LUXTURNA 5 x 10¹² GENOMAS VECTORIALES/ML CONCENTRADO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Luxturna 5 × 1012 genomas vectoriales/ml concentrado y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Descripción general

Voretigén neparvovec es un vector de transferencia genética que utiliza la cápsida de un vector viral adenoasociado de serotipo 2 (AAV2) como vehículo para introducir en la retina el cADN de la proteína de 65 kDa (hRPE65) del epitelio pigmentario retinal humano. Voretigén neparvovec proviene de un virus adenoasociado (AAV) de origen natural que ha sido modificado mediante técnicas de ADN recombinante

Composición cualitativa y cuantitativa

Cada ml de concentrado contiene 5 × 1012 genomas vectoriales (vg).

Cada vial unidosis de 2 ml de Luxturna contiene 0,5 ml extraíbles de concentrado que requiere una dilución 1:10 antes de su administración, ver sección 6.6.

Tras la dilución, cada dosis de Luxturna contiene 1,5 × 1011 vg en un volumen administrable de 0,3 ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado y disolvente para solución inyectable.

Tras la descongelación, tanto el concentrado como el disolvente son líquidos transparentes e incoloros con un pH de 7,3.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Luxturna está indicado para el tratamiento de adultos y niños con pérdida de visión debido a una distrofia retiniana asociada a la mutación RPE65 bialélica confirmada y que tienen suficientes células retinianas viables.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y administrado por un cirujano de retina con experiencia en cirugía macular.

Posología

Los pacientes reciben una dosis única de voretigén neparvovec de 1,5 × 1011 vg en cada ojo. Cada dosis es administrada dentro del espacio subretiniano en un volumen total de 0,3 ml. La administración debe realizarse de forma individualizada en cada ojo en días separados dentro de un corto intervalo de, al menos, seis días de diferencia entre cada procedimiento quirúrgico.

Pauta inmunomoduladora

Antes de iniciar la pauta inmunomoduladora y antes de la administración de Luxturna, debe examinarse al paciente para detectar síntomas de enfermedad infecciosa activa de cualquier naturaleza, y en caso de tal infección, el inicio del tratamiento debe posponerse hasta después de que el paciente se haya recuperado.

Se recomienda iniciar la pauta inmunomoduladora 3 días antes de la administración de Luxturna en el primer ojo, siguiendo el calendario descrito a continuación (Tabla 1). El inicio de la pauta inmunomoduladora para el segundo ojo debe seguir el mismo esquema y debe reemplazar a la pauta inmunomoduladora del primer ojo.

Tabla 1 Pauta inmunomoduladora pre y postoperatoria para cada ojo

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha establecido la seguridad y eficacia de voretigén neparvovec en pacientes ≥ 65 años. Sin embargo, no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia hepática y renal

No se ha establecido la seguridad y eficacia de voretigén neparvovec en pacientes con insuficiencia hepática o renal. No es necesario un ajuste de la dosis en estos pacientes (ver sección 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de voretigén neparvovec en niños menores de 4 años. No se dispone de datos. No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes pediátricos.

Forma de administración

Uso subretinal.

Luxturna es una solución estéril concentrada para inyección subretiniana que requiere descongelación y dilución antes de la administración (ver sección 6.6).

Este medicamento no debe administrarse mediante inyección intravítrea.

Luxturna es un vial de un solo uso para una administración única en un solo ojo. El producto se administra mediante una inyección subretiniana tras realizar una vitrectomía en cada ojo. No se debe administrar muy próximo a la fóvea para mantener la integridad foveal (ver sección 4.4).

La administración de voretigén neparvovec debe llevarse a cabo en el quirófano bajo unas condiciones asépticas controladas. Antes del procedimiento, debe administrarse al paciente la anestesia adecuada. La pupila del ojo en el que se va a administrar la inyección debe estar dilatada, y antes de la cirugía se debe administrar un antibiótico de amplio espectro por vía oftálmica de acuerdo con la práctica médica habitual.

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento

Este medicamento contiene organismos modificados genéticamente. Mientras se prepara o se administra voretigén neparvovec se debe utilizar un equipo de protección personal que incluya bata de laboratorio, gafas de seguridad y guantes (ver sección 6.6).

Para las instrucciones de preparación, exposición accidental y eliminación de Luxturna, ver sección 6.6.

