KRAZATI 200 mg comprimidos recubiertos con película – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

KRAZATI 200 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de adagrasib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película de color blanco a blanquecino, de forma ovalada, de aproximadamente 8 x16 mm, con una «M» estilizada en una cara y «200» grabada en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

KRAZATI como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) avanzado con mutación KRAS G12C y progresión de la enfermedad tras al menos una línea de tratamiento sistémico previo.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con KRAZATI debe ser iniciado por un médico con experiencia en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Antes de comenzar el tratamiento con KRAZATI debe confirmarse la presencia de una mutación KRAS G12C mediante una prueba validada.

Posología

La dosis recomendada de KRAZATI es de 600 mg (tres comprimidos de 200 mg) dos veces al día.

Duración del tratamiento

Se recomienda el tratamiento con KRAZATI hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Dosis retrasadas u olvidadas

Se debe indicar al paciente que sin han pasado menos de 4 horas desde la hora de dosificación programada, debe tomar la dosis con normalidad. Si han transcurrido más de 4 horas, el paciente no debe tomar la dosis y deberá reanudar la dosificación con la siguiente dosis programada. Indicar al paciente que si vomita después de tomar una dosis no deberá tomar una dosis adicional. Deberá tomar la siguiente dosis conforme a lo prescrito.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento

Los niveles de reducción de la dosis recomendados para el manejo de las reacciones adversas se recogen en la tabla 1.

Tabla 1: Niveles de reducción de la dosis recomendados en caso de reacciones adversas

Las modificaciones de la dosis recomendadas en caso de reacciones adversas se recogen en la tabla 2. Si se producen reacciones adversas graves (p. ej., grado 3) o intolerables debe interrumpirse KRAZATI hasta que se observe una mejoría suficiente antes de retomar la dosificación.

Tabla 2: Modificaciones de la dosis recomendadas en caso de reacciones adversas

ALT = alanina aminotransferasa; AST = aspartato aminotransferasa; ULN = límite superior de la normalidad ^a Clasificación definida por los criterios terminológicos comunes para acontecimientos adversos del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI CTCAE) versión 5.0

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

No se observó ninguna diferencia clínicamente relevante entre los pacientes mayores y menores de 65 años de edad. Los datos sobre la seguridad y la eficacia en pacientes a partir de 75 años de edad son limitados. No se recomienda un ajuste de la dosis (ver también «Poblaciones especiales» en la sección 4.8).

Insuficiencia hepática

No se esperan diferencias clínicamente importantes en la farmacocinética de adagrasib en pacientes con insuficiencia hepática de leve a grave (clases A a C según Child-Pugh). No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de adagrasib en niños de 0 a 18 años de edad. No se dispone de datos (ver sección 5.1).

Forma de administración

KRAZATI se administra por vía oral. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos y deben tragarse enteros con agua. La administración con alimentos puede mejorar la tolerabilidad.

Administración a pacientes con dificultades para tragar alimentos sólidos

Los pacientes deben dispersar los comprimidos en 120 ml de agua sin gas a temperatura ambiente, sin aplastarlos. No deben usarse otros líquidos. Los pacientes deben remover el agua hasta que los comprimidos se dispersen y beber la mezcla inmediatamente. El aspecto de la mezcla es blanco con pequeñas partículas de los comprimidos que no deben masticarse. El recipiente debe enjuagarse con 120 ml de agua más y se debe tomar inmediatamente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Uso concomitante de sustratos del CYP3A con un índice terapéutico estrecho (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones adversas gastrointestinales

Adagrasib puede provocar reacciones adversas gastrointestinales (GI) como diarrea, náuseas y vómitos (ver sección 4.8).

Los pacientes deben ser monitorizados y recibir tratamiento de apoyo, incluidos antidiarreicos, antieméticos o rehidratación, según esté indicado. Según la gravedad de la reacción adversa, la dosis de KRAZATI se reducirá o se interrumpirá temporalmente hasta la vuelta al grado ≤1 o al valor inicial, y después se retomará a la dosis reducida (ver sección 4.2).

