LEVONORGESTREL/ETINILESTRADIOL DIARIO CINFA 0,1 MG/0,02 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa 0,1 mg/0,02 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película rosa contiene 0,1 miligramos de levonorgestrel y 0,02 miligramos de etinilestradiol.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 66,9 mg de lactosa.

Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa también contiene comprimidos recubiertos con película blancos de placebo.

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película de placebo contiene 67,06 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Activo

Comprimido de color rosa, cilíndrico, biconvexo, recubierto con película y con un diámetro aproximado de 6 mm.

Placebo

Comprimido de color blanco, cilíndrico, biconvexo, recubierto con película y con un diámetro aproximado de 6 mm.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Anticoncepción oral

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Cómo tomar Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa

Es importante la toma regular diaria durante 28 días consecutivos para preservar la eficacia anticonceptiva.

Los comprimidos deben tomarse en el orden indicado en el envase, aproximadamente a la misma hora cada día, con algo de líquido si es necesario. Ha de tomarse un comprimido diario durante 28 días consecutivos. Cada nuevo envase se comienza el día siguiente al del último comprimido del envase previo. Durante la toma de los comprimidos de placebo se produce una hemorragia por deprivación. Ésta normalmente comienza el día 2–3 tras iniciar la toma de los comprimidos de placebo y puede no haber terminado antes de que se empiece con el siguiente envase.

Cómo se debe empezar a tomar Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa

Si no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal anteriormente (en el mes anterior)

Los comprimidos se empezarán a tomar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de su menstruación). Está permitido comenzar en los días 2–5, aunque durante el primer ciclo se recomienda además un método de apoyo para el control de la natalidad [como preservativos y espermicida] durante los primeros 7 días de la toma de comprimidos.

Para sustituir por otro anticonceptivo oral combinado (AOC)

La mujer debe comenzar Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa preferiblemente al día siguiente de la toma del último comprimido activo de su AOC anterior. Nunca se debe posponer más tarde del día siguiente del intervalo habitual sin comprimidos o de comprimidos de placebo de su AOC anterior.

Para sustituir a un método que únicamente utiliza un progestágeno (píldora de progestágenos solos, inyección o implante)

La mujer puede cambiar en cualquier momento de la píldora de progestágenos solos y debe comenzar la toma de levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa al día siguiente. Debe iniciar la toma de levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa en el día de la retirada del implante o, si utiliza una inyección, en el día previsto para la siguiente inyección. En todas estas situaciones, debe aconsejarse a la mujer que use adicionalmente un método de barrera durante los 7 primeros días de la toma de los comprimidos.

Después de un aborto en el primer trimestre

La mujer puede empezar inmediatamente. Cuando lo haga así, no necesita medidas adicionales anticonceptivas.

Después del parto o de un aborto en el segundo trimestre

Puesto que el periodo inmediato post-parto está asociado con un incremento del riesgo de tromboembolismo, no debe emplearse AOC antes del día 28 después del parto o de aborto en el segundo trimestre. Se debe aconsejar a la mujer que use, como medida de protección adicional, un método anticonceptivo no hormonal durante los 7 primeros días de la toma del comprimido. Sin embargo, si ya se han mantenido relaciones sexuales, debe excluirse el embarazo antes de iniciar el empleo del AOC o puede esperarse hasta la aparición de su primer periodo menstrual (ver secciones 4.4 y 4.6).

Conducta a seguir si se olvida la toma de comprimidos

La eficacia anticonceptiva puede verse reducida si se olvida la toma de comprimidos activos y en particular, si el olvido en la toma de comprimidos sobrepasa el intervalo de toma de comprimidos activos. Si los comprimidos activos se olvidaran en la primera semana del ciclo y se hubiera producido una relación sexual en la semana anterior a que se olvidaran los comprimidos, debe considerarse la posibilidad de un embarazo.

• Si la usuaria se da cuenta del olvido de la toma de un comprimido activo dentro de las 12 horas siguientes a la hora habitual de la toma, se debe tomar el comprimido inmediatamente y continuar el tratamiento normalmente, tomando el siguiente comprimido a la hora habitual.

• Si se ha retrasado en más de 12 horas en la toma de cualquier comprimido activo, puede verse reducida la protección del anticonceptivo.

• La usuaria debe tomar el comprimido olvidado tan pronto como lo recuerde, aunque esto signifique tomarse dos comprimidos en un día. Después, debe continuar tomando los comprimidos a su hora normal. Además, debe usarse un método anticonceptivo de barrera, como el preservativo, durante los 7 días siguientes.

• Si los 7 días durante los que se requiere la utilización de un método anticonceptivo adicional se extienden más allá de acabar con el último comprimido activo del envase actual, debe comenzarse el siguiente envase tan pronto como se haya tomado el último comprimido activo del envase actual, desechando todos los comprimidos de placebo. Esto previene una interrupción importante en la administración de los comprimidos que puede incrementar el riesgo de ovulación de escape. No es probable que la usuaria presente una hemorragia por deprivación hasta el final del segundo envase, pero puede presentar manchado o hemorragia por disrupción en los días en que toma los comprimidos.

