Lunsumio 1, 5, 30, 45 mg – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lunsumio 1 mg concentrado para solución para perfusión

Lunsumio 30 mg concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Lunsumio 1 mg concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene 1 mg de mosunetuzumab en 1 ml a una concentración de 1 mg/ml.

Lunsumio 30 mg concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene 30 mg de mosunetuzumab en 30 ml a una concentración de 1 mg/ml.

Excipiente con efecto conocido

Cada vial de 1 mg contiene 0,6 mg de polisorbato 20.

Cada vial de 30 mg contiene 18 mg de polisorbato 20.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Líquido claro e incoloro, de pH 5.8 y osmolalidad de 240-356 mOsm/kg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Lunsumio como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (LF) en recaída o refractario que han recibido al menos dos terapias sistémicas previas.

4.2 Posología y forma de administración

Lunsumio solo debe ser administrado bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado en el uso de tratamientos oncológicos, en un entorno con soporte médico adecuado para manejar reacciones adversas graves como el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) y el síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS, por sus siglas en inglés) (ver abajo y sección 4.4).

Es importante revisar el etiquetado del producto para asegurarse de que se está administrando la formulación correcta (intravenosa o subcutánea a dosis fijas) al paciente, según esté prescrito. La formulación intravenosa de Lunsumio no está indicada para su administración subcutánea y se debe administrar únicamente mediante perfusión intravenosa.

Posología

Profilaxis y premedicación

Lunsumio se debe administrar a pacientes bien hidratados.

La Tabla 1 proporciona detalles sobre la premedicación recomendada para el SLC y las reacciones relacionadas con la perfusión.

Tabla 1 Premedicación a administrar a los pacientes antes de la perfusión de Lunsumio

La dosis recomendada de Lunsumio para cada ciclo de 21 días se detalla en la Tabla 2.

Tabla 2 Dosis de Lunsumio para pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario

Duración del tratamiento

Lunsumio se debe administrar durante 8 ciclos, a menos que el paciente desarrolle toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad.

Retrasos u omisiones de dosis

Tabla 3 Recomendaciones para reiniciar el tratamiento con la perfusión intravenosa de

Lunsumio después del retraso de la dosis

^*Para las dosis de los Días 1, 8 y 15 del siguiente ciclo, administrar premedicación según la Tabla 1 a todos los pacientes.

Tenga en cuenta que todas las referencias a ciclo y día se refieren a ciclo y día nominales.

Modificación de la dosis

Los pacientes que experimentan reacciones de grado 3 o 4 (p. ej. infección grave, brote tumoral, síndrome de lisis tumoral) deben interrumpir temporalmente el tratamiento hasta que los síntomas se hayan resuelto (ver sección 4.4).

Síndrome de liberación de citoquinas

El SLC se debe identificar basándose en síntomas clínicos (ver sección 4.4). Se debe evaluar y tratar a los pacientes de otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión, como infecciones/sepsis. Las reacciones relacionadas con la perfusión (RRP) pueden ser clínicamente indistinguibles de las manifestaciones del SLC. Si se sospecha SLC o RRP, los pacientes deben ser tratados de acuerdo a las recomendaciones de la Tabla 4.

Tabla 4 Graduación¹ y manejo del SLC

¹ ASTCT = Sociedad Americana de Trasplante y Terapia Celular. La premedicación puede enmascarar la fiebre, por lo que si la presentación clínica es consistente con SLC, por favor siga estas recomendaciones de manejo.

² Si el SLC es refractario al manejo, considerar otras causas incluyendo linfohistiocitosis hemofagocítica.

³ La dexametasona (o equivalente) se debe administrar a 10 mg IV cada 6 horas hasta mejoría clínica. ⁴ En el Estudio GO29781, tocilizumab se administró por vía intravenosa a dosis de 8 mg/kg (sin exceder los 800 mg por perfusión), como sea necesario para el manejo del SLC. ⁵ Si después de la primera dosis no mejoran clínicamente los signos y síntomas de SLC, se debe administrar una segunda dosis de tocilizumab intravenoso a 8 mg/kg separada al menos 8 horas (máximo 2 dosis por cada episodio de SLC). Dentro de cada periodo de 6 semanas de tratamiento con Lunsumio, la cantidad total de dosis de tocilizumab no debe exceder 3 dosis. ⁶ Oxígeno a bajo flujo está definido como oxígeno suministrado a < 6 l/minuto. ⁷ Véase la Tabla 1 para información adicional.

⁸ Oxígeno a alto flujo está definido como oxígeno suministrado a ≥ 6 l/minuto. ⁹ Riegler L y cols. (2019).

Graduación y manejo del síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)

El ICANS se debe identificar basándose en la presentación clínica (ver sección 4.4). Descartar otras causas de síntomas neurológicos. Si se sospecha ICANS, se debe manejar de acuerdo a las recomendaciones de la Tabla 5.

Tabla 5 Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)

^a Graduación según criterios de consenso por la Sociedad Americana de Trasplantes y Terapia Celular (ASTCT, por sus sus siglas en inglés).

^b Si el paciente se despierta y es capaz de realizar la evaluación de la encefalopatía asociada a células inmunoefectoras (ICE, por sus siglas en inglés), evaluar: Orientación (orientado en el año, mes, ciudad, hospital = 4 puntos); Nominación (nombre 3 objetos, p. ej., señale el reloj, bolígrafo, botón = 3 puntos); Seguir Instrucciones (p. ej., “señáleme 2 dedos” o “cierre los ojos y saque la lengua” = 1 punto); Escritura (habilidad para escribir una frase estándar = 1 punto); y Atención (contar para atrás desde 100 de 10 en 10 = 1 punto). Si el paciente no se despierta y no es capaz de realizar la evaluación ICE, (ICANS de Grado 4) = 0 puntos.

^c Considerar el tipo de toxicidad neurológica antes de decidir parar Lunsumio. ^d Ver Retrasos u omisiones de dosis para instrucciones de cómo reiniciar Lunsumio después de un retraso de dosis.

^e Evaluar el beneficio/riesgo antes de reiniciar Lunsumio.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis de Lunsumio en pacientes ≥ 65 años de edad (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se ha estudiado Lunsumio en pacientes con insuficiencia renal grave. Basado en la farmacocinética, no se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado Lunsumio en pacientes con insuficiencia hepática. Basado en la farmacocinética, no se requieren ajustes de dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Lunsumio en niños menores de 18 años de edad.

Forma de administración

Lunsumio es para vía intravenosa solamente.

Lunsumio se debe diluir usando una técnica aséptica bajo la supervisión de un profesional sanitario. Se debe administrar como perfusión intravenosa a través de una vía de perfusión dedicada para ello. No usar un filtro en línea para administrar Lunsumio. Se pueden usar filtros de cámara de goteo para administrar Lunsumio.

El primer ciclo de Lunsumio se debe administrar durante un mínimo de 4 horas como perfusión intravenosa. Si la perfusión es bien tolerada en el ciclo 1, los ciclos siguientes deben administrarse durante una perfusión de 2 horas.

Lunsumio no se debe administrar como un bolo intravenoso.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Síndrome de liberación de citoquinas (SLC)

El SLC, incluyendo reacciones amenazantes para la vida, ha ocurrido en pacientes que han recibido Lunsumio (ver sección 4.8). Los signos y síntomas incluyen pirexia, escalofríos, hipotensión, taquicardia, hipoxia y cefalea. Las reacciones relacionadas con la perfusión pueden ser clínicamente indistinguibles de las manifestaciones del SLC. Los acontecimientos de SLC ocurrieron predominantemente en el ciclo 1 y se asociaron mayoritariamente con las administraciones de dosis del Día 1 y Día 15.

Los pacientes se deben premedicar con corticosteroides, antipiréticos y antihistamínicos al menos hasta el ciclo 2. Los pacientes deben recibir una hidratación adecuada antes de la administración de Lunsumio. Se debe monitorizar a los pacientes de signos o síntomas de SLC. Se debe aconsejar a los pacientes buscar atención médica inmediata si los signos o síntomas de SLC aparecen en cualquier momento. Los médicos deben instaurar tratamiento de soporte, tratamiento con tocilizumab y/o corticosteroides si está indicado (ver sección 4.2).

Infecciones graves

Han ocurrido infecciones graves, como neumonía, bacteriemia, sepsis, shock séptico e infecciones oportunistas en pacientes que han recibido Lunsumio, algunas de las cuales fueron amenazantes para la vida o mortales (ver sección 4.8). Se observó neutropenia febril en pacientes después de recibir la perfusión de Lunsumio. Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con anticuerpos monoclonales anti-CD20, incluidos los anticuerpos biespecíficos CD3-CD20.

Lunsumio no se debe administrar en presencia de infecciones activas. Se debe tener precaución cuando se considere el uso de Lunsumio en los pacientes con una historia de infecciones recurrentes o crónicas (p. ej., virus de Epstein-Barr crónico o activo), con un estado basal que pueda predisponer a infecciones o en aquellos que hayan tenido un tratamiento previo inmunosupresor significativo. Se debe administrar a los pacientes profilaxis antibacteriana, antivírica y/o medicamentos antifúngicos como sea adecuado. Los pacientes deben ser monitorizados de signos y síntomas de infección, antes y después de la administración de Lunsumio, y ser tratados adecuadamente. En el caso de neutropenia febril, los pacientes deben ser evaluados de presencia de infección y manejados con antibióticos, fluidos y otros tratamientos de soporte, de acuerdo a las guías locales. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar toxicidades neurológicas nuevas o que empeoren. Si se producen síntomas neurológicos que sugieran LMP durante el tratamiento con Lunsumio, se debe suspender el tratamiento e iniciar las medidas diagnósticas y de tratamiento adecuadas, incluida la consulta con un neurólogo.

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)

Se han producido ICANS en pacientes que reciben Lunsumio, incluyendo reacciones graves y amenazantes para la vida. El comienzo del ICANS puede suceder a la vez que el SLC, después de la resolución del SLC, o en ausencia de SLC. Las manifestaciones del ICANS notificadas en los estudios clínicos incluyeron estado confusional, letargia, encefalopatía, bajo nivel de conciencia, y deterioro de la memoria. La mayoría de los casos sucedieron durante el Ciclo 1.

Se debe monitorizar a los pacientes de signos y síntomas de ICANS después de la administración de Lunsumio. Se debe aconsejar a los pacientes buscar atención médica inmediata si aparecieran signos o síntomas en cualquier momento (ver la Tarjeta de información para el paciente más abajo).

