MONTELUKAST SANDOZ 4 mg COMPRIMIDOS MASTICABLES EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Montelukast Sandoz 4 mg comprimidos masticables EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido masticable contiene montelukast sódico equivalente a 4 mg de montelukast.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido masticable contiene 0,96 mg aspartamo (E 951), 0,7 mg de sacarosa (parte del aroma de cereza) y hasta 0,002 mg de agente colorante azoico rojo allura (E 129) (parte del aroma de cereza).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido masticable.

Comprimido de color rosa a rosa ligeramente moteado, ovalado y marcado con 4 en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Montelukast Sandoz 4 mg comprimidos masticables está indicado en el tratamiento del asma como terapia adicional en pacientes de entre 2 y 5 años de edad con asma persistente de leve a moderado no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y en quienes los beta-agonistas de acción corta “a demanda” no permiten un control clínico adecuado del asma.

Montelukast también puede ser una opción de tratamiento alternativo a los corticosteroides inhalados a dosis bajas para pacientes de entre 2 y 5 años de edad con asma persistente leve, que no tienen un historial reciente de ataques de asma graves que hayan requerido el uso de corticosteroides orales y que hayan demostrado que no son capaces de utilizar corticosteroides inhalados (ver sección 4.2).

Montelukast también está indicado en la profilaxis del asma a partir de los 2 años de edad cuando el componente principal sea la broncoconstricción inducida por el ejercicio.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Para los niños que tienen problemas para tomar un comprimido masticable, existe una formulación en granulado (ver la Ficha Técnica de Montelukast 4 mg granulado).

Este medicamento se debe administrar a niños bajo la supervisión de un adulto.

La dosis para pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad es de un comprimido masticable de 4 mg diario, que se tomará por la noche. Si se toma junto con alimentos, montelukast debe tomarse 1 hora antes o 2 horas después de la comida. No es necesario ajustar la dosis en este grupo de edad.

Recomendaciones generales.

El efecto terapéutico de montelukast sobre los parámetros de control del asma se produce en un día. Debe indicarse a los pacientes que continúen tomando montelukast aunque su asma esté controlado, así como durante los períodos de empeoramiento del asma.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática leve o moderada. No existen datos en pacientes con insuficiencia hepática grave. La dosis es la misma para varones y mujeres.

Montelukast como una opción de tratamiento alternativa a los corticosteroides inhalados a dosis

bajas en asma persistente leve.

No se recomienda administrar montelukast en monoterapia en pacientes con asma persistente moderado. El uso de montelukast como alternativa al tratamiento con dosis bajas de corticosteroides inhalados en pacientes con asma persistente leve sólo debe considerarse en pacientes que no presenten antecedentes recientes de ataques de asma graves que hubieran requerido la utilización de corticosteroides orales, y que hayan demostrado que no son capaces de utilizar corticosteroides inhalados (ver sección 4.1). El asma persistente leve se define como síntomas de asma más de una vez a la semana pero menos de una vez al día, síntomas nocturnos más de dos veces al mes pero menos de una vez a la semana y función pulmonar normal entre episodios. Si no se alcanza un adecuado control del asma en el plazo aproximado de un mes, debe valorarse la necesidad de administrar un tratamiento antiinflamatorio diferente o adicional conforme recomienda el sistema escalonado para tratamiento del asma. Se debe evaluar periódicamente a los pacientes para valorar si su asma está controlado.

Montelukast como profilaxis del asma en pacientes de entre 2 y 5 años de edad cuando el componente

principal es la broncoconstricción inducida por el ejercicio.

En niños de 2 a 5 años, la broncoconstricción inducida por el ejercicio puede ser la manifestación principal de asma

persistente que requiere tratamiento con corticosteroides inhalados. Se debe evaluar a los pacientes

después de 2 a 4 semanas de tratamiento con montelukast. Si no se consigue una respuesta

satisfactoria, se debe considerar un tratamiento adicional o diferente.

Tratamiento con montelukast en relación con otros tratamientos para el asma:

Cuando se utilice montelukast como tratamiento adicional junto con corticosteroides inhalados, montelukast no se debe sustituir de forma brusca por corticosteroides inhalados (ver sección 4.4).