• Si la usuaria no presenta hemorragia por deprivación al final del segundo envase, debe descartarse la posibilidad de embarazo antes de reanudar la toma de comprimidos del siguiente envase.

• Pueden ignorarse los errores en la toma de comprimidos de placebo, asegurándose de que el primer comprimido activo del siguiente envase se inicia en el día adecuado.

En caso de trastorno gastrointestinal

El inicio de trastornos digestivos intercurrentes dentro de las cuatro horas después de tomar el comprimido, tales como vómitos o diarrea grave, puede causar ineficacia transitoria del método al reducir la absorción hormonal de los AOCs y dichas situaciones deberían tratarse de la misma forma que en el caso de „Olvido de la toma de un comprimido“ durante menos de 12 horas. El comprimido extra debe tomarse de un envase de reserva. Si estas situaciones se repiten a lo largo de varios días, debe utilizarse de forma adicional un método anticonceptivo de apoyo no hormonal (preservativos, espermicida, etc.) hasta el inicio del siguiente envase blíster.

Cómo retrasar un periodo

Para retrasar un periodo, la mujer debe continuar con otro envase de Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa sin intervalo de comprimidos de placebo. El retraso puede prolongarse durante tanto tiempo como se desee hasta el final del segundo envase. Durante el retraso, la mujer puede experimentar hemorragias por disrupción o manchado.

La toma regular de Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa se reanudará tras el intervalo habitual de 7 días de comprimidos de placebo.

Población pediátrica

Se evaluaron la seguridad y la eficacia en sujetos de 18 años o más.

Forma de administración

Vía oral.

4.3. Contraindicaciones

Los anticonceptivos orales combinados (AOC) no se deben emplear en mujeres que presenten alguna de las afecciones que se indican a continuación. Si alguna de estas afecciones se presentase por primera vez durante el uso de AOC, el tratamiento con el medicamento debe ser inmediatamente interrumpido:

• Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

• Presencia o antecedentes de trombosis venosa (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) ) u otras patologías, asociadas con un aumento del riesgo tromboembólico, como valvulopatías trombogénicas y trastornos del ritmo trombogénico (actual o pasado)

• Presencia o antecedentes de trombosis arterial (p. ej., infarto de miocardio) o afecciones prodrómicas (p. ej., angina de pecho y accidente isquémico transitorio).
• Antecedentes o presencia de un pródromo de una trombosis (p.ej accidente isquémico transitorio, angina de pecho)
• Presencia o antecedentes de accidente cerebrovascular.
• La presencia de un factor de riesgo grave o de múltiples factores de riesgo de trombosis arterial o venosa puede constituir en sí mismo una contraindicación (ver sección 4.4).
• Diagnóstico o sospecha de carcinoma de mama.
• Diagnóstico o sospecha de carcinoma de endometrio u otra neoplasia dependiente de estrógenos.
• Hemorragia vaginal no diagnosticada.
• Presencia o antecedentes de enfermedad hepática grave, siempre que los valores de las pruebas de función hepática no se hayan normalizado.
• Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).
• Hipertensión no controlada
• Diabetes mellitus asociada con síntomas vasculares.
• Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales.
• Embarazo o sospecha de embarazo.

Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa está contraindicado en el uso concomitante con medicamentos que contengan ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir, dasabuvir, glecaprevir/pi­brentasvir y sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir (ver secciones 4.4 y 4.5).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Advertencias

Si alguna de las afecciones o factores de riesgo de los que se citan a continuación se presentasen, se deberán sopesar los beneficios derivados del uso de los AOCs frente a los posibles riesgos para cada paciente, y discutirlos con la paciente antes de que ésta decida comenzar a usar un AOC. En caso de empeoramiento, exacerbación o primera aparición de cualquiera de estas afecciones o factores de riesgo, la mujer debe ponerse en contacto con su médico, quien decidirá si debe interrumpir el tratamiento con el AOC.

Fumar incrementa el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves por el uso de un anticonceptivo oral. Este riesgo aumenta con la edad y con la cantidad de tabaco y es bastante marcado en las mujeres mayores de 35 años. Debe aconsejarse firmemente a todas las mujeres que utilizan anticonceptivos orales que no fumen. Deben considerarse otros métodos anticonceptivos orales en aquellas mujeres mayores de 35 años que fumen.

El uso de AOCs está asociado con un mayor riesgo de varios trastornos graves, que incluyen infarto de miocardio, tromboembolismo, accidente vascular cerebral, neoplasia hepática e hipertensión. El riesgo de morbilidad y de mortalidad aumenta significativamente en presencia de otros factores de riesgo subyacentes, tales como hipertensión, hiperlipidemias, obesidad y particularmente, diabetes con afectación vascular.