Se debe advertir a los pacientes extremar la precaución mientras conducen, montan en bicicleta o usan maquinaria pesada o potencialmente peligrosa (o eviten hacerlo si presentan síntomas) (ver sección 4.7).

Ante los primeros síntomas de ICANS, manejarlo de acuerdo a las instrucciones de ICANS proporcionadas en la Tabla 5. El tratamiento con Lunsumio debe ser interrumpido o discontinuado permanentemente tal y como está recomendado.

Linfohistiocitosis hemofagocítica

Se ha notificado linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH), incluyendo casos mortales, en pacientes tratados con Lunsumio. La LHH es un síndrome amenazante para la vida caracterizado por fiebre, hepatomegalia y citopenias. Se debe considerar LHH cuando la presentación del SLC es atípica o prolongada. Se debe monitorizar a los pacientes con signos y síntomas de LHH (ver sección 4.2). Si se sospecha LHH, se debe interrumpir Lunsumio y se debe iniciar tratamiento para LHH.

Brote tumoral

s

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Inmunización

No se deben administrar vacunas vivas y/o atenuadas simultáneamente con Lunsumio. No se han realizado estudios en pacientes que recibieron recientemente vacunas vivas.

Tarjeta de información para el paciente

El prescriptor debe hablar con el paciente de los riesgos asociados al tratamiento con Lunsumio. Se debe entregar al paciente una tarjeta de información para el paciente e instruirle sobre llevarla consigo todo el tiempo. La tarjeta de información para el paciente describe los signos y síntomas comunes del SLC e ICANS, incluyendo las instrucciones sobre cuándo el paciente debe buscar atención médica.

Excipiente con efecto conocido

Este medicamento contiene polisorbato 20. Cada vial de Lunsumio 1 mg concentrado para solución para perfusión contiene 0,6 mg de polisorbato 20, y cada vial de Lunsumio 30 mg concentrado para solución para perfusión contiene 18 mg de polisorbato 20, que equivalen a 0,6 mg/ml. Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

No puede excluirse un efecto clínicamente relevante en los sustratos CYP450 con un índice terapéutico estrecho (p. ej., warfarina, voriconazol, ciclosporina, etc.), dado que el inicio de tratamiento con Lunsumio causa un incremento transitorio en los niveles de citoquinas que puede causar la inhibición de las enzimas CYP450. Al inicio del tratamiento con Lunsumio en pacientes tratados con sustratos CYP450 con un índice terapéutico estrecho, se debe considerar monitorización terapéutica. La dosis del medicamento concomitante debe ser ajustada como sea necesario.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces mientras reciban Lunsumio y durante al menos 3 meses después de la última perfusión de Lunsumio.

Embarazo

No hay datos sobre el uso de Lunsumio en mujeres gestantes. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda Lunsumio durante el embarazo ni en mujeres con capacidad reproductiva que no usen anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si mosunetuzumab o sus metabolitos se excretan en leche humana. No se puede excluir el riesgo en los recién nacidos/niños. Se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con Lunsumio.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre fertilidad en humanos. No se observaron daños en los órganos reproductivos masculinos ni femeninos en los estudios de toxicidad a 26 semanas en monos cynomolgos con una exposición (AUC, por sus siglas en inglés) similar a la exposición (AUC) en pacientes que recibieron la misma dosis.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Lunsumio sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante. Debido a la posibilidad de ICANS, los pacientes que reciben Lunsumio tienen riesgo de bajo nivel de conciencia (ver sección 4.4). Debido a la posibilidad de ICANS, se debe advertir a los pacientes que extremen la precaución mientras conducen, montan en en bicicleta o usan maquinaria pesada o potencialmente peligrosa (o eviten hacerlo si presentan síntomas).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas descritas en esta sección se identificaron en el ensayo pivotal GO29781 en pacientes tratados a la dosis intravenosa recomendada (n=218) y la dosis subcutánea recomendada (n=139). Los pacientes tenían linfoma folicular (51,8 %), linfoma difuso de células B grandes (26,9 %), linfoma folicular transformado (9,8 %), linfoma de células del manto (7,3 %), transformación de Richter (3,9 %) y otras histologías (0,3 %). La mediana de ciclos recibidos de Lunsumio por vía intravenosa fue de 8 (rango: 1-17), el 37 % de los pacientes recibieron 8 ciclos y el 15 % recibieron más de 8 ciclos hasta 17 ciclos.

Los pacientes que recibieron la dosis intravenosa (n=218) y la dosis subcutánea (n=139) recomendadas se han agrupado (n=357) en esta población de análisis de la seguridad. En esta población agrupada, las reacciones adversas observadas más frecuentes (≥ 20 %) fueron síndrome de liberación de citoquinas, neutropenia, erupción e infección de tracto respiratorio superior. Las reacciones adversas graves observadas más frecuentes (≥ 2%) incluyeron síndrome de liberación de citoquinas (SLC) (17 % según el sistema de graduación ASTCT), pirexia (3 %), sepsis (3 %), infección del tracto respiratorio superior (3 %) y neumonía (5 %). El 5,8 % (21/357) de los pacientes interrumpieron permanentemente Lunsumio debido a una reacción adversa. Entre los pacientes que recibieron la dosis intravenosa recomendada (n=218), el SLC fue el único efecto adverso que condujo a la interrupción en más de un paciente (2 pacientes [0,9 %]).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas están enumeradas abajo por la clasificación por órganos y sistemas de MeDRA (SOC, por sus siglas en inglés) y categorías de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y de frecuencia no conocida (no se puede estimar con los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 6 Reacciones adversas en pacientes tratados con Lunsumio

¹ Infección del tracto respiratorio superior incluye infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, sinusitis, infección del tracto respiratorio, infección vírica del tracto respiratorio superior, infección por rinovirus, sinusitis vírica, infección vírica del tracto respiratorio y COVID-19.. ² Infección vírica incluye infección por citomegalovirus, reactivación de infección por citomegalovirus, reactivación de infección por el virus de Epstein-Barr, herpes simple oftálmico y reactivación de herpes zóster.

³ Infección del tracto urinario (ITU) incluye ITU, pielonefritis aguda e ITU por Escherichia,. ⁴ Neumonía incluye neumonía y neumonía por COVID-19.

⁵ Infección del tracto respiratorio inferior incluye infección del tracto respiratorio inferior y bronquitis. ⁶ Sepsis incluye sepsis y shock séptico,

⁷ Infección micótica incluye sepsis por Candida y neumonía por Pneumocystis jirovecii. ⁸ Infección bacteriana incluye sinusitis bacteriana y bacteriemia

⁹ Brote tumoral incluye brote tumoral, derrame pleural, inflamación tumoral y dolor costal. ¹⁰Neutropenia incluye neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido.

¹¹Trombocitopenia incluye trombocitopenia y recuento de plaquetas disminuido. ¹²Según la Sociedad Americana de Trasplantes y Terapia Celular.

¹³Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) incluye LHH.

¹⁴ Hipofosfatemia incluye hipofosfatemia y fósforo en sangre disminuido.

¹⁵ Hipocalemia incluye hipocalemia y potasio en sangre disminuido.

¹⁶ Hipomagnesemia incluye hipomagnesemia y magnesio en sangre disminuido. ¹⁷ Cefalea incluye cefalea, migraña y molestias en la cabeza.

¹⁸ Mareo incluye mareo y vértigo.

¹⁹ Consistente con el concepto médico de ICANS de acuerdo a la Sociedad Americana de Trasplantes y Terapia Celular y que incluye estado confusional, ICANS, letargia, encefalopatía, bajo nivel de conciencia y deterioro de la memoria.

²⁰ El cálculo de la frecuencia se basa en estudios clínicos adicionales.

²¹ Erupción incluye erupción, erupción eritematosa, erupción exfoliativa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción pruriginosa, erupción pustular, eritema, eritema palmar, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis de contacto, eritrodisestesia palmoplantar y erupción morbiliforme. ²² Se produjeron desenlaces mortales para los términos LHH, COVID-19, neumonía por COVID-19 y shock séptico con Lunsumio vía inyección subcutánea, y para los términos neumonía y sepsis con Lunsumio vía perfusión intravenosa.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Síndrome de liberación de citoquinas (SLC)

En pacientes tratados con Lunsumio para perfusión intravenosa, el SLC (sistema de graduación ASTCT) de cualquier grado sucedió en el 39 % (86/218) de los pacientes, de los que el grado 2 sucedió en el 14 %, el grado 3 sucedió en el 2,3 %, y el grado 4 sucedió en el 0,5 % de los pacientes tratados con Lunsumio. El único paciente con el episodio de grado 4 fue un paciente con LF en fase leucémica que también experimentó SLT concurrente.

El SLC de cualquier grado sucedió en el 15% de los pacientes después del Ciclo 1, dosis del Día 1; 5 % después del Ciclo 1, dosis del Día 8; 33 % después del Ciclo 1, dosis del Día 15; 5 % ocurrieron después del Ciclo 2 y 1 % en Ciclo 3 y posteriores. La mediana del tiempo de la aparición de SLC desde el comienzo de la administración en el Ciclo 1 Día 1 fue de 5 horas (rango: 1-73 horas), Ciclo 1 Día 8 fue de 28 horas (rango: 5-81 horas), Ciclo 1 Día 15 fue de 25 horas (rango: 0,1-391 horas), y Ciclo 2 Día 1 fue de 46 horas (rango: 12-82 horas). El SLC se resolvió en todos los pacientes, y la mediana de duración de los acontecimientos de SLC fue de 3 días (rango: 1-29 días).

De los 86 pacientes que experimentaron SLC, los signos y síntomas más frecuentes de SLC incluyeron pirexia (98 %), escalofríos (36 %), hipotensión (35 %), taquicardia (24 %), hipoxia (22 %) y cefalea (16 %).

En el 16 % de los pacientes se usó tocilizumab y/o corticosteroides para manejar el episodio de SLC: 6 % recibieron sólo tocilizumab, 6 % recibieron sólo corticosteroides, y 4 % recibieron tanto tocilizumab como corticosteroides. Entre el 1 0% de pacientes que recibieron tocilizumab (con o sin un corticosteroide), 86 % recibieron solo una dosis de tocilizumab, con no más de dos dosis de tocilizumab administradas para un episodio único de SLC. En los pacientes que experimentaron SLC de Grado 2, el 48 % de los pacientes fueron tratados con manejo sintomático sin corticosteroides o tocilizumab, el 18% recibieron tocilizumab solo, el 21 % recibieron corticosteroides solo, y el 12 % recibieron tanto corticosteroides como tocilizumab. Los pacientes con SLC de Grado 3 o 4 recibieron tocilizumab, corticosteroides, vasopresores y/u oxígeno suplementario. El 3 % de los pacientes experimentaron hipotensión y/o hipoxia sin fiebre después de la administración de Lunsumio; el 2 % de los pacientes recibieron tocilizumab y/o corticosteroides en ausencia de fiebre.

