Ficha técnica - LUVERIS 75 UI, POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Luveris 75 UI polvo y disolvente para solución inyectable
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un vial contiene 75 UI de lutropina alfa*
* hormona luteinizante humana recombinante (r‑hLH) producida en células de ovario de hámster chino (CHO) mediante tecnología de ADN recombinante
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo y disolvente para solución inyectable.
Aspecto del polvo: pastilla liofilizada blanca
Aspecto del disolvente: solución límpida, incolora
El pH de la solución reconstituida es 7,5‑8,5.
Aparte de las ampollas, deben considerarse otras presentaciones para la autoadministración por parte de los pacientes.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Luveris, asociado a un preparado de hormona foliculoestimulante (FSH), está recomendado para la estimulación del desarrollo folicular en mujeres adultas con déficit grave de hormona luteinizante (LH) y FSH. En los ensayos clínicos, estas pacientes se definieron por un nivel sérico de LH endógena de <1,2 UI/l.
4.2. Posología y forma de administración
El tratamiento con Luveris debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos de la fertilidad.
Posología
En mujeres con déficit de LH y FSH, el objetivo del tratamiento con Luveris asociado a FSH es desarrollar un único folículo de Graaf maduro, a partir del cual se liberará el ovocito tras la administración de gonadotropina coriónica humana (hCG). Luveris debe administrarse como un ciclo de inyecciones diarias, conjuntamente con FSH. Puesto que estas pacientes son amenorreicas y tienen una escasa secreción endógena de estrógenos, el tratamiento puede comenzar en cualquier momento.
Luveris debe administrarse de forma concomitante con folitropina alfa.
El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tamaño folicular determinado por una ecografía y la respuesta estrogénica. Una pauta recomendada comienza con 75 UI de lutropina alfa (es decir, un vial de Luveris) por día y 75‑150 UI de FSH.
Los ensayos clínicos han demostrado que Luveris aumenta la sensibilidad ovárica a la folitropina alfa. Si se considera adecuado aumentar la dosis de FSH, se debe hacer preferentemente a intervalos de 7‑14 días y preferentemente con incrementos de 37,5‑75 UI. Puede ser aceptable que la duración de la estimulación en un ciclo determinado se prolongue hasta 5 semanas.
Cuando se obtiene una respuesta óptima, debe administrarse una inyección única de 250 microgramos de r‑hCG o de 5.000 UI a 10.000 UI de hCG, 24‑48 horas después de la última inyección de Luveris y de FSH. Se recomienda a la paciente que realice el coito el mismo día de la administración de hCG, así como al día siguiente.
De forma alternativa, se puede realizar inseminación intrauterina (IIU).
Puede ser preciso el apoyo de la fase lútea, ya que la falta de sustancias con actividad luteotropa (LH/hCG) después de la ovulación puede dar lugar a un fracaso prematuro del cuerpo lúteo.
Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse hCG. El tratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis de FSH más baja que la del ciclo previo.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
El uso de Luveris en pacientes de edad avanzada no es apropiado. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Luveris en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia renal y hepática
No se ha establecido la seguridad, la eficacia y la farmacocinética de Luveris en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Población pediátrica
El uso de Luveris en la población pediátrica no es apropiado.
Forma de administración
Luveris se administra por vía subcutánea. La primera inyección de Luveris debe administrarse bajo supervisión médica directa. El polvo debe ser reconstituido justo antes de usarlo con el disolvente suministrado. La autoadministración de este medicamento sólo debe realizarse por pacientes adecuadamente motivadas y entrenadas para ello, con acceso al consejo de un profesional.
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
4.3. Contraindicaciones
Luveris está contraindicado en pacientes con:
- hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1
- tumores del hipotálamo o de la hipófisis
- aumento del tamaño de los ovarios o presencia de quistes ováricos no relacionados con la enfermedad del ovario poliquístico y de origen desconocido
- hemorragias ginecológicas de origen desconocido.