Hepatotoxicidad

En los pacientes tratados con adagrasib se produce un aumento de las transaminasas (ver sección 4.8).

Antes de comenzar el tratamiento con KRAZATI y una vez al mes durante los 3 meses posteriores deberán hacerse análisis hepáticos, incluyendo AST, ALT y la fosfatasa alcalina. Estos análisis se harán con mayor frecuencia si estuviera clínicamente indicado en aquellos pacientes que desarrollen elevaciones de transaminasa y/o de fosfatasa alcalina. Según la gravedad de la reacción adversa, la dosis de adagrasib se reducirá o se interrumpirá temporalmente hasta la vuelta al grado ≤1 o al valor inicial, y después se retomará a la dosis reducida, o se suspenderá de manera permanente. En la sección 4.2 se recogen pautas específicas relativas al manejo de la dosis de KRAZATI en pacientes con elevación de transaminasas.

Prolongación del intervalo QT

En los pacientes tratados con adagrasib puede producirse una prolongación del intervalo QT corregido (ver sección 4.8). Se recomienda hacer un electrocardiograma (ECG) inicial a todos los pacientes antes de comenzar el tratamiento, y repetirlo durante el tratamiento.

Siempre que sea posible se debe evitar el uso de KRAZATI en pacientes con síndrome de QT largo congénito, con prolongación del intervalo QT corregido simultáneo y en pacientes que han padecido arritmia torsade de pointes en el pasado. Se deberá considerar la monitorización mediante electrocardiogramas y electrolitos en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, alteraciones electrolíticas o que estén tomando medicamentos que prolonguen el intervalo QTc. Según la gravedad de la reacción adversa, y después de corregir las posibles alteraciones electrolíticas, el tratamiento con KRAZATI puede continuarse con una dosis reducida o suspenderse temporalmente y reanudarse después con una dosis reducida después de volver a grado ≤1 o al valor inicial. KRAZATI deberá suspenderse de manera permanente en los pacientes que desarrollen prolongación del intervalo QT corregido con signos o síntomas de arritmia potencialmente mortal (ver secciones 4.2, 4.5 y 4.8). Debe evitarse el uso de medicamentos que prolonguen el intervalo QT corregido (ver sección 4.5).

Sustratos del CYP3A

Adagrasib es un inhibidor fuerte del CYP3A4. Está contraindicada la administración simultáneamente con otros medicamentos cuyo aclaramiento depende en gran medida del CYP3A y cuyas concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas a acontecimientos graves y/o potencialmente mortales (p. ej., alfuzosina, amiodarona, cisaprida, pimozida, quinidina, ergotamina, dihidroergotamina, quetiapina, lovastatina, simvastatina, sildenafilo, sirólimus, midazolam, triazolam, ticagrelor y tacrólimus).

Reacciones adversas cutáneas graves (RACG)

Se han notificado en relación con KRAZATI reacciones adversas cutáneas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson (SJS), la necrolisis epidérmica tóxica (NET) y la reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden ser potencialmente mortales o mortales.

Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas y vigilarlos estrechamente por si aparecen reacciones cutáneas. Si se sospecha una RACG, se debe interrumpir la administración de KRAZATI y remitir al paciente a una unidad especializada para su evaluación y tratamiento. Si se confirma la aparición de SJS, NET o DRESS en relación con el adagrasib, se deberá suspender definitivamente el tratamiento con KRAZATI.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro han demostrado que adagrasib es metabolizado principalmente por el CYP3A4 y que es un inhibidor reversible de CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6 y CYP3A4, así como un inhibidor dependiente del tiempo del CYP3A4. In vitro, adagrasib es un sustrato del BCRP y un inhibidor de P-gp, BCRP, MATE-1/MATE-2K, OATP1B1 y OCT1.