Administración

Seguir los pasos descritos a continuación para administrar voretigén neparvovec a los pacientes:

• Una vez diluido Luxturna, debe inspeccionarse visualmente antes de la administración. Si se observan partículas, turbiedad o decoloración, el medicamento no debe utilizarse.
• Conectar la jeringa que contiene el producto diluido al tubo y la cánula de inyección subretiniana. El producto se debe inyectar lentamente a través del tubo y la microcánula para eliminar cualquier burbuja de aire en el sistema.
• El volumen de producto disponible para inyección se confirma en la jeringa al alinear la punta del émbolo con la línea que marca 0,3 ml.
• Una vez finalizada la vitrectomía, Luxturna se administra mediante inyección subretiniana utilizando una cánula de inyección subretiniana introducida por vía pars plana (Figura 1A).
• Bajo visualización directa, la punta de la cánula de la inyección subretiniana se pone en contacto con la superficie de la retina. El sitio de inyección recomendado se sitúa a lo largo de la arcada vascular superior, al menos a 2 mm de distancia del centro de la fóvea (Figura 1B). Se inyecta lentamente una pequeña cantidad de producto hasta que se observa una ampolla subretiniana inicial, y luego, el volumen restante se inyecta lentamente hasta que se administran los 0,3 ml totales.

Figura 1A Cánula de inyección subretiniana introducida vía pars plana

Figura 1B Punta de la cánula de inyección subretiniana colocada en el sitio de inyección recomendado (vista del cirujano)

• Al finalizar la inyección, se retira la cánula de inyección subretiniana del ojo.
• Después de la inyección, se debe desechar cualquier producto no utilizado. No se debe guardar la jeringa de repuesto. Consultar la normativa local de bioseguridad aplicable para la eliminación del producto.
• Se debe realizar cuidadosamente un intercambio fluido-aire, evitando el drenaje de líquido cerca de la retinotomía creada para la inyección subretiniana.
• En el postoperatorio se debe colocar la cabeza en posición supina inmediatamente y se debe mantener durante 24 horas tras el alta del paciente.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Infección ocular o periocular.

Inflamación intraocular activa.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Siempre deben utilizarse las técnicas asépticas adecuadas para la preparación y administración de Luxturna.

Se han observado las siguientes reacciones adversas relacionadas con el procedimiento de administración:

• Inflamación de los ojos (incluyendo endoftalmitis), desgarro de la retina y desprendimiento de retina. Se debe indicar a los pacientes que notifiquen inmediatamente cualquier síntoma que sugiera endoftalmitis o desprendimiento de retina y deben tratarse adecuadamente.
• Alteraciones de la retina (adelgazamiento foveal, pérdida de la función foveal), agujero macular, maculopatía (membrana epirretiniana, fruncimiento macular) y trastorno ocular (dehiscencia foveal).
• Aumento de la presión intraocular. La presión intraocular debe controlarse adecuadamente y se debe monitorizar antes y después de la administración del medicamento. Se debe indicar a los pacientes que eviten viajes aéreos u otros viajes a alturas elevadas hasta que la burbuja de aire formada como resultado de la administración de Luxturna se haya disipado completamente del ojo. Tras la inyección, la desaparición de la burbuja de aire puede requerir un período de tiempo de hasta una semana o más; esto debe verificarse en el examen oftalmológico. Un aumento súbito en la altitud mientras la burbuja de aire aún está presente puede causar un aumento en la presión ocular y la pérdida irreversible de la visión.

Pueden aparecer alteraciones visuales transitorias, como visión borrosa y fotofobia, durante las semanas posteriores al tratamiento. Se debe indicar a los pacientes que consulten a su médico si las alteraciones visuales persisten. Los pacientes deben evitar nadar debido a un mayor riesgo de

infección en el ojo y deben evitar la actividad física extenuante debido a un mayor riesgo de lesión del ojo. Los pacientes pueden volver a nadar y realizar actividades extenuantes, después de un mínimo de una a dos semanas, siguiendo el consejo de su médico.

