LOPINAVIR/RITONAVIR ACCORD 200 MG/ 50 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lopinavir / Ritonavir Accord 200 mg / 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.2. Composición cualitativa y cuantitativa

Cada comprimido recubierto contiene 200 mg de lopinavir coformulado con 50 mg de ritonavir como potenciador farmacocinético.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Lopinavir / Ritonavir Accord son comprimidos recubiertos con película de color amarillo, ovales, biconvexos, con una dimensión de aprox. 19,0 mm de largo y 10,2 mm de ancho, marcados con “H” en una cara y con “L3” en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Lopinavir / Ritonavir Accord está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, en el tratamiento de adultos, adolescentes y niños mayores de 2 años infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH1). La elección de Lopinavir / Ritonavir Accord para tratar pacientes infectados por el VIH-1 tratados previamente con inhibidores de proteasa debe basarse en la resistencia viral individual y en las terapias previas del paciente (ver secciones 4.4 y 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Lopinavir / Ritonavir Accord debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Los comprimidos de Lopinavir / Ritonavir Accord se tienen que tragar enteros, sin masticar, romper o machacar.

Posología

Uso en adultos y adolescentes : la dosis habitual recomendada de Lopinavir / Ritonavir Accord comprimidos es de 400 mg/100 mg (dos comprimidos de 200 mg/50 mg), dos veces al día, administrado con o sin alimentos. En pacientes adultos, en los casos en los que se considera necesario administrar la dosis en una vez al día para el control del paciente, se puede administrar Lopinavir / Ritonavir Accord comprimidos como 800 mg/200 mg (cuatro comprimidos de 200 mg/50 mg) una vez al día con o sin alimentos. El uso del régimen de una vez al día debe limitarse a aquellos pacientes adultos que tengan muy pocas mutaciones asociadas al inhibidor de la proteasa (IP) (por ej. menos de tres mutaciones del inhibidor de la proteasa en línea con los resultados del ensayo clínico, para una descripción completa de la población ver sección 5.1) y se debe tener en cuenta el riesgo de una menor sostenibilidad de la supresión virológica (ver sección 5.1) y un riesgo mayor de sufrir diarrea (ver sección 4.8) comparado con la dosis estándar recomendada de dos veces al día. En el mercado se encuentra disponible una solución oral para pacientes con dificultad para tragar.

Uso en pediatría (niños de 2 años y mayores):

La dosis para adultos de Lopinavir / Ritonavir Accord comprimidos (400 mg/100 mg dos veces al día) se puede utilizar en niños de 40 kg o más o con una área de superficie corporal (ASC)* mayor de 1,4 m2. Los comprimidos de 200 mg/50 mg no se puede utilizar en niños de menos de 40 kg o con un ASC entre 0,5 y 1,4 m2. En base a los datos actualmente disponibles, Lopinavir / Ritonavir Accord no se debe administrar una vez al día en los pacientes pediátricos (ver sección 5.1).

El área de superficie corporal se puede calcular mediante la siguiente ecuación:

ASC (m2) = √ (altura (cm) x peso (kg)/3600)

Niños menores de 2 años: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de lopinavir / ritonavir en niños menores de 2 años de edad. Los datos actualmente disponibles están descritos en la sección 5.2, pero no se debe establecer una posología recomendada.

Terapia concomitante: Efavirenz o nevirapina.

La siguiente tabla contiene la pauta de dosificación según el ASC para lopinavir / ritonavir comprimidos cuando se usa en niños en combinación con efavirenz o nevirapina, que son capaces de tragar los comprimios enteros. Algunas de estas dosis no pueden ser conseguidas con Lopinavir / Ritonavir Accord.

Lopinavir / Ritonavir Accord comprimidos no se debe romper, masticar o triturar. *Esta dosis no se puede lograr con este medicamento ya que es necesario el uso de una dosis de 100/25 mg. Se debe verificar la disponibilidad de una concentración de lopinavir / ritonavir de 100/25 mg de otras marcas. 

Insuficiencia hepática : en pacientes infectados por VIH con insuficiencia hepática leve a moderada, se ha observado un aumento en la exposición a lopinavir del 30% aproximadamente, aunque no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 5.2). No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hepática grave. Lopinavir / Ritonavir Accord no debe administrarse a estos pacientes (ver sección 4.3).

Insuficiencia renal : ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que lopinavir y ritonavir se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Embarazo y posparto

No se requiere un ajuste de la dosis para lopinavir/ritonavir durante el embarazo y posparto.

No se recomienda la dosificación de una vez al día de lopinavir/ritonavir en mujeres embarazadas debido a la falta de datos farmacocinéticos y clínicos.

Forma de administración

Los comprimidos de Lopinavir / Ritonavir Accord se administran por vía oral y se tienen que tragar enteros, sin masticar, romper o machacar. Los comprimidos de Lopinavir / Ritonavir Accord se pueden tomar con o sin alimentos.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Insuficiencia hepática grave.

Lopinavir / Ritonavir Accord contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Lopinavir / Ritonavir Accord no debería administrarse conjuntamente con medicamentos cuyo aclaramiento dependa en gran medida del CYP3A y para los que un aumento de las concentraciones plasmáticas esté asociado con efectos graves y/o que supongan una amenaza para la vida. Estos medicamentos incluyen:

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes con patologías coexistentes

Insuficiencia hepática : no se ha establecido la seguridad y la eficacia de Lopinavir / Ritonavir Accord en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Lopinavir / Ritonavir Accord está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y que suponen una amenaza para la vida. En caso de administrar un tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la ficha técnica de estos medicamentos.

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de que empeora la hepatopatía en estos pacientes, debe valorarse la interrupción temporal o definitiva del tratamiento.

Se han notificado valores elevados de las transaminasas con o sin niveles elevados de bilirubina en monoinfectados por VIH-1 y en individuos tratados para profilaxis postexposición tan pronto como 7 días después del inicio del tratamiento con lopinavir/ritonavir en combinación con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos la disfunción hepática fue grave.

Se deben hacer tests de laboratorio antes del inicio de la terapia con lopinavir/ritonavir y se debe realizar una estrecha monitorización durante el tratamiento.

Insuficiencia renal : ya que el aclaramiento renal de lopinavir y ritonavir es insignificante, no se espera un aumento de las concentraciones plasmáticas en pacientes con insuficiencia renal. Dado que lopinavir y ritonavir se unen ampliamente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Hemofilia : se han notificado casos de aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de piel y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se ha suplementado con Factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa, o se retomó si el tratamiento se había interrumpido. Se ha sugerido una relación causal, aunque no se ha elucidado el mecanismo. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser advertidos del riesgo de aumento de hemorragias.

Pancreatitis

Se han descrito casos de pancreatitis en pacientes tratados con Lopinavir / Ritonavir Accord, incluyendo los que desarrollaron hipertriglice­ridemia. En la mayoría de estos casos, los pacientes tenían una historia previa de pancreatitis y/o tratamiento concomitante con otros medicamentos asociados con la pancreatitis. El aumento marcado de triglicéridos es un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de desarrollar pancreatitis o aumento de triglicéridos.