- carcinoma ovárico, uterino o de mama
Luveris no se debe utilizar cuando exista un trastorno que imposibilitase un embarazo normal, como:
- insuficiencia ovárica primaria
- malformaciones de los órganos sexuales que imposibilitan un embarazo
- fibromiomas uterinos que imposibilitan un embarazo
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Recomendaciones generales
Antes de iniciar el tratamiento, debe valorarse adecuadamente el tipo de infertilidad de la pareja y la posible existencia de contraindicaciones para el embarazo. Además, debe descartarse la presencia de hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal e hiperprolactinemia, instaurando el tratamiento específico apropiado.
Porfiria
En pacientes con porfiria o antecedentes de porfiria, Luveris puede aumentar el riesgo de un ataque agudo. Si se produce un empeoramiento de esta afección o si ésta se manifiesta por primera vez, puede ser necesario interrumpir el tratamiento.
Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO)
Uno de los posibles efectos de la estimulación ovárica controlada es un cierto grado de aumento de tamaño de los ovarios. Se suele presentar con mayor frecuencia en mujeres con síndrome del ovario poliquístico y por lo general remite sin tratamiento.
A diferencia de un aumento de tamaño de los ovarios sin complicaciones, el SHO es una afección que se manifiesta con grados crecientes de gravedad. Comprende un notable aumento de tamaño de los ovarios, una gran cantidad en suero de esteroides sexuales y un aumento de la permeabilidad vascular que puede provocar una acumulación de líquido en las cavidades peritoneal, pleural y, en raras ocasiones, pericárdica.
Entre las manifestaciones leves del SHO se pueden citar dolor abdominal, molestias abdominales y distensión o aumento de tamaño de los ovarios. Un SHO moderado puede adicionalmente presentar náuseas, vómitos, hallazgo de ascitis en ecografías o aumento notable de tamaño de los ovarios.
Un SHO grave adicionalmente incluye síntomas como un gran aumento del tamaño de los ovarios, aumento de peso, disnea u oliguria. En una exploración clínica se pueden hallar signos tales como hipovolemia, hemoconcentración, desequilibrios electrolíticos, ascitis, derrames pleurales o dificultad respiratoria aguda. En casos muy raros, el SHO grave puede complicarse con torsión ovárica o episodios tromboembólicos como pueden ser embolia pulmonar, ictus isquémico o infarto de miocardio.
Entre los factores de riesgo independientes de aparición de SHO se pueden citar edad joven, masa corporal escasa, síndrome del ovario poliquístico, dosis elevadas de gonadotropinas exógenas, niveles absolutos elevados o en rápido ascenso de estradiol sérico y episodios anteriores de SHO, gran número de folículos ováricos en desarrollo y gran número de ovocitos recuperados en los ciclos de técnicas de reproducción asistida (TRA).
El riesgo de hiperestimulación ovárica puede minimizarse utilizando la posología y el esquema posológico de Luveris y FSH recomendados. También se recomienda monitorizar cuidadosamente los ciclos de estimulación por medio de ecografías así como también los niveles de estradiol para así identificar precozmente cualquier factor de riesgo.
Se han encontrado indicios de que la hCG desempeña un papel fundamental en desencadenar el SHO y en que el síndrome puede ser más grave y tener una duración mayor si se produce un embarazo. Por tanto, en caso de que se manifiesten signos de hiperestimulación ovárica, se recomienda no administrar hCG y advertir a la paciente que no realice el coito o que utilice métodos anticonceptivos de barrera durante al menos 4 días. Dado que el SHO puede evolucionar con gran rapidez (en 24 horas) o a lo largo de varios días hasta convertirse en una situación médica grave, las pacientes deberán estar sometidas a seguimiento durante al menos dos semanas tras la administración de hCG.
El SHO leve o moderado remite por lo general de modo espontáneo. En caso de SHO grave, se recomienda interrumpir el tratamiento con gonadotropinas (si en ese momento se está administrando) y hospitalizar a la paciente e iniciar el tratamiento apropiado.