Eliminación

La eliminación del vector se puede producir a niveles bajos y de forma transitoria a través de las lágrimas de los pacientes (ver sección 5.2). Se debe aconsejar a los pacientes y a los cuidadores que manipulen adecuadamente los materiales de desecho generados por los apósitos, las lágrimas y la secreción nasal, lo que puede incluir el almacenamiento del material de desecho en bolsas selladas antes de su eliminación. Estas precauciones de manipulación deben seguirse durante 14 días tras la administración de voretigén neparvovec. Se recomienda que los pacientes y los cuidadores usen guantes para cambiar los apósitos y eliminar los desechos, especialmente en caso de embarazo subyacente, lactancia e inmunodeficiencia de los cuidadores.

Los pacientes tratados con Luxturna no deben donar sangre, órganos, tejidos y células para trasplante.

Inmunogenicidad

Para reducir el potencial de inmunogenicidad, los pacientes deben recibir corticosteroides sistémicos antes y después de la inyección subretiniana de voretigén neparvovec en cada ojo (ver sección 4.2). Los corticosteroides pueden disminuir la posible reacción inmune contra la cápsida del vector (vector viral adenoasociado de serotipo 2 [AAV2]) o contra el producto transgénico (proteína de 65 kDa del epitelio pigmentario retinal humano [RPE65]).

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente „exento de sodio“.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se conocen interacciones clínicamente significativas. No se han realizado estudios de interacción.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

De acuerdo a los estudios no clínicos y a los datos clínicos de ensayos con vectores AAV2, y considerando la vía de administración subretiniana de Luxturna, la transmisión inadvertida de la línea germinal con vectores AAV es muy poco probable.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de voretigén neparvovec en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de voretigén neparvovec durante el embarazo.

Lactancia

No se han realizado estudios con Luxturna en mujeres en periodo de lactancia. Se desconoce si voretigén neparvovec se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con voretigén neparvovec tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

No hay datos clínicos disponibles sobre el efecto del medicamento sobre la fertilidad. Los efectos sobre la fertilidad masculina y femenina no han sido evaluados en estudios con animales.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de voretigén neparvovec sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Los pacientes pueden experimentar alteraciones visuales transitorias tras recibir la inyección subretiniana de Luxturna. Los pacientes no deben conducir o usar máquinas pesadas hasta que la función visual se haya recuperado lo suficiente, según lo aconsejado por su oftalmólogo.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En tres de 41 sujetos (7%) aparecieron depósitos en la retina que se consideraron reacciones adversas no graves relacionadas con voretigén neparvovec. Los tres casos consistieron en una aparición transitoria de precipitados subretinianos asintomáticos en la parte inferior del sitio de la inyección. Aparecieron de 1 a 6 días después de la inyección y se resolvieron sin secuelas.

Se notificaron reacciones adversas graves relacionadas con el procedimiento de administración en tres sujetos durante el programa clínico. Uno de 41 sujetos (2%) notificó un caso grave de aumento de la presión intraocular (secundario a la administración de corticoide), que se asoció al tratamiento de una endoftalmitis relacionada con procedimiento de administración y resultó en atrofia ocular. Uno de 41 sujetos (2%) notificó un caso grave de trastorno de la retina (pérdida de la función foveal) y se determinó que estaba relacionado con el procedimiento de administración. Uno de 41 sujetos (2%) notificó un caso grave de desprendimiento de retina que se determinó que estaba relacionado con el procedimiento de administración.

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 5%) relacionadas con el procedimiento de administración fueron hiperemia conjuntival, cataratas, aumento de la presión intraocular, desgarro retiniano, dellen, agujero macular, depósitos subretinianos, inflamación ocular, irritación ocular, dolor ocular y maculopatía (arrugas en la superficie de la mácula).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran de acuerdo al sistema de clasificación de órganos y a su frecuencia utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); y frecuencia no conocida (no se pueden estimar a partir de los datos disponibles).

Tabla 2 Reacciones adversas relacionadas con voretigén neparvovec

Tabla 3 Reacciones adversas relacionadas con el procedimiento de administración

* Esta reacción adversa se ha notificado durante la experiencia postcomerciali­zación.

Incluye degeneración de la retina, despigmentación de la retina y atrofia en el lugar de la inyección.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Atrofia coriorretiniana

Se reportó atrofia coriorretiniana progresiva en algunos pacientes. Los casos estuvieron temporalmente relacionados con el tratamiento y ocurrieron en el área tratada donde forma la ampolla. En las atrofias retinianas posteriores a la inyección notificadas, no hubo evidencia de afectación foveal o deterioro funcional visual significativo en los pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

No hay experiencia clínica con sobredosis de voretigén neparvovec. En caso de sobredosis, se recomienda el tratamiento sintomático y de apoyo, según criterio médico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: {pendiente de asignación}, código ATC: {pendiente de asignación}.