Efectos de otros medicamentos sobre adagrasib

Inductores potentes del CYP3A

La administración simultánea de dosis múltiples de rifampicina 600 mg una vez al día (inductor potente del CYP3A4) con una única dosis de 600 mg de adagrasib redujo la C_máx de adagrasib en un 88 % y el AUC en un 95 % en sujetos sanos. Debe evitarse el uso simultáneo de inductores potentes del CYP3A.

Inhibidores potentes del CYP3A

Adagrasib aumentó la C_máx 2,4 veces y el AUC 4 veces después del uso simultáneo de una sola dosis de 200 mg (0,33 veces la dosis recomendada aprobada) con itraconazol (un potente inhibidor del CYP3A). Debe evitarse el uso simultáneo de inhibidores potentes del CYP3A.

Efectos de adagrasib sobre otros medicamentos

Substratos de enzimas del citocromo P450 (CYP)

Sustratos del CYP3A4: la administración simultánea de midazolam oral (un sustrato sensible al CYP3A4) con dosis múltiples de adagrasib (400 mg dos veces al día) incrementó el AUC de midazolam aproximadamente 21 veces en sujetos sanos. Se prevé que la administración de dosis múltiples de adagrasib de 600 mg dos veces al día aumente el AUC del midazolam oral 31 veces. Evitar el uso concomitante de adagrasib con sustratos del CYP3A sensibles, a no ser que se recomiende lo contrario en la ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) de estos sustratos.

Sustratos del CYP2C9: in vitro, adagrasib inhibe el CYP2C9. Evitar el uso concomitante de adagrasib con sustratos del CYP2C9 sensibles, a no ser que en el RCP de estos sustratos se recomiende lo contrario, ya que cambios mínimos en la concentración pueden provocar reacciones adversas graves.

Sustratos del CYP2D6: la administración simultánea de dextrometorfano (un sustrato sensible al CYP2D6) con dosis múltiples de adagrasib (400 mg dos veces al día) incrementó el AUC del dextrometorfano aproximadamente 1,8 veces en sujetos sanos. Se prevé que la administración de adagrasib de 600 mg dos veces al día aumente el AUC del dextrometorfano 2,4 veces en los pacientes. Evitar el uso concomitante de adagrasib con sustratos del CYP2D6 sensibles, a no ser que en el RCP de estos sustratos se recomiende lo contrario, ya que cambios mínimos en la concentración pueden provocar reacciones adversas graves.

Sistemas transportadores

Sustratos de la glucoproteína P (P-gp)

La administración de una sola dosis de 600 mg de adagrasib aumentó la C_máx y el AUC de la digoxina (un sustrato de la P-gp) 1,1 veces y 1,4 veces, respectivamente, en sujetos sanos. Evitar el uso concomitante de adagrasib con sustratos de la P-gp sensibles, a no ser que en el RCP de estos sustratos se recomiende lo contrario, ya que cambios mínimos en la concentración pueden provocar reacciones adversas graves.

No se observaron diferencias significativas en la farmacocinética de rosuvastatina (un sustrato de BCRP/OATP1B1) cuando se administró con adagrasib.

Medicamentos que prolongan el intervalo QT corregido

Se desconoce el efecto de la administración concomitante de medicamentos que prolongan el intervalo QT corregido con adagrasib. Debe evitarse el uso de medicamentos que prolonguen el intervalo QT corregido. En caso de que no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos deberá hacerse una monitorización periódica mediante ECG (ver sección 4.4).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

No se recomienda utilizar adagrasib en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Las pacientes en edad fértil tratadas con adagrasib deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y, como mínimo, en los 5 días posteriores a la última dosis de adagrasib.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de adagrasib en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales son insuficientes en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Adagrasib no está recomendado durante el embarazo.