Las hospitalizaciones debidas a SLC ocurrieron en el 21 % de los pacientes y la mediana de la duración de la hospitalización fue de 5 días (rango: 0-30 días).

Neutropenia

En pacientes tratados con Lunsumio para perfusión intravenosa o inyección subcutánea, la neutropenia de cualquier grado ocurrió en el 26,1 % (93/357) de los pacientes, incluyendo el 22,7 % de Grado 3-4. La mediana del tiempo de aparición de los acontecimientos de neutropenia/recuento disminuido de neutrófilos fue de 50 días (rango: 1-280 días), con una mediana de duración de 8 días (rango: 1-487 días). De los 93 pacientes que tuvieron acontecimientos de neutropenia/recuento bajo de neutrófilos, el 68 % (63/93) recibieron tratamiento con G-CSF para tratar los acontecimientos.

Infecciones graves

En pacientes tratados con Lunsumio para perfusión intravenosa o inyección subcutánea, las infecciones graves de cualquier grado ocurrieron en el 17 % (60/357) de los pacientes. Cinco (1,4 %) de los pacientes experimentaron infecciones graves simultáneamente con neutropenia de Grado 3-4. La mediana del tiempo de aparición de la primera infección grave fue de 92 días (rango: 1-408 días), con una mediana de duración de 15,5 días (rango: 2-174 días). Los acontecimientos de Grado 5 ocurrieron en el 2,5 % (9/357) de los pacientes, que incluyeron neumonía por COVID-19, neumonía, shock séptico y sepsis.

Infecciones oportunistas

En los pacientes tratados con Lunsumio vía perfusión intravenosa o inyección subcutánea, se produjeron infecciones oportunistas de cualquier grado en el 3,1% (11/357) de los pacientes. Se notificó neumonía por Pneumocystis jirovecii en 5 pacientes (1,4%), de los cuales 2 pacientes (0,6%) presentaron acontecimientos de Grado 3. Se notificó infección/reactivación por citomegalovirus en 4 pacientes (1,1%), de los cuales 2 pacientes (0,6%) presentaron una reactivación de la infección por citomegalovirus de Grado 3.

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras

En una amplia población de ensayo clínico, el Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS) ocurrió en el 2,1 % (20/949) de los pacientes. 19 pacientes presentaron reacciones Grado 1-2 y 1 paciente presentó reacción de Grado 3. La mayoría de las reacciones ocurrieron durante el primer ciclo de tratamiento. La mayoría de los casos se resolvieron. La mediana de tiempo de aparición desde la dosis inicial fue de 17 días (rango: 1 a 48 días). La mediana de duración fue de 3 días (rango: 1-20 días). El índice de encefalopatía asociada a células inmunoefectoras (ICE, por sus siglas en inglés) no se llevó a cabo de forma sistemática en la población de ensayo referenciada.

Brote tumoral

En pacientes tratados con Lunsumio para perfusión intravenosa o inyección subcutánea, el brote tumoral (incluyendo derrame pleural e inflamación tumoral) ocurrió en el 3.1% (11/357) de los pacientes, que incluyeron 1,4% acontecimientos de grado 2 y 1,4% acontecimientos de grado 3. La mediana del tiempo de aparición fue de 13 días (rango: 2-84 días), y la mediana de duración fue de 36 días (rango: 15-105 días).

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

En pacientes tratados con Lunsumio para perfusión intravenosa o inyección subcutánea, el SLT ocurrió en 0,6 % (2/357) de los pacientes, simultáneamente con SLC. Un paciente con linfoma folicular estaba en la fase leucémica y experimentó SLT de Grado 4. La aparición del SLT fue en los días 2 y 24, y se resolvió entre los días 3 y 6 días, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados buscando signos o síntomas de reacciones adversas, y se debe instaurar un tratamiento sintomático adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos; otros anticuerpos monoclonales y conjugados de anticuerpos, código ATC: L01FX25

Mecanismo de acción

Mosunetuzumab

Lunsumio causó depleción de células B (definida como un recuento de células B CD19 < 5 células/µl)

Eficacia clínica y seguridad

Linfoma No-Hodgkin de células B en recaída o refractario

Se realizó un estudio abierto, multicéntrico, de multi-cohortes (GO29781) para evaluar Lunsumio en pacientes con linfoma No-Hodgkin de células B en recaída o refractario para los cuales no había tratamiento disponible para mejorar la supervivencia. En la cohorte de linfoma folicular (LF) (n=90), se requería que los pacientes con LF en recaída o refractario (Grado 1-3A) hubieran recibido al menos dos terapias sistémicas previas, incluyendo un anticuerpo monoclonal anti-CD20 y un agente anti-alquilante. Los pacientes con LF Grado 3b y los pacientes con LF transformado a la entrada del estudio no fueron elegibles; aquellos con una historia de LF transformado pero LF de Grado 1-3A a la entrada del estudio fueron incluidos en la cohorte de LF.

El estudio excluyó pacientes con un estatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2, enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardiaca Clase III o IV de la NYHA, infarto de miocardio durante los últimos 6 meses, arritmias inestables, o angina inestable), enfermedad pulmonar activa significativa, función renal dañada (aclaramiento de creatinina [CrCl] <60 ml/min, con nivel de creatinina en suero elevado), enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento inmunosupresor, infecciones activas (es decir, VEB crónico activo, hepatitis C aguda o crónica, hepatitis B, VIH), leucoencefalopatía multifocal progresiva, linfoma de SNC o historia del mismo, o enfermedad del SNC, historia de síndrome de activación de macrófagos/linfohistiocitosis hemofagocítica, trasplante alogénico de células madre previo, o trasplante de órganos previo.

Los pacientes recibieron Lunsumio por vía intravenosa en Ciclos de 21 días como sigue:

• Ciclo 1 Día 1: 1 mg
• Ciclo 1 Día 8: 2 mg
• Ciclo 1 Día 15: 60 mg
• Ciclo 2 Día 1: 60 mg
• Ciclo 3 y posteriores Día 1: 30 mg

La mediana del número de ciclos fue 8, el 59 % recibieron 8 ciclos, y el 18 % recibieron más de 8 ciclos hasta 17 ciclos.

La mediana de edad fue de 60 años (rango 29 a 90 años) siendo el 31 % de > 65, y el 7,8 % siendo de > 75 años de edad. Sesenta y uno por ciento eran varones, el 82 % eran blancos, el 9 % eran asiáticos, el 4 % eran de raza negra, el 100 % tenían estatus ECOG de 0 o 1 y el 34 % de los pacientes tenían enfermedad bulky (al menos una lesión > 6 cm). La mediana del número de terapias previas fue 3 (rango: 2-10), con el 38 % recibiendo 2 terapias previas, el 31 % recibiendo 3 terapias previas y el 31 % recibiendo más de 3 terapias previas.

Todos los pacientes recibieron tratamiento con anti-CD20 y terapias alquilantes, el 21 % recibió trasplante autólogo de células madre, el 19 % recibió inhibidores PI3K, el 9 % recibió tratamiento previo con rituximab más lenalidomida, y el 3 % recibió tratamiento con CAR-T. El 79 % de los pacientes fueron refractarios a tratamiento previo con anticuerpos monoclonales anti-CD20, y el 53 % fueron refractarios tanto a tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 y terapia alquilante. El 69 % de los pacientes fueron refractarios a la última terapia previa y el 52 % tuvo progresión de la enfermedad durante los 24 meses de la primera terapia sistémica.

La variable primaria de eficacia fue la respuesta completa (RC) tal y como evaluó un comité independiente de revisión de acuerdo a los criterios estándar para LNH (Cheson 2007). Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 7.

Tabla 7 Resumen de eficacia en pacientes con LF en recaída o refractario

IC=intervalo de confianza; K-M=Kaplan-Meier; NA=no alcanzado Corte clínico: 27 Agosto 2021

La hipótesis de prueba se realizó en el objetivo primario de IRF de RC evaluada. ¹ DOR se define como el tiempo desde el inicio de una RP o RC documentada hasta que el paciente presenta un acontecimiento (progresión de la enfermedad documentada o muerte debida a cualquier causa, lo que ocurra primero).

² DORC se define como el tiempo desde el inicio de una RP o RC documentada hasta que el paciente presenta un acontecimiento (progresión de la enfermedad documentada o muerte debida a cualquier causa, lo que ocurra primero).

La mediana de seguimiento para DOR fue de 14,9 meses. Los objetivos de eficacia exploratorios adicionales incluyeron la mediana del tiempo hasta la primera respuesta (1,4 meses, rango: 1,1-8,9) y la mediana del tiempo hasta la primera respuesta completa (3,0 meses, rango: 1,1-18,9).

Inmunogenicidad

La inmunogenicidad de mosunetuzumab fue evaluada en un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA). Ningún paciente dio positivo para anticuerpos anti-mosunetuzumab de los 418 pacientes evaluables para anticuerpos antifármaco que recibieron mosunetuzumab como agente único intravenoso en el Estudio GO27981. Basado en la información disponible, la relevancia clínica de los anticuerpos anti-mosunetuzumab no pudo ser evaluada.

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha concedido al titular un aplazamiento para presentar resultados de los ensayos realizados con mosunetuzumab en uno o más grupos de población pediátrica en el tratamiento de neoplasias de células B maduras (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La exposición farmacocinética (FC) de mosunetuzumab se incrementó de forma aproximadamente proporcional a la dosis sobre el rango de dosis estudiado, de 0,05 a 60 mg. La población farmacocinética siguiente a administraciones intravenosas de Lunsumio fue descrita por un modelo de 2 compartimentos con aclaramiento dependiente del tiempo, que fue parametrizado de descendiente a estado-estacionario estable (CL_ee) desde un valor basal (CL_basal) al comienzo del tratamiento de acuerdo a una vida media transicional de 16,3 días. Se observó y caracterizó una variablidad farmacocinética de moderada a alta para mosunetuzumab por una variabilidad interindividual (IIV) con rangos desde 18 % al 86 % de coeficiente de variación (CV) para los parámetros de FC de mosunetuzumab: la IIV se estimó para CL_basal (63 % CV), volumen central de distribución (31 % CV), volumen periférico de distribución (25 % CV), CL_ee (18 % CV), y vida media transicional (86 % CV).

Después de los primeros dos ciclos (es decir, 42 días) de la dosis de Lunsumio, la concentración sérica alcanza la C_max al final de la dosis del Ciclo 2 Día 1 de la perfusión intravenosa de Lunsumio con una concentración máxima media de 17,9 µg/ml y un % CV de 49,6 %. La media total de los dos ciclos (42 días) de exposición a mosenutuzumab (AUC) fue de 126 días•mg /ml con % CV de 44,4 %.

Absorción

Lunsumio se administra por vía intravenosa.

Distribución

La población estimada de volumen central de distribución para mosunetuzumab fue de 5,49 l con perfusión intravenosa de Lunsumio. Dado que mosunetuzumab es un anticuerpo, no se han realizado estudios de unión a proteínas.

Biotransformación

La ruta metabólica de mosunetuzumab no ha sido directamente estudiada. Como otras proteínas terapéuticas, se espera que mosunetuzumab se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos por vías catabólicas.

Eliminación

Basado en un análisis de población farmacocinética, la media estimada de aclaramiento CL_ee y el aclaramiento basal CL_basal fueron 1,08 l/día y 0,584 l/día, respectivamente. La vida media terminal estimada fue de 16,1 días en estado estacionario estable basados en población de un modelo farmacocinético estimado. Los resultados obtenidos en el estudio GO29781 indican que la concentración sérica de mosunetuzumab alcanza la C_max al final de la perfusión intravenosa y decae de un modo bi-exponencial.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La edad no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de mosunetuzumab basado en un análisis farmacocinético con pacientes de edad 19-96 años (n=439). No se observó una diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de mosunetuzumab para los pacientes de este grupo de edad.

Peso corporal

Como otras proteínas terapéuticas, el peso corporal se asoció positivamente con el aclaramiento estimado de mosunetuzumab y el volumen de distribución. Sin embargo, basado en el análisis de exposición-respuesta y en los márgenes de exposición clínica, considerando las exposiciones en pacientes tanto de “bajo” (< 50 kg) como de “alto” (≥112 kg) peso, no se requiere ajuste de dosis según el peso del paciente.

Género

Basado en un análisis de población farmacocinético, el aclaramiento en estado-estable de mosunetuzumab es marginalmente más bajo en mujeres (~13%) comparado con los varones. No se requiere ajuste de dosis según el género, basado en un análisis de exposición-respuesta.

Raza

No se identificó la raza (asiática vs. no asiática) como una covariable que influyera en la farmacocinética de mosunetuzumab.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios específicos para determinar el efecto del daño renal en la farmacocinética de mosunetuzumab. La eliminación renal de mosunetuzumab intacto como anticuerpo monoclonal IgG, se espera que sea de importancia baja a pequeña.

El análisis de población FC de mosunetuzumab mostró que el aclaramiento de creatinina (CrCl) no afecta a la farmacocinética de mosunetuzumab. La farmacocinética de mosunetuzumab en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 60 a 89 ml/min, n=178) o moderada (CrCl 30 a 59 ml/min, n=53) fue similar a la de aquellos pacientes con función renal normal (CrCl ≥ 90 ml/min, n=200). Los datos de farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl 15 a 29 ml/min) es limitada (n=1), por tanto, no se pueden hacer recomendaciones de dosis. Lunsumio no fue estudiado en pacientes con enfermedad renal terminal y/o que estuvieran en diálisis.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios específicos para determinar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de mosunetuzumab. Las IgG se eliminan fundamentalmente por catabolismo intracelular y no se espera que la insuficiencia hepática influya en el aclaramiento de mosunetuzumab.

El análisis de población FC de mosunetuzumab mostró que la insuficiencia hepática no afecta a la farmacocinética de mosunetuzumab. La farmacocinética de mosunetuzumab en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total > LSN a 1,5 veces LSN o AST > LSN, n=53) fue similar a aquellos con función hepática normal (n=384). El número de pacientes con insuficiencia hepática moderada es limitado (bilirrubina total >1,5-3 veces LSN, cualquier AST, n=2) y no se estudiaron pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica

No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de mosunetuzumab en la población pediátrica (<18 años de edad).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad sistémica

Los hallazgos clave preclínicos identificados con mosunetuzumab en los estudios de toxicidad de dosis única y repetida hasta 26 semanas de duración incluyeron SLC limitado sobre todo a la primera dosis, infiltrado de células inflamatorias vasculares/perivasculares que estaban sobre todo en el SNC e infrecuentemente en otros órganos, que fueron probablemente secundarios a la liberación de citoquinas y a la activación celular inmunológica, y la susceptibilidad aumentada a la infección después de una dosis crónica debido a la depleción sostenida de células B.

Todos los hallazgos se consideraron efectos mediados por farmacología y reversibles. Entre los estudios hubo una única incidencia de convulsión en un animal a una C_máx y exposición AUC (mediana del tiempo sobre 7 días) más alta de 3,3 y 1,8 campos, respectivamente, que aquellas en pacientes que recibieron Lunsumio a la dosis recomendada y programada en el estudio GO29781.

Alteración de la fertilidad

Una evaluación de los órganos reproductivos masculinos y femeninos se incluyó en un estudio de toxicidad crónica de 26 semanas en monos cynomolgos sexualmente maduros a los que se les administró perfusión intravenosa. Mosunetuzumab no tuvo efecto en los órganos reproductores masculinos ni femeninos a exposiciones (AUC) similares a la exposición (AUC) de los pacientes que recibieron la dosis recomendada.

Toxicidad para la reproducción

No se han realizado estudios de toxicidad con mosunetuzumab para el desarrollo en animales. Basados en la baja transferencia placentaria de anticuerpos durante el primer trimestre, el mecanismo de acción y los datos disponibles de mosunetuzumab, y los datos de anticuerpos de clase anti-CD20, el riesgo de teratogenicidad es bajo. Los estudios con mosunetuzumab en animales no gestantes han demostrado que la depleción prolongada de células B puede conducir a un riesgo aumentado de infección oportunista, lo cual puede causar pérdida fetal. El SLC transitorio asociado con la administración de Lunsumio puede también ser dañino para el embarazo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

L-histidina

L-metionina

Ácido acético (pH ajustado)

Sacarosa

Polisorbato 20 (E 432)

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

• No mezclar ni administrar Lunsumio a través de la misma vía de perfusión con otros medicamentos.
• No usar otros diluyentes aparte de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable o cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45 %) solución inyectable para diluir Lunsumio dado que su uso no ha sido probado.
• No se han observado incompatibilidades entre Lunsumio y bolsas de perfusión intravenosa con productos que contienen materiales de cloruro de polivinilo (PVC) o poliolefinas (PO) como el polietileno (PE) y el propileno (PP). Además, no se han observado incompatibilidades con los equipos de perfusión con productos que contienen materiales de PVC, PE, poliuretano (PUR), polibutadieno (PBD), silicona, acrilonitrilo butadieno de estireno (ABS), policarbonato (PC), polieteruretano (PEU), propileno fluorinatado de etileno (FEP), o politetrafluoretileno (PTFE), o con un filtro de cámara de goteo compuesta de poliamida (PA).
• No usar un filtro en línea.

6.3 Periodo de validez

Vial sin abrir

3 años

Solución diluida

Se ha demostrado estabilidad química y física durante hasta 24 horas a 2 °C-8 °C y 24 horas a 9 °C-30 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento son responsabilidad del usuario y no deberían ser normalmente más de 24 horas de 2 °C a 8 °C, a no ser que la dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2 °C-8 °C).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

1 mg concentrado para solución para perfusión

Vial de vidrio Tipo I con un tapón de goma laminada con fluororesina y un sello de aluminio con una tapa flip-off de plástico gris oscuro que contiene 1 mg de concentrado para solución para perfusión.

Envase de un vial.

30 mg concentrado para solución para perfusión

Vial de vidrio Tipo I con un tapón de goma laminada con fluororesina y un sello de aluminio con una tapa flip-off de plástico gris oscuro que contiene 30 mg de concentrado para solución para perfusión.

Envase de un vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Precauciones generales

Para evitar errores de medicación, compruebe las etiquetas de los viales para asegurarse de que el fármaco que se está preparando y administrando es Lunsumio para perfusión intravenosa y no Lunsumio para inyección subcutánea.

Lunsumio no contiene conservantes y está destinado para un único uso. Se debe seguir una técnica aséptica durante la manipulación de este medicamento. No agitar.

Instrucciones para la dilución

Lunsumio debe ser diluido dentro de una bolsa de perfusión de PVC o poliolefina (PO) como polietileno (PE) y polipropileno que contengan cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable o cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45 %) solución inyectable por un profesional sanitario usando una técnica aséptica antes de la administración.

Usar una aguja y jeringa estéril para preparar Lunsumio. Desechar cualquier resto sin usar.

Se debe usar una vía de perfusión específica durante la administración intravenosa.

No usar un filtro en línea para administrar Lunsumio.

Se pueden usar filtros de cámara de goteo para administrar Lunsumio.

Preparación para la perfusión

1. 1. Extraer y desechar un volumen de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9 %) solución inyectable o cloruro sódico 4,5 mg/ml (0,45 %) solución inyectable igual al volumen de Lunsumio requerido para la dosis del paciente de la bolsa de perfusión de acuerdo a la Tabla 8 situada más abajo.
2. 2. Retirar el volumen requerido de Lunsumio del vial usando una jeringa estéril y diluir dentro de la bolsa de perfusión. Desechar cualquier resto sin usar que quede en el vial.

Tabla 8 Dilución de Lunsumio

1. 3. Mezclar suavemente la bolsa de perfusión invirtiendo lentamente la bolsa. No sacudir.
2. 4. Inspeccionar la bolsa de perfusión para descartar partículas y desechar si están presentes.
3. 5. Pegar la etiqueta despegable del prospecto a la bolsa de perfusión.

Para las condiciones de almacenamiento de las bolsas de perfusión, ver sección 6.3.

Eliminación

La liberación de productos farmacéuticos en el medio ambiente se debe minimizar. Los medicamentos no deben desecharse por el desagüe ni tirarse a la basura.

Se debe adherir estrictamente a los siguientes puntos en relación al uso y la eliminación de las jeringas y otros objetos cortopunzantes:

• Las agujas y jeringas no deben ser nunca reutilizadas.
• Colocar todas las agujas y jeringas usadas en un contenedor de agujas (contenedor de objetos cortopunzantes).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Alemania

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/22/1649/001

EU/1/22/1649/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 3 de junio de 2022

Fecha de la última renovación: 21 de mayo de 2026

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Lunsumio 5 mg solución inyectable

Lunsumio 45 mg solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Lunsumio 5 mg solución inyectable

Cada vial contiene 5 mg de mosunetuzumab en 0,5 ml a una concentración de 10 mg/ml.

Lunsumio 45 mg solución inyectable

Cada vial contiene 45 mg de mosunetuzumab en 1 ml a una concentración de 45 mg/ml.

Excipiente con efecto conocido

Cada vial de 5 mg contiene 0,3 mg de polisorbato 20.

Cada vial de 45 mg contiene 0,6 mg de polisorbato 20.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable

Líquido transparente, de incoloro a ligeramente amarillo parduzco, sin conservantes y pH 5,8. La osmolalidad de mosunetuzumab 5 mg es de 260-360 mOsm/kg y la osmolalidad de mosunetuzumab 45 mg es de 275-375 mOsm/kg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Lunsumio como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma folicular (LF) en recaída o refractario que han recibido al menos dos terapias sistémicas previas.

4.2 Posología y forma de administración

Lunsumio solo debe ser administrado bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado en el uso de tratamientos oncológicos, en un entorno con soporte médico adecuado para manejar reacciones adversas graves como el síndrome de liberación de citoquinas (SLC) y el síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS, por sus siglas en inglés) (ver abajo y sección 4.4).

Es importante revisar el etiquetado del producto para asegurarse de que se está administrando la formulación correcta (intravenosa o subcutánea a dosis fijas) al paciente, según esté prescrito. La formulación subcutánea de Lunsumio no está indicada para administración intravenosa y se debe administrar solamente mediante inyección subcutánea.

Posología

Profilaxis y premedicación

Lunsumio para inyección subcutánea se debe administrar a pacientes bien hidratados.

La Tabla 1 proporciona detalles sobre la premedicación recomendada para el SLC.

Tabla 1 Premedicación a administrar a los pacientes antes de la inyección subcutánea de

Lunsumio

a

^a El tratamiento con antihistamínicos y antipiréticos es opcional en el Ciclo 1 y posteriores.

La dosis recomendada de Lunsumio para inyección subcutánea para cada ciclo de 21 días se detalla en la Tabla 2.

Tabla 2 Dosis de Lunsumio para inyección subcutánea para pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario

Duración del tratamiento

Lunsumio para inyección subcutánea se debe administrar durante 8 ciclos, a menos que el paciente desarrolle toxicidad inaceptable o progresión de la enfermedad.

Retrasos u omisiones de dosis

Tabla 3 Recomendaciones para reiniciar el tratamiento con Lunsumio para inyección subcutánea después del retraso de la dosis

*Administrar premedicación igual que en el Ciclo 1.

Tenga en cuenta que todas las referencias a ciclo y día se refieren a ciclo y día nominales.

Modificación de la dosis

Los pacientes que experimentan reacciones de grado 3 o 4 (p. ej. infección grave, brote tumoral, síndrome de lisis tumoral) deben interrumpir temporalmente el tratamiento hasta que los síntomas se hayan resuelto (ver sección 4.4).

Síndrome de liberación de citoquinas

El SLC se debe identificar basándose en síntomas clínicos (ver sección 4.4). Se debe evaluar y tratar a los pacientes de otras causas de fiebre, hipoxia e hipotensión, como infecciones/sepsis. Si se sospecha SLC, los pacientes deben ser tratados de acuerdo a las recomendaciones de la Tabla 4.

Tabla 4 Graduación¹ y manejo del SLC

¹ ASTCT = Sociedad Americana de Trasplante y Terapia Celular. La premedicación puede enmascarar la fiebre, por lo que si la presentación clínica es consistente con SLC, por favor siga estas recomendaciones de manejo.

² Si el SLC es refractario al manejo, considerar otras causas incluyendo linfohistiocitosis hemofagocítica.

³ La dexametasona (o equivalente) se debe administrar a 10 mg por vía oral cada 6 horas hasta mejoría clínica.

⁴ En el Estudio GO29781, tocilizumab se administró por vía intravenosa a dosis de 8 mg/kg (sin exceder los 800 mg por perfusión), como sea necesario para el manejo del SLC. ⁵ Si después de la primera dosis no mejoran clínicamente los signos y síntomas de SLC, se debe administrar una segunda dosis de tocilizumab intravenoso a 8 mg/kg separada al menos 8 horas (máximo 2 dosis por cada episodio de SLC). Dentro de cada periodo de 6 semanas de tratamiento con Lunsumio para inyección subcutánea, la cantidad total de dosis de tocilizumab no debe exceder 3 dosis.

⁶ Oxígeno a bajo flujo está definido como oxígeno suministrado a < 6 l/minuto. ⁷ Véase la Tabla 1 para información adicional.

⁸ Oxígeno a alto flujo está definido como oxígeno suministrado a ≥ 6 l/minuto. ⁹ Riegler L y cols. (2019).

Graduación y manejo del síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)

El ICANS se debe identificar basándose en la presentación clínica (ver sección 4.4). Descartar otras causas de síntomas neurológicos. Si se sospecha ICANS, se debe manejar de acuerdo a las recomendaciones de la Tabla 5.

Tabla 5 Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)

^a Graduación según criterios de consenso por la Sociedad Americana de Trasplantes y Terapia Celular (ASTCT, por sus siglas en inglés).

^b Si el paciente se despierta y es capaz de realizar la evaluación de la encefalopatía asociada a células inmunoefectoras (ICE, por sus siglas en inglés), evaluar: Orientación (orientado en el año, mes, ciudad, hospital = 4 puntos); Nominación (nombre 3 objetos, p. ej., señale el reloj, bolígrafo, botón = 3 puntos); Seguir Instrucciones (p. ej., “señáleme 2 dedos” o “cierre los ojos y saque la lengua” = 1 punto); Escritura (habilidad para escribir una frase estándar = 1 punto); y Atención (contar para atrás desde 100 de 10 en 10 = 1 punto). Si el paciente no se despierta y no es capaz de realizar la evaluación ICE, (ICANS de Grado 4) = 0 puntos.

^c Considerar el tipo de toxicidad neurológica antes de decidir parar Lunsumio para inyección subcutánea.

^d Ver Retrasos u omisiones de dosis para instrucciones de cómo reiniciar Lunsumio para inyección subcutánea después de un retraso de dosis.

^e Evaluar el beneficio/riesgo antes de reiniciar Lunsumio para inyección subcutánea.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de dosis de Lunsumio para inyección subcutánea en pacientes ≥ 65 años de edad (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se ha estudiado Lunsumio para inyección subcutánea en pacientes con insuficiencia renal grave. Basado en la farmacocinética, no se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado Lunsumio para inyección subcutánea en pacientes con insuficiencia hepática. Basado en la farmacocinética, no se requieren ajustes de dosis (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Lunsumio para inyección subcutánea en niños menores de 18 años de edad.

Forma de administración

Las dosis de 5 mg y 45 mg se deben administrar únicamente como inyección subcutánea. La inyección se debe administrar por vía subcutánea en el tejido del abdomen o del muslo, cambiando el lugar de inyección con cada dosis y nunca en zonas donde la piel tenga tatuajes, lunares o cicatrices ni en zonas donde la piel esté enrojecida, amoratada, sensible, dura o no esté intacta.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Síndrome de liberación de citoquinas (SLC)

El SLC, incluyendo reacciones amenazantes para la vida, ha ocurrido en pacientes que han recibido Lunsumio para inyección subcutánea (ver sección 4.8). Los signos y síntomas fueron pirexia, hipotensión e hipoxia. Los acontecimientos de SLC ocurrieron predominantemente en el ciclo 1 y se asociaron mayoritariamente con las administraciones de dosis del Día 1 y Día 8. Los signos y síntomas de SLC notificados con más frecuencia en ≥ 10% de los pacientes tratados con Lunsumio para inyección subcutánea en los dos acontecimientos de SLC de cualquier grado según la ASTCT 2019 (36 pacientes) fueron pirexia, hipotensión, hipoxia, escalofríos, taquicardia y cefalea.

Los pacientes se deben premedicar con corticosteroides, antipiréticos y antihistamínicos al menos durante el ciclo 1. Los pacientes deben recibir una hidratación adecuada antes de la administración de Lunsumio para inyección subcutánea. Se debe monitorizar en los pacientes los signos o síntomas de SLC. Se debe aconsejar a los pacientes buscar atención médica inmediata si los signos o síntomas de SLC aparecen en cualquier momento. Los médicos deben instaurar tratamiento de soporte, tratamiento con tocilizumab y/o corticosteroides si está indicado (ver sección 4.2).

Infecciones graves

Han ocurrido infecciones graves, como neumonía, bacteriemia, sepsis, shock séptico e infecciones oportunistas en pacientes que han recibido Lunsumio para inyección subcutánea, algunas de las cuales fueron amenazantes para la vida o mortales (ver sección 4.8). Se observó neutropenia febril en pacientes después de recibir Lunsumio para inyección subcutánea. Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con anticuerpos monoclonales anti-CD20, incluidos los anticuerpos biespecíficos CD3-CD20.

Lunsumio para inyección subcutánea no se debe administrar en presencia de infecciones activas. Se debe tener precaución cuando se considere el uso de Lunsumio para inyección subcutánea en los pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas (p. ej., virus de Epstein-Barr crónico

o activo), con afecciones subyacentes que pueda predisponer a infecciones o en aquellos que hayan tenido un tratamiento previo inmunosupresor significativo. Se debe administrar a los pacientes profilaxis antibacteriana, antivírica y/o medicamentos antifúngicos como sea adecuado. Los pacientes deben ser monitorizados de signos y síntomas de infección, antes y después de la administración de la inyección subcutánea de Lunsumio , y ser tratados adecuadamente. En el caso de neutropenia febril, los pacientes deben ser evaluados de presencia de infección y manejados con antibióticos, fluidos y otros tratamientos de soporte, de acuerdo a las guías locales. Se debe monitorizar a los pacientes para detectar toxicidades neurológicas nuevas o que empeoren. Si se producen síntomas neurológicos que sugieran LMP durante el tratamiento con Lunsumio, se debe suspender el tratamiento e iniciar las medidas diagnósticas y de tratamiento adecuadas, incluida la consulta con un neurólogo.