Mecanismo de acción

La proteína de 65 kilodalton específica del epitelio pigmentario retinal (RPE65) se localiza en las células epiteliales del pigmento retiniano y convierte el todo-trans-retinol en 11-cis-retinol, que posteriormente forma el cromóforo 11-cis-retinal durante el ciclo visual retinoide. Estas etapas son clave en la conversión biológica de un fotón de luz en una señal eléctrica dentro de la retina. Las mutaciones en el gen RPE65 conllevan a una reducción o ausencia de la actividad RPE65 todo-trans- retinil isomerasa, bloqueando el ciclo visual y dando como resultado la pérdida de la visión. Con el tiempo, la acumulación de precursores tóxicos conduce a la muerte de las células epiteliales del pigmento retiniano y posteriormente a la muerte celular progresiva de los fotorreceptores. Las personas con distrofia retiniana asociada a la mutación RPE65 bialélica muestran pérdida de la visión, incluyendo el deterioro de parámetros de la función visual tales como la agudeza visual y los campos visuales, a menudo durante la infancia o la adolescencia. Esta pérdida de visión finalmente progresa hasta la ceguera completa.

La inyección de voretigén neparvovec en el espacio subretinal da como resultado la transducción de células epiteliales del pigmento retiniano con un cADN que codifica la proteína RPE65 humana normal (terapia de aumento génico), proporcionando el potencial necesario para restaurar el ciclo visual.

Eficacia clínica y seguridad

La seguridad y la eficacia a largo plazo de Luxturna se evaluaron en un estudio de Fase 1 de seguridad y ajuste de dosis (101), en el que 12 sujetos recibieron inyecciones subretinianas unilaterales de voretigén neparvovec; un estudio de seguimiento (102) en el que se administró voretigén neparvovec en el ojo contralateral en 11 de los 12 sujetos que participaron en el estudio de ajuste de dosis; un estudio de un año de Fase 3 controlado y abierto (301) en el que 31 sujetos fueron aleatorizados en dos centros; y la continuación del estudio de Fase 3, en el que los 9 sujetos de control se cruzaron y recibieron tratamiento. Un total de 41 sujetos (81 ojos inyectados [un sujeto de Fase 1 no cumplió los criterios de elegibilidad para una segunda inyección]) participaron en el programa clínico. Todos los participantes tenían un diagnóstico clínico de amaurosis congénita de Leber y algunos también podían haber tenido diagnósticos clínicos previos o adicionales, incluida la retinosis pigmentaria. Para todos los participantes se constataron las mutaciones RPE65 bialélicas confirmadas y la presencia de suficientes células retinianas viables (un área de la retina dentro del polo posterior de > 100 micras de espesor, según lo estimado por tomografía de coherencia óptica [OCT]).

Estudio de Fase 3

El estudio 301 fue un estudio abierto, aleatorizado y controlado en el que participaron 31 sujetos, 13 hombres y 18 mujeres. La edad media fue de 15 años (rango de 4 a 44 años), incluyendo un 64% de pacientes pediátricos (n = 20, edad de 4 a 17 años) y un 36% de pacientes adultos (n = 11). Todos los sujetos tenían un diagnóstico de amaurosis congénita de Leber debido a mutaciones RPE65 confirmadas por análisis genético en un laboratorio certificado.

21 sujetos fueron aleatorizados para recibir la inyección subretiniana de voretigén neparvovec. La agudeza visual (LogMAR) en el primer ojo de estos sujetos al inicio del estudio fue 1,18 (0,14), media (ES). Un sujeto abandonó el estudio antes de iniciar el tratamiento. 10 sujetos fueron asignados al azar al grupo de control (no intervención). La agudeza visual (LogMAR) en el primer ojo de estos sujetos al inicio del estudio fue de 1,29 (0,21), media (ES). Un sujeto del grupo de control retiró el consentimiento y abandonó el estudio. Los nueve sujetos que se asignaron al azar al grupo control se cruzaron para recibir la inyección subretiniana de voretigén neparvovec tras un año de observación. En cada ojo se administró una única inyección subretiniana de 1,5 × 1011 vg de voretigén neparvovec en

un volumen total de 300 μl. El intervalo entre las inyecciones en los ojos fue de 6 a 18 días para cada sujeto.