Lactancia

No se dispone de datos sobre la presencia de adagrasib o de sus metabolitos en la leche materna, sobre los efectos de adagrasib en el niño lactante ni sobre la producción de leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños lactantes. Adagrasib no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad

No se dispone de datos clínicos sobre los posibles efectos de adagrasib sobre la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de adagrasib sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Después de la administración de adagrasib pueden producirse mareos (incluyendo vértigo y fatiga) (ver sección 4.8).

Se debe indicar a los pacientes que pueden sufrir mareos y que, en este caso, no deberán conducir, usar maquinaria ni participar en otras actividades donde pudieran ponerse en riesgo a sí mismos o a los demás.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de toxicidad

Las reacciones adversas más frecuentes son diarrea (65,2 %), náuseas (59,9 %), fatiga (54,3 %), vómitos (50,3 %), disminución del apetito (32,9 %), anemia (32,4 %), creatinina en sangre elevada (31,7 %), AST elevada (29,0 %), ALT elevada (28,3 %), edema periférico (23,0 %), fosfatasa alcalina en sangre elevada (18,1 %), mareos (17,1 %) e hiponatremia (17,1 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes (NCI CTCAE grado ≥3) son fatiga (9,0 %), anemia (7,2 %), ALT elevada (6,6 %), lipasa elevada (4,8 %), AST elevada (4,6 %), hiponatremia (4,0 %), disminución del recuento de linfocitos (3,7 %) y prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma (3,4 %).

Las reacciones adversas graves más frecuentes son vómitos (2,8 %), náuseas (2,1 %), lesión renal aguda (2,2 %), diarrea (1,3 %) y ALT elevada (1,0 %).

Las reacciones adversas que llevan a la interrupción del tratamiento son neumonitis (<1 %), náuseas (<1 %), fatiga (<1 %), ALT elevada (<1 %) y AST elevada (<1 %).

Las reacciones adversas más frecuentes que llevan a una reducción o la interrupción de la dosis son náuseas (14,7 %), diarrea (13,3 %), vómitos (13,4 %), fatiga (10,2 %), ALT elevada (10,2 %), AST elevada (7,3 %), creatinina en sangre elevada (6,9 %), anemia (3,5 %) y prolongación del intervalo QT prolongado en el electrocardiograma (3,4 %).

Tabla de las reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos se enumeran según la clasificación por órganos y sistemas, términos preferentes y frecuencia.

Las estimaciones de la frecuencia de las reacciones adversas se derivan de 821 pacientes expuestos a adagrasib 600 mg dos veces al día durante una mediana de la duración de la exposición de 5,2 meses en ensayos clínicos agrupados que incluían a pacientes con mutación positiva de KRAS G12C, para todos los tumores sólidos. Consultar en la sección 5.1 la información sobre las características de los pacientes en el ensayo clínico principal.

Las frecuencias de las reacciones adversas de los ensayos clínicos se muestran como frecuencias de acontecimientos adversos por cualquier causa; donde un porcentaje de los acontecimientos incluidos en la estimación de la frecuencia para una reacción adversa puede tener otras causas, como la enfermedad que se está tratando, medicamentos concomitantes u otras causas no relacionadas.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas siguen un orden de gravedad decreciente.

Tabla 3: Reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con adagrasib

¹ Incluye recuento de linfocitos disminuido y linfocitopenia

² Incluye mareo y vértigo

³ Incluye AST elevada, ALT elevada, fosfatasa alcalina en sangre elevada, bilirrubina en sangre elevada, gamma-glutamiltransferasa elevada, enzima hepática aumentada, prueba de función hepática aumentada, bilirrubina conjugada elevada, lesión hepática inducida por fármacos, citolisis hepática, insuficiencia hepática, hepatitis, hepatotoxicidad, hiperbilirrubinemia, hipertransaminasemia, daño hepático, transaminasas elevadas y lesión hepática mixta ⁴ Incluye fatiga y astenia

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas gastrointestinales

Las reacciones adversas gastrointestinales (GI) se producen en el 85,3 % de los pacientes que toman adagrasib e incluyen diarrea (65,2 %, ≥G3 5,1 %), náuseas (59,9 %, ≥G3 4,6%) y vómitos (50,3 %, ≥G3 3,3 %). Estos acontecimientos pueden tener consecuencias como la deshidratación, hiponatremia, creatinina en sangre elevada y lesión renal aguda.

La diarrea, las náuseas y los vómitos provocaron la interrupción o la reducción de la dosis en el 13,3 %, 14,7 % y el 13,4 % de los pacientes, respectivamente. Las interrupciones debidas a las náuseas fueron del 0,4 %,del 0,2 % debidas a la diarrea y del 0,1 % debidas a los vómitos.

Hepatotoxicidad

Las reacciones relacionadas con la hepatotoxicidad fueron notificadas en el 41,0 % (todos los grados) y el 11,3 % (grado ≥3) de los pacientes tratados con adagrasib. Las elevaciones de ALT se produjeron en el 28,3 % de los pacientes, y las elevaciones de AST en el 29,0 % de los pacientes. Las elevaciones de ALT y AST de grado ≥3 se produjeron, cada una, en el 6,6 % y el 4,6 % de los pacientes, respectivamente. La lesión hepática se notificó en <1 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la primera aparición de las reacciones adversas fue de 22 días para las elevaciones de ALT y AST, 63 días para la elevación de la bilirrubina en sangre y 22 días para la elevación de la fosfatasa alcalina sanguínea, con una mediana de duración de 22, 13 y 35 días, respectivamente.

Las elevaciones de ALT conllevaron la interrupción y/o la reducción de la dosis en el 10,2 % de los pacientes, y las elevaciones de AST provocaron la interrupción y/o la reducción de la dosis en el 7,3 % de los pacientes. Las interrupciones por las elevaciones de AST o de ALT fueron del 0,1 % y del 0,5 %, respectivamente.

Prolongación del intervalo QT

El aumento en cualquier grado en el intervalo de QTcF desde el inicio se produjo en el 43,9 % de los pacientes. El aumento en el intervalo de QTcF a grado 3 desde el inicio se produjo en el 5,2 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la primera aparición de la prolongación del intervalo QT notificado como acontecimiento adverso grave (CTCAE grado 3 o superior) fue de 13 días con una mediana de duración de 7 días.

La prolongación del intervalo QT provocó la interrupción y/o la reducción de la dosis en el 3,4 % de los pacientes (ver las secciones 4.2 y 4.4). No se observó ninguna prolongación del intervalo QT que provocara la interrupción del tratamiento.

Anemia

Se notificó anemia de cualquier grado en el 32,4 % de los pacientes, con un 7,2 % de los pacientes con acontecimientos de grado ≥3. La mediana de tiempo hasta la primera aparición desde la primera dosis fue de 27 días, con una mediana de duración de 28 días. La anemia provocó la reducción o la suspensión de la dosis en el 3,5 % de los pacientes. No se notificó ninguna interrupción del tratamiento por la anemia.

Creatinina en sangre elevada

Se notificó creatinina en sangre elevada de cualquier grado en el 31,7 % de los pacientes, con <1 % de los pacientes con acontecimientos de grado ≥3. La mediana de tiempo hasta la primera aparición desde la primera dosis fue de 22 días, con una mediana de duración de 19 días. La mayoría de los casos fueron resultados analíticos que requirieron una intervención, y todavía se desconoce si estos aumentos reflejan una reducción en el índice de filtración glomerular. La creatinina en sangre también puede haberse debido a la pérdida de fluido gastrointestinal, lo que puede estar asociado también a la deshidratación y/o la hiponatremia.

El aumento de la creatinina en sangre provocó la reducción o la interrupción de la dosis en el 6,9 % de los pacientes. El aumento de la creatinina en sangre se tradujo en la suspensión del tratamiento en el 0,1 % de los pacientes.

Hiponatremia

La hiponatremia se notificó en el 17,1 % (todos los grados) y el 4,0 % (grado ≥3) de los pacientes tratados con adagrasib. La hiponatremia provocó la reducción o la interrupción de la dosis en el 1,9 % de los pacientes. La mediana de tiempo hasta la primera aparición desde la primera dosis fue de 22 días, con una mediana de duración de 15 días. Ningún caso de hiponatremia provocó la suspensión del tratamiento.

Disminución del recuento de linfocitos

La disminución del recuento de linfocitos (que representa la incidencia de resultados analíticos, no de acontecimientos adversos notificados) de cualquier empeoramiento con respecto al inicio se observó en el 62,4 % de pacientes, con un 21,1 % de pacientes con acontecimientos de grado ≥3 que empeoraron desde el inicio. La disminución del recuento de linfocitos provocó la reducción o la interrupción de la dosis en el 0,4 % de los pacientes. No se notificó ninguna interrupción del tratamiento debido a la disminución del recuento de linfocitos.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada

Adagrasib se ha estudiado en 396 pacientes de ≥65 años de edad. En comparación con los pacientes de <65 años de edad, no se observó ninguna diferencia clínicamente significativa en el perfil de seguridad, excepto en la fatiga (46,0 % frente a 41,4 %); la disminución del apetito (37,4 % frente a 28,7 %); el aumento de creatina en sangre (36,1 % frente a 27,5 %); el edema periférico (27,8 % frente a 18,6 %); y el mareo (18,2 % frente a 13,2 %).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis suspender el tratamiento e iniciar las medidas de apoyo generales necesarias. No existe ningún antídoto ni tratamiento específicos para la sobredosis de adagrasib.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX77

Mecanismo de acción

Adagrasib es un inhibidor selectivo irreversible de KRAS (homólogo del oncogén vírico de sarcoma de rata Kirsten) G12C, que se une de forma covalente a la cisteína mutante de KRAS G12C y bloquea la proteína KRAS mutante en su conformación unida a GDP inactiva, lo que impide la posterior transmisión de señales dependiente de KRAS. Adagrasib inhibe el crecimiento de las células tumorales y la viabilidad de las células que albergan las mutaciones KRAS G12C. Esto provoca la regresión en los modelos de tumores preclínicos KRAS G12C positivo con una mínima actividad colateral.

Electrofisiología cardíaca

En base a la relación concentración-QTcF, la media (90 % IC) de cambio de QTcF desde el inicio (ΔQTcF) fue de 17,93 ms (15,13-20,73 ms) en la concentración máxima en el estado estacionario de la media geométrica de la población (C_máx,ss) en los pacientes después de la administración de adagrasib 600 mg dos veces al día.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de adagrasib se estudió en el ensayo KRYSTAL-1 (estudio 849-001), un ensayo multicéntrico, de un solo grupo, abierto de cohortes de expansión múltiple. En la cohorte pivotal de eficacia, la cohorte A, se incluyeron pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico y mutación KRAS G12C, que habían recibido terapia con un derivado del platino y un inhibidor del punto de control inmunitaria. La identificación de una mutación KRAS G12C se determinó de manera prospectiva en tejido tumoral mediante laboratorios locales usando secuenciación de nueva generación (NGS, por sus siglas en inglés), reacción en cadena de la polimerasa (PCR, por sus siglas en inglés) o secuenciación de Sanger. Fueron excluidos de la cohorte pivotal los pacientes con metástasis cerebrales activas, meningitis carcinomatosa, antecedentes de hemoptisis importante o hemorragia y los tratados previamente con un inhibidor de KRAS G12C. Los pacientes recibieron adagrasib 600 mg oralmente dos veces al día como monoterapia hasta una toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad.

La variable primaria de la eficacia para la cohorte A fue la tasa de respuesta objetiva (TRO) de acuerdo con RECIST v1.1, una variable secundaria fue la duración de la respuesta (DR). Ambas variables se evaluaron mediante una revisión central enmascarada independiente.

Se incluyó a un total de 116 pacientes que fueron tratados con adagrasib durante una mediana de tiempo de 5,7 meses y de media 7,0 meses.

La mediana de edad fue 64,0 años (intervalo: de 25 a 89 años); el 56,0 % eran mujeres; el 83,6 % eran de raza blanca; el 7,8 % eran de raza negra; el 4,3 % eran de raza asiática y el 4,3 % eran de otra raza. El estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG, por sus siglas en inglés) era 0 (15,5 %) o 1 (83,6 %). La histología del tumor fue adenocarcinoma para el 97,4 % de los pacientes, y el 88,8 % de los pacientes presentaban enfermedad metastásica. Los pacientes habían recibido una mediana de 2 líneas de tratamiento sistémico previo (intervalo: de 1 a 7); el 43,1 % había recibido 1 línea, el 34,5 % había recibido 2 líneas, el 10,3 % había recibido 3 líneas y el 12,1 % había recibido 4 o más líneas; el 98,3 % había recibido previamente terapia con platino y tratamiento anti PD-1/PD-L1. La localización de las metástasis incluía 86,2 % pulmón, 58,6 % ganglio linfático, 43,1 % hueso, 29,3 % cerebro, 20,7 % hígado, 19,8 % glándulas suprarrenales y 30,2 % otras.

Los resultados de la eficacia están resumidos en la tabla 4.

Tabla 4: Resultados de la eficacia en pacientes con CPNM avanzado con mutación

KRAS G12C previamente tratados con quimioterapia basada en platino y un inhibidor del punto de control inmunitario en el ensayo KRYSTAL-1

IC = intervalo de confianza

^a Evaluado mediante una revisión central independiente y con enmascaramiento (RCIE)

^b Basado en la fecha de corte de los datos de 15 de octubre de 2021

^c Porcentaje de pacientes observados con una duración de la respuesta más allá del tiempo de referencia

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con adagrasib en todos los grupos de la población pediátrica para el tratamiento de todos los tumores sólidos y hematológicos (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Autorización de comercialización condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de adagrasib se ha caracterizado en sujetos sanos y en pacientes con mutación KRAS G12C. El AUC y la C_máx de adagrasib aumentan proporcionalmente con la dosis en el intervalo de dosis de 400 mg a 600 mg. Con una pauta posológica de 600 mg dos veces al día, el estado estacionario de adagrasib se alcanzó en 8 días de administración, y adagrasib se acumuló aproximadamente 6 veces más frente a una sola dosis.

Absorción

No se conoce la biodisponibilidad oral absoluta de adagrasib. La mediana de T_máx de adagrasib es aproximadamente 6 horas.

Efecto de los alimentos

No se han observado diferencias significativas en la farmacocinética de adagrasib después de tomar una comida altamente calórica y con gran cantidad de grasas.

Distribución

La media geométrica (% CV) del volumen de distribución aparente (Vz/F) de adagrasib en sujetos sanos es 942 l (57 %). La unión de adagrasib a proteínas plasmáticas humanas es de aproximadamente el 99 %.

Eliminación

En base a los resultados de un análisis farmacocinético de la población, la semivida de eliminación terminal estimada (t_1/2) y el aclaramiento oral aparente (CL/F) en estado estacionario en los pacientes son de aproximadamente 29 horas y 25,8 l/h, respectivamente.

Metabolismo

Adagrasib es metabolizado principalmente por el CYP3A4 e inhibe su propio metabolismo mediado por CYP3A4.

Excreción

Después de una única dosis oral de adagrasib radiomarcado, aproximadamente el 75 % de la dosis se recuperó en las heces y el 4,5 %, en la orina.

Poblaciones especiales

Tomando como base un análisis de la farmacocinética de la población no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de adagrasib según la edad (de 19 a 89 años), el sexo, la raza (blanca, negra y asiática), el peso corporal (de 36 a 139 kg), ECOG PS (0, 1) o carga tumoral. No se esperan diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de adagrasib en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave (CLcr de 15 a <90 ml/min estimado con la ecuación de Cockcroft-Gault), o en pacientes con insuficiencia hepática de leve a grave (clases A a C según Child-Pugh).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad a dosis repetidas

En estudios preclínicos de seguridad con dosis repetidas de adagrasib, las muertes tempranas en ratas se produjeron a una dosis ≥300 mg/kg/día (dosis equivalente en humanos 2 900 mg/día). En los animales supervivientes, el hallazgo principal en ratas y perros fue fosfolipidosis reversible en varios órganos. En la rata, los tejidos diana fueron pulmón, tráquea, corazón, músculo esquelético, médula ósea, bazo, páncreas y órganos sexuales femeninos. En el perro, los tejidos diana incluyeron médula ósea, pulmón, corazón y bazo. El grado de vacuolización y la presencia de macrófagos espumosos fueron más pronunciados en la rata que en el perro, y estos efectos se produjeron en ambas especies en exposiciones sistémicas (basadas en el AUC) inferiores a las de las personas que recibieron 600 mg de adagrasib dos veces al día. La concentración sin efectos observados en el estudio de 13 semanas con ratas y perros fue de 150 mg/kg/día (dosis equivalente en humanos 1 450 mg/día) y 15 mg/kg (dosis equivalente en humanos 600 mg/día), respectivamente.

Genotoxicidad/carcinogenicidad

Adagrasib no resultó mutagénico ni genotóxico en una serie de ensayos in vitro e in vivo. No se han hecho estudios de carcinogenicidad con adagrasib.

Toxicidad para la reproducción

No se han realizado estudios específicos sobre la fertilidad con adagrasib en animales. En los estudios de toxicología generales hechos en ratas y perros, hubo evidencia de vacuolización en los órganos sexuales femeninos que sugería fosfolipidosis; esta revertía después de suspender la dosis y no se consideró efecto adverso.

La administración de adagrasib a ratas preñadas a dosis de hasta 270 mg/kg/día (dosis equivalente en humanos 2 600 mg/día) durante periodos de organogénesis provocó toxicidades maternas, sin embargo, a 90 mg/kg/día (dosis equivalente en humanos 870 mg/día) no se produjeron efectos adversos en el desarrollo materno ni fetal. En conejos, a dosis de 30 mg/kg/día (dosis equivalente en humanos 580 mg/día) no se produjeron efectos adversos en las madres ni en los fetos. Dosis más altas en los conejos provocaron toxicidades en las madres y letalidad embriofetal. En los estudios con ratas y con conejos, las exposiciones asociadas a niveles de dosis sin efectos adversos fueron menores (menos de 1 vez), en comparación con aquellas obtenidas en humanos a la dosis clínica de 600 mg dos veces al día.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (E 460)

Manitol (E 421)

Crospovidona

Sílice coloidal anhidra (E 551)

Estearato de magnesio (vegetal)

Recubrimiento de película

Hipromelosa

Dióxido de titanio (E 171)

Polidextrosa (E 1200)

Talco (E 553b)

Maltodextrina

Triglicéridos de cadena media (vegetal)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

Mantener el frasco perfectamente cerrado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cada envase contiene un frasco de HDPE opaco de color blanco con cierre de seguridad a prueba de niños blanco de polipropileno y con sellado por inducción de aluminio. Cada frasco de HDPE contiene dos paquetes desecantes de gel de sílice de 1 g cada uno.

Tamaños de envase: frascos con 120 y 180 comprimidos recubiertos con película. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2

Dublin 15, D15 T867

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/23/1744/001

EU/1/23/1744/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 05/enero/2024

Fecha de la renovación: 17/noviembre/2025

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu/.