Debe considerarse el diagnóstico de pancreatitis si aparecen síntomas clínicos (náusea, vómitos, dolor abdominal) y alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de los valores de lipasa y amilasa sérica) indicativos de pancreatitis. Debe evaluarse a estos pacientes y suspender el tratamiento con Lopinavir / Ritonavir si se ha diagnosticado una pancreatitis (ver sección 4.8).

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune

Cuando se inicia una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar cuadros clínicos graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y recurrir al tratamiento cuando sea necesario.

También se han reportado desórdenes autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) en el ajuste de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir varios meses después de la iniciación del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de etanol, inmunodepresión grave, índice de mása corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha demostrado que lopinavir/ritonavir produce una prolongación moderada asintomática del intervalo PR en algunos pacientes sanos. Se han notificado raros casos de bloqueo atrioventricular de 2º o 3er grado en pacientes en tratamiento con lopinavir/ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que recibían medicamentos con efecto prolongador conocido del intervalo PR conocido (como verapamilo o atazanavir). Lopinavir / Ritonavir Accord se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Interacciones con medicamentos

Lopinavir / Ritonavir Accord contiene lopinavir y ritonavir, inhibidores ambos de la isoforma CYP3A del P450. Es probable que Lopinavir / Ritonavir Accord produzca un aumento de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por el CYP3A. Estos aumentos de las concentraciones plasmáticas de los medicamentos administrados conjuntamente pueden intensificar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas (ver secciones 4.3 y 4.5).

Los inhibidores potentes de la CYP3A4 como son los inhibidores de proteasa pueden aumentar la exposición a bedaquilina, lo que podría potencialmente aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. Por tanto, se debe evitar el uso de bedaquilina en combinación con lopinavir/rito­navir. Sin embargo, en caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso concomitante de bedaquilina con lopinavir/ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se recomienda un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes así como control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).

La administración conjunta de delamanida con un inhibidor potente de CYP3A (como lopinavir/rito­navir) puede incrementar la exposición al metabolito de delamanida, el cual se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc. Por lo tanto, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el periodo completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).

Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados

con colchicina y con inhibidores potentes de CYP3A como ritonavir. La administración conjunta con colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática (ver las secciones 4.3 y 4.5).

La combinación de Lopinavir / Ritonavir con:

– tadalafilo, indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar, no se recomienda (ver sección 4.5);

– riociguat no se recomienda (ver sección 4.5);

– vorapaxar no se recomienda (ver sección 4.5);

– ácido fusídico en infecciones osteoarticulares, no se recomienda (ver sección 4.5);

– salmeterol no se recomienda (ver sección 4.5).

– rivaroxaban no está recomendado (ver sección 4.5).

No se recomienda la combinación de Lopinavir / Ritonavir con atorvastatina. Si el uso de atorvastatina se considera estrictamente necesario, se deberá administrar la dosis más baja posible de atorvastatina con una estrecha monitorización. Se debe tener precaución y considerar una reducción de la dosis cuando se utiliza Lopinavir / Ritonavir con rosuvastatina. Si estuviese indicado un tratamiento con un inhibidor de la HMGCoA reductasa, se recomienda la utilización de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5).

Inhibidores de la PDE5: hay que tener un especial cuidado cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben Lopinavir / Ritonavir. Cuando se administran estos medicamentos conjuntamente con Lopinavir / Ritonavir se espera que aumenten considerablemente sus concentraciones y puede dar lugar a reacciones adversas tales como hipotensión, síncope, cambios en la visión y erección prolongada (ver sección 4.5). El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo y lopinavir / ritonavir está contraindicado (ver sección 4.3). El uso concomitante de sildenafilo prescrito para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar con Lopinavir / Ritonavir está contraindicado (ver sección 4.3).

Se debe tener especial precaución cuando se prescribe Lopinavir / Ritonavir y medicamentos que inducen prolongación del intervalo QT como: clorfeniramina, quinidina, eritromicina y claritromicina. De hecho, Lopinavir / Ritonavir podría aumentar las concentraciones de los medicamentos administrados conjuntamente, lo que podría resultar en un aumento de las reacciones adversas cardiovasculares asociadas a éstos. En los ensayos preclínicos con Lopinavir / Ritonavir se han registrado efectos cardíacos; por tanto, no se puede descartar que Lopinavir / Ritonavir produzca potencialmente efectos adversos cardíacos (ver secciones 4.8 y 5.3).

No se recomienda la coadministración de Lopinavir / Ritonavir Accord y rifampicina. Rifampicina en combinación con Lopinavir / Ritonavir Accord produce una disminución significativa en las concentraciones de lopinavir, lo que puede dar lugar a una disminución significativa del efecto terapéutico de lopinavir. Se puede alcanzar una exposición adecuada a lopinavir/ritonavir si se utiliza una dosis más alta de Lopinavir / Ritonavir Accord, pero con un mayor riesgo de toxicidad hepática y gastrointestinal. Por tanto, la coadministración se debe evitar a menos que se considere estrictamente necesario (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de Lopinavir / Ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A4 tales como budesonida, triamcinolona, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5).

Otras

Lopinavir / Ritonavir Accord no es una cura para la infección por VIH ni para el SIDA. A pesar de que se ha comprobado que una eficiente supresión viral con tratamiento antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión. Las personas que estén tomando Lopinavir / Ritonavir pueden aún desarrollar infecciones u otras patologías asociadas con la infección por VIH y SIDA.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Lopinavir / Ritonavir Accord contiene lopinavir y ritonavir, que son ambos inhibidores de la isoforma CYP3A del P450 in vitro. La administración conjunta de Lopinavir / Ritonavir Accord y medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir una elevación de las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos, que podrían dar lugar a una intensificación o prolongación de su

efecto terapéutico y de las reacciones adversas. Lopinavir / Ritonavir Accord, a concentraciones terapéuticas, no inhibe CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 (ver sección 4.3).

Se ha observado in vivo que Lopinavir / Ritonavir Accord induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 (incluyendo el CYP2C9 y el CYP2C19) y por glucuronidación. Esto podría producir una reducción de las concentraciones plasmáticas de medicamentos que se administran conjuntamente y la consiguiente disminución de su eficacia.

Los medicamentos que están contraindicados específicamente debido a la magnitud esperada de la interacción y al potencial de reacciones adversas graves están recogidos en la sección 4.3.

Todos los estudios de interacción, a menos que se indique de otra manera, se realizaron utilizando Lopinavir / Ritonavir , cosa que produce aproximadamente un 20 % menos de exposición de lopinavir que los comprimidos de 200/50 mg.

En la tabla adjunta se enumeran las interacciones conocidas y las teóricas con los principales antirretrovirales y productos medicinales no antirretrovirales. Esta lista no pretende ser completa ni exhaustiva. Se debe consultar la ficha técnica de cada fármaco.

Tabla de interacciones

En la tabla que se adjunta a continuación se enumeran las interacciones entre Lopinavir / Ritonavir Accord y los medicamentos administrados conjuntamente (el incremento se indica como “↑”, el decremento como “↓”, si no se modifica como “↔”, una vez al día como “1vD”, dos veces al día como “2vD” y tres veces al día “3vD”).

A menos que se indique, los estudios detallados abajo han sido realizados con la dosis recomendada de lopinavir/ritonavir (i.e. 400/100 mg dos veces al día).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Como regla general, cuando se decide usar medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección del VIH en mujeres embarazadas y en consecuencia para reducir el riesgo de transmisión vertical del VIH al recién nacido, se debe tener en cuenta tanto los datos en animales como la experiencia clínica en mujeres embarazadas para categorizar la seguridad del feto.

Lopinavir/ritonavir ha sido evaluado en más de 3000 mujeres durante el embarazo, incluyendo más de 1000 en el primer trimestre.

En la vigilancia postcomerciali­zación realizada por el Registro de Embarazo con Antirretrovirales (el „Antiretroviral Pregnancy Registry“), establecido desde Enero de 1989, no se ha notificado un incremento del riesgo en defectos en el nacimiento por exposición a Lopinavir/ritonavir en más de 1000 mujeres tras ser expuestas durante el primer trimestre. La prevalencia en defectos en el nacimiento en mujeres expuestas a lopinavir en cualquier trimestre es comparable con la prevalencia observada en la población general.

No se ha visto un patrón de defectos en el nacimiento que sugiera una etiología común. Los ensayos en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Basándonos en los datos arriba mencionados, es improbable un riesgo de malformación en humanos. Lopinavir puede utilizarse durante el embarazo si es clínicamente necesario.

Lactancia

Los ensayos en ratas han revelado que lopinavir se excreta en la leche. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Como regla general, se recomienda que las madres infectadas por VIH no den el pecho a sus bebés bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

En estudios con animales no se han observado efectos sobre la fertilidad. No existen datos disponibles del efecto de lopinavir/ritonavir sobre fertilidad en humanos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe informar a los pacientes que se han notificado náuseas durante el tratamiento con Lopinavir/ritonavir (ver sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas

a. Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de Lopinavir/ritonavir se ha investigado en más de 2.600 pacientes en los ensayos clínicos de Fase II-IV, de los cuales más de 700 recibieron una dosis de 800/200 mg (6 cápsulas ó 4 comprimidos) una vez al día. En algunos ensayos, Lopinavir/ritonavir se administró en combinación con efavirenz o nevirapina, junto con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos (ITIN).

Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento con Lopinavir/ritonavir durante los ensayos clínicos fueron diarrea, náuseas, vómitos, hipertriglice­ridemia e hipercolestero­lemia. El riesgo de diarrea puede ser mayor con una dosis diaria de lopinavir/rito­navir. Al principio del tratamiento puede aparecer diarrea, náuseas y vómitos, mientras que más adelante pueden desarrollarse hipertriglice­ridemia e hipercolestero­lemia. Los acontecimientos adversos durante el tratamiento dieron lugar al abandono prematuro del 7% de los sujetos de los estudios en fase II-IV.

Es importante tener en cuenta que se han notificado casos de pancreatitis en pacientes tratados con Lopinavir/rito­navir, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertriglice­ridemia. Además, se han notificado casos raros de prolongación del intervalo PR durante el tratamiento con Lopinavir/ritonavir (ver sección 4.4).

b. Lista tabulada de reacciones adversas

Reacciones adversas de ensayos clínicos y de la experiencia postcomerciali­zación en pacientes adultos y pediátricos:

Los siguientes acontecimientos se han identificado como reacciones adversas. La frecuencia incluye todos los acontecimientos notificados de intensidad moderada a grave, independientemente de la evaluación individual de causalidad. Las reacciones adversas se clasifican por órganos y sistemas. Dentro de cada frecuencia se presentan las reacciones adversas en orden decreciente de gravedad. Para la clasificación de las reacciones adversas se ha utilizado el siguiente criterio: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raras (≥ 1/10.000, < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Los acontecimientos clasificados como “No conocidos” en cuanto a frecuencia fueron identificados a través de la vigilancia postcomerciali­zación

1 Ver sección 4.4: Pancreatitits y lípidos

c. Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Se ha notificado el síndrome de Cushing en pacientes que reciben ritonavir y a los que se les ha administrado propionato de fluticasona inhalado o intranasal; lo que también podría ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados vía del P450 3A, por ejemplo budesonida (ver sección 4.4 y 4.5).

Se ha notificado un aumento de la creatina fosfoquinasa (CPK), mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis con inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento

antirretroviral (ver sección 4.4).

En los pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave en el momento de inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC), puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticos. También se han reportado desórdenes autoinmunes(como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) en el ajuste de la reactivación inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir varios meses después de la iniciación del tratamiento (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo conocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). La frecuencia de esto es desconocida (ver sección 4.4).

d. Poblaciones pediátricas

En niños de 2 años de edad y mayores, la naturaleza del perfil de seguridad es similar a la observada en adultos (véase la Tabla en el apartado b).

Notificación de sospechas de reaciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es

4.9. Sobredosis

Hasta la fecha, la experiencia de sobredosis aguda de Lopinavir/ritonavir es limitada en humanos.

Los signos clínicos adversos observados en perros incluyeron salivación, emesis y diarrea/heces anormales. Los signos de toxicidad observados en ratones, ratas o perros incluyeron disminución de la actividad, ataxia, adelgazamiento, deshidratación y temblores.

No existe un antídoto específico para la sobredosis de Lopinavir/rito­navir. El tratamiento de la sobredosis de Lopinavir/ritonavir debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo la monitorización de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente. En el caso de que estuviera indicado, la eliminación de la fracción no absorbida de principios activos se puede hacer por emesis o lavado gástrico. La administración de carbón activo puede utilizarse para ayudar a eliminar el principio activo no absorbido. Como Lopinavir/ritonavir se une ampliamente a proteínas, es poco probable que la diálisis sea eficaz en la eliminación cuantitativa de principio activo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, antivirales para el tratamiento de infecciones por el VIH, combinaciones, código ATC: J05AR10.

Mecanismo de acción : lopinavir proporciona la actividad antiviral de Lopinavir/Ritonavir . Lopinavir es un inhibidor de las proteasas del VIH1 y VIH2.

La inhibición de la proteasa del VIH previene el corte de la poliproteina gag-pol, dando lugar a la producción de un virus inmaduro no infeccioso.

Efectos en el electrocardigrama : se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 adultos sanos, con 10 mediciones sobre las 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%) en QTcF respecto a placebo fue 3,6 (6,3) y 13,1 (15,8) para lopinavir/ritonavir 400mg/100 mg dos veces al día y la dosis supraterapeútica de 800/200 mg dos veces al día, respectivamente. La inducción de la prolongación del intervalo QRS de 6 mseg a 9,5 mseg con altas dosis de lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg dos veces al día) contribuye a la prolongación del inervalo QT. Los dos regímenes resultaron en exposiciones en el día 3 que eran aproximadamente 1,5 y 3 veces mayores que las observadas en el estado estacionario con las dosis recomendadas de lopinavir/ritonavir 1 o 2 veces al día. Ningún sujeto experimentó incrementos en el intervalo QTcF ≥ 60 mseg desde el nivel basal o un intervalo QTcF que excediera el umbral potencial relevancia clínica de 500 mseg.

Además en el mismo ensayo en el día 3 se observó una prolongación moderada del intervalo PR en sujetos que recibían lopinavir/rito­navir. Los cambios medios respecto a la basal en el intervalo PR estuvieron comprendidos entre 11,6 y 24,4 mseg tras 12 horas de la toma de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 286 mseg y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).

Actividad antiviral in vitro : se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a las cepas clínicas y de laboratorio de VIH en líneas celulares linfoblásticas infectadas de forma aguda y en linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, la concentración inhibitoria CI50 media de lopinavir frente a cinco cepas diferentes de l VIH-1de laboratorio fue 19 nM. En ausencia y presencia de suero humano al 50 %, la CI50 media de lopinavir frente a VIH-1IIIB en células MT4 fue 17 nM y 102 nM, respectivamente. En ausencia de suero humano, la CI50 media de lopinavir fue de 6,5 nM frente a varios aislados clínicos de VIH1.

Resistencia

Selección in vitro de resistencias

Se han seleccionado in vitro aislados de VIH-1 con sensibilidad reducida a lopinavir. El VIH-1 se ha cultivado in vitro con lopinavir sólo y con lopinavir más ritonavir a concentraciones representativas del rango de las concentraciones plasmáticas alcanzadas durante la terapia con Lopinavir/rito­navir. Los análisis genotípico y fenotípico de los virus seleccionados en estos pases sugieren que la presencia de ritonavir, a estas concentraciones, no influye de forma determinable sobre la selección de virus resistentes a lopinavir.

Globalmente, la caracterización in vitro de la resistencia fenotípica cruzada entre lopinavir y otros inhibidores de la proteasa sugiere que la disminución de la sensibilidad a lopinavir está estrechamente relacionada con la disminución de sensibilidad a ritonavir e indinavir, pero no con la disminución de sensibilidad a amprenavir, saquinavir y nelfinavir.

Análisis de pacientes no tratados previamente con antirretrovirales (naïve):

En estudios clínicos con un número limitado de cepas analizadas, no se ha observado selección de resistencia a lopinavir en pacientes sin tratamiento previo y que no tenían resistencia significativa a inhibidor de la proteasa en la situación basal. Ver la descripción más detallada delos estudios clínicos.

Análisis de pacientes tratados previamente con IPs

La selección de resistencia a lopinavir en pacientes en los que el tratamiento previo con inhibidores de la proteasa había fracasado, se caracterizó mediante un análisis longitudinal de aislados pertenecientes a 19 pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa en dos ensayos fase II y en uno fase III, que experimentaron una repuesta incompleta de supresión vírica o bien un rebrote de la carga vírica tras una respuesta inicial a Lopinavir/ritonavir y que mostraron un incremento paulatino de la resistencia in vitro entre los valores basales y el momento del rebrote (definido como la aparición de nuevas mutaciones o como un cambio en dos veces de la sensibilidad fenotípica a lopinavir). El aumento de la resistencia fue más frecuente en aquellos pacientes cuyos aislados basales presentaban ya varias mutaciones asociadas a inhibidores de la proteasa, pero cuya susceptibilidad a lopinavir estaba reducida hasta en 40 veces su valor basal. Las mutaciones V82A, I54V y M46I fueron las que aparecieron con mayor frecuencia. También se obervaron las mutaciones L33F, I50V y V32I combinadas con I47V/A. Los 19 aislados mostraron un aumento en 4,3 veces el valor de CI50 en comparación con los aislados basales (de 6,2 a 43 veces, comparado con la cepa silvestre del virus).

Correlación genotípica de la sensibilidad fenotípica reducida a lopinavir en virus seleccionados por otros inhibidores de la

proteasa.

Se evaluó la actividad antiviral in vitro de lopinavir frente a 112 aislados clínicos tomados de pacientes en los que había fallado el tratamiento con uno o más inhibidores de la proteasa. Dentro de este panel, las siguientes mutaciones de la proteasa del VIH se asociaron con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V y L90M. La EC50 media de lopinavir frente a aislados con 0 a 3, 4 y 5, 6 y 7 y 8 a 10 mutaciones en las posiciones de aminoácidos anteriores fue 0,8; 2,7; 13,5 y 44,0 veces más alta que la EC50 frente al VIH de tipo silvestre, respectivamente. Los 16 virus que presentaron un cambio superior a 20 veces en la sensibilidad contenían todos ellos mutaciones en las posiciones 10, 54, 63 más 82 y/o 84. Además, contenían una media de 3 mutaciones en los aminoácidos en las posiciones 20, 24, 46, 53, 71 y 90. Además de las mutaciones arriba descritas, en aislados de pacientes con rebrotes de la carga viral tratados previamente con inhibidores de la proteasa que estaban en tratamiento con Lopinavir/ritonavir se han observado las mutaciones V32I y I47A con una susceptibilidad reducida a lopinavir y mutaciones I47A y L76V en aislamientos con sensibilidad reducida a lopinavir de pacientes con rebrotes de la carga viral durante el tratamiento con Lopinavir/rito­navir.

Las conclusiones sobre la relevancia de las mutaciones específicas o de los patrones de mutaciones están sujetas a cambios debidos a datos adicionales, y se recomienda siempre consultar los sistemas de interpretación vigentes para analizar los resultados de las pruebas

de resistencia.

Actividad antiviral de Lopinavir/ritonavir en pacientes en los que ha fallado el tratamiento con inhibidores de la proteasa.

Se ha examinado la relevancia clínica de la sensibilidad reducida a lopinavir in vitro valorando la respuesta virológica a la terapia con Lopinavir/rito­navir, con respecto al genotipo y fenotipo base del virus, en 56 pacientes en los que había fallado el tratamiento con múltiples inhibidores de proteasa. La EC50 de lopinavir frente a 56 aislados del virus basal fue desde 0,6 hasta 96 veces más alta que la EC50 frente al VIH de tipo silvestre. Después de 48 semanas de tratamiento con Lopinavir/rito­navir, efavirenz e inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa, se detectaron ≤ 400 copias/ml del ARN del VIH en plasma en el 93 % (25/27), 73 % (11/15) y 25 % (2/8) de los pacientes que al inicio tenían una reducción de la sensibilidad a lopinavir < 10 veces, 10 a 40 veces y > 40 veces, respectivamente. Además, la respuesta virológica se observó en el 91 % (21/23), 71 % (15/21) y 33 % (2/6) de los pacientes con 0 5, 6 – 7 y 8 – 10 mutaciones de las descritas anteriormente en la proteasa del VIH asociadas con una sensibilidad reducida in vitro a lopinavir. Ya que estos pacientes no habían estado expuestos previamente a Lopinavir/ritonavir o efavirenz, parte de la respuesta se puede atribuir a la actividad antiviral de efavirenz, particularmente en pacientes con virus altamente resistentes a lopinavir. El ensayo carecía de un grupo control con pacientes que no recibieran Lopinavir/rito­navir.

Resistencia cruzada: La actividad de otros inhibidores de la proteasa frente a aislados de pacientes tratados previamente con inhibidores de la proteasa que desarrollaron un aumento de la resistencia a lopinavir tras el tratamiento con Lopinavir/rito­navir: La presencia de resistencia cruzada a otros inhibidores de la proteasa se analizó en 18 aislados de pacientes con rebrote de la carga viral que habían mostrado una evoluciónde la resistencia a lopinavir durante 3 ensayos fase II y uno fase III de Lopinavir/ritonavir en pacientes tratados con inhibidores de laproteasa. El incremento medio de la CI50 de lopinavir en estos 18 aislados a nivel basal y en el momento del rebrote de carga viral fuede 6,9 y 63 veces, respectivamente, comparado con la cepa silvestre del virus.Por lo general, los aislados de pacientes con rebrote de la carga viral mantuvieron (si ya había resistencia cruzada a nivel basal) odesarrollaron resistencia cruzada significativa a indinavir, saquinavir y atazanavir. Se percibió un modesto descenso en la actividad delamprenavir con un incremento medio de CI50 de 3,7 a 8 veces para los aislados basales y los aislados de pacientes con rebrote de lacarga viral, respectivamente. Los aislados mantuvieron su sensibilidad frente a tipranavir con un incremento medio de CI50 a nivelbasal y en el momento del rebrote de la carga viral de 1,9 y 1,8 veces, respectivamente, comparado con la cepa silvestre del virus.Consulte la ficha técnica de Aptivus para obtener información adicional sobre el uso de tipranavir, incluidos los factores pronóstico derespuesta genotípica, en el tratamiento de infección por VIH1 resistente a lopinavir.

Resultados clínicos

Los efectos de Lopinavir/ritonavir (en combinación con otros antirretrovirales) sobre determinados marcadores biológicos (niveles en plasma del ARN del VIH y recuento de células T CD4+) han sido investigados en un ensayo controlado de Lopinavir/ritonavir de 48 a 360 semanas de duración.

Uso en adultos

Pacientes sin tratamiento antirretroviral previo

En el ensayo M98–863 doble ciego y aleatorizado con 653 pacientes no tratados previamente con tratamientos antirretrovirales, se comparó Lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg dos veces al día) con nelfinavir (750 mg tres veces al día) más estavudina y lamivudina. El recuento basal medio de células T CD4+ fue de 259 células/mm3 (rango: 2 a 949 células/ mm3) y el ARN del VIH1 plasmático basal medio fue 4,9 log10 copias/ml (rango: 2,6 a 6,8 log10 copias/ml).

Tabla 1

*en el análisis por intención de tratar se consideran los pacientes con datos ausentes como fallos en la respuesta virológica.

† p<0,001

Ciento trece pacientes tratados con nelfinavir y 74 tratados con lopinavir / ritonavir tuvieron un ARN del VIH por encima de 400 copias/ml, durante el tratamiento desde la semana 24 hasta la semana 96. De éstos, los aislamientos de 96 pacientes tratados con nelfinavir y 51 pacientes tratados con lopinavir / ritonavir pudieron ser amplificadas para verificar la resistencia. La resistencia a nelfinavir, definida como la presencia de las mutaciones D30N ó L90M en la proteasa, se observó en 41/96 (43%) pacientes. La resistencia a lopinavir, definida como la presencia de cualquier mutación primaria o en el centro activo de la proteasa (ver arriba), se observó en 0 / 51 (0%) pacientes. La falta de resistencia a lopinavir se confirmó mediante análisis fenotípico.

El estudio M05730 era un ensayo clínico multicéntrico, aleatorizado, abierto, que comparaba el tratamiento con Lopinavir/ritonavir 800 mg/200 mg. una vez al día junto con tenofovir DF y emtricitabina con el tratamiento con Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg. dos veces al día más tenofovir DF y emtricitabina en 664 pacientes no previamente tratados con antirretrovirales. Considerando la interacción farmacocinética entre Lopinavir/ritonavir y tenofovir (ver la sección 4.5), los resultados de este estudio podrían no ser estrictamente extrapolables cuando se usan otros regímenes con Lopinavir/rito­navir. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir bien Lopinavir/ritonavir 800/200 mg una vez al día (n = 333) o bien Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg dos veces al día (n = 331). Hubo una estratificación adicional dentro de cada grupo, 1:1 (comprimido frente a cápsula blanda). Durante 8 semanas se administró a los pacientes la formulación de comprimidos o bien la de cápsulas blandas, después de las cuales se les administró a todos los pacientes el régimen de una vez al día o dos veces al día en comprimidos durante el resto del estudio. Se administró a los pacientes 200 mg de emtricitabina una vez al día y 300 mg de tenofovir DF una vez al día (equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxilo). La no inferioridad definida por protocolo de la dosis de una vez al día comparada con la dosis de dos veces al día se demostraba si el límite inferior del intervalo de confianza del 95% para la diferencia en la proporción de sujetos respondedores (una vez al día menos dos veces al día) no alcanzaba el 12% en la semana 48.

La edad media de los pacientes incluidos era de 39 años (rango: 19 a 71); el 75% eran caucásicos, y el 78% eran hombres. El recuento basal medio de células T CD4+ fue 216 céls/mm3 (rango 20 a 775 células/mm3) y el ARN plasmático basal medio del VIH1 fue 5,0 log10 copias/ml (rango 1,7 a 7,0 log10 copias/ml).

Tabla 2

Hasta la semana 96, se obtuvieron resultados de las pruebas de resistencia genotípica de 25 pacientes en el grupo 1vD y 26 pacientes del grupo 2vD que tuvieron una respuesta virológica incompleta. En el grupo 1vD, ningún paciente demostró una resistencia a lopinavir, y en el grupo 2vD, un paciente que tenía una resistencia significativa al inicio del inhibidor de la proteasa demostrado resistencia adicional a lopinavir en el estudio.

La respuesta virológica sostenida a Lopinavir/ritonavir [en combinación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucléos(t)idos [ también se ha observado en un ensayo Fase II (M97720) durante 360 semanas de tratamiento con un número limitado de pacientes. En un principio se trató a 100 pacientes con Lopinavir/ritonavir (51 pacientes recibían 400 mg/ 100 mg dos veces al día y 49 pacientes recibían 200 mg/100 mg dos veces al día o 400 mg/200 mg dos veces al día). Posteriormente, todos los pacientes pasaron a formar parte de un ensayo abierto en el que se les administró 400 mg/100 mg de Lopinavir/ritonavir dos veces al día entre las semanas 48 y 72. Treinta y nueve pacientes (39%) abandonaron el tratamiento, incluyendo 16 (16%) del abandono por acontecimientos adversas, uno de los cuales se asoció a muerte. 61 pacientes completaron el ensayo (35 pacientes recibieron las dosis recomendadas de 400 mg/100 mg dos veces al día durante todo el ensayo).

Tabla 3

A lo largo de 360 semanas de tratamiento, el análisis genotípico de aislados virales se realizó con éxito en 19 de 28 pacientes con ARN del VIH confimado por encima de 400 copias / ml, sin encontrar mutaciones primarias o del centro activo de la proteasa (aminoácidos en las posiciones 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 y 90) o resistencia fenotípica a inhibidor de la proteasa.

Pacientes con tratamiento antirretroviral previo

En el ensayo M06802 abierto, aleatorizado se compararon la seguridad, tolerancia y la actividad antiviral del régimen de una vez al día y del régimen de dos veces al día de lopinavir/ritonavir comprimidos en 599 sujetos con una carga viral detectable mientras tomaban su terapia antiviral habitual. Los pacientes no habían sido tratados previamente con lopinavir/rito­navir. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir bien lopinavir/ritonavir 800 mg/200 mg una vez al día (n = 300) o bien lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día (n = 299). A los pacientes se les administró al menos 2 nucleósidos/nu­cleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa elegidos por el investigador. Los pacientes incluidos tenian una experiencia moderada con IP, con más de la mitad de los pacientes sin ser tratados previamente con IP y alrededor del 80% de los pacientes presentaban una cepa vírica con menos de 3 mutaciones para IP. La edad media de los pacientes incluidos fue de 41 años (rango: 21 a 73); el 51% eran caucásicos, y el 66% eran hombres. El recuento basal medio de células CD4+ fue 254 céls/mm3 (rango 4 a 952 céls/mm3) y el ARN plasmático basal medio del VIH1 fue 4,3 log10 copias/ml (rango 1,7 a 6,6 log10 copias/ml). Alrededor del 85% de los pacientes tenían una carga viral de <100.000 copias/ml.

Tabla 4

En la semana 48, los resultados de las pruebas de resistencia genotípica estaban disponibles de 75 pacientes en el grupo 1vD y 75 pacientes del grupo 2vD que tuvieron una respuesta virológica incompleta.

En el grupo 1vD, 6 / 75 (8%) pacientes presentaron nuevas mutaciones primarias del inhibidor de la proteasa (codones 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90), al igual que 12/77 (16%) pacientes del grupo 2vD.

Uso pediátrico

El ensayo M98940 fue un estudio abierto de la formulación líquida de Lopinavir/ritonavir en 100 pacientes pediátricos naïve (44 %) y con terapia antirretroviral previa (56 %). Ninguno de los pacientes había sido tratado previamente con inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los pacientes se aleatorizaron a los grupos de tratamiento con 230 mg lopinavir/57.5 mg ritonavir por m2 o 300 mg lopinavir/75 mg ritonavir por m2. Los pacientes no tratados previamente también recibieron inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Los pacientes tratados previamente recibieron nevirapina y hasta dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa. Se evaluó en cada paciente la seguridad, la eficacia y el perfil farmacocinético de dos dosis después de 3 semanas de tratamiento. Posteriormente, todos los pacientes continuaron con la dosis de 300/75 mg por m2. Los pacientes tenían una edad media de 5 años (rango 6 meses a 12 años), con 14 pacientes menores de 2 años y 6 pacientes de un año o menores. El recuento medio basal de células T CD4+ fue 838 células/mm3 y el ARN plasmático inicial medio del VIH1 fue 4,7 log10 copias/ml.

Tabla 5

KONCERT/PENTA 18 es un ensayo abierto, aleatorizado, prospectivo, multicéntrico que evaluaba el perfil farmacocinético, la eficacia y la seguridad de la administración de comprimidos de lopinavir/ritonavir 100/25 mg dos veces al día versus una vez al día, dosificados por peso como parte del tratamiento antiretroviral combinado (TARc) en niños infectados por VIH-1virologicamente suprimidos (n=173). Los niños eran aptos cuando tenian <18 años, ≥15 kg de peso, estaban recibiendo TARc que incluyera lopinavir/rito­navir, ácido ribonucleico VIH-1 (ARN) <50 copias/ml durante almenos 24 semanas y eran capaces de tragar comprimidos. A la semana 48, la eficacia y seguridad en la población pediátrica que recibia comprimidos de lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg dos veces al día (n=87) fue consistente con la eficacia y seguridad encontrada en los estudios previos en adultos y en la población pediátrica que usaban lopinavir/ritonavir dos veces al día. El porcentaje de pacientes con un repunte viral confirmado >50 copias/ml durante las 48 semanas de seguimiento fue mayor en los pacientes pediátricos que recibieron comprimidos de lopinavir/ritonavir una vez al día (12%) que en los pacientes que recibieron la dosificación dos veces al día (8%, p = 0.19), principalmente debido a la menor adherencia en el grupo de una vez al día. Los datos de eficacia que favorecen el régimen de dos veces al día son reforzados por una diferencia en los parámetros farmacocinéticos que favorecen significativamente el régimen de dos veces al día (véase sección 5.2).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Se han evaluado las propiedades farmacocinéticas de lopinavir administrado con ritonavir en adultos voluntarios sanos y en pacientes infectados por el VIH; no se han encontrado diferencias significativas entre los dos grupos. Lopinavir se metaboliza completamente por el CYP3A. Ritonavir inhibe el metabolismo de lopinavir, aumentando, por tanto, los niveles plasmáticos de lopinavir. A lo largo de todos los ensayos, la administración de Lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg dos veces al día produjo unas concentraciones plasmáticas medias de lopinavir en el estado estacionario 15 a 20 veces mayores que las de ritonavir en pacientes infectados por VIH. Los niveles plasmáticos de ritonavir son menores del 7 % de los obtenidos con la dosis de 600 mg de ritonavir dos veces al día. La EC50 antiviral de lopinavir in vitro es aproximadamente 10 veces menor que la de ritonavir. Por tanto, la actividad antiviral de Lopinavir/ritonavir se debe a lopinavir.

Absorción : dosis múltiples de 400 mg/100 mg de Lopinavir/ritonavir dos veces al día durante 2 semanas sin restricción de comidas produjeron unpico de concentración plasmática máxima media (Cmax) ± DE de lopinavir de 12,3 ± 5,4 microgramos/ml, alcanzada aproximadamentea las 4 horas de la administración. La concentración mínima media en equilibrio estacionario antes de la dosis de la mañana fue 8,1 ±5,7 micro­gramos/ml. El AUC de lopinavir en un intervalo de 12 horas fue de 113,2 ± 60,5 microgra­mos•h/ml. No se ha establecido labiodisponibilidad absoluta de lopinavir coformulado con ritonavir en humanos.

Efecto de los alimentos en la absorción oral : La administración de una dosis única de Lopinavir/ritonavir comprimidos 400 mg/100 mg con alimentos (ricos en grasas, 872

Kcal de las cuales el 56 % proviene de la grasa) comparada con la situación de ayuno se asoció con cambios no significativos en la Cmaxy el AUCinf. Por tanto, Lopinavir/ritonavir comprimidos se puede tomar con o sin alimentos. Lopinavir/ritonavir comprimidos también mostró una menor variabilidad farmacocinética bajo todas las condiciones de ingesta de alimentos respecto a Lopinavir/ritonavir cápsulas blandas.

Distribución: En el estado estacionario, lopinavir se une aproximadamente en un 98 99

% a proteínas plasmáticas. Lopinavir se une a la alfa1 glicoproteína ácida (AGA) y a la albúmina, aunque tiene una afinidad más alta por la AGA. En estado estacionario, la unión de lopinavir a proteínas plasmáticas permanece constante en el rango de las concentraciones observadas con la dosis de 400/100 mg Lopinavir/ritonavir dos veces al día y es similar entre voluntarios sanos y pacientes VIHpositivos.

Biotransforma­ción:

Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que lopinavir se metaboliza extensa y principalmente por la vía oxidativa, en el sistema hepático del citocromo P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. Ritonavir es un potente inhibidor del CYP3A que inhibe el metabolismo de lopinavir y, por tanto, aumenta sus niveles plasmáticos. Un ensayo con 14c-lopinavir en humanos mostró que el 89 % de la radiactividad en plasma después de una dosis única de 400 mg/100 mg de Lopinavir/ritonavir fue debida al fármaco padre. Se han identificado como mínimo 13 metabolitos por oxidación. El par epimérico de los 4oxo y 4hidroxi metabolitos constituye los productos mayoritarios con actividad antiviral, pero únicamente aportan una cantidad mínima de la radiactividad plasmática total. Se ha demostrado que ritonavir induce enzimas metabólicos, dando como resultado la inducción de su propio metabolismo y probablemente también la de lopinavir. Las concentraciones de lopinavir antes de la administración de la dosis disminuyen con el tiempo durante la administración de dosis múltiples, estabilizándose aproximadamente después de 10 días a 2 semanas.

Eliminación : después de administrar una dosis de 400 mg/100 mg 14c-lopinavir/rito­navir, aproximadamente se puede recuperar en orina y heces el 10,4± 2,3 % y el 82,6 ± 2,5 % de la dosis administrada de 14clopinavir,res­pectivamente. Se recuperó en orina y heces aproximadamenteun 2,2 % y 19,8 % de lopinavir sin metabolizar, respectivamente. Después de administrar dosis múltiples, se excretó por orina menosdel 3 % de la dosis de lopinavir sin metabolizar. La semivida de eliminación efectiva (pico a valle) de lopinavir en un intervalo dedosificación de 12 horas fue 5 6horas de media y el aclaramiento aparente (CL/F) de lopinavir administrado por vía oral es 6 a 7 l/h.

Dosis una vez al día: se ha evaluado la farmacocinética de la dosis de una vez al día de Lopinavir/ritonavir en pacientes infectados por el VIH sin tratamiento previo con antirretrovirales. Se administró 800 mg/200 mg de Lopinavir/ritonavir en combinación con 200 mg de emtricitabina y de 300 mg de tenofovir DF como parte de un régimen de administración una vez al día. Dosis múltiples de lopinavir/ritonavir 800 mg/200 mg una vez al día durante 2 semanas sin restricción de comidas (n=16) produjeron una media ± DS del pico de la concentración plasmática de lopinavir (Cmáx) de 14,8 ± 3,5 μg/ml, que tuvo lugar aproximadamente 6 horas después de la administración. La media de la concentración valle en el estado estacionario previo a la dosis matinal fue 5,5 ± 5,4 μg/ml. La AUC media de lopinavir sobre un intervalo de administración de 24 horas fue 206,5 ± 89,7 μg·h/ml.

Comparado con el regimen de dos veces al día, la dosificación una vez al día se asocia con una reducción en los valores Cmin/Cvalle de aproximadamente el 50%.

Poblaciones especiales

Población pediátrica :

Existen datos farmacocinéticos limitados en niños menores de 2 años. Se ha estudiado la farmacocinética de Lopinavir/ritonavir en solución oral de 300/75 mg/m2 dos veces al día y 230/57,5 mg/m2 dos veces al día en un total de 53 pacientes pediátricos, entre 6 meses y 12 años. La media del AUC en estado estacionario ± desviación estándar para lopinavir, la Cmax y Cmin fueron 72,6 ± 31,1 microgramos • h /ml, 8,2 ± 2,9 microgramos /ml y 3,4 ± 2,1 microgramos/ml, respectivamente tras solución oral de lopinavir/ritonavir 230 mg/57,5 mg/m2 dos veces al día sin nevirapina (n=12) y de 85,8 ± 36,9 microgramos• h /ml, 10,0±3,3 micro­gramos/ml y 3,6±3,5 microgramos /ml respectivamente tras solución oral de 300/75 mg/m2 dos veces al día con nevirapina. 

Género, raza y edad :

No se ha estudiado la farmacocinética de Lopinavir/ritonavir en personas de edad avanzada. En pacientes adultos no se han observado diferencias con respecto a la edad y el género. No se han identificado diferencias farmacocinéticas debidas al raza.

Embarazo y posparto:

En un estudio farmacocinético abierto, 12 mujeres embarazadas de menos de 20 semanas de gestación, infectadas por el VIH, en tratamiento de antirretroviral combinado, inicialmente recibieron lopinavir/ritonavir 400mg/100mg (dos comprimidos de 200 mg/50mg) dos veces al día hasta un periodo gestacional de 30 semanas. En el periodo de 30 semanas de gestación, la dosis se aumentó a 500/125 mg (dos comprimidos de 200/50 mg más un comprimido de 100/25 mg) dos veces al día hasta 2 semanas después del parto. Las concentraciones plasmáticas de lopinavir se midieron en cuatro periodos de 12 horas durante el segundo trimestre (20–24 semanas de gestación), tercer trimestre antes de aumentar la dosis (30 semanas de gestación), tercer trimestre después de aumentar de la dosis (32 semanas de gestación) y 8 semanas postparto. El aumento de la dosis no dio lugar a un aumento significativo en la concentración plasmática de lopinavir.

En otro estudio farmacocinético abierto, 19 mujeres embarazadas infectadas por el VIH recibieron lopinavir/ritonavir 400 mg/100 mg dos veces al día como parte del tratamiento de antirretroviral combinado durante el embarazo desde antes de la concepción. Una serie de muestras de sangre se recolectaron pre-dosis y en intervalos a lo largo de 12 horas en los trimestres 2 y 3, al nacer y 4 – 6 semanas después del parto (en las mujeres que seguían el tratamiento posparto) para análisis farmacocinético de totales y los niveles de las concentraciones plasmáticas de lopinavir.

Los datos farmacocinéticos de mujeres embarazadas infectadas de VIH-1 en tratamiento con lopinavir/ritonavir comprimidos de 400 mg/100 mg dos veces al día, se muestran en la Tabla 6 (ver sección 4.2).

Tabla 6

Insuficiencia renal :

No se ha estudiado la farmacocinética de Lopinavir/ritonavir en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, ya que el aclaramiento renal de lopinavir es despreciable, no se espera una disminución del aclaramiento total corporal en pacientes con insuficiencia re­nal.

Insuficiencia hepática :

En un ensayo de dosis múltiple con 400/100 mg de lopinavir/ritonavir dos veces al día se compararon los parámetros farmacocinéticos de lopinavir en el estado estacionario en pacientes infectados por el VIH con insuficiencia hepática leve a moderada con los obtenidos en pacientes infectados por el VIH con función hepática normal. Se observó un aumento discreto en las concentraciones totales de lopinavir de aproximadamente un 30%, que no se espera que sea clínicamente relevante (ver sección 4.2).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En los ensayos de toxicidad de dosis repetidas en roedores y perros se identificó que el hígado, el riñón, el tiroides, el bazo y las células rojas de la sangre circulante eran los órganos diana más importantes. Los cambios hepáticos indicaron la hiperplasia celular con degeneración focal. Aunque la exposición que produjo estos cambios fue comparable o menor a la exposición clínica en humanos, las dosis en animales fueron 6 veces mayores que la dosis clínica recomendada. La degeneración leve de los túmulos renales sólo se observó en ratones tras una exposición superior al doble de la recomendada en humanos; el riñón no se vio afectado en ratas y perros. En ratas la disminución de tiroxina en suero produjo un aumento de la liberación de la hormona estimulante del tiroides (TSH) con la consiguiente hipertrofia de células foliculares en las glándulas tiroideas. Estos cambios fueron reversibles tras la retirada del fármaco y no se presentaron en ratones y perros. En ratas se observó anisocitosis y poiquilocitosis Coombsnegativas, pero no en ratones y perros. Se observó esplenomegalia en ratas, pero no en otras especies. El colesterol sérico aumentó en roedores, pero no en perros, mientras que los triglicéridos aumentaron solamente en ratones.

En los ensayos in vitro, las concentraciones más altas probadas de lopinavir/rito­navir, correspondientes a una exposición a lopinavir 7 veces mayor que los niveles plasmáticos totales y 15 veces mayor que los de lopinavir libre alcanzados en humanos con las dosis terapéuticas máximás recomendadas, produjeron una inhibición del 30% de los canales cardiacos de potasio humanos clonados (human etheràgogo related gene, hERG). En contraste, concentraciones similares de lopinavir/ritonavir no produjeron un retraso en la repolarización de las fibras cardiacas de Purkinge caninas. Concentraciones menores de lopinavir/ritonavir tampoco produjeron un bloqueo significativo de la corriente en canales de potasio (hERG). Los ensayos de distribución en tejidos realizados en ratas no sugieren una retención significativa del principio activo a nivel cardiaco; a las 72 horas el AUC en el corazón fue aproximadamente el

50% del AUC medido en plasma. Por tanto, es razonable esperar que los niveles cardiacos de lopinavir no sean significativamente más altos que los niveles plasmáticos.

En perros se han observado ondas U prominentes en el electrocardiograma, asociadas a una prolongación del intervalo PR y bradicardia. Se cree que estos efectos se deben a trastornos electrolíticos.

La relevancia clínica de estos datos preclínicos es desconocida. Sin embargo, no se pueden descartar potenciales efectos cardiacos de este medicamento en humanos (ver secciones 4.4 y 4.8).

En ratas se observó, con dosis tóxicas para la madre, embriotoxicidad (abortos, disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso del feto, aumento de la frecuencia de modificaciones esqueléticas) y toxicidad en el desarrollo postnatal (disminución de la supervivencia de las crías). La exposición sistémica a lopinavir/ritonavir con las dosis tóxicas para la madre y durante el desarrollo fue menor que la exposición con las dosis terapéuticas recomendadas en humanos.

Los ensayos de carcinogénesis a largo plazo con lopinavir/ritonavir en ratones revelaron una inducción mitogénica no genotóxica de tumores de hígado, considerada de pequeña relevancia para el riesgo en humanos.

Los ensayos de carcinogénesis en ratas no han revelado hallazgos tumorogénicos. No se encontró que lopinavir/ritonavir fuera mutagénico o clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo, incluyendo el ensayo de mutación inversa de Ames en bacterias, el ensayo de linfoma en ratón, el de micronúcleos en ratón y el de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido:

Copovidona

Laurato de sorbitán

Sílice coloidal anhidra

Fumarato de estearilo y sodio

Recubrimiento:

Hipromelosa (E464)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol (Polietilenglicol 400)

Hidroxipropil­celulosa (E463)

Talco (E553b)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Macrogol (Polietilenglicol 3350)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Polisorbato 80 (E433)

6.2. Incompatibilidades

No procede

6.3. Periodo de validez

Frasco de HDPE y blisters de PVC/PVDC-Alu: 2 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frasco blanco de polietileno de alta densidad (HDPE) que contiene 2 gramos de sílica gel como desecante cerrados con tapón blanco de propileno. Cada frasco contiene 120 comprimidos.

Se encuentran disponibles dos tamaños de envase:

– 1 frasco de 120 comprimidos

– envase múltiple con 3 frascos de 120 comprimidos (360 comprimidos)

Envases blíster

Se encuentran disponibles tres tamaños de envase:

– PVC/PVDC-Al blisteres en un envase que contiene 60comprimidos recubiertos con películas.

– PVC/PVDC-Al blisteres en un envaseque contiene120com­primidos recubiertos con películas.

– PVC/PVDC-Al blisteres en en un envase que contiene 40 comprimidos recubiertos con películas. Cada envase múltiplecontiene 3 envases (120 comprimidos)

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Accord Healthcare S.L.U.

World Trade Center

Moll de Barcelona, s/n

Edifici Est, 6ª planta

08039 Barcelona

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

80104

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Agosto 2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Febrero 2021

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios: http:/www.aem­ps.gob.es/.