La variable primaria del estudio de Fase 3 midió el cambio promedio en un año del valor basal en la prueba de movilidad multiluminiscente bilateral (MLMT) entre los grupos de intervención y control. La MLMT fue diseñada para medir los cambios en la visión funcional, específicamente la capacidad de un sujeto para recorrer un circuito con precisión y a un ritmo razonable en diferentes niveles de iluminación ambiental. Esta capacidad depende de la agudeza visual del sujeto, del campo visual y del grado de nictalopia (disminución de la capacidad de percibir y/o ver con poca luz), funciones específicamente afectadas por la enfermedad retiniana asociada con las mutaciones RPE65. En el estudio de Fase 3, la MLMT utilizó siete niveles de iluminación que fueron desde 400 lux hasta 1 lux (lo que corresponde, por ejemplo, a una oficina bien iluminada hasta una noche de verano sin luna). La prueba de cada sujeto fue grabada en video y evaluada por asesores independientes. Superar la MLMT a un nivel de luz más bajo suponía un cambio positivo de puntuación y una puntuación de 6 lux representó la máxima mejora posible en la MLMT. También se estudiaron tres variables secundarias: prueba del umbral de sensibilidad a la luz de campo completo (FST) usando luz blanca; el cambio de puntuación en la MLMT para el primer ojo asignado y pruebas de agudeza visual (AV).

Al inicio del estudio, los sujetos lograron superar positivamente la prueba de movilidad entre 4 y 400 lux ambientales.

Tabla 4 Cambios en la puntuación de la MLMT: año 1 en comparación con el valor basal

(población ITT: n = 21 intervención, n = 10 control)

El cambio en la puntuación de la MLMT monocular mejoró significativamente en el grupo de tratamiento y fue similar a los resultados de la MLMT binocular (ver Tabla 4).

La figura 2 muestra el efecto del medicamento durante un período de tres años en el grupo de tratamiento con voretigén neparvovec, así como el efecto en el grupo control tras cruzarse para recibir la inyección subretiniana de voretigén neparvovec. Se observaron diferencias significativas en el rendimiento de la MLMT binocular para el grupo de tratamiento con voretigén neparvovec en el día 30 y se mantuvieron durante las visitas de seguimiento restantes durante el período de tres años, en comparación con ningún cambio en el grupo control. No obstante, después del cruce para recibir la inyección subretiniana de voretigén neparvovec, los sujetos del grupo control mostraron una respuesta similar en comparación con los sujetos del grupo de tratamiento con voretigén neparvovec.

Figura 2 Cambio en la puntación de la MLMT usando la visión binocular antes y después de la exposición a voretigén neparvovec

Cada cuadro representa la distribución de la media (50%) del cambio de puntuación de la MLMT. Las líneas de puntos verticales representan un 25% adicional por encima y por debajo del cuadro. La barra horizontal dentro de cada cuadro representa la mediana. El punto dentro de cada cuadro representa la media. La línea continua conecta los cambios en la puntuación media de la MLMT con las visitas para el grupo de tratamiento. La línea de puntos relaciona el cambio de puntuación de la MLMT promedio con las visitas para el grupo de control, incluyendo cinco visitas durante el primer año sin recibir voretigén neparvovec. Al grupo de control se le administró voretigén neparvovec tras 1 año de observación.

BL (Baseline): valor basal

D30, D90, D180: 30, 90 y 180 días tras el inicio del estudio;

A1, A2, A3: uno, dos y tres años tras el inicio del estudio

XBL; XD30; XD90; XD180: valor basal, 30, 90 y 180 días tras el inicio del estudio en el grupo de control cruzado;

XA1; XA2: uno y dos años tras el inicio del estudio en el grupo de control cruzado.

En la Tabla 5 se muestran los resultados de la prueba de sensibilidad a la luz de campo completo utilizando luz blanca [Log10 (cd.s/m2)] en el primer año de estudio.