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS)

Se han producido ICANS en pacientes que reciben Lunsumio para inyección subcutánea, incluyendo reacciones graves y amenazantes para la vida. El comienzo del ICANS puede suceder a la vez que el SLC, después de la resolución del SLC, o en ausencia de SLC. Las manifestaciones del ICANS notificadas en los estudios clínicos incluyeron estado confusional, letargia, encefalopatía, bajo nivel de conciencia, y deterioro de la memoria. La mayoría de los casos sucedieron durante el Ciclo 1. Se debe monitorizar en los pacientes los signos y síntomas de ICANS después de la administración de la inyección subcutánea de Lunsumio. Se debe aconsejar a los pacientes buscar atención médica inmediata si aparecieran signos o síntomas en cualquier momento (ver la Tarjeta de información para el paciente más abajo).

Se debe advertir a los pacientes extremar la precaución mientras conducen, montan en bicicleta o usan maquinaria pesada o potencialmente peligrosa (o eviten hacerlo si presentan síntomas) (ver sección 4.7).

Ante los primeros signos o síntomas de ICANS, manejarlo de acuerdo a las instrucciones de ICANS proporcionadas en la Tabla 5. El tratamiento con Lunsumio para inyección subcutánea debe ser interrumpido o discontinuado permanentemente tal y como está recomendado.

Linfohistiocitosis hemofagocítica

Se ha notificado linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH), incluyendo casos mortales, en pacientes tratados con Lunsumio. La LHH es un síndrome amenazante para la vida caracterizado por fiebre, hepatomegalia y citopenias. Se debe considerar LHH cuando la presentación del SLC es atípica o prolongada. Se debe monitorizar a los pacientes con signos y síntomas de LHH (ver sección 4.2). Si se sospecha LHH, se debe interrumpir Lunsumio y se debe iniciar tratamiento para LHH.

Brote tumoral

y

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Se ha notificado SLT en los pacientes que han recibido Lunsumio para inyección subcutánea (ver

r

o

Inmunización

No se deben administrar vacunas vivas y/o atenuadas simultáneamente con Lunsumio para inyección subcutánea. No se han realizado estudios en pacientes que recibieron recientemente vacunas vivas.

Tarjeta de información para el paciente

El prescriptor debe hablar con el paciente de los riesgos asociados al tratamiento con Lunsumio para inyección subcutánea. Se debe entregar al paciente una tarjeta de información para el paciente e indicarle que debe llevarla consigo todo el tiempo. La tarjeta de información para el paciente describe los signos y síntomas comunes del SLC e ICANS, incluyendo las instrucciones sobre cuándo el paciente debe buscar atención médica.

Excipiente con efecto conocido

Este medicamento contiene polisorbato 20. Cada vial de Lunsumio 5 mg solución inyectable contiene 0,3 mg de polisorbato 20, y cada vial de Lunsumio 45 mg solución inyectable contiene 0,6 mg de polisorbato 20, lo que equivale a 0,6 mg/ml.

Los polisorbatos pueden causar reacciones alérgicas.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

No puede excluirse un efecto clínicamente relevante en los sustratos de CYP450 con un índice terapéutico estrecho (p. ej., warfarina, voriconazol, ciclosporina, etc.), dado que el inicio de tratamiento con Lunsumio para inyección subcutánea causa un incremento transitorio en los niveles de citoquinas que puede causar la inhibición de las enzimas CYP450. Al inicio del tratamiento con Lunsumio para inyección subcutánea en pacientes tratados con sustratos de CYP450 con un índice terapéutico estrecho, se debe considerar monitorización terapéutica. La dosis del medicamento concomitante debe ser ajustada como sea necesario.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/anticoncepción

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces mientras reciban Lunsumio para inyección subcutánea y durante al menos 3 meses después de la última inyección subcutánea de Lunsumio.

Embarazo

No hay datos sobre el uso de Lunsumio para inyección subcutánea en mujeres gestantes. Los estudios en animales son insuficientes con respecto a la toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda Lunsumio para inyección subcutánea durante el embarazo ni en mujeres con capacidad reproductiva que no usen anticonceptivos.

Lactancia

Se desconoce si mosunetuzumab o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en los recién nacidos/niños. Se debe suspender la lactancia durante el tratamiento con Lunsumio para inyección subcutánea.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre fertilidad en humanos. No se observaron daños en los órganos reproductivos masculinos ni femeninos en los estudios de toxicidad a 26 semanas en monos cynomolgus con una exposición (AUC, por sus siglas en inglés) similar a la exposición (AUC) en pacientes que recibieron la misma dosis.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Lunsumio para inyección subcutánea sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es importante. Debido a la posibilidad de ICANS, los pacientes que reciben Lunsumio para inyección subcutánea tienen riesgo de bajo nivel de conciencia (ver sección 4.4). Debido a la posibilidad de ICANS, se debe advertir a los pacientes que extremen la precaución mientras conducen, montan en bicicleta o usan maquinaria pesada o potencialmente peligrosa (o eviten hacerlo si presentan síntomas).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas (RAs) descritas en esta sección se identificaron en el ensayo pivotal GO29781 en pacientes tratados a la dosis intravenosa recomendada (n=218) y la dosis subcutánea recomendada (n=139). Los pacientes tenían linfoma folicular (51,8 %), linfoma difuso de células B grandes (26,9 %), linfoma folicular transformado (9,8 %), linfoma de células del manto (7,3 %), transformación de Richter (3,9 %) y otras histologías (0,3 %). La mediana de ciclos recibidos de Lunsumio por vía subcutánea fue de 8 (rango: 1-17), el 47,5 % de los pacientes recibieron 8 ciclos y el 16,6 % recibieron más de 8 ciclos hasta 17 ciclos.

Los pacientes que recibieron la dosis intravenosa (n=218) y la dosis subcutánea (n=139) recomendadas se han agrupado (n=357) en esta población de análisis de la seguridad. En esta población de análisis de la seguridad agrupada, las reacciones adversas observadas más frecuentes (≥20 %) fueron síndrome de liberación de citoquinas, neutropenia, erupción, infección del tracto respiratorio superior y reacciones en la zona de inyección en los pacientes tratados con mosunetuzumab subcutáneo. Las reacciones adversas graves observadas más frecuentes (≥2 %) incluyeron síndrome de liberación de citoquinas (SLC) (17 % según el sistema de graduación ASTCT), pirexia (3 %), sepsis (3 %), infección del tracto respiratorio superior (3 %) y neumonía (5 %). El 5,8 % (21/357) de los pacientes interrumpieron permanentemente Lunsumio debido a una reacción adversa. En los pacientes que recibieron la dosis subcutánea recomendada (n=139), las reacciones adversas que condujeron a la interrupción del tratamiento en más de un paciente fueron COVID-19 en el 1,4 % (2/139) y neumonía por COVID-19 en el 3,6 % (5/139).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas están enumeradas abajo por la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés) y categorías de frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y de frecuencia no conocida (no se puede estimar con los datos disponibles). Dentro de cada categoría de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 6 Reacciones adversas en pacientes tratados con Lunsumio

¹ Infección del tracto respiratorio superior incluye infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, sinusitis, infección del tracto respiratorio, infección por rinovirus, sinusitis bacteriana, sinusitis vírica y COVID-19.

² Infección vírica incluye infección por citomegalovirus, reactivación de infección por citomegalovirus, reactivación de infección por el virus de Epstein-Barr, herpes simple oftálmico y reactivación de herpes zóster.

³ Infección del tracto urinario (ITU) incluye ITU, , pielonefritis aguda e ITU por Escherichia. ⁴ Neumonía incluye neumonía y neumonía por COVID-19.

⁵ Infección del tracto respiratorio inferior incluye infección del tracto respiratorio inferior y bronquitis. ⁶ Sepsis incluye sepsis, shock séptico, bacteriemia y sepsis por Candida.

⁷ Infección micótica incluye sepsis por Candida y neumonía por Pneumo

⁸ Infección bacteriana incluye sinusitis bacteriana y bacteriemia

⁹ Brote tumoral incluye brote tumoral, derrame pleural, inflamación tumoral y dolor costal. ²⁰ Neutropenia incluye neutropenia y recuento de neutrófilos disminuido.

¹¹ Trombocitopenia incluye trombocitopenia y recuento de plaquetas disminuido. ¹² Según la Sociedad Americana de Trasplantes y Terapia Celular.

¹³ Linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) incluye LHH.

¹⁴ Hipofosfatemia incluye hipofosfatemia y fósforo en sangre disminuido.

¹⁵ Hipocalemia incluye hipocalemia y potasio en sangre disminuido.

¹⁶ Hipomagnesemia incluye hipomagnesemia y magnesio en sangre disminuido. ¹⁷ Cefalea incluye cefalea, migraña y molestias en la cabeza.

¹⁸ Mareo incluye mareo y vértigo.

¹⁹ Consistente con el concepto médico de ICANS de acuerdo a la Sociedad Americana de Trasplantes y Terapia Celular y que incluye estado confusional, ICANS, letargia, encefalopatía, bajo nivel de conciencia y deterioro de la memoria.

²⁰ El cálculo de la frecuencia se basa en estudios clínicos adicionales.

²¹ Erupción incluye erupción, erupción eritematosa, erupción exfoliativa, erupción macular, erupción maculopapular, erupción pruriginosa, erupción pustular, eritema, eritema palmar, dermatitis, dermatitis acneiforme, dermatitis de contacto, eritrodisestesia palmoplantar y erupción morbiliforme. ²² Se produjeron desenlaces mortales para los términos LHH, COVID-19, neumonía por COVID-19 y shock séptico con Lunsumio vía inyección subcutánea, y para los términos neumonía y sepsis con Lunsumio vía perfusión intravenosa.

Síndrome de liberación de citoquinas (SLC)

El SLC (sistema de graduación ASTCT) de cualquier grado sucedió en el 26 % (36/139) de los pacientes, de los que el Grado 2 sucedió en el 7,2 % y el Grado 3 sucedió en el 1,4 % de los pacientes tratados con Lunsumio para inyección subcutánea.

El SLC de cualquier grado sucedió en el 15,8 % de los pacientes después de la dosis del Ciclo 1 Día 1; en el 11,7 % después de la dosis del Ciclo 1 Día 8; en el 2,2 % después de la dosis del Ciclo 1 Día 15; en el 0,8 % ocurrió en pacientes después del Ciclo 2 y en el 0% en el Ciclo 3 y posteriores. La mediana del tiempo de la aparición de SLC desde el comienzo de la administración en el Ciclo 1 Día 1 fue de 17,62 horas (rango: 7,2-33,4 horas), Ciclo 1 Día 8 fue de 51,5 horas (rango: 30,3-112,5 horas), Ciclo 1 Día 15 fue de 46,7 horas (rango: 23,2-61,5 horas) y Ciclo 2 Día 1 fue de 34,85 horas (rango: 34,8-34,8 horas). El SLC se resolvió en todos los pacientes, y la mediana de duración de los acontecimientos de SLC fue de 2 días (rango: 1-15 días).

De los 36 pacientes que experimentaron SLC, los signos y síntomas más frecuentes de SLC incluyeron pirexia (97,2 %), hipotensión (22 %), hipoxia (19,4 %), escalofríos (13,9 %), cefalea (11,1 %) y taquicardia (11,1 %).

En el 12 % de los pacientes se usó tocilizumab y/o corticosteroides para manejar el episodio de SLC: 5,7 % recibieron sólo tocilizumab, 4,3 % recibieron sólo corticosteroides y 1,4 % recibieron tanto tocilizumab como corticosteroides. Los pacientes con SLC de Grado 3 recibieron tocilizumab, corticosteroides, vasopresores y/u oxígeno suplementario.

Las hospitalizaciones debidas a SLC ocurrieron en el 11,5 % de los pacientes y la mediana de la duración de la hospitalización para los acontecimientos de SLC grave fue de 4,0 días (rango: 1-34 días).

Neutropenia

En pacientes tratados con Lunsumio para perfusión intravenosa o inyección subcutánea, la neutropenia de cualquier grado ocurrió en el 26,1 % (93/357) de los pacientes, incluyendo el 22,7 % de acontecimientos de Grado 3-4. La mediana del tiempo de aparición del primer acontecimiento de neutropenia/recuento de neutrófilos disminuido fue de 50 días (rango: 1-280 días), con una mediana de duración de 8 días (rango: 1-487 días). De los 93 pacientes que tuvieron acontecimientos de neutropenia/recuento de neutrófilos disminuido, el 68 % (63/93) recibieron tratamiento con G-CSF para tratar los acontecimientos.

Infecciones graves

En pacientes tratados con Lunsumio para perfusión intravenosa o inyección subcutánea, las infecciones graves de cualquier grado ocurrieron en el 17 % (60/357) de los pacientes. Cinco (1,4 %) pacientes experimentaron infecciones graves simultáneamente con neutropenia de Grado 3-4. La mediana del tiempo de aparición de la primera infección grave fue de 92 días (rango: 1-408 días), con una mediana de duración de 15,5 días (rango: 2-174 días). Los acontecimientos de Grado 5 ocurrieron en el 2,5 % (9/357) de los pacientes, que incluyeron neumonía por COVID-19, COVID-19, neumonía, shock séptico y sepsis.

Infecciones oportunistas

En los pacientes tratados con Lunsumio vía perfusión intravenosa o inyección subcutánea, se produjeron infecciones oportunistas de cualquier grado en el 3,1% (11/357) de los pacientes. Se notificó neumonía por Pneumocystis jirovecii en 5 pacientes (1,4%), de los cuales 2 pacientes (0,6%) presentaron acontecimientos de Grado 3. Se notificó infección/reactivación por citomegalovirus en 4 pacientes (1,1%), de los cuales 2 pacientes (0,6%) presentaron una reactivación de la infección por citomegalovirus de Grado 3.

Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras

En una amplia población de ensayo clínico, el Síndrome de neurotoxicidad asociada a células inmunoefectoras (ICANS) ocurrió en el 2,1 % (20/949) de los pacientes. 19 pacientes presentaron reacciones Grado 1-2 y 1 paciente presentó reacción de Grado 3. La mayoría de las reacciones ocurrieron durante el primer ciclo de tratamiento. La mayoría de los casos se resolvieron. La mediana de tiempo de aparición desde la dosis inicial fue de 17 días (rango: 1 a 48 días). La mediana de duración fue de 3 días (rango: 1-20 días). El índice de encefalopatía asociada a células inmunoefectoras (ICE, por sus siglas en inglés) no se llevó a cabo de forma sistemática en la población de ensayo referenciada.

Brote tumoral

En pacientes tratados con Lunsumio para perfusión intravenosa o inyección subcutánea, el brote tumoral (incluyendo derrame pleural e inflamación tumoral) ocurrió en el 3,1% (11/357) de los pacientes, que incluyeron 1,4% de acontecimientos de Grado 2 y 1,4% de Grado 3. La mediana del tiempo de aparición fue de 13 días (rango: 2-84 días) y la mediana de la duración fue de 36 días (rango: 15-105 días).

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

En pacientes tratados con Lunsumio para perfusión intravenosa o inyección subcutánea, el SLT ocurrió en el 0,6 % (2/357) de los pacientes, simultáneamente con SLC. Un paciente con linfoma folicular estaba en la fase leucémica y experimentó SLT de Grado 4. La aparición del SLT fue en los días 2 y 24 y se resolvió en 3 y 6 días, respectivamente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados buscando signos o síntomas de reacciones adversas, y se debe instaurar un tratamiento sintomático adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos; otros anticuerpos monoclonales y anticuerpos conjugados, código ATC: L01FX25

Mecanismo de acción

Mosunetuzumab es un anticuerpo biespecífico anti-CD20/CD3 dirigido a las células B que expresan CD20. Es un agonista condicionado; la muerte celular dirigida a las células B se observa solamente bajo la unión simultánea de CD20 en las células B y CD3 en las células T. La unión de ambos brazos de mosunetuzumab resulta en la formación de una sinapsis inmunológica entre una célula B diana y una célula T citotóxica que conduce a una activación de células T. La consiguiente liberación dirigida de perforina y granzimas debido a la activación de células T a través de la sinapsis inmunológica que induce la lisis de células B conduce a la muerte celular.

Lunsumio para inyección subcutánea causó depleción de células B (definida como un recuento de células B CD19 <5 células/µl) después del ciclo inicial de administración (Ciclo 2 Día 1) por ambas vías de administración (intravenosa y subcutánea) en la mayoría de los pacientes (95,2 % y 94,1 % respectivamente) y la depleción se mantuvo durante todo el tratamiento.

Eficacia clínica y seguridad

Linfoma No-Hodgkin de células B en recaída o refractario

Los pacientes recibieron Lunsumio por vía subcutánea en un ciclo de 21 días de la siguiente manera:

• Ciclo 1 Día 1: 5 mg
• Ciclo 1 Día 8: 45 mg
• Ciclo 1 Día 15: 45 mg
• Ciclo 2 y posteriores Día 1: 45 mg

La mediana del número de ciclos fue de 8, el 63 % recibieron 8 ciclos y el 14,9 % recibieron más de 8 ciclos y hasta 17 ciclos.

La mediana de edad fue de 65 años (rango: 35 a 84 años) siendo el 50 % >65 años y el 12,8 % siendo ≥75 años. El 56 % eran varones, el 85 % eran blancos, el 11 % eran asiáticos, el 2 % eran de raza negra, el 100 % tenían estatus ECOG de 0 o 1 y el 25 % de los pacientes tenían cáncer con gran masa tumoral (al menos una lesión >6 cm). La mediana del número de terapias previas fue 3 (rango: 2-9), con el 47 % recibiendo 2 terapias previas, el 19 % recibiendo 3 terapias previas y el 34 % recibiendo más de 3 terapias previas.

Todos los pacientes recibieron tratamientos previos con anti-CD20 y un alquilante, el 20 % recibió trasplante autólogo de células madre, el 12 % recibió inhibidores PI3K, el 16 % habían recibido tratamiento previo con rituximab más lenalidomida y el 4 % recibió tratamiento con CAR-T. El 67 % de los pacientes fueron refractarios al tratamiento previo con anticuerpos monoclonales anti-CD20 y el 46 % fueron refractarios tanto al tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 como a la terapia alquilante. El 63 % de los pacientes fueron refractarios a la última terapia previa y el 44 % tuvo progresión de la enfermedad durante los 24 meses de la primera terapia sistémica.

El objetivo principal de eficacia en esta cohorte fue demostrar la no inferioridad farmacocinética de Lunsumio para inyección subcutánea en comparación con Lunsumio para perfusión intravenosa en función de las variables de exposición de AUC_{0-84 días} y C_{min(Ciclo 3)}. Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 7.

Tabla 7 Resumen de eficacia en pacientes con LF en recaída o refractario

IC=intervalo de confianza; K-M=Kaplan-Meier; NA=no alcanzado.

Fecha de corte para la inclusión de datos clínicos: 1 de febrero de 2024.

¹ DOR se define como el tiempo desde el inicio de una RP o RC documentada hasta que el paciente presenta un acontecimiento (progresión de la enfermedad documentada o muerte debida a cualquier causa, lo que ocurra primero).

² DORC se define como el tiempo desde el inicio de una RP o RC documentada hasta que el paciente presenta un acontecimiento (progresión de la enfermedad documentada o muerte debida a cualquier causa, lo que ocurra primero).

La mediana de seguimiento de DOR fue de 16,0 meses. Los objetivos de eficacia exploratorios adicionales incluyeron la mediana del tiempo hasta la primera respuesta (2,8 meses, rango: 1-16) y la mediana del tiempo hasta la primera respuesta completa (2,9 meses, rango: 1-14).

Inmunogenicidad

La inmunogenicidad de mosunetuzumab fue evaluada en un ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA). Ningún paciente dio positivo para anticuerpos anti-mosunetuzumab de los 216 pacientes evaluables para anticuerpos antifármaco que recibieron mosunetuzumab como agente único subcutáneo en los grupos D y F del Estudio GO27981. Basado en la información disponible, la relevancia clínica de los anticuerpos anti-mosunetuzumab no pudo ser evaluada.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con mosunetuzumab en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de neoplasias de células B maduras (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se observó que la pauta posológica de 5/45/45 mg de Lunsumio subcutáneo en monoterapia era farmacocinéticamente no inferior a la pauta posológica de 1/2/60/30 mg de Lunsumio para perfusión intravenosa en monoterapia en pacientes con linfoma folicular en recaída o refractario con ≥2 tratamientos previos. El cociente entre medias geométricas (90 % CI) de la formulación intravenosa subcutánea fue de 1,39 (1,20-1,61) para la C_{min(Ciclo3)_OBS} y de 1,06 (0,92-1,21) para el AUC_0-84.

De forma similar a Lunsumio para perfusión intravenosa, la exposición farmacocinética de Lunsumio para inyección subcutánea aumentó de forma aproximadamente proporcional a la dosis sobre los rangos de dosis estudiados. En comparación con la vía intravenosa, la vía subcutánea mantuvo una biodisponibilidad relativa alta y mostró una absorción más lenta, lo que dio lugar a una C_max más baja y a un T_max retardado.

Después del primer ciclo (es decir, 21 días) de la administración de mosunetuzumab, la concentración sérica alcanza la C_max antes del inicio del Ciclo 2 Día 1 de la pauta posológica subcutánea de mosunetuzumab con una concentración máxima media de 3,81 µg/ml y un % CV de 53,9 %. Las exposiciones farmacocinéticas se resumen en la Tabla 8 y la Figura 1.

Tabla 8 Parámetros de exposición de la inyección subcutánea de mosunetuzumab

¹ Los valores son la media geométrica con el CV % geométrico.

² Los valores en estado estacionario en el Ciclo 4 (días 63-84) son aproximados.

Absorción

Lunsumio se administra por vía subcutánea. El T_max se alcanzó aproximadamente entre 4 y 7 días. La biodisponibilidad relativa (F) de la inyección subcutánea en relación con la perfusión intravenosa en estado estacionario fue de 0,898 (95 % IC: 0,828-0,975).

Distribución

La estimación en la población del volumen central de distribución para mosunetuzumab fue de 5,49 l con perfusión intravenosa y con inyección subcutánea de Lunsumio. Dado que mosunetuzumab es un anticuerpo, no se han realizado estudios de unión a proteínas.

Biotransformación

La ruta metabólica de mosunetuzumab no ha sido directamente estudiada. Como otras proteínas terapéuticas, se espera que mosunetuzumab se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos por vías catabólicas.

Eliminación

En base a un análisis farmacocinético poblacional, cuando se administró por vía intravenosa, la media estimada de CL_ee y del aclaramiento basal (CL_basal) fueron de 1,08 l/día y 0,584 l/día, respectivamente. La semivida terminal para mosunetuzumab subcutáneo fue de 16,8 días en estado estacionario en base a las estimaciones del modelo FC poblacional.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La edad no tuvo ningún efecto en la farmacocinética de mosunetuzumab basado en un análisis farmacocinético con pacientes de edad 18-88 años (n=228). No se observó una diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de mosunetuzumab para los pacientes de este grupo de edad.

Peso corporal

Como otras proteínas terapéuticas, el peso corporal se asoció positivamente con el aclaramiento estimado de mosunetuzumab y el volumen de distribución. Sin embargo, basado en el análisis de exposición-respuesta y en los márgenes de exposición clínica, considerando las exposiciones en pacientes tanto de “bajo” (50 kg) como de “alto” (≥112 kg) peso, no se requiere ajuste de dosis según el peso del paciente.

Género

Basado en un análisis farmacocinético poblacional, el aclaramiento en estado estable de mosunetuzumab es marginalmente más bajo en mujeres (~13%) comparado con los varones. No se requiere ajuste de dosis según el género, basado en un análisis de exposición-respuesta.

Raza

No se identificó la raza (asiática vs. no asiática) como una covariable que influyera en la farmacocinética de mosunetuzumab.

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios específicos para determinar el efecto del daño renal en la farmacocinética de mosunetuzumab. La eliminación renal de mosunetuzumab intacto como anticuerpo monoclonal IgG, se espera que sea de importancia baja a pequeña.

El análisis FC poblacional de la administración subcutánea de mosunetuzumab mostró que el aclaramiento de creatinina (CrCl) no afecta a la farmacocinética de mosunetuzumab. La farmacocinética de mosunetuzumab en pacientes con insuficiencia renal leve (CrCl 60 a 89 ml/min, n=92) o moderada (CrCl 30 a 59 ml/min, n=41) fue similar a la de aquellos pacientes con función renal normal (CrCl ≥ 90 ml/min, n=88). Los datos de farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl 15 a 29 ml/min) son limitados (n=1), por tanto, no se pueden hacer recomendaciones de dosis. Lunsumio para inyección subcutánea no fue estudiado en pacientes con enfermedad renal terminal y/o que estuvieran en diálisis.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios específicos para determinar el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de mosunetuzumab. Las IgG se eliminan fundamentalmente por catabolismo intracelular y no se espera que la insuficiencia hepática influya en el aclaramiento de mosunetuzumab.

El análisis FC poblacional de mosunetuzumab mostró que la insuficiencia hepática no afecta a la farmacocinética de mosunetuzumab. La farmacocinética de mosunetuzumab en pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total > LSN a 1 vez LSN o AST > LSN, n=53) fue similar a aquellos con función hepática normal (n=191). El número de pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total >1,5 veces LSN, cualquier AST, n=1) o grave (bilirrubina total >3-10 veces LSN, cualquier AST, n=) es limitado.

Población pediátrica

No se han realizado estudios para investigar la farmacocinética de mosunetuzumab en la población pediátrica (<18 años de edad).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad sistémica

Los hallazgos clave preclínicos identificados con mosunetuzumab en los estudios de toxicidad de dosis única y repetida hasta 26 semanas de duración incluyeron SLC limitado sobre todo a la primera dosis, infiltrado de células inflamatorias vasculares/perivasculares que estaban sobre todo en el SNC e infrecuentemente en otros órganos, que fueron probablemente secundarios a la liberación de citoquinas y a la activación celular inmunológica, y la susceptibilidad aumentada a la infección después de una dosis crónica debido a la depleción sostenida de células B.

Todos los hallazgos se consideraron efectos mediados por farmacología y reversibles. Entre los estudios hubo una única incidencia de convulsión en un animal a una C_max y exposición AUC (mediana del tiempo sobre 7 días) 3,3 y 1,8 veces más altas, respectivamente, que aquellas en pacientes que recibieron Lunsumio a la dosis recomendada y programada en el estudio GO29781.

Alteración de la fertilidad

Una evaluación de los órganos reproductivos masculinos y femeninos se incluyó en un estudio de toxicidad crónica de 26 semanas en monos cynomolgus sexualmente maduros a los que se les administró perfusión intravenosa. Mosunetuzumab no tuvo efecto en los órganos reproductores masculinos ni femeninos a exposiciones (AUC) similares a la exposición (AUC) de los pacientes que recibieron la dosis recomendada.

Toxicidad para la reproducción

No se han realizado estudios de toxicidad con mosunetuzumab para el desarrollo en animales. Basados en la baja transferencia placentaria de anticuerpos durante el primer trimestre, el mecanismo de acción y los datos disponibles de mosunetuzumab, y los datos de anticuerpos de clase anti-CD20, el riesgo de teratogenicidad es bajo. Los estudios con mosunetuzumab en animales no gestantes han demostrado que la depleción prolongada de células B puede conducir a un riesgo aumentado de infección oportunista, lo cual puede causar pérdida fetal. El SLC transitorio asociado con la administración de Lunsumio puede también ser dañino para el embarazo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

L-histidina

L-metionina

Ácido acético (ajuste del pH)

Sacarosa

Polisorbato 20 (E 432)

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

No se han observado incompatibilidades entre la formulación subcutánea de Lunsumio y el material de las jeringas de polipropileno o policarbonato, ni con las agujas de transferencia e inyección de acero inoxidable y los tapones cono Luer de polietileno.

6.3 Periodo de validez

Vial sin abrir

3 años

Jeringa preparada

Una vez transferido del vial a la jeringa, Lunsumio solución inyectable debe inyectarse inmediatamente porque el medicamento no contiene conservantes antimicrobianos. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento una vez abierto el envase son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser más de 24 horas de 2 °C a 8 °C, a no ser que la preparación haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

Si Lunsumio solución inyectable se transfiere del vial a la jeringa en condiciones asépticas controladas y validadas, el medicamento en la jeringa con tapa puede conservarse en la nevera de 2 °C a 8 °C durante un máximo de 28 días protegido de la luz y/o de 9 °C a 30 °C durante un máximo de 24 horas con luz ambiente.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2 °C-8 °C).

No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

5 mg solución inyectable

Vial de vidrio de Tipo I con un tapón de goma laminada con fluororesina y un sello de aluminio con tapa flip-off de plástico marrón que contiene 5 mg de solución inyectable.

Envase de 1 vial.

45 mg solución inyectable

Vial de vidrio de Tipo I con un tapón de goma laminada con fluororesina y un sello de aluminio con tapa flip-off de plástico marrón que contiene 45 mg de solución inyectable.

Envase de 1 vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Precauciones generales

Para evitar errores de medicación, compruebe las etiquetas de los viales para asegurarse de que el fármaco que se está preparando y administrando es Lunsumio para inyección subcutánea y no Lunsumio para perfusión intravenosa.

Lunsumio no contiene conservantes y está destinado para una única dosis. Se debe seguir una técnica aséptica durante la manipulación de este medicamento. No agitar.

Lunsumio para inyección subcutánea debe inspeccionarse visualmente para asegurarse de que no haya partículas o un cambio de color antes de la administración. El vial se debe desechar si hay partículas presentes.

Cada vial de Lunsumio está listo para usar para una única inyección subcutánea y no debe diluirse. Lunsumio para inyección subcutánea se debe extraer utilizando una aguja de transferencia de tamaño adecuado (se recomiendan de 18G a 21G). Se debe retirar la aguja de transferencia y colocar una aguja de inyección de tamaño adecuado (se recomiendan de 25G a 30G). Se debe utilizar la jeringa más pequeña que pueda administrar con exactitud el volumen de inyección.

La etiqueta despegable del prospecto debe pegarse a la jeringa.

Eliminación

La liberación de productos farmacéuticos en el medio ambiente se debe minimizar. Los medicamentos no deben desecharse por el desagüe ni tirarse a la basura.

Se debe adherir estrictamente a los siguientes puntos en relación al uso y la eliminación de las jeringas y otros objetos punzantes:

• Las agujas y jeringas no deben ser nunca reutilizadas.
• Colocar todas las agujas y jeringas usadas en un contenedor de agujas (contenedor de objetos cortopunzantes).

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1

79639 Grenzach-Wyhlen

Alemania

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/22/1649/003

EU/1/22/1649/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 3 de junio de 2022

Fecha de la última renovación: 21 de mayo de 2026

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.