Población pediátrica

No dar Montelukast Sandoz 4 mg comprimidos masticables a niños menores de 2 años de edad. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Montelukast Sandoz 4 mg comprimidos masticables en niños menores de 2 años de edad. Para adultos y adolescentes mayores de 15 años de edad, existe una formulación de comprimidos de 10 mg.

Para pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad, existe una formulación de comprimidos masticables de 5 mg.

Para pacientes pediátricos de entre 6 meses y 5 años de edad, existe una formulación de granulado de 4 mg.

Forma de administración

Vía oral.

Los comprimidos se deben masticar antes de tragarse

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe indicarse a los pacientes que no utilicen nunca montelukast oral para tratar las crisis agudas de ataques de asma y que mantengan disponible su medicación de rescate apropiada habitual. Si se presenta una crisis aguda, se deberá usar un beta-agonista inhalado de acción corta. Los pacientes deben pedir consejo médico lo antes posible si precisan más inhalaciones de las habituales de un beta-agonista de acción corta.

No deben sustituirse de forma brusca los corticosteroides inhalados u orales por montelukast.

No existen datos que demuestren que se puedan reducir los corticosteroides orales cuando se

administra montelukast de forma conjunta.

En raras ocasiones, los pacientes en tratamiento con antiasmáticos, incluyendo montelukast pueden presentar eosinofilia sistémica, que algunas veces presenta síntomas clínicos de vasculitis, consistentes con el síndrome de Churg-Strauss, síndrome que es frecuentemente tratado con corticosteroides sistémicos. Estos casos generalmente, pero no siempre, se han asociado con la reducción o el abandono del tratamiento con corticosteroides orales. Aunque no se ha establecido una relación causal con el antagonismo de los receptores de leucotrienos, los médicos deben estar atentos a si sus pacientes presentan eosinofilia, rash vasculítico, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas, y/o neuropatía. Los pacientes que desarrollen estos síntomas deben ser examinados de nuevo y se deben evaluar sus regímenes de tratamiento.

El tratamiento con montelukast no altera la necesidad de que los pacientes con asma sensible al ácido acetilsalicílico (aspirina) eviten tomar ácido acetilsalicílico y otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos.

Se han notificado acontecimientos neuropsiquiátricos en adultos, adolescentes y niños que toman montelukast (ver sección 4.8). Los pacientes y los médicos deben estar atentos por si aparecen acontecimientos neuropsiquiátricos. Se deben dar instrucciones a los pacientes y/o cuidadores para que notifiquen a su médico si se producen estos cambios. Los médicos deben evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios de continuar el tratamiento con montelukast si se producen tales acontecimientos.

Montelukast Sandoz contiene aspartamo, colorante azoico rojo allura (E 129), sodio y sacarosa

Este medicamento contiene 0,96 mg de aspartamo en cada comprimido masticable.

El aspartamo contiene una fuente de fenilalanina que puede ser perjudicial en caso de padecer fenilcetonuri­a (FCN).

No hay datos clínicos o preclínicos disponibles que permitan evaluar el uso de aspartamo en lactantes por debajo de 12 semanas de edad

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene el colorante azoico rojo allura E129). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido masticable, esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF), problemas de absorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento. Puede producir caries.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Montelukast puede administrarse junto con otros tratamientos utilizados sistemáticamente en la profilaxis y el tratamiento crónico del asma. En estudios de interacciones farmacológicas, la dosis clínica recomendada de montelukast no produjo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de los siguientes medicamentos: teofilina, prednisona, prednisolona, anticonceptivos orales (etinil estradiol/nore­tindrona 35/1), terfenadina, digoxina y warfarina.

El área bajo la curva de concentración plasmática (AUC) de montelukast disminuyó aproximadamente en un 40 % en pacientes que recibían simultáneamente fenobarbital. Puesto que montelukast se metaboliza por CYP 3A4, 2C8 y 2C9, debe tenerse cuidado, sobre todo en niños, cuando montelukast se administre de forma conjunta con inductores de CYP 3A4, 2C8 y 2C9, tales como fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un inhibidor potente de CYP 2C8. Sin embargo, datos procedentes de un ensayo clínico de interacción farmacológica que incluía a montelukast y rosiglitazona (un sustrato de prueba representativo de medicamentos metabolizados principalmente por CYP 2C8), demostró que montelukast no inhibe CYP 2C8 in vivo. Por tanto, no se prevé que montelukast altere notablemente el metabolismo de medicamentos metabolizados por esta enzima (p. ej. paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida).