Tabla 5 Prueba de sensibilidad a la luz de campo completo

La mejora en la sensibilidad a la luz de campo completo se mantuvo hasta 3 años después de la exposición a voretigén neparvovec.

Un año después de la exposición a voretigén neparvovec, se produjo una mejora en la agudeza visual de al menos 0,3 LogMAR en 11/20 (55%) de los primeros ojos tratados y 4/20 (20%) de los segundos ojos tratados en el grupo de intervención; ningún sujeto del grupo de control mostró una mejoría de la agudeza visual en el primer o segundo ojo.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Se cree que voretigén neparvovec es captado por las células a través de los receptores de proteoglicano de heparán sulfato y es degradado por las proteínas endógenas y las vías catabólicas del ADN.

Biodistribución no clínica

La biodistribución de Luxturna se evaluó a los tres meses tras la administración subretinal en primates no humanos. Los niveles más altos de secuencias de ADN del vector se detectaron en los fluidos intraoculares (fluido de la cámara anterior y vítreo) de los ojos inyectados con vector. Se detectaron niveles bajos de secuencias de ADN del vector en el nervio óptico del ojo inyectado con el vector, el quiasma óptico, el bazo y el hígado y esporádicamente en el estómago y los ganglios linfáticos. En un animal al que se administró Luxturna a una dosis de 7,5 × 1011 vg (5 veces la dosis recomendada por ojo), se detectaron secuencias de ADN del vector en el colon, el duodeno y la tráquea. No se detectaron secuencias de ADN del vector en las gónadas.

Farmacocinética clínica y eliminación

La eliminación del vector y la biodistribución se evaluaron en lágrimas de ambos ojos, suero y sangre completa de sujetos en el estudio clínico de Fase 3. En 13/29 (45%) de los sujetos que recibieron administraciones bilaterales, se detectaron secuencias de ADN del vector de Luxturna en muestras de lágrimas; la mayoría de estos sujetos fueron negativos después de la visita del día 1 tras la inyección. Sin embargo, cuatro de estos sujetos tuvieron muestras de lágrimas positivas después del primer día y un sujeto hasta el día 14 después de la inyección en el segundo ojo. Las secuencias de ADN del vector se detectaron en suero en 3/29 (10%) de los sujetos, incluidos dos con muestras de lágrimas positivas, y solo hasta el día 3 después de cada inyección. En general, se detectaron niveles transitorios y bajos de ADN vectorial en lágrimas y muestras de suero ocasionales de 14/29 (48%) de los sujetos en el estudio de Fase 3.

Farmacocinética en poblaciones especiales

No se han realizado estudios farmacocinéticos con voretigén neparvovec en poblaciones especiales.

Insuficiencia hepática y renal

Luxturna se inyecta directamente en el ojo. No se espera que la función hepática y renal, los polimorfismos del citocromo P450 y el envejecimiento influyan en la eficacia clínica o la seguridad del producto. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis para pacientes con insuficiencia hepática o renal.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La histopatología ocular de los ojos de perros y primates no humanos expuestos a voretigén neparvovec mostró solo cambios leves, que se relacionaron principalmente con la curación de la lesión quirúrgica. En un estudio de toxicología anterior, un vector similar a AAV2 administrado subretinalmente en perros a una dosis 10 veces superior a la dosis recomendada, dio como resultado toxicidad retiniana focal e histológicamente se detectaron infiltrados de células inflamatorias en regiones expuestas al vector. Otros hallazgos de los estudios no clínicos de voretigén neparvovec incluyeron la detección ocasional y aislada de células inflamatorias en la retina, sin aparente degeneración retiniana. Después de una administración única del vector, los perros desarrollaron anticuerpos contra la cápsida del vector AAV2 que estaban ausentes en los primates no humanos no tratados previamente.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Concentrado

Cloruro de sodio

Dihidrogenofosfato de sodio monohidrato (para ajustar el pH)

Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato (para ajustar el pH)

Poloxámero 188

Agua para preparaciones inyectables

Disolvente

Cloruro de sodio

Dihidrogenofosfato de sodio monohidrato (para ajustar el pH)

Dihidrogenofosfato de sodio dihidrato (para ajustar el pH)

Poloxámero 188

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

Viales congelados sin abrir

21 meses.

Después de descongelar y diluir

Una vez descongelado, el medicamento no debe volver a congelarse. Mantener a temperatura ambiente (por debajo de 25 °C).

