Ficha técnica - LEDERFOLIN 15 mg COMPRIMIDOS
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Lederfolin 15 mg comprimidos.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido contiene 15 mg de ácido folínico en forma de folinato cálcico.
Excipiente con efecto conocido: 114 mg de lactosa.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido.
Comprimidos de forma circular, blancos, ranurados por una cara.
La ranura no debe utilizarse para fraccionar el comprimido
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
El folinato cálcico está indicado en:
- Anemia megaloblástica por deficiencia de folatos.
- Disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato en terapia citotóxica, y sobredosis. En terapia citotóxica, este proceso es conocido comúnmente como „Rescate con Folinato Cálcico“.
4.2. Posología y forma de administración
Tratamiento de la anemia megaloblástica por deficiencia de folatos.
La terapia oral más frecuente es la de un comprimido (15 mg) de folinato cálcico al día, normalmente durante 10–15 días.
La dosis máxima es de 25 mg ya que la absorción es saturable. El comprimido puede tomarse en ayunas o después de las comidas aunque los estudios de biodisponibilidad sólo se han llevado a cabo en este último caso (ver sección 5.2).
Tratamiento de rescate en la terapia con metotrexato
Como el régimen de dosificación para el rescate con folinato cálcico depende ampliamente de la posología y método de administración de dosis intermedias o altas de metotrexato, el protocolo con metotrexato dictaminará el régimen de dosis de rescate con folinato cálcico. Por tanto, es mejor referirse al protocolo aplicado de metotrexato de dosis intermedias o altas, en lo que respecta a la posología y método de administración del folinato cálcico.
Las siguientes pautas pueden servir para ilustrar los regímenes utilizados en adultos y en pacientes de edad avanzada.
El rescate con folinato cálcico es necesario cuando el metotrexato se administra a dosis que exceden los 500 mg/m2 de superficie corporal y tiene que considerarse la posibilidad con dosis de 100 mg – 500 mg/m2 de superficie corporal.
El rescate con folinato cálcico comenzará cuando hayan trascurrido 24 h después del comienzo de la infusión intravenosa con metotrexato. Los regímenes de dosificación varían dependiendo de la dosis de metotrexato administrada. En general, debe administrarse a una dosis de 15 mg de acido folínico (aproximadamente 10 mg/m2), cada 6 horas y para un total de 10 dosis.
Deben valorarse, al menos una vez al día, la creatinina en suero y los niveles de metotrexato. La administración de acido folínico debe mantenerse hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 0,05μmol/L, junto con una buena hidratación (3 litros/día) y la alcalinización de la orina (a un pH de 7 o mayor).
- Con el régimen de dosificación habitual y una eliminación normal de metotrexato, el nivel de metotrexato en suero debería ser menor a 10 μM 24 horas después de la administración de metotrexato, menor a 1 μM a las 48 horas e inferior a 0,1μM a las 72 horas.
- Si hay un retraso tardío en la eliminación del metotrexato (el nivel en suero de metotrexato permanece por encima de 0,1 μM a las 72 horas después de la administración de metotrexato o es mayor de 0,1 μM a las 96 horas), entonces la dosis inicial de acido folínico se continuará con 15 mg cada 6 horas hasta que el nivel de metotrexato sea inferior a 0,05 μM.
- En casos de retraso precoz en la eliminación de metotrexato (el nivel en suero de metotrexato es ≥ a 10 μM a las 24 horas ó ≥ a 1 μM a las 48 horas después de la administración de metotrexato); o se ha producido un incremento del 100% o mayor del nivel de creatinina en suero a las 24 horas de haber realizado la administración de metotrexato, se recomienda una administración de folinato cálcico IV (ver Ficha Técnica de Lederfolin inyectable). Asimismo, en presencia de toxicidad gastrointestinal, náuseas o vómitos, el folinato cálcico debería ser administrado parenteralmente.
La hidratación (3 litros/día) y la alcalinización de la orina con bicarbonato sódico debe asegurarse concomitantemente. La cantidad de bicarbonato debe ajustarse para mantener la orina a un pH de 7 o mayor. Los alimentos, bebidas y medicamentos que pueden aumentar la acidez urinaria se deben evitar durante el tratamiento.
Antídoto para los antagonistas del ácido fólico: trimetrexato, trimetoprim, pirimetamina.
a) Toxicidad de Trimetrexato:
Prevención: folinato cálcico debe ser administrado cada día durante el tratamiento con trimetrexato y durante 72 horas después de la última dosis de trimetrexato. Folinato cálcico puede ser administrado por vía oral con cuatro dosis de 20 mg/m2 administradas a intervalos iguales de tiempo. Las dosis diarias de folinato cálcico deben ajustarse dependiendo de la toxicidad hematológica del trimetrexato.
Sobredosis (posiblemente con dosis de trimetrexato superiores a 90 mg/m2 sin administración concomitante de folinato cálcico): en este caso se recomienda la administración de folinato vía intravenosa (consultar ficha técnica correspondiente).
b) Toxicidad por Trimetoprim
Tras suspender trimetoprim, 7,5 mg / día folinato calcico por vía oral hasta la normalizacion del recuento hematologico.
c) Pirimetamina:
En casos de altas dosis de pirimetamina o de tratamientos prolongados con bajas dosis de esta se administraran de 7,5 mg a 45 mg/dia de folinato cálcico basados en los recuentos hematologicos. Teniendo en cuenta que la absorción se satura a partir de 25 mg, en estas circunstancias sería recomendable usar la vía parenteral (ver apartado 5.1 y ficha técnica de Lederfolin inyectable).
4.3. Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Anemia perniciosa u otras anemias megaloblásticas debido a la deficiencia de vitamina B12.
Para obtener información sobre las contraindicaciones adicionales del metotrexato, consulte la ficha técnica de estos medicamentos.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
El folinato cálcico sólo puede ser utilizado con metotrexato bajo la supervisión directa de un médico experimentado en el uso de agentes quimioterapéuticos en el cáncer.
El tratamiento con folinato cálcico puede enmascarar la anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas resultantes de la deficiencia en vitamina B12.
Muchos productos medicinales citotóxicos – inhibidores directos o indirectos de la síntesis de ADN – conducen a una macrocitosis (hidroxicarbamida, citarabina, mercaptopurina, tioguanina). Dicha macrocitosis no debe tratarse con ácido folínico.
En pacientes epilépticos tratados con fenobarbital, fenitoína, primidona, y succinimidas, existe un riesgo aumentado en la frecuencia de convulsiones debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de fármacos antiepilépticos. Se recomienda la monitorización clínica, posiblemente la monitorización de las concentraciones plasmáticas y, si es necesario, la adaptación de las dosis de fármacos antiepilépticos durante la administración de folinato cálcico y después de la discontinuación (ver sección 4.5).
Folinato cálcico / metotrexato
Para detalles específicos sobre la reducción de la toxicidad de metotrexato referirse a la Ficha Técnica de metotrexato.
El folinato cálcico no tiene efecto sobre la toxicidad no hematológica del metotrexato como la nefrotoxicidad resultante del metotrexato y/o precipitación del metabolito en el riñón. Los pacientes que experimentan un retraso en la eliminación del metotrexato pueden desarrollar un fallo renal reversible y toxicidades asociadas con el metotrexato (referirse a la Ficha Técnica del metotrexato). La presencia de insuficiencia renal preexistente o inducida por metotrexato está asociada potencialmente con la excreción retrasada de metotrexato y puede aumentar la necesidad de dosis mayores o de un uso más prolongado del folinato cálcico.
Deben evitarse dosis excesivas del folinato cálcico, ya que esto puede impedir la actividad antitumoral del metotrexato, especialmente en tumores del SNC cuando el folinato cálcico se acumula después de tratamientos repetidos.
La resistencia al metotrexato como resultado de un transporte de membrana disminuido implica también resistencia al rescate con ácido folínico ya que ambos productos medicinales comparten el mismo sistema de transporte.
Una sobredosis accidental con un antagonista de folatos, como el metotrexato, debe tratarse como una emergencia médica. Cuando el intervalo de tiempo entre la administración de metotrexato y el rescate de folinato cálcico aumenta, disminuye la efectividad del folinato cálcico en contrarrestar la toxicidad.
Pruebas de laboratorio
Se debe monitorizar los siguientes parámetros:
- Nivel de creatinina y metotrexato séricos: por lo menos una vez al día.
- pH de la orina: en caso de sobredosis por metotrexato o de excreción retardada, monitorizar de forma apropiada para asegurar que el pH se mantiene en un valor ≥ 7.0.
Advertencias sobre excipientes
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Cuando el folinato cálcico se administra conjuntamente con un antagonista del ácido fólico (por ejemplo cotrimoxazol, pirimetamina, metotrexato, antibióticos con efecto antifólico) la eficacia del antagonista del ácido fólico puede ser reducida o neutralizada completamente, en caso de no respetar las dosis recomendadas.
El folinato cálcico puede disminuir el efecto de los fármacos antiepilépticos: fenobarbital, primidona, fenitoína y succinimidas, y puede aumentar la frecuencia de convulsiones en pacientes epilépticos (puede observarse una disminución de los niveles plasmáticos de fármacos anticonvulsionantes inductores enzimáticos debido al metabolismo hepático producido por los folatos que actúan como cofactores) (ver secciones 4.4. y 4.8).
La administración simultánea de cloranfenicol y ácido fólico en pacientes con deficiencia de folato puede conducir a un antagonismo de la respuesta hematopoyética al ácido fólico.
El folinato cálcico puede aumentar la toxicidad del fluorouracilo.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia. No se han realizados estudios formales con folinato cálcico sobre la toxicidad reproductora en animales. No hay indicios de que el ácido fólico induzca efectos dañinos si se administra durante el embarazo. Durante el embarazo, el metotrexato sólo debería administrarse con indicaciones estrictas, donde deben sopesarse los beneficios que el fármaco supone para la madre frente a los posibles riesgos para el feto. Si durante el embarazo o periodo de lactancia debiera realizarse un tratamiento con metotrexato u otros antagonistas de folatos, no hay limitaciones respecto al uso de folinato cálcico con el objeto de disminuir la toxicidad o contrarrestar los efectos.
Consultar la ficha técnica de los medicamentos que contengan metotrexato u otros antagonistas de folatos.
Lactancia
Se desconoce si el folinato cálcico se excreta en la leche materna. El folinato cálcico puede utilizarse durante la lactancia cuando se considere necesario acorde a las indicaciones terapéuticas.
Fertilidad
El folinato cálcico es un producto intermedio en el metabolismo del ácido fólico y se produce de manera natural en el organismo. Por lo tanto, no se realizaron estudios preclínicos de toxicidad reproductiva.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No hay evidencia de que el folinato cálcico ejerza algún efecto sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas.
4.8. Reacciones adversas
La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla de reacciones adversas
| Clasificación por grupo y sistemas (MedDRA) | Reacción Adversa | Frecuencia |
| Trastornos del sistema inmunitario | Reacción anafilactoide, reacción anafiláctica, shock anafiláctico | Muy raras |
| Hipersensibilidad | Frecuencia no conocida | |
| Trastornos del sistema nervioso | Convulsiones y/o síncope. Aumento en la frecuencia de ataques en pacientes epilépticos (ver también la sección 4.5). | Raras |
| Trastornos psiquiátricos | Insomnio, agitación y depresión después de dosis elevadas. | Raras |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Urticaria | Frecuencia no conocida |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Pirexia | Frecuencia no conocida |
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), algunos de ellos mortales, en pacientes tratados con levofolinato cálcico en combinación con otros agentes cuya asociación con estos trastornos es conocida. No puede excluirse alguna contribución del levofolinato cálcico en estos casos de SSJ/NET.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
4.9. Sobredosis
No se han notificado secuelas en pacientes que han recibido significativamente más folinato cálcico que la dosis recomendada. Sin embargo, cantidades excesivas de folinato cálcico pueden anular el efecto quimioterapéutico de los antagonistas del ácido fólico.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes desintoxicantes para el tratamiento antineoplásico; código ATC: V03AF03.
El folinato cálcico es la sal de calcio del ácido 5‑formil‑tetrahidrofólico. Es un metabolito activo del ácido folínico y una coenzima esencial en la síntesis de ácidos nucleicos en la quimioterapia citotóxica. El folinato cálcico se utiliza con frecuencia para disminuir la toxicidad y contrarrestar la acción de los antagonistas de folatos como, por ejemplo, el metotrexato. El folinato cálcico y los antagonistas de folatos comparten la misma proteína transportadora de membrana y compiten por el transporte a las células, estimulando el flujo de antagonistas de folatos. También protege a las células del efecto de los antagonistas de folatos mediante la reposición del depósito reducido de folatos. El folinato cálcico sirve como una fuente prerreducida de folato H4; puede, por tanto, eludir el bloqueo de antagonistas de folatos y proporcionar una fuente para las distintas formas de coenzimas del ácido fólico. El folinato cálcico también se utiliza con frecuencia en la modulación bioquímica del 5-FU para mejorar su actividad citotóxica. El 5-FU inhibe la timidilato sintasa (TS), una enzima clave involucrada en la biosíntesis de la pirimidina, y el folinato cálcico aumenta la inhibición de la TS al aumentar el depósito de folatos intracelular, estabilizando así el complejo 5-FU-TS y aumentando la actividad.
Finalmente el folinato cálcico intravenoso puede ser administrado para la prevención y tratamiento de la deficiencia de folatos cuando no puede ser corregida por la administración del ácido fólico mediante vía oral. Este puede ser el caso durante la nutrición parenteral total y los trastornos severos de malabsorción. También está indicado para el tratamiento de las anemias megaloblásticas debido a la deficiencia de ácido fólico, cuando no es posible la administración oral (ver apartado 4.2.)
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Absorción
El nivel plasmático máximo se alcanza 2 horas después de la administración oral.
El folinato cálcico se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal después de la administración oral. La absorción por vía oral de folinato cálcico es saturable a dosis superiores a 25 mg. La biodisponibilidad del folinato cálcico es del 97% para 25 mg, 75% para 50 mg y 37% para 100 mg.
Tras la administración intramuscular de una solución acuosa, la disponibilidad sistémica es comparable a la administración intravenosa. Sin embargo, se alcanzan niveles séricos máximos más bajos (Cmáx).
Distribución
El volumen de distribución del total de folatos tras la administración oral de 25 mg de ácido folínico es de 44 litros.
Los niveles séricos máximos de la sustancia original (ácido D/L‑5‑formil‑tetrahidrofolínico, ácido folínico) se alcanzan 10 minutos después de la administración IV y 28 minutos después de la administración IM.
El AUC para L‑5‑formil‑THF y 5‑metil‑THF fue de 28,4 ± 3,5 mg/min/l y 129 ± 12 mg/min/l después de una dosis de 25 mg IV. El isómero D inactivo está presente en una concentración más alta que el L‑5‑formil‑tetrahidrofolato. El folato se concentra en el hígado y el líquido cefalorraquídeo, aunque la distribución se produce en todos los tejidos del cuerpo.
Biotransformación
El folinato de calcio es un racemato en el que la forma L (L‑5‑formil‑tetrahidrofolato, L‑5‑formil‑THF) es el enantiómero activo. El principal producto metabólico del ácido folínico es el ácido 5‑metil‑tetrahidrofólico (5‑metil‑THF), que se produce predominantemente en el hígado y la mucosa intestinal.
Los niveles máximos de 5‑metil‑THF se detectan a las 1,5 y 2,8 horas después de la administración intravenosa e intramuscular, respectivamente. Se ha notificado que la semivida terminal para los folatos reducidos totales es de 6,2 horas.
Eliminación
La semivida de eliminación es de 32–35 minutos para la forma L activa y de 352–485 minutos para la forma D inactiva, respectivamente. La semivida terminal total del metabolito activo es de aproximadamente 6 horas (tras la administración intravenosa e intramuscular), el 80–90% se excreta con la orina (metabolitos 5 y 10 formil‑tetrahidrofolatos inactivos) y el 5–8% se excreta con las heces.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
No se han realizado estudios formales de reproducción animal con folinato cálcico.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Lactosa
Celulosa microcristalina
Glicolato sódico de almidón
Almidón de maíz pregelatinizado
Estearato de magnesio
6.2. Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3. Periodo de validez
2 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar por encima de 30ºC.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Los comprimidos se presentan envasados en blisteres de PVC/aluminio.
El contenido de los envases es de 10 comprimidos
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
PFIZER, S.L.
Avda. Europa 20-B
Parque Empresarial La Moraleja
28108 Alcobendas (Madrid)
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
56.543
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
30 de Mayo de 2008
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
02/2022
La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/