Trastornos circulatorios

Estudios epidemiológicos han demostrado que la incidencia de TEV en usuarias de anticonceptivos orales de baja dosis de estrógenos (<0,05 mg de etinilestradiol), oscila entre 20 y 40 casos por 100.000 mujer-años, aunque esta estimación del riesgo varía en función del progestágeno. En comparación, la incidencia en no usuarias es de 5 a 10 casos por 100.000 mujer-años. El uso de cualquier anticonceptivo oral combinado lleva asociado un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) comparado con la ausencia de uso.

El aumento del riesgo de TEV es mayor durante el primer año de uso del anticonceptivo oral combinado. Este aumento de riesgo es menor que el riesgo de TEV asociado al embarazo, que se estima en 60 casos por 100.000 embarazos. El TEV es mortal en el 1–2% de los casos.

El riesgo global absoluto (incidencia) de TEV con los anticonceptivos orales combinados que contienen levonorgestrel con 0,03 mg de etinilestradiol es aproximadamente de 20 casos por 100.000 mujeres-año de uso.

En estudios epidemiológicos también se ha asociado el uso de los AOCs con el aumento del infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio y accidente cerebrovascular. Se ha notificado un incremento de dos a cuatro veces el riesgo relativo de complicaciones tromboembólicas postoperatorias con el uso de anticonceptivos orales. El riesgo relativo de trombosis venosa en mujeres que presentan patologías que predisponen a ello es del doble frente a las mujeres que no presentan dichas patologías.

En casos extremadamente raros, se ha notificado la aparición de trombosis de otros vasos sanguíneos, p.ej., venas o arterias hepáticas, mesentéricas, renales o retinianas, en usuarias de la píldora anticonceptiva. No hay consenso sobre si la aparición de esos efectos está relacionada con el uso de anticonceptivos hormonales.

Los síntomas de episodios de trombosis o tromboembolismo arterial o venoso, o de un accidente cerebrovascular, pueden incluir:

• dolor y/o inflamación inusual y unilateral en la pierna
• dolor repentino y grave en el pecho, con o sin irradiación al brazo izquierdo
• repentina dificultad para respirar
• inicio repentino de tos
• cefalea no habitual, intensa y prolongada
• pérdida repentina de visión, parcial o completa
• diplopía
• habla confusa o afasia
• vértigo
• colapso con o sin convulsión focal
• debilidad o adormecimiento muy acusado que afecta de forma repentina a un lado o a una parte del cuerpo
• alteraciones motoras
• abdomen “agudo”

El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en usuarias de AOC aumenta con:

• la edad
• historial familiar positivo (algún caso de tromboembolismo venoso en un hermano o progenitor a edad relativamente temprana). Si se sospecha que existe una predisposición hereditaria, la mujer debe ser remitida a un especialista para que le aconseje antes de tomar la decisión de usar un AOC
• inmovilización prolongada, cirugía mayor, cualquier intervención quirúrgica en las piernas o un traumatismo grave. En estas situaciones es aconsejable suspender el uso de la píldora (en caso de cirugía programada, al menos con cuatro semanas de antelación) y no reanudarlo hasta dos semanas después de que se recupere completamente la movilidad
• la obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m²)
• no hay consenso sobre el posible papel de las venas varicosas y la tromboflebitis superficial en la aparición o progresión de la trombosis venosa

El riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales o de un accidente cerebrovascular en las usuarias de AOC aumenta con:

• la edad

el tabaquismo (se debe advertir encarecidamente a las mujeres mayores de 35 años que no fumen si desean usar un AOC)

• la dislipoproteinemia
• la hipertensión
• la migraña
• enfermedad valvular cardiaca
• fibrilación auricular
• la obesidad (índice de masa corporal superior a 30 kg/m2)

Se ha demostrado que los anticonceptivos orales aumentan los riesgos relativos y atribuibles de acontecimientos cerebrovasculares (accidentes isquémicos transitorios, accidentes cerebrovasculares trombóticos y hemorrágicos), aunque, en general, el riesgo es mayor entre las mujeres de más edad (>35 años) y las mujeres hipertensas que también fuman. Se ha visto que la hipertensión es un factor de riesgo, tanto para las usuarias como para las no usuarias, para ambos tipos de accidentes cerebrovasculares, mientras que el tabaco parece incrementar el riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico.

Las usuarias de ACOs con migraña (particularmente migraña con aura) pueden tener un mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular.

La presencia de uno o más factores de riesgo graves o múltiples de trombosis venosa o arterial puede constituir, dependiendo del tipo y gravedad, un nivel de riesgo inaceptable. Es preciso tener en cuenta el aumento del riesgo de tromboembolismo en el puerperio (ver sección 4.6).

Otras patologías que se han asociado a acontecimientos adversos vasculares incluyen diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, enfermedad inflamatoria intestinal crónica (enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa) y enfermedad de células falciformes.

Los factores bioquímicos que pueden indicar una predisposición hereditaria o adquirida a la trombosis venosa o arterial incluyen resistencia a la proteína C activada (PCA), hiperhomociste­inemia, deficiencia de antitrombina III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, anticuerpos antifosfolípidos (anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico).

Infarto de miocardio

Se ha atribuido al uso de anticonceptivos orales un mayor riesgo de infarto de miocardio. Este riesgo se da fundamentalmente en las fumadoras o en mujeres con otros factores de riesgo subyacentes para enfermedad coronaria, tales como hipertensión, hipercolestero­lemia, obesidad mórbida y diabetes.

Se ha demostrado que el tabaco, en combinación con el uso de anticonceptivos orales, contribuye sustancialmente a la incidencia de infarto de miocardio en las mujeres alrededor de los 35 años o mayores en las que el tabaco explica el exceso de casos. Entre las mujeres que utilizan anticonceptivos orales se ha demostrado que los índices de mortalidad asociada a la enfermedad circulatoria aumentan sustancialmente en las fumadoras mayores de 35 años y en las no fumadoras mayores de 40.

Carcinoma de los órganos reproductores

En algunos estudios epidemiológicos se ha descrito un aumento del riesgo de cáncer cervical en usuarias de AOCs a largo plazo, sin embargo sigue existiendo controversia sobre el hecho de hasta qué punto este hallazgo puede ser atribuido a factores de confusión relacionados con la conducta sexual u otros factores como el virus del papiloma humano (VPH).

Cáncer de mama

Un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos demostró que existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están tomando actualmente AOC. El aumento del riesgo desaparece gradualmente en los 10 años siguientes a la suspensión de los AOC. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias, que toman AOC en el momento actual o que los han tomado recientemente, es pequeño en relación con el riesgo de padecer cáncer de mama a lo largo de toda la vida. Estos estudios no aportan evidencias sobre las causas. El patrón observado de aumento del riesgo puede deberse a que el diagnóstico de cáncer de mama es más precoz en usuarias de AOC, a los efectos biológicos de los AOC o a una combinación de ambos factores. Los cánceres de mama diagnosticados en mujeres que han utilizado un AOC en alguna ocasión suelen estar menos avanzados, desde el punto de vista clínico, que los diagnosticados en quienes nunca los han tomado.

Neoplasia hepática/Enfermedad hepática

En raros casos, se han notificado tumores hepáticos benignos, y aún más raramente malignos, en usuarias de AOCs. En casos aislados, estos tumores han dado lugar a hemorragias intraabdominales potencialmente mortales. Debe considerarse la posibilidad de que exista un tumor hepático en el diagnóstico diferencial de mujeres que toman AOCs y que presentan dolor intenso en abdomen superior, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

Los estudios han demostrado un mayor riesgo de desarrollar carcinoma hepatocelular en las usuarias de anticonceptivos orales a largo plazo, aunque estos cánceres son extremadamente ra­ros.

Las mujeres con un historial de colestasis relacionada con AOC o mujeres con colestasis durante el embarazo tienen una mayor probabilidad de presentar esta afección con el uso de AOC. Si estos pacientes toman un AOC deben ser cuidadosamente monitorizadas y, si esta situación persiste, debe discontinuarse el AOC.

Otras afecciones

Efecto metabólico sobre carbohidratos y lípidos

Aunque los AOCs pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y sobre la tolerancia a la glucosa, no hay evidencia de la necesidad de modificar el régimen terapéutico en pacientes diabéticas que tomen AOCs de baja dosis. No obstante, las mujeres diabéticas deben ser cuidadosamente monitorizadas, en especial durante la etapa inicial del uso de AOC.

Las mujeres con hipertriglice­ridemia, o con antecedentes familiares de hipertriglice­ridemia, pueden presentar un mayor riesgo de pancreatitis cuando utilicen AOCs.

Una pequeña proporción de mujeres tendrán hipertriglice­ridemia persistente mientras toman la píldora. Se ha observado una disminución en las lipoproteínas séricas de alta densidad (HDL) con muchos agentes progestacionales.

Se debe considerar la anticoncepción no-hormonal en mujeres con dislipidemias no controladas.

Lesiones oculares

Se han notificado casos de trombosis retiniana con el uso de anticonceptivos orales. Los anticonceptivos orales deben interrumpirse si hay pérdida inexplicable, completa o parcial, de la visión; aparición de proptosis o diplopía, papiledema; o lesiones vasculares retinianas.

Enfermedad de la vesícula biliar

En algunos estudios se ha descrito un riesgo relativo aumentado de enfermedad de la vesícula biliar en usuarias de anticonceptivos y estrógenos orales.

Hipertensión

Aunque se han notificado pequeños aumentos de la presión arterial en mujeres que toman AOCs, son raros los casos con relevancia clínica. La suspensión inmediata del uso de AOC sólo está justificada en estos casos raros. Si, durante el uso de un AOC, en caso de hipertensión preexistente, se registran valores constantemente elevados de la presión arterial o un aumento significativo de ésta que no responden adecuadamente al tratamiento antihipertensivo, debe retirarse el AOC. Cuando se considere apropiado, puede reanudarse la utilización del AOC si gracias al tratamiento antihipertensivo se alcanzan valores normales de tensión arterial.

Debe aconsejarse a las mujeres con antecedentes de hipertensión o de enfermedades relacionadas con la hipertensión, o de enfermedades renales que utilicen otro método anticonceptivo. Si las mujeres con hipertensión eligen utilizar anticonceptivos orales, deben controlarse estrechamente y si se produjera una elevación significativa de la presión sanguínea, debe interrumpirse la toma de anticonceptivos orales.

Cefalea

Un aumento en la frecuencia o gravedad de la migraña durante la utilización del AOC (que puede ser prodrómico de un acontecimiento cerebrovascular) puede ser una razón para la discontinuación del AOC. La aparición y desarrollo de cefalea con un nuevo patrón que sea recurrente, persistente o grave, requiere la interrupción del uso de AOC e investigar la causa que lo provoca.

Irregularidades en la menstruación

Disminución de la periodicidad de los ciclos

Todos los AOCs pueden dar lugar a hemorragias irregulares (manchado o hemorragia por disrupción), especialmente durante los primeros meses de uso. Por consiguiente, la evaluación de cualquier hemorragia irregular sólo será significativa tras un intervalo de adaptación de unos tres ciclos.

Si las irregularidades hemorrágicas persisten o se producen tras ciclos que previamente eran regulares, habrá que tener en cuenta posibles causas no hormonales, siendo oportuno tomar las medidas diagnósticas adecuadas para excluir procesos tumorales o embarazos. Estos pueden incluir legrados. Si se ha excluido una patología, el uso continuado del anticonceptivo oral o un cambio a otra formulación puede resolver el problema.

Es posible que en algunas mujeres no se produzca hemorragia por deprivación durante la semana de toma de comprimidos placebo.. Si ha tomado el AOC siguiendo las instrucciones que se describen en la sección 4.2, es improbable que la mujer esté embarazada. Sin embargo, si no ha tomado el AOC siguiendo estas instrucciones antes de la primera falta o si se produce una segunda falta hay que descartar un embarazo antes de seguir tomando el AOC.

Precauciones de empleo

Exploración y consulta médicas

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con etinilestradi­ol/levonorges­trel, es necesario obtener una historia médica completa (incluidos los antecedentes familiares) y descartar un posible embarazo. Se debe medir la presión arterial y realizar una exploración física, dirigida a descartar las contraindicaciones (ver sección 4.3) y observar las advertencias (ver sección 4.4). También hay que dar instrucciones a la mujer para que lea cuidadosamente el prospecto y siga las instrucciones proporcionadas. La frecuencia y la naturaleza de las exploraciones médicas deben estar basadas en las directrices clínicas establecidas y se adaptarán individualmente a cada mujer.

Se debe advertir a las mujeres que los anticonceptivos orales no protegen contra las infecciones por VIH (SIDA) ni contra otras enfermedades de transmisión sexual.

Función hepática

Los trastornos hepáticos, agudos o crónicos, pueden requerir la interrupción del uso del AOC hasta que los valores de la función hepática recuperen valores normales. La recurrencia de una ictericia colestásica y/o de un prurito relacionado con colestasis que se presentó durante el embarazo o el uso anterior de esteroides sexuales, requiere la suspensión de los AOCs.

Trastornos psiquiátricos

Un estado de ánimo deprimido y depresión son reacciones adversas reconocidas debidas al uso de anticonceptivos hormonales (ver sección 4.8). La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo reconocido asociado al comportamiento suicida y al suicidio. Se debe indicar a las mujeres que se pongan en contacto con su médico en caso de experimentar cambios en el estado de ánimo y síntomas depresivos, incluso si aparecen poco después de iniciar el tratamiento.

Niveles de folato

Los niveles séricos de folato pueden verse disminuidos con el tratamiento de anticonceptivos orales. Esto puede ser de importancia clínica si una mujer se queda embarazada poco después de dejar de tomar los anticonceptivos orales.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Si se usan concomitantemente anticonceptivos orales combinados (AOCs) y la hierba de San Juan, se recomienda un método de apoyo no-hormonal para el control de la natalidad (ver sección 4.5).

Otros

Disminución de la eficacia

La eficacia de los AOCs puede disminuir si la mujer olvida tomar los comprimidos, presenta vómitos o diarrea o toma medicación concomitante (ver sección 4.5).

Se ha informado que las siguientes afecciones pueden aparecer o empeorar tanto durante el embarazo como durante el uso de AOC, pero la evidencia de su asociación con los AOC no es concluyente: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis, cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, corea de Sydenham, herpes gravídico, pérdida de la audición relacionada con la otosclerosis.

Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas del angioedema hereditario y adquirido.

Durante la utilización de AOC, se han registrado un empeoramiento de la enfermedad de Crohn y de la colitis ulcerosa.

Ocasionalmente se puede producir cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma durante el embarazo. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras estén tomando AOCs.

Alanina aminotransferasa elevada

Durante los ensayos clínicos en pacientes tratados por infecciones de virus de la hepatitis C (VHC) con medicamentos que contienen ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir y dasabuvir, con o sin ribavirina, se produjeron elevaciones significativas de más de 5 veces el límite superior de alanina aminotransferasa, más frecuentes en mujeres que utilizaban medicamentos con etinilestradiol combinado como en los anticonceptivos hormonales combinados (AHCs). Las elevaciones de alanina aminotransferasa también se han observado con los medicamentos antivirales del virus de la hepatitis C que contienen glecaprevir/pi­brentasvir y sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir (ver secciones 4.3 y 4.5).

Advertencia sobre excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones entre AOCs y otros medicamentos pueden afectar a la eficacia del anticonceptivo y/o dar lugar a la aparición de hemorragia por disrupción y/o fallo de la anticoncepción.

Las mujeres en tratamiento con cualquiera de estos medicamentos deben utilizar temporalmente un método de barrera o cualquier otro método anticonceptivo además del AOC. Tras la discontinuación de sustancias que puedan originar un descenso de las concentraciones séricas de etinilestradiol, se recomienda utilizar un método de apoyo no hormonal de control de natalidad durante al menos 7 días. Con medicamentos que inducen las enzimas hepáticas, se ha de utilizar un método anticonceptivo de barrera durante todo el tiempo que dure el tratamiento concomitante, así como durante los 28 días después de su discontinuación.

Si el tratamiento con el medicamento supera el número de comprimidos en el envase del AOC se debe empezar el siguiente envase del AOC sin el habitual intervalo de comprimidos placebo..

Metabolismo hepático: se pueden presentar interacciones con medicamentos que inducen las enzimas hepáticas microsomales, originando un aumento del aclaramiento de hormonas sexuales (p.ej. fenitoína, barbitúricos, primidona, fenilbutazona, carbamazepina, oxicarbamazepina, rifampicina, rifabutina, modafinilo y posiblemente también oxcarbazepina, topiramato, felbamato, griseofulvina y productos que contienen la hierba de San Juan (Hypericum perforatum)). La inducción del efecto puede perdurar durante al menos 2 semanas tras la finalización del tratamiento con la hierba de San Juan. Si se administra concomitantemente un AOCs y la Hierba de San Juan, se recomienda utilizar un método de apoyo no-hormonal de control de natalidad.

Asimismo, se ha notificado que los inhibidores de la proteasa VIH (p.ej. ritonavir) y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (p.ej. nevirapina), así como las combinaciones de ambos, pueden potencialmente aumentar el metabolismo hepático.

La troleandomicina puede incrementar el riesgo de colestasis intrahepática durante la administración conjunta con AOCs.

Los anticonceptivos orales pueden interferir con el metabolismo de ciertos medicamentos. Se han notificado aumentos de concentraciones plasmáticas de ciclosporina con la administración concomitante de anticonceptivos orales. Se ha demostrado que los AOCs inducen el metabolismo de lamotrigina dando lugar a concentraciones plasmáticas sub-terapéuticas de lamotrigina.

Inhibidores competitivos para la sulfatación en la pared gastrointestinal, como el ácido ascórbico (vitamina C) y el paracetamol, pueden aumentar las concentraciones séricas de etinilestradi­ol (EE).

Se ha notificado que en pacientes tratados con flunarizina, el uso de anticonceptivos orales aumenta el riesgo de galactorrea.

Pruebas de laboratorio

El uso de esteroides anticonceptivos puede influir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluyendo los parámetros bioquímicos de la función hepática, la tiroidea, la adrenal y la renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras) (p.ej., las globulinas fijadoras de corticosteroides y las fracciones lipídicas/lipo­proteicas), los parámetros del metabolismo de carbohidratos y los parámetros de la coagulación y la fibrinolisis. Los cambios generalmente se mantienen dentro del intervalo normal de laboratorio.

Nota: se ha de consultar la información de ficha técnica de la medicación concomitante para identificar interacciones potenciales.

Interacciones farmacodinámicas

El uso concomitante con medicamentos que contengan ombitasvir/pa­ritaprevir/ri­tonavir, dasabuvir, con o sin ribavirina, glecaprevir/pi­brentasvir y sofosbuvir/vel­patasvir/voxi­laprevir puede aumentar el riesgo de elevaciones de ALT (ver secciones 4.3 y 4.4).

Por tanto, las mujeres que tomen Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa deben cambiar a un método anticonceptivo alternativo (por ejemplo, los métodos anticonceptivos de progestágeno solo o métodos no hormonales) antes de iniciar el tratamiento con estos medicamentos. Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa puede utilizarse 2 semanas después de la finalización del tratamiento con estos medicamentos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa no está indicado durante el embarazo. Si la mujer se queda embarazada mientras toma Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa, debe suspenderse su administración inmediatamente. No obstante, en la mayoría de los estudios epidemiológicos no se ha podido demostrar un aumento del riesgo de defectos congénitos en niños nacidos de madres usuarias de AOCs antes del embarazo, ni un efecto teratogénico cuando los AOCs fueron tomados de forma accidental al inicio del embarazo.

Lactancia

La lactancia puede resultar afectada por los AOCs, dado que éstos pueden reducir la cantidad de leche y alterar su composición, y por consiguiente, en general no se recomienda usar AOCs hasta que la madre haya cesado la lactancia de su hijo. Se han identificado pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o metabolitos en la leche de las madres lactantes. Estas cantidades pueden afectar al niño.

Fertilidad

No hay datos clínicos de seguridad sobre el efecto de Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa sobre la fertilidad.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha evaluado la influencia de Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes deben tener precaución hasta que sepan que Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa no afecta a estas capacidades.

4.8. Reacciones adversas

En relación con los efectos adversos serios cuando se toman AOCs, ver sección 4.4. En relación con los eventos tromboembólicos venosos y arteriales, trastornos lipídicos, enfermedades de la vesícula biliar, cáncer de mama, hipertensión, tumores hepáticos, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, porfiria, lupus eritematoso sistémico, herpes gestacional, corea de Sydenham, síndrome hemolítico urémico, ictericia colestática, ver también sección 4.4.

La frecuencia del diagnóstico de cáncer de mama entre usuarias de AOC está ligeramente aumentada. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, este aumento es pequeño con relación al riesgo global de cáncer de mama. Se desconoce la causalidad relacionada con el uso de AOC. Para más información ver las secciones 4.3 y 4.4.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente (más del 10%) durante los ensayos clínicos de fase III y estudios post-comercialización en mujeres que utilizan Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa fueron cefalea, entre las que se incluyen migrañas, dismenorrea, dolor abdominal, náuseas y manchado/sangrado por deprivación.

Otras reacciones adversas notificadas en mujeres que toman Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa son:

* Puede llevar a la pérdida parcial o completa de la visión

Los AOCs pueden empeorar o acelerar la enfermedad de la vesícula biliar

Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas del angioedema hereditario y adquirido.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.no­tificaram.es

4.9. Sobredosis

No se han notificado casos de efectos graves por sobredosis. Los síntomas que pueden ser causados por sobredosis son: náuseas, vómitos, somnolencia/fatiga y ligera hemorragia vaginal en mujeres jóvenes. No hay antídotos y el tratamiento es sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico (ATC): Progestágenos y estrógenos, preparados de dosis fijas. Código ATC: G03AA07.

El Índice Pearl (excluyendo embarazos después de 3 o más píldoras olvidadas) es de 0,93 y el Índice Pearl para el fallo del método es 0,64 (26.554 ciclos).

Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa es un anticonceptivo oral combinado (AOC) que contiene etinilestradiol (EE) y levonorgestrel. Se ha demostrado que los AOCs ejercen su efecto disminuyendo la secreción de las gonadotropinas para suprimir la actividad ovárica. El efecto anticonceptivo resultante se basa en varios mecanismos, de los que el más importante es la inhibición de la ovulación, lo que conduce a la anticoncepción.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética

Absorción

No se ha realizado una investigación específica sobre la biodisponibilidad absoluta de levonorgestrel 0,1 mg y etinilestradiol 0,02 mg en humanos. Sin embargo, la literatura indica que levonorgestrel se absorbe rápida y completamente tras la administración oral (biodisponibilidad de aproximadamente del 100%) y que no está sujeta al metabolismo de primer paso. Etinilestradiol se absorbe rápida y casi completamente a partir del tracto gastrointestinal aunque, debido al metabolismo de primer paso en la mucosa intestinal y en el hígado, la biodisponibilidad de etinilestradiol está entre el 38% y el 48%.

Tras una única dosis de levonorgestrel 0,1 mg y etinilestradiol 0,02 mg a 22 mujeres en condiciones de ayuno, las concentraciones séricas máximas de levonorgestrel son de 2,8 ± 0,9 ng/mL (media ± DE) a 1,6 ± 0,9 horas. En el estado estacionario, conseguido a partir del día 19 en adelante, se alcanzan concentraciones máximas de levonorgestrel de 6,0 ± 2,7 ng/mL a 1,5 ± 0,5 horas tras la dosis diaria. Los niveles séricos mínimos de levonorgestrel en el estado estacionario son de 1,9 ± 1,0 ng/mL. Las concentraciones observadas de levonorgestrel aumentaron desde el día 1 (dosis única) hasta los días 6 y 21 (dosis múltiples) en un 34% y un 96%, respectivamente. Las concentraciones libres de levonorgestrel aumentaron desde el día 1 hasta los días 6 y 21, en un 25% y un 83%, respectivamente. La cinética del levonorgestrel total no es lineal debido a un aumento en la unión del levonorgestrel a la globulina fijadora de hormonas sexuales (HSUG), lo que se atribuye a niveles aumentados de HSUG que son inducidos por la administración diaria del etinilestradiol.

Tras una dosis única, se alcanzan concentraciones séricas máximas de etinilestradiol de 62 ± 21 pg/mL a 1,5 ± 0,5 horas. En el estado estacionario, conseguido al menos desde el día 6 en adelante, las concentraciones máximas de etinilestradiol fueron de 77 ± 30 pg/mL y se alcanzaron a 1,3 ± 0,7 horas después de la dosis diaria. Los niveles séricos mínimos de etinilestradiol en el estado estacionario son de 10,5 ± 5,1 pg/mL. Las concentraciones de etinilestradiol no se incrementaron desde los días 1 al 6, pero se incrementaron en un 19% desde los días 1 al 21.

Distribución

El levonorgestrel en el suero se une principalmente a la HSUG. El etinilestradiol se une aproximadamente en un 97% a la albúmina plasmática. El etinilestradiol no se une a la HSUG, pero induce la síntesis de la HSUG.

Biotransformación

Levonorgestrel: La ruta metabólica más importante se produce por reducción del grupo ?4–3-oxo y en la hidroxilación en las posiciones 2α, 1? y 16?, seguida por conjugación. La mayoría de los metabolitos que circulan en la sangre son sulfatos del 3α,5?-tetrahidrolevo­norgestrel, mientras que la excreción se produce predominantemente en la forma de glucurónidos. Parte del levonorgestrel original también circula como 17b -sulfato. Las tasas de aclaramiento metabólico pueden diferir en varios grados entre individuos, y esto puede explicar en parte la amplia variación observada en las concentraciones de levonorgestrel entre las usuarias.

Etinilestradiol: Las enzimas del citocromo P450 (CYP3A4) en el hígado son responsables de la 2-hidroxilación que es la principal reacción oxidativa. El metabolito 2-hidroxi se transforma adicionalmente por metilación y glucuronidación antes de la excreción urinaria y fecal. Los niveles del citocromo P450 (CYP3A) varían ampliamente entre los individuos y puede explicar la variación en la tasa de 2-hidroxilación del etinilestradiol. El etinilestradiol se excreta en la orina y en las heces como conjugados sulfato y glucurónido y sufre circulación enterohepática.

Eliminación

La semivida de eliminación para el levonorgestrel es aproximadamente de 36 ± 13 horas en el estado estacionario. El levonorgestrel y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina (del 40% a 68%) y aproximadamente del 16% al 48% se excretan en las heces. La semivida de eliminación del etinilestradiol es de 18 ± 4,7 horas en el estado estacionario.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los perfiles de toxicidad del etinilestradiol y levonorgestrel solos y en combinación son bien conocidos. A causa de las marcadas diferencias de especies, los resultados preclínicos poseen un limitado valor de predicción para su aplicación a humanos.

En animales experimentales el etinilestradiol muestra un efecto embriotóxico; se observó malformación del tracto urogenital y feminización de fetos masculinos.

El levonorgestrel mostró un efecto embriotóxico en experimentos animales, un efecto virilizante sobre fetos femeninos. Los estudios de toxicología de la reproducción en ratas, ratones y conejos no proporcionan evidencia de teratogenicidad.

Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico no revelaron un particular riesgo humano más allá de aquellos discutidos en otras secciones de la Ficha Técnica. Sin embargo, debe tenerse en mente que los esteroides sexuales pueden promover el crecimiento de ciertos tejidos y tumores dependientes de hormonas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Comprimidos activos:

Núcleo:

Lactosa monohidrato

Polacrilina potásica

Celulosa microcristalina

Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Opadry II rosa, contiene:

Macrogol 3350

Dióxido de titanio (E171)

Poli (alcohol vinílico)

Talco (E553b)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Comprimidos de placebo

Núcleo:

Lactosa monohidrato

Polacrilina potásica

Celulosa microcristalina

Estearato de magnesio

Recubrimiento:

Opadry II blanco, contiene:

Macrogol 3350

Dióxido de titanio (E171)

Poli (alcohol vinílico)

Talco (E553b)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa esta acondicionado en un blíster de PVC/PVDC/aluminio de 28 comprimidos que contiene 21 comprimidos activos y 7 comprimidos placebo.

Levonorgestrel/e­tinilestradiol diario cinfa está disponible en envases con 28 y 84 comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorios Cinfa, S.A.

Carretera Olaz-Chipi, 10. Polígono Industrial Areta

31620 Huarte (Navarra) – España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

78.777

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Mayo 2014 / Julio 2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2020

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/.