Después de la dilución en condiciones asépticas, la solución debe usarse inmediatamente; si no se usa inmediatamente, el tiempo de almacenamiento a temperatura ambiente (por debajo de 25 °C) no debe ser superior a 4 horas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

El concentrado y el disolvente deben almacenarse y transportarse congelados a temperatura ≤ –65 ºC.

Para las condiciones de conservación tras la descongelación y dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Vial de 2 ml de polímero de olefina con un tapón de goma de clorobutilo sellado con un precinto flip- off de aluminio que contiene un volumen extraible de 0,5 ml de concentrado.

Vial de 2 ml de polímero de olefina con un tapón de goma de clorobutilo sellado con un precinto flip- off de aluminio que contiene un volumen extraible de 1,7 ml de disolvente.

Cada bolsita de aluminio contiene una caja de cartón que incluye 1 vial de concentrado y 2 viales de disolvente.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Cada caja que contiene 1 vial de concentrado y 2 viales de disolvente es para un solo uso.

Luxturna debe inspeccionarse visualmente antes de la administración. Si se detectan partículas, turbiedad o decoloración, no se debe usar el vial unidosis.

Se debe evitar la exposición accidental. Debe seguirse la normativa local sobre bioseguridad para la preparación, administración y manejo de voretigén neparvovec.

• Se debe usar un equipo de protección personal (que incluya bata de laboratorio, gafas de seguridad y guantes) mientras se prepara o administra voretigén neparvovec.
• Debe evitarse la exposición accidental a voretigén neparvovec, incluido el contacto con la piel, los ojos y las membranas mucosas. Debe cubrirse cualquier herida antes de manipular este medicamento.
• Cualquier derramamiento de voretigén neparvovec se debe tratar con un agente virucida, como hipoclorito de sodio al 1%, y se debe secar con materiales absorbentes.
• Todos los materiales que puedan haber entrado en contacto con voretigén neparvovec (p. ej., vial, jeringa, aguja, gasas de algodón, guantes, máscaras o vendajes) deben eliminarse de acuerdo con la normativa local sobre bioseguridad.

Exposición accidental

– En caso de exposición ocupacional accidental (p. ej., por salpicaduras en los ojos o en las membranas mucosas), se debe enjuagar con agua limpia durante al menos 5 minutos.

– En caso de exposición en la piel lesionada o de lesión por punción con la aguja, se debe limpiar bien el área afectada con agua y jabón y /o con un desinfectante.

Este medicamento contiene organismos modificados genéticamente. La eliminación del medicamento no utilizado debe realizarse de acuerdo con la normativa local sobre bioseguridad.

Preparación

La preparación de Luxturna debe realizarse dentro de las 4 horas previas al inicio del procedimiento de administración, en condiciones asépticas y de acuerdo con el siguiente procedimiento recomendado.

Dejar descongelar a temperatura ambiente un vial de concentrado y dos viales de disolvente. Invertir suavemente los viales cinco veces para mezclar los contenidos.

Inspeccionar si hay partículas visibles o cualquier anomalía. La aparición de cualquier anomalía o de partículas visibles debe ser notificada al Titular de la Autorización de Comercialización y el producto no debe ser utilizado.

Transferir 2,7 ml de disolvente procedente de los dos viales descongelados y dispensar con una jeringa de 3 ml en un vial estéril de vidrio vacío de 10 ml.

Para la dilución, extraer 0,3 ml de concentrado descongelado con una jeringa de 1 ml y agregar al vial estéril de 10 ml que contiene el disolvente. Invertir suavemente el vial al menos cinco veces para una mezcla adecuada. Inspeccionar si hay partículas visibles. La solución diluida debe ser clara o ligeramente opalescente. Etiquetar el vial de vidrio de 10 ml que contiene el concentrado diluido de la siguiente manera: „Luxturna diluido“.

No se debe preparar la jeringa si el vial muestra algún daño o si se observan partículas visibles. Preparar las jeringas para inyección extrayendo 0,8 ml de la solución diluida en una jeringa estéril de 1 ml. Repetir el mismo procedimiento para preparar una jeringa de repuesto. Las jeringas llenas de producto deben transportarse hasta el quirófano en un contenedor asignado para éste fin.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/18/1331/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

22 noviembre 2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu