LEVESIALLE DIARIO 0,10 MG/0,02 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levesialle Diario 0,10 mg/0,02 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Comprimidos rosas (comprimidos activos):

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,10 mg de levonorgestrel y 0,02 mg de etinilestradiol.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 89,38 mg de lactosa anhidra.

En el recubrimiento con película están presentes: laca de aluminio Allura (E129) y lecitina de soja .

Comprimidos blancos (comprimidos placebo):

Los comprimidos no contienen sustancia activa.

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido contiene 89,50 mg de lactosa anhidra.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Los comprimidos activos son rosas y redondeados con un diámetro de 5,7 mm.

Los comprimidos de placebo son blancos y redondeados con un diámetro de 5,7 mm.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Anticoncepción oral

La decisión de prescribir Levesialle Diario debe ser tomada teniendo en cuenta los factores de riesgo actuales de la mujer, particularmente los de tromboembolismo venoso (TEV), y comparar el riesgo de TEV con Levesialle Diario y con otros anticonceptivos hormonales combinados (AHC) (ver secciones 4.3 y 4.4).

4.2. Posología y forma de administración

Forma de administración:

Uso oral.

Cómo usar Levesialle Diario

Los comprimidos se deben tomar por vía oral en el orden que se indica en el envase tipo blíster, cada día, aproximadamente a la misma hora, con algo de líquido si fuera necesario. Se debe tomar un comprimido cada día durante 28 días consecutivos. Cada envase sucesivo se comenzará a usar al día siguiente de terminar el envase previo. Suele aparecer una hemorragia por privación. Normalmente, el sangrado empieza en 2 o 3 días después de comenzar a tomar los comprimidos de placebo (comprimidos sin principio activo) y puede no terminar hasta que se empiece el siguiente envase.

Cómo iniciar el uso de Levesialle Diario

• Si no ha usado ningún anticonceptivo hormonal previamente (en el mes anterior)

La toma de los comprimidos comienza en el día 1 del ciclo natural de la mujer (el primer día de su sangrado menstrual).

Se permite comenzar en los días 2–5 pero, en ese caso, se recomienda utilizar un método de barrera adicional en los primeros 7 días del primer ciclo.

• Cambio de otro anticonceptivo oral combinado (anticonceptivo oral combinado (AOC), anillo vaginal, parche transdérmico)

El uso de los comprimidos de Levesialle Diario comienza, preferiblemente, al día siguiente de tomar el último comprimido activo del AOC previo (o después de retirar el anillo o el parche), pero, como muy tarde, al día siguiente de una pausa habitual sin comprimidos (sin anillo o sin parche) o del último comprimido de placebo del anticonceptivo hormonal previo.

• Cambio a partir de un método que contiene sólo progestágeno (píldora oral, inyección, implante) o sistema intrauterino (SLI)

La mujer puede cambiar a los comprimidos de Levesialle Diario cualquier día de la toma de la minipíldora (en caso de un implante o de un SIU, el día de su extracción; y en caso de un dispositivo inyectable, en el momento en que correspondería la siguiente inyección) pero se aconsejaría en todos los casos usar otro método de barrera durante los primeros 7 días de la toma de los comprimidos.

• Tras un aborto en el primer trimestre

La mujer puede empezar inmediatamente. En tal caso, no es necesario que tome medidas anticonceptivas adicionales.

• Tras el parto o un aborto en el segundo-tercer trimestre

En caso de lactancia, ver sección 4.6.

El uso de los comprimidos comienza entre 21 y 28 días después del parto o del aborto en el segundo trimestre. Cuando se comienza más tarde es necesario añadir un método de barrera durante los primeros 7 días de la toma de los comprimidos. Sin embargo, si la mujer ya ha mantenido relaciones sexuales, debe descartarse que se haya producido un embarazo antes de comenzar a usar de nuevo el AOC, o bien la mujer tiene que esperar a su siguiente periodo menstrual.

Procedimiento a seguir en caso de olvido de algún comprimido

Los 7 últimos comprimidos del blíster son comprimidos placebo. Por tanto, el olvido de la toma de estos comprimidos, no tiene consecuencias sobre el efecto de Levesialle Diario. No obstante, éstos deben ser desechados para evitar prolongar de forma no intencionada la fase de comprimidos placebo. Las siguientes advertencias se refieren sólo al olvido de comprimidos activos (los primeros 21 comprimidos del blíster).

Si se retrasa menos de 12 horas en la toma de algún comprimido, la protección anticonceptiva no se ve reducida. La mujer debe tomar el comprimido tan pronto como se acuerde e tomar los comprimidos siguientes a la hora habitual.