Torsión ovárica
Se han comunicado casos de torsión ovárica después del tratamiento con otras gonadotropinas. Este hecho puede estar asociado con otros factores de riesgo, tales como SHO, embarazo, cirugía abdominal previa, antecedentes de torsión ovárica, quistes ováricos anteriores o actuales y síndrome del ovario poliquístico. Se pueden limitar los daños al ovario como consecuencia de la reducción del suministro de sangre mediante un diagnóstico precoz y una intervención médico-quirúrgica inmediata.
Embarazo múltiple
En pacientes sometidas a la inducción de la ovulación, la incidencia de embarazo y nacimiento múltiple es más elevada que en el caso de concepción natural. La mayor parte de los embarazos múltiples son gemelares. Los embarazos múltiples, en especial aquéllos con un número elevado de fetos, conllevan un riesgo mayor de que el desenlace clínico materno y perinatal sea adverso.
Para minimizar el riesgo de embarazo múltiple de mayor orden, se recomienda monitorizar cuidadosamente la respuesta ovárica.
En pacientes sometidas a TRA el riesgo de embarazo múltiple está asociado principalmente al número de embriones transferidos, su calidad y la edad de la paciente.
Pérdida del embarazo
La incidencia de pérdida del embarazo por aborto espontáneo o provocado es mayor en pacientes sometidas a estimulación del crecimiento folicular para inducción de la ovulación o practicar TRA que con la concepción natural.
Embarazo ectópico
Las mujeres con antecedentes de enfermedad tubárica tienen riesgo de embarazo ectópico, independientemente de que el embarazo se consiga mediante concepción espontánea o con tratamientos de fertilidad. Se ha notificado que la prevalencia de embarazo ectópico tras practicar TRA es superior a la de la población general.
Malformaciones congénitas
La prevalencia de malformaciones congénitas tras el uso de TRA puede ser ligeramente superior que tras embarazos espontáneos. Ello podría deberse a factores relacionados con los progenitores (por ejemplo, edad de la madre, genética), intervenciones relacionadas con TRA y embarazos múltiples.
Episodios tromboembólicos
En mujeres que hayan sufrido recientemente o estén sufriendo una afección tromboembólica o en mujeres con factores de riesgo de tromboembolia generalmente reconocidos, como antecedentes personales o familiares, trombofilia u obesidad grave (índice de masa corporal >30 kg/m2), el tratamiento con gonadotropinas puede aumentar aún más el riesgo de empeoramiento o aparición de este tipo de episodios. En estas mujeres, deben sopesarse los beneficios y los riesgos de la administración de gonadotropinas. No obstante, conviene señalar que el embarazo en sí mismo, así como el SHO, también entraña un mayor riesgo de tromboembolia.
Neoplasias del aparato reproductor
Se han notificado neoplasias de ovario y de otras partes del aparato reproductor, tanto benignas como malignas, en mujeres que han recibido diversas pautas de tratamiento para la infertilidad. Aún está por determinar si el tratamiento con gonadotropinas aumenta el riesgo de estos tumores en mujeres no fértiles.
Contenido de sodio
Luveris contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacciones.
Luveris no debe mezclarse con otros medicamentos en la misma inyección, excepto con folitropina alfa, ya que los estudios correspondientes han demostrado que la co-administración de ambos medicamentos no altera significativamente la actividad, estabilidad, ni las propiedades farmacocinéticas o farmacodinámicas de los principios activos.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay indicaciones de uso de Luveris durante el embarazo.
Los datos de un número limitado de embarazos expuestos indican que no hay reacciones adversas de las gonadotropinas durante el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo postnatal tras una estimulación ovárica controlada. No se han observado efectos teratógenos de Luveris en estudios en animales. En caso de exposición durante el embarazo, los datos clínicos no son suficientes como para descartar que Luveris tenga efectos teratógenos.
Lactancia
Luveris no está indicado durante la lactancia.
Fertilidad
Luveris está indicado para la estimulación del desarrollo folicular en asociación con FSH (ver sección 4.1).
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Luveris sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Luveris se utiliza para estimular el desarrollo folicular en asociación con folitropina alfa. En este contexto, es difícil atribuir las reacciones adversas a una u otra de las sustancias utilizadas.
En un ensayo clínico, se observaron reacciones en el lugar de inyección (hematomas, dolor, enrojecimiento, picor o tumefacción) leves y moderadas en el 7,4% y 0,9% de las inyecciones, respectivamente. No se comunicaron reacciones graves en el lugar de inyección.
En menos del 6% de las pacientes tratadas con Luveris se observó un síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO). No fue notificado ningún caso de SHO grave (ver sección 4.4).
En raros casos, se han observado torsión de los anejos (una complicación del aumento de tamaño de los ovarios) y hemoperitoneo, asociados al tratamiento con gonadotropina menopáusica humana. Aunque estas reacciones adversas no se observaron con Luveris, es posible que también puedan ocurrir.
Puede producirse embarazo ectópico, especialmente en mujeres con historia de enfermedad tubárica previa.
Lista de reacciones adversas
Para la terminología de frecuencia de las reacciones adversas se utilizarán las siguientes definiciones de aquí en adelante: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Pueden observarse las siguientes reacciones adversas tras la administración de Luveris.
Trastornos del sistema inmunológico
Muy raras: reacciones de hipersensibilidad de leves a graves, incluyendo shock y reacciones anafilácticas
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: cefalea
Trastornos vasculares
Muy raras: tromboembolismo, asociado por lo general a SHO grave
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: dolor abdominal, molestias abdominales, náuseas, vómitos, diarrea
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuentes: SHO leve o moderado (incluidos los síntomas asociados), quiste ovárico, dolor de mama, dolor pélvico
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: reacción en el lugar de inyección (p. ej., dolor, eritema, hematoma, inflamación y/o irritación en el lugar de inyección)
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
4.9. Sobredosis
Los efectos de una sobredosis de Luveris son desconocidos. Sin embargo, existe la posibilidad de que se produzca un SHO (ver sección 4.4).
Se han administrado dosis únicas de hasta 40.000 UI de lutropina alfa en voluntarias sanas sin que se observaran reacciones adversas graves y con una buena tolerancia.
Atención terapéutica
El tratamiento irá dirigido a los síntomas.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: hormonas sexuales y moduladores del sistema genital, gonadotropinas, código ATC: G03G A07.
La lutropina alfa es una Hormona Luteinizante humana recombinante (r‑hLH), una glicoproteína compuesta por dos subunidades, α y β, unidas de forma no covalente. La Hormona Luteinizante (LH) se une a las células de la teca (y de la granulosa) de los ovarios, así como a las células de Leydig de los testículos, a nivel de un receptor que comparte con la gonadotropina coriónica humana (hCG). Este receptor transmembrana para la LH/CG es un miembro de la superfamilia de receptores acoplados a la proteína G; específicamente, posee un amplio dominio extracelular. La afinidad de unión in vitro de la hLH recombinante al receptor de la LH/CG en células de Leydig tumorales (MA‑10) se sitúa entre la afinidad de la hCG y la de la hLH hipofisaria, pero es del mismo orden de magnitud.
En los ovarios, durante la fase folicular, la LH estimula las células de la teca para que secreten andrógenos, los cuales serán utilizados por la aromatasa, una enzima de las células de la granulosa, como sustrato para producir estradiol, favoreciendo el desarrollo folicular inducido por la FSH. En mitad del ciclo, unos niveles elevados de LH desencadenan la formación del cuerpo lúteo y la ovulación. Tras la ovulación, la LH estimula la producción de progesterona en el cuerpo lúteo, ya que aumenta la conversión de colesterol en pregnenolona.
Durante la estimulación del desarrollo folicular en mujeres con anovulación y déficit de LH y FSH, el principal efecto debido a la administración de lutropina alfa es un aumento de la secreción de estradiol por los folículos, cuyo desarrollo es estimulado por la FSH.
En los ensayos clínicos, las pacientes se definieron por un nivel sérico de LH endógena de <1,2 UI/l, medido en un laboratorio central. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que existen variaciones entre las determinaciones de LH realizadas en diferentes laboratorios.
En estos ensayos clínicos la tasa de ovulación por ciclo fue del 70‑75%.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
La farmacocinética de la lutropina alfa se ha estudiado en mujeres voluntarias sometidas a desensibilización hipofisaria, que recibieron dosis desde 75 UI hasta 40.000 UI. El perfil farmacocinético de la lutropina alfa es similar al de la hLH urinaria.
Absorción
Tras la administración subcutánea, la biodisponibilidad absoluta es aproximadamente del 60%.
Distribución
Tras la administración intravenosa, la lutropina alfa se distribuye rápidamente, con una semivida de distribución de aproximadamente una hora. El volumen de distribución en equilibrio estacionario es de alrededor de 10‑14 l. El tiempo medio de permanencia es de aproximadamente 5 horas.
La farmacocinética de la lutropina alfa es lineal, ya que el área bajo la curva (AUC) es directamente proporcional a la dosis administrada. Tras la administración única y repetida de Luveris, la farmacocinética de la lutropina alfa es comparable y su tasa de acumulación es mínima. No existe interacción farmacocinética con la folitropina alfa cuando se administran simultáneamente.
Eliminación
Tras la administración intravenosa de Luveris, la lutropina alfa se elimina del organismo con una semivida de eliminación de unas 10‑12 horas. Tras la administración subcutánea, la semivida de eliminación es algo más prolongada. El aclaramiento total del organismo es de alrededor de 2 l/h, y menos del 5% de la dosis se excreta en la orina.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Como era de esperar por la naturaleza proteica heteróloga de la hormona, la lutropina alfa estimuló en los animales experimentales, al cabo de cierto tiempo, la producción de anticuerpos que redujeron los niveles de LH detectados en suero, pero no impidieron totalmente su acción biológica. No se observaron signos de toxicidad debida al desarrollo de anticuerpos frente a la lutropina alfa.
La administración repetida de dosis de 10 UI/kg/día y superiores de lutropina alfa en ratas y conejas preñadas provocó una alteración de la función reproductora, incluyendo la reabsorción de algunos fetos y una disminución en la ganancia de peso de las madres. Sin embargo, no se observó teratogénesis relacionada con el fármaco en ningún modelo animal.
Otros estudios han mostrado que la lutropina alfa no es mutagénica.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Polvo
Sacarosa
Fosfato disódico dihidrato
Fosfato monosódico monohidrato
Polisorbato 20
Acido fosfórico, concentrado (para ajuste del pH)
Hidróxido sódico (para ajuste del pH)
L‑metionina
Nitrógeno
Disolvente
Agua para preparaciones inyectables
6.2. Incompatibilidades
Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.
6.3. Periodo de validez
3 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25 ºC.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
El polvo se envasa en viales de vidrio neutro, incoloro (tipo I) de 3 ml. Los viales se cierran con tapones de bromobutilo, protegidos por anillos de aluminio y cápsulas de cierre flip-off. El disolvente se envasa en viales de vidrio neutro incoloro (tipo I) de 2 ó 3 ml con tapones de goma recubiertos de teflón o bien en ampollas de vidrio neutro incoloro (tipo I) de 2 ml.
Cajas que contienen 1, 3 ó 10 viales, con el número correspondiente de viales o ampollas de disolvente. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Para uso único e inmediato tras la primera apertura y reconstitución.
El polvo debe reconstituirse con el disolvente antes de su utilización, mediante rotación suave.
La solución reconstituida no debe administrarse si contiene partículas o no es límpida.
Luveris puede mezclarse con folitropina alfa y co-administrarse en una misma inyección.
En este caso, Luveris debe reconstituirse primero y luego utilizarse para reconstituir el polvo de folitropina alfa.
Para evitar la inyección de grandes volúmenes, un vial de Luveris puede reconstituirse junto con un o dos vial(es) de folitropina alfa de 75 UI en 1 ml de disolvente.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Merck Europe B.V.
Gustav Mahlerplein 102
1082 MA Amsterdam
Países Bajos
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/00/155/001
EU/1/00/155/002
EU/1/00/155/003
EU/1/00/155/004
EU/1/00/155/005
EU/1/00/155/006
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 29/noviembre/2000
Fecha de la última renovación: 24/enero/2006
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.