Si se retrasa más de 12 horas en la toma de algún comprimido, la protección anticonceptiva puede verse reducida. La pauta a seguir en caso de olvido de comprimidos se rige por estas dos normas básicas:

En consecuencia, en la práctica diaria se puede recomendar lo siguiente:

• Semana 1

La mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos restantes a su hora habitual. Además, durante los 7 días siguientes debe utilizar un método de barrera, como un preservativo. Si la mujer ha mantenido relaciones sexuales en los 7 días previos, se debe considerar la posibilidad de un embarazo. Cuantos más comprimidos hayan sido olvidados y cuanto más cerca estén del período de 7 días de descanso sin comprimidos, mayor es el riesgo de embarazo.

• Semana 2

La mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos restantes a su hora habitual. Siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la mujer haya tomado los comprimidos correctamente, no es necesario utilizar medidas anticonceptivas adicionales. Sin embargo, si ha olvidado tomar más de un comprimido, se le aconsejará que tome precauciones anticonceptivas adicionales durante los 7 días siguientes.

• Semana 3

El riesgo de reducción de la fiabilidad anticonceptiva es inminente debido a la cercanía del período de la fase de 7 días de placebo. No obstante, ajustando el calendario de toma de comprimidos, aún se puede prevenir la reducción de la protección anticonceptiva. Por consiguiente, si sigue una de las dos opciones siguientes, no necesitará adoptar precauciones anticonceptivas adicionales, siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la mujer haya tomado todos los comprimidos correctamente. Si este no es el caso, se le aconsejará que siga la primera de estas dos opciones, y que además tome precauciones anticonceptivas adicionales durante los 7 días siguientes:

Si la mujer olvida tomar varios comprimidos y posteriormente no presenta hemorragia por privación en la fase de placebo, se debe considerar la posibilidad de embarazo.

Recomendación en caso de transtornos gastrointestinales

En caso de vómitos o diarrea grave, la absorción de los principios activos puede no ser completa, y se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales.

Si se producen vómitos en las 3–4 horas siguientes a la toma del comprimido, se debe tomar un nuevo comprimido lo antes posible. El nuevo comprimido se debe tomar, si es posible, no más de 12 horas después de la hora habitual a la que se toman los comprimidos. Si han transcurrido más de 12 horas, se deberán seguir las recomendaciones referentes al olvido de la toma de comprimidos, tal como se expone en la sección 4.2. “Procedimiento a seguir en caso de olvido de algún comprimido”. Si la mujer no desea cambiar su pauta normal de toma de comprimidos, deberá tomar el/los comprimido/s a­dicional/es necesario/s de otro envase.

Cómo retrasar una hemorragia por privación

Para retrasar un período, la mujer debe continuar con otro envase de Levesialle Diario sin tomar los comprimidos placebo del envase actual. Puede mantener esta extensión tanto como desee hasta que se terminen los comprimidos activos del segundo envase. Durante la extensión, la mujer puede experimentar manchado o hemorragia por privación. Posteriormente, la toma regular de Levesialle Diario se reanuda tras la fase de comprimidos placebo.

Para cambiar sus períodos a otro día de la semana al que la mujer está acostumbrada, se le puede aconsejar que acorte el siguiente período de comprimidos placebo tantos días como desee. Cuanto más corto sea, mayor es el riesgo de que no tenga hemorragia por privación, y de que experimente manchado y hemorragia por privación durante la toma del envase siguiente (igual que cuando se retrasa un período).

4.3. Contraindicaciones

Los anticonceptivos orales combinados (AOC) no se deben emplear en presencia de cualquiera de los cuadros que se indican a continuación. Si cualquiera de estos cuadros aparece por primera vez durante el uso de AOC, se debe suspender inmediatamente el tratamiento.

• Presencia o riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)
• • Tromboembolismo venoso: TEV actual (con anticoagulantes) o antecedentes del mismo (p.ej. trombosis venosa profunda (TVP) o embolia pulmonar (EP))
  • Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo venoso, tal y como la resistencia a la PCA, (incluyendo el factor V Leiden), deficiencia de antitrombina II, deficiencia de proteina C, deficiencia de proteina S.
  • Cirugía mayor con inmovilización prolongada (ver sección 4.4).
  • Riesgo elevado de tromboembolismo venoso debido a la presencia de varios factores de riesgo (ver sección 4.4)

• Presencia o riesgo de tromboembolismo arterial (TEA)
• • Tromboembolismo arterial: tromboembolismo arterial actual, antecedentes del mismo (p.ej. infarto de miocardio) o afección prodrómica (p.ej. angina de pecho)
  • Enfermedad cerebrovascular: ictus actual, antecedentes de ictus o afección prodrómica (p.ej. ataque isquémico transitorio, AIT)
  • Predisposición hereditaria o adquirida conocida al tromboembolismo arterial, tal como hiperhomociste­inemia y anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulantes del lupus).
  • Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales
  • Riesgo elevado de tromboembolismo arterial debido a múltiples factores de riesgo (ver sección 4.4) o a la presencia de algún factor de riesgo grave como:
  • • Diabetes mellitus con síntomas vasculares.
    • Hipertensión severa
    • Dislipoproteinemia severa

• Presencia o antecedentes de pancreatitis, si se asocia a hipertriglice­ridemia grave.
• Presencia o antecedentes de enfermedad hepática grave, siempre que los valores de la función hepática no se hayan normalizado.
• Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).
• Procesos malignos, conocidos o sospechados dependientes de los esteroides sexuales (por ejemplo, de los órganos genitales o de las mamas).
• Hemorragia vaginal no diagnosticada.
• Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales
• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1

Levesialle Diario está contraindicado en el uso concomitante con medicamentos que contengan ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir, dasabuvir, glecaprevir/pi­brentasvir y sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir (ver secciones 4.4 y sección 4.5).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

Si alguna de las afecciones o factores de riesgo que se mencionarán a continuación está presente, se deberá comentar con la mujer la idoneidad de Levesialle.

Si alguna de estas afecciones o de estos factores de riesgo se agrava o aparece por primera vez, se debe aconsejar a la mujer que consulte con su médico para determinar si se debe interrumpir el uso de Levesialle.

Levisialle puede producir reacciones alérgicas porque contiene laca de aluminio allura (E129) y laca de índigo carmín (E132).

Trastornos circulatorios

La presencia de un factor de riesgo grave o de múltiples factores de riesgo para la enfermedad arterial o venosa, respectivamente, también puede constituir una contraindicación. La posibilidad de la terapia anticoagulante también debe tenerse en cuenta. Las usuarias de AOC deben contactar con su médico en caso de posibles síntomas de trombosis. En caso de sospecha o confirmación de la trombosis, el uso de AOC se debe interrumpir. En este caso se debe de iniciar un tratamiento con un anticonceptivo alternativo adecuado debido a la teratogenicidad del tratamiento anticoagulante (cumarinas).

El aumento del riesgo de tromboembolismo en el puerperio debe ser considerado (ver sección 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia).

Riesgo de tromboembolismo venoso (TEV)

El uso de cualquier anticonceptivo hormonal combinado (AHC) aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), comparado con la no utilización. Los medicamentos que contienen levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocian con el riesgo más bajo de TEV. La decisión de utilizar cualquier medicamento diferente del que tiene el menor riesgo de TEV se debe tomar solamente después de comentarlo con la mujer para garantizar que comprende el riesgo de TEV con Levesialle, cómo afectan sus actuales factores de riesgo a este riesgo y que su riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso. También existen ciertas evidencias de que el riesgo aumenta cuando se reinicia el AHC después de una interrupción del uso de 4 semanas o más.

Entre las mujeres que no utilizan un AHC y que no están embarazadas, aproximadamente 2 de cada 10.000 presentarán un TEV en el plazo de un año. No obstante, el riesgo puede ser mucho mayor en cada mujer en particular, en función de sus factores de riesgo subyacentes (ver a continuación).Se estima que cada 10.000 mujeres que utilizan un AHC que contiene Levonorgestrel, aproximadamente 61 desarrollarán TEV en un año.

Este número de TEVs por año es inferior al número esperado en mujeres durante el embarazo o en el periodo de postparto.

El TEV puede ser mortal en el 1–2% de los casos.

De forma extremadamente rara, se han notificado casos de trombosis en otros vasos sanguíneos, p.ej., en venas y arterias hepáticas, mesentéricas, renales o retinianas, en usuarias de AHC.

Factores de riesgo de TEV

El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en usuarias de AHC puede aumentar sustancialmente en una mujer con factores de riesgo adicionales, en particular si existen varios factores de riesgo (ver tabla).

Levesialle está contraindicado si una mujer tiene varios factores de riesgo que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis venosa (ver sección 4.3). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total de TEV. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC (ver sección 4.3).

Tabla: Factores de riesgo de TEV

No hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en la aparición o progresión de la trombosis venosa.

Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el embarazo, y en particular en el período de 6 semanas del puerperio (para obtener información sobre “Embarazo y lactancia”, ver sección 4.6).

Síntomas de TEV (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar)

En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC.

Los síntomas de trombosis venosa profunda (TVP) pueden incluir:

• Hinchazón unilateral de la pierna y/o pie o a lo largo de una vena de la pierna.
• Dolor o sensibilidad en la pierna, que tal vez se advierta sólo al ponerse de pie o al caminar.
• Aumento de la temperatura en la pierna afectada; enrojecimiento o decoloración de la piel de la pierna.

Los síntomas de embolia pulmonar (EP) pueden incluir:

• Aparición repentina de falta de aliento o respiración rápida injustificadas.
• Tos repentina que puede estar asociada a hemoptisis.
• Dolor torácico agudo.
• Aturdimiento intenso o mareo.
• Latidos cardíacos acelerados o irregulares.

Algunos de estos síntomas (p. ej. “falta de aliento”, “tos”) son inespecíficos y se pueden confundir con acontecimientos más frecuentes o menos graves (p. ej. infecciones del tracto respiratorio).

Otros signos de oclusión vascular pueden incluir: dolor repentino, hinchazón y ligera coloración azul de una extremidad.

Si la oclusión se produce en el ojo, los síntomas pueden variar desde visión borrosa indolora, que puede evolucionar a pérdida de la visión. A veces la pérdida de la visión se puede producir casi de inmediato.

Riesgo de tromboembolismo arterial (TEA)

Estudios epidemiológicos han asociado el uso de los AHCs con un aumento del riesgo de tromboembolismo arterial (infarto de miocardio) o de accidente cerebrovascular (p. ej. accidente isquémico transitorio, ictus). Los episodios tromboembólicos arteriales pueden ser mortales.

Factores de riesgo de TEA

El riesgo de que se produzcan complicaciones tromboembólicas arteriales o un accidente cerebrovascular en las usuarias de AHC aumenta en mujeres con factores de riesgo (ver tabla). Levesialle está contraindicado si una mujer presenta varios factores de riesgo de TEA o uno grave que la ponen en una situación de alto riesgo de trombosis arterial (ver sección 4.3). Si una mujer tiene más de un factor de riesgo, es posible que el aumento del riesgo sea mayor que la suma de los factores individuales; en este caso se debe tener en cuenta su riesgo total. Si se considera que la relación beneficio/riesgo es negativa, no se debe prescribir un AHC.

Tabla: Factores de riesgo de TEA

Síntomas de TEA

En el caso de que se produzcan síntomas, se debe aconsejar a la mujer que busque asistencia médica urgente y que informe al profesional sanitario de que está tomando un AHC.

Los síntomas de un accidente cerebrovascular pueden incluir:

• Entumecimiento o debilidad repentinos de la cara, brazo o pierna, especialmente en un lado del cuerpo.
• Dificultad repentina para caminar, mareo, pérdida del equilibrio o de la coordinación.
• Confusión repentina, dificultad para hablar o para comprender.
• Dificultad repentina de visión en un ojo o en ambos.
• Cefalea repentina, intensa o prolongada sin causa conocida.
• Pérdida del conocimiento o desmayo, con o sin convulsiones.

Los síntomas temporales sugieren que el episodio es un accidente isquémico transitorio (AIT).

Los síntomas de infarto de miocardio (IM) pueden incluir:

• Dolor, molestias, presión, pesadez, sensación de opresión o plenitud en el tórax, brazo o debajo del esternón.
• Malestar que irradia a la espalda, a la mandíbula, la garganta, el brazo o el estómago.
• Sensación de plenitud, indigestión o ahogo.
• Sudoración, náuseas, vómitos o mareo.
• Debilidad extrema, ansiedad o falta de aliento.
• Latidos cardiacos acelerados o irregulares.

Tumores

En algunos estudios epidemiológicos se ha asociado un aumento del riesgo de cáncer cervicouterino al uso de AOC durante largos períodos de tiempo, sin embargo, sigue existiendo controversia acerca de hasta qué punto este hallazgo puede ser atribuido a factores relacionados con la conducta sexual u otros factores como el virus del papiloma humano (VPH).

En un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos se observó que existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están tomando AOC. Este aumento del riesgo desaparece gradualmente en los 10 años siguientes a la discontinuación de los AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en las mujeres de menos de 40 años, el aumento de casos diagnosticados de cáncer de mama en las mujeres que toman AOC o que los han tomado recientemente es pequeño en relación con el riesgo total de cáncer de mama. Estos estudios no aportan datos sobre las causas.

El patrón observado de aumento del riesgo puede deberse a que el diagnóstico de cáncer de mama es más precoz en usuarias de AOC, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos factores. Los cánceres de mama diagnosticados en mujeres que han usado un AOC en alguna ocasión suelen estar menos avanzados, desde el punto de vista clínico, que los diagnosticados en quienes nunca los han tomado.

En raros casos se han notificado tumores hepáticos benignos, y aún más raramente malignos, en usuarias de AOC. En casos aislados, estos tumores han dado lugar a hemorragias intraabdominales potencialmente mortales. Se debe considerar la posibilidad de que exista un tumor hepático en el diagnóstico diferencial en mujeres que toman AOC y que presentan dolor intenso en la parte superior del abdomen, hepatomegalia o signos de hemorragia intraabdominal.

Otras situaciones

Las mujeres con hipertriglice­ridemia, o con antecedentes familiares de dicho trastorno, pueden tener mayor riesgo de pancreatitis cuando usan AOC.

Aunque se han notificado pequeños aumentos de la presión arterial en muchas mujeres que toman AOC, son raros los casos con relevancia clínica. La discontinuación inmediata del uso de AOC sólo está justificada en estos casos raros. Si durante el uso de un AOC en pacientes con hipertensión preexistente se observan valores constantemente elevados de la presión arterial o un aumento significativo de ésta que no responden adecuadamente al tratamiento antihipertensivo, debe retirarse el AOC. Si con el tratamiento antihipertensivo se alcanzan valores normales de presión arterial, puede reanudarse la toma de AOC si se considera apropiado.

Se ha notificado que las siguientes afecciones pueden aparecer o empeorar tanto durante el embarazo como durante el uso de AOC, pero los datos relativos a su asociación con los AOC no son concluyentes: ictericia y/o prurito relacionado con la colestasis, cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, corea de Sydenham, herpes gestacional, perdida de la audición relacionada con la otosclerosis.

Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas del angioedema hereditario y adquirido.

Las alteraciones agudas o crónicas de la función hepática pueden requerir la discontinuación del uso de AOC hasta que los marcadores de la función hepática retornen a valores normales. La recurrencia de una ictericia colestásica y/o un prurito asociado a colestasis que se hayan manifestado previamente durante un embarazo, o durante el uso previo de esteroides sexuales requiere la discontinuación de los AOC.

Aunque los AOC pueden afectar a la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no existen datos que indiquen que sea necesario alterar la pauta terapéutica en diabéticas que usan AOC a dosis bajas (con < 0,05 mg de etinilestradiol). En cualquier caso, las mujeres diabéticas deben ser vigiladas cuidadosamente, especialmente durante la etapa inicial del uso de AOC.

Durante el uso de AOC se ha notificado empeoramiento de la depresión endógena, de la epilepsia, de la enfermedad de Crohn y de la colitis ulcerosa.

Ocasionalmente puede aparecer cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras están tomando AOC.

Un estado de ánimo deprimido y depresión son reacciones adversas reconocidas debidas al uso de anticonceptivos hormonales (ver sección 4.8). La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo reconocido asociado al comportamiento suicida y al suicidio. Se debe indicar a las mujeres que se pongan en contacto con su médico en caso de experimentar cambios en el estado de ánimo y síntomas depresivos, incluso si aparecen poco después de iniciar el tratamiento.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Exploración/con­sulta médica

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Levesialle, se debe realizar una anamnesis completa (incluidos los antecedentes familiares) y descartarse un posible embarazo. Se debe medir la tensión arterial y realizar una exploración física, guiada por las contraindicaciones (ver sección 4.3) y por las advertencias (ver sección 4.4).

Es importante dirigir la atención de la mujer hacia la información sobre la trombosis venosa y arterial, incluido el riesgo de Levesialle en comparación con otros AHCs, los síntomas de TEV y TEA, los factores de riesgo conocidos y qué debe hacer en caso de una sospecha de trombosis.

También se debe indicar a la mujer que lea cuidadosamente el prospecto y siga las instrucciones que allí descritas La frecuencia y la naturaleza de las exploraciones deben basarse en las directrices clínicas establecidas y se adaptarán a cada mujer en particular.

Debe advertirse a las mujeres que los anticonceptivos hormonales no protegen frente a la infección por VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Alanina aminotranferasa elevada

Durante los ensayos clínicos en pacientes tratados por infecciones de virus de la hepatitis C (VHC) con medicamentos que contienen ombitasvir / paritaprevir / ritonavir y dasabuvir con o sin ribavirina, se produjeron elevaciones significativas de más de 5 veces el límite superior de alanina aminotranferasa, más frecuentes en mueres que utilizaban medicamentos con etinilestradiol combinado como en los anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Las elevaciones de alanina aminotransferasa también se han observado con los medicamentos antivirales del virus de la hepatitis C que contienen glecaprevir/pi­brentasvir y sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir (ver secciones 4.3 y 4.5).

Disminución de la eficacia

La eficacia de los AOC puede disminuir, p. ej. en caso de olvido de la toma de los comprimidos activos (ver sección 4.2), trastornos gastrointestinales durante la toma de los comprimidos activos (ver sección 4.2) o uso de medicación concomitante (ver sección 4.5).

Reducción del control de los ciclos

Todos los AOC pueden dar lugar a sangrados irregulares (manchado o hemorragia por privación), especialmente durante los primeros meses de uso. Por lo tanto, la evaluación de cualquier sangrado irregular sólo es significativa tras un intervalo de adaptación de unos tres ciclos.

Si las irregularidades en el sangrado persisten o se producen tras ciclos previos regulares, deberán tenerse en cuenta posibles causas no hormonales, y están indicadas medidas diagnósticas adecuadas para excluir un tumor maligno o un embarazo. Éstas pueden incluir el legrado.

En algunas mujeres puede no producirse la hemorragia por privación durante la fase de descanso sin comprimidos. Si el AOC se ha tomado siguiendo las instrucciones descritas en la sección 4.2, es poco probable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si el AOC no se ha tomado siguiendo estas indicaciones antes de producirse la primera falta de hemorragia por privación, o si faltan dos hemorragias por privación, se debe descartar un embarazo antes de continuar tomando el AOC.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Nota: se debe consultar las fichas técnicas de los medicamentos concomitantes con el fin de identificar interacciones potenciales.

Efectos de otros medicamentos sobre Levesialle Diario

Pueden producirse interacciones entre anticonceptivos orales y medicamentos inductores de las enzimas microsomales dando como resultado un aumento del aclaramiento de las hormonas sexuales, pudiendo producir hemorragia por privación y/o fallo de la anticoncepción.

Acción

Se puede observar la inducción enzimática a los pocos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima generalmente se ve a las pocas semanas. Tras el cese del tratamiento, la inducción enzimática se puede mantener durante unas 4 semanas.

Tratamientos a corto plazo

Las mujeres en tratamiento con medicamentos inductores enzimáticos deben usar temporalmente un método anticonceptivo de barrera adicional al AOC. El método de barrera se debe usar durante todo el tiempo que dure el tratamiento concomitante y durante los 28 días posteriores al cese del tratamiento. Si el tratamiento continúa cuando se ha llegado al final del envase del AOC, se debe comenzar inmediatamente el siguiente envase de AOC, descartando los comprimidos de placebo.

Tratamientos a largo plazo

Se recomienda a las mujeres en tratamiento a largo plazo con sustancias activas inductoras enzimáticas la utilización de otro método anticonceptivo no-hormonal fiable.

Se han comunicado las siguientes interacciones a través de la literatura médica:

Sustancias que aumentan el aclaramiento de AOCs (disminuyen la eficacia de los ACOs por inducción enzimática) ej.:

Barbitúricos, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidona, rifampicina y medicación para el VIH ritonavir, nevirapina y efavirenz, y posiblemente también felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y productos que contengan el remedio herbal Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Sustancias con efecto variable sobre el aclaramiento de AOCs

Cuando se co-administran AOCs con muchas combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH e inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo combinaciones de inhibidores del VHC, pueden aumentar o disminuir las concentraciones plasmáticas de estrógenos o progestágenos. El efecto neto de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos.

Por tanto, se debe de consultar la información de prescripción de medicaciones VIH/VHC concomitantes para identificar interacciones potenciales y cualquier recomendación relacionada. En caso de duda, la paciente en tratamiento con inhibidores de la proteasa o inhibidores no-nucleósidos de la transcriptasa inversa, deberá utilizar un método anticonceptivo de barrera adicional.

Sustancias que disminuyen el aclaramiento de AOCs (inhibidores enzimáticos)

Se desconoce la relevancia clínica de las potenciales interacciones con inhibidores enzimáticos.

La administración concomitante de inhibidores fuertes del CYP3A4 puede incrementar la concentración plasmática de estrógeno, progestágeno o de ambos.

Se ha observado que una dosis de 60 a 120 mg/día de etoricoxib incrementa la concentración plasmática de etinilestradiol de 1.4 a 1.6 veces, respectivamente cuando se administra concomitantemente con un anticonceptivo oral combinado que contenga 0,035 mg de etinilestradiol.

Efectos de Levesialle Diario sobre otros medicamentos

Los anticonceptivos orales pueden influir en el metabolismo de otros principios activos. En consecuencia, los niveles plasmáticos y tisulares pueden aumentar (p. ej. ciclosporina) o disminuir (p. ej. lamotrigina).

Los datos clínicos sugieren que el etinilestradiol está inhibiendo el aclaramiento de sustratos CYP1A2, conduciendo a un debil (ej.: teofilina) o moderado (ej.: tizanidina) incremento de sus concentraciones plasmáticas.

Interacciones farmacodinámicas

El uso concomitante con medicamentos que contengan ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir y dasabuvir, con o sin ribavirin, glecaprevir/pi­brentasvir y sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir, puede aumentar el riesgo de elevaciones de ALT (ver secciones 4.3 y 4.4).

Por tanto, las mujeres que tomen Levesialle Diario deben cambiar a un método anticonceptivo alternativo (por ejemplo, los métodos anticonceptivos de progestágeno solo o métodos no hormonales) antes de empezar el tratamiento con estos medicamentos . Levesialle Diario puede utilizarse 2semanas después de la finalización del tratamiento con estos medicamentos.

Pruebas de laboratorio

El uso de esteroides anticonceptivos puede afectar a los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, como son los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej. la globulina transportadora de corticoesteroides y las fracciones lípido/lipopro­teínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis. Por lo general, los cambios permanecen dentro de los límites normales.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Levesialle Diario no está indicado durante el embarazo.

Si se produjera un embarazo durante el tratamiento con Levesialle Diario, debe suspenderse su administración inmediatamente.

Algunos estudios epidemiológicos extensos no han revelado ni un aumento del riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de madres usuarias de AOC antes del embarazo, ni un efecto teratogénico cuando los AOC fueron tomados de forma inadvertida durante el embarazo.

Se debe de tener en cuenta el aumento de riesgo de TEV durante el periodo de posparto cuando se reinicia la administración con Levesialle Diario (ver sección 4.2 y 4.4)

Lactancia

La lactancia puede resultar afectada por los AOC, dado que éstos pueden reducir la cantidad de leche materna y alterar su composición. Por consiguiente, en general no debe recomendarse el uso de AOC hasta que la madre haya cesado completamente la lactancia de su hijo. Durante el uso de AOC pueden eliminarse a través de la leche pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o de sus metabolitos. Estas cantidades pueden afectar al lactante

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Levesialle Diario sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8. Reacciones adversas

La reacción adversa más frecuente es la cefalea (en el 17–24% de las usuarias de Levesialle Diario).

Se han descrito las siguientes reacciones adversas durante el uso de levonorgestrel/e­tinilestradiol.

Se han notificado los siguientes acontecimientos adversos graves en las mujeres usuarias de AOC, que se detallan en la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo:

• Trastornos tromboembólico venosos
• Transtornos tromboembólicos arteriales.
• Hipertensión.
• Tumores hepáticos.
• Enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, epilepsia, migraña, endometriosis, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistémico, herpes gestacional. Corea de Sydenham, síndrome hemolítico urémico, ictericia colestásica.
• Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas del angioedema hereditario y adquirido.

La frecuencia del diagnóstico de cáncer de mama entre usuarias de AOC es ligeramente mayor. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, este aumento es pequeño con relación al riesgo global de cáncer de mama. Para más información, ver las secciones 4.3 y 4.4.

Interacciones

La interacción de otros medicamentos (inhibidores enzimáticos) con anticonceptivos orales pueden dar como resultado un sangrado por privación y/o fallo anticonceptivo (ver sección 4.5).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9. Sobredosis

No se han notificado reacciones adversas serias por sobredosis. Según la experiencia general con los anticonceptivos orales combinados, los síntomas que posiblemente pueden producirse este caso son: náuseas, vómitos y, en las chicas jóvenes, hemorragia vaginal leve. No existe antídoto y el tratamiento debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico (ATC): Progestágenos y estrógenos, preparados de dosis fijas.

Código ATC: G03AA07

El efecto anticonceptivo de los AOC se basa en la interacción de diversos factores; los más importantes son la inhibición de la ovulación y los cambios en el moco cervical.

Se han realizado estudios clínicos en 1.477 mujeres, con edades comprendidas entre los 17 y 49 años. El índice de Pearl calculado de estos ensayos fue de 0,84 basado en 13 ciclos de tratamiento.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Etinilestradiol

Absorción

La absorción del etinilestradiol, mediante la administración oral, es rápida y completa. El pico de concentración plasmática de 50 pg/ml se alcanza al cabo de 1–2 horas después de la administración de levonorgestrel/e­tinilestradiol. Durante la absorción y primer paso hepático, el etinilestradiol es metabolizado extensamente, obteniendo una biodisponibilidad oral media del 45 % (variación interindividual del 20–65%)

Distribución

Etinilestradiol se une en gran medida (98 % aproximadamente) pero no de manera específica, a la albúmina plasmática, y produce un aumento en las concentraciones plasmáticas de SHBG. El volumen aparente de distribución del etinilestradiol es 2,8–8.6 l/kg

Biotransformación

El etinilestradiol está sujeto a una conjugación pre-sistémica, tanto en la mucosa del intestino delgado como en el hígado. El etinilestradiol se metaboliza principalmente por hidroxilación aromática, formando varios metabolitos hidroxilados y metilados que están presentes como metabolitos libres o como conjugados glucurónidos o sulfatos en el suero. El aclaramiento plasmático es de 2,3–7 ml / min / kg.

Eliminación

Los niveles de etinilestradiol en plasma disminuyen en dos etapas, que se caracterizan por una vida media de 1 hora y 10–20 horas, respectivamente.

Etinilestradiol no se elimina en forma inalterada. Los metabolitos se excretan por vía urinaria y biliar y la proporción en la que lo hacen es de 4:6. La semivida es de 1 día aproximadamente.

Condiciones en estado estacionario

La concentración de etinilestradiol en suero aumenta aproximadamente dos veces después la administración continua de levonorgestrel/e­tinilestradiol comprimidos. Debido a la variable de vida media de la fase terminal en el aclaramiento plasmático y la administración diaria, el estado estacionario se alcanza en aproximadamente una semana.

Levonorgestrel

Absorción

Tras la administración oral, levonorgestrel se absorbe de manera rápida y completa. Las concentraciones séricas máximas de concentraciones de 2,3 ng/ml se alcanzan alrededor de la 1,3 horas tras la administración de etinilestradi­ol/levonorges­trel. La biodisponibilidad es cercana al 100 %.

Distribución

Levonorgestrel se une a la globulina sérica y a globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG). Sólo el 1,1% de las concentraciones séricas totales del fármaco, está como esteroide libre, aproximadamente el 65% está unido específicamente a SHBG y aproximadamente el 35% está unido de manera no específica a la albúmina. El etinilestradiol induce el aumento de la concentración de SHBG, influyendo en la distribución relativa de levonorgestrel en las distintas fracciones proteicas. La inducción de la proteína de unión provoca un aumento en la fracción unida a SHBG y una disminución en la fracción unida a la albúmina. El volumen de distribución aparente de levonorgestrel es de 129 l tras la administración de una dosis única.

Biotransformación

Levonorgestrel se metaboliza completamente por las vías típicas de metabolización de los esteroides. La tasa de aclaramiento metabólico en plasma es de aproximadamente 1,0 ml / min / kg.

Eliminación

Los niveles de levonorgestrel en plasma disminuyen en dos fases. La fase terminal se caracteriza por una vida media aproximada de 25 horas. Levonorgestrel no se excreta en forma inalterada. Los metabolitos se excretan por vía urinaria y biliar (heces) en una proporción 1:1. La vida media de excreción de metabolitos es de 1 día.

Condiciones en estado estacionario

Durante el uso continuo de levonorgestrel/e­tinilestradiol comprimidos, los niveles séricos de levonorgestrel aumentan aproximadamente tres veces, alcanzando el estado de equilibrio durante la segunda mitad del ciclo de tratamiento. La farmacocinética del levonorgestrel está influenciada por los niveles séricos de SHBG, los cuales aumentan de 1,5 a 1,6 veces durante el uso de estradiol. Por lo tanto, la tasa de aclaramiento sérico y el volumen de distribución se reducen ligeramente en estado de equilibrio (0,7 ml/min/kg y aproximadamente 100 l).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios preclínicos (toxicidad general, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad reproductiva) no relevaron otros más efectos que aquellos que pueden ser explicados en base al perfil hormonal conocido del etinilestradiol y del levonorgestrel.

Sin embargo, se debe tener en cuenta que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de las hormonas.

Evaluación del Riesgo Medioambiental (ERA)

Los estudios de evaluación de riesgos medioambientales han demostrado que levonorgestrel y etinilestradiol tienen efectos reproductivos y pueden suponer un riesgo para el medio acuático (ver sección 6.6)

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Comprimidos activos (comprimidos rosas)

Lactosa anhidra

Povidona K-30 (E1201)

Estearato de magnesio (E572)

Sistema de recubrimiento rosa:

• Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (E1203)
• Talco (E553b)
• Dióxido de titanio (E171)
• Macrogol 3350
• Laca de aluminio allura (E129)
• Lecitina de soja (E322)
• Óxido de hierro rojo (E172)
• Laca de aluminio índigo carmín (E132)

Comprimidos placebo (comprimidos blancos)

Lactosa anhidra

Povidona K-30 (E1201)

Estearato de magnesio (E572)

Sistema de recubrimiento blanco:

• Alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado (E1203)
• Dióxido de titanio (E171)
• Polietilenglicol 3350
• Talco (E553b)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

El producto está disponible en cajas de 1×28 comprimidos, 3×28 comprimidos, 6×28 comprimidos y 13×28 comprimidos.

Blísteres con lámina de aluminio de apertura mediante presión y película de PVC/PVDC. Cada blíster contiene 21 comprimidos activos (rosas) y 7 comprimidos placebo (blancos).

Sin calendarios en los paquetes de blísters.

Puede que solamente estén cormercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El levonorgestrel y el etinilestradiol pueden representar un riesgo para el medio ambiente (ver sección 5.3). Todo medicamento o material de desecho no utilizado se debe eliminar de acuerdo con los requisitos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Exeltis Healthcare S.L

Avda. de Miralcampo, 7.

Polígono Industrial Miralcampo.

19200 Azuqueca de Henares,

Guadalajara (España)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Abril 2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2018