Estudios in vitro han demostrado que montelukast es un sustrato de CYP 2C8, y en menor medida, de 2C9 y 3A4. En un estudio de interacción farmacológica que incluía montelukast y gemfibrozilo (un inhibidor de CYP 2C8 y 2C9), gemfibrozilo incrementó la exposición sistémica a montelukast 4,4 veces. No es necesario ajustar la dosis habitual de montelukast con la administración conjunta con gemfibrozilo u otros inhibidores potentes de CYP 2C8, pero el médico debe tener en cuenta la posibilidad de un incremento en las reacciones adversas.

En base a los datos in vitro, no se esperan interacciones medicamentosas clínicamente importantes con inhibidores menos potentes de CYP 2C8 (p. ej., trimetoprim). La administración conjunta de montelukast con itraconazol, un inhibidor fuerte de CYP 3A4, dio como resultado un aumento no significativo en la exposición sistémica de montelukast.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales en términos de efectos sobre el embarazo o

el desarrollo embriofetal.

Los limitados datos procedentes de las bases de datos en embarazos que hay disponibles, no sugieren

que exista una relación causal entre la administración de montelukast y la aparición de

malformaciones (p. ej. defectos en las extremidades), las cuales han sido raramente notificadas durante

la experiencia postcomerciali­zación a nivel mundial.

Montelukast puede usarse durante el embarazo sólo si se considera claramente necesario.

Los estudios en ratas han demostrado que montelukast se excreta en la leche (ver sección 5.3). Se

desconoce si montelukast/me­tabolitos se excreta en la leche materna.

Montelukast puede usarse en madres lactantes sólo si se considera claramente necesario.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se espera que montelukast afecte a la capacidad del paciente para conducir o utilizar

máquinas. Sin embargo, en casos muy raros, los individuos han notificado casos de somnolencia o

mareo.

4.8. Reacciones adversas

Montelukast ha sido evaluado en ensayos clínicos en pacientes con asma persistente tal y como se detalla a continuación:

• comprimidos recubiertos con película de 10 mg en aproximadamente 4.000 pacientes adultos de 15 años de edad o mayores,
• Comprimidos recubiertos con película de 10 mg en aproximadamente 400 pacientes adultos y adolescentes de 15 años de edad o mayores con rinitis alérgica estacional y asma,
• comprimidos masticables de 5 mg en aproximadamente 1.750 pacientes pediátricos de entre 6

y 14 años de edad y,

• comprimidos masticables de 4 mg en 851 pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad.
• granulado de 4 mg en 175 pacientes pediátricos de entre 6 meses y 2 años de edad.

Montelukast ha sido evaluado en un estudio clínico en pacientes con asma intermitente, tal y como se detalla a continuación:

??Los comprimidos masticables y el granulado de 4 mg en 1.038 pacientes pediátricos de entre 6 meses y 5 años de edad.

En ensayos clínicos, las siguientes reacciones adversas relacionadas con el tratamiento fueron

notificadas de forma frecuente (>1/100 a <1/10) en pacientes tratados con montelukast y con una

incidencia mayor que en pacientes tratados con placebo:

En ensayos clínicos que incluyeron un número limitado de pacientes se evaluó el perfil de seguridad

con tratamientos prolongados, de hasta 2 años de duración en adultos y hasta 12 meses en pacientes

pediátricos de entre 6 y 14 años de edad, y no se observaron cambios.

Acumulativamente, 502 pacientes pediátricos de entre 2 y 5 años de edad fueron tratados con

montelukast durante al menos 3 meses, 338 durante 6 meses o más, y 534 pacientes durante 12 meses

o más. Con el tratamiento prolongado el perfil de seguridad tampoco cambió en estos pacientes.

El perfil de seguridad en pacientes pediátricos de 6 meses a 2 años de edad no cambió con tratamiento de hasta 3 meses.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas en el uso tras la comercialización se enumeran en la siguiente tabla, por Sistema de clasificación de órganos y por reacciones adversas específicas. Las categorías de frecuencia se estimaron en base a los ensayos clínicos relevantes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

4.9. Sobredosis

En

ensayos en asma crónica, se ha administrado montelukast a dosis de hasta 200 mg/día a pacientes

adultos durante 22 semanas, y en ensayos a corto plazo a dosis de hasta 900 mg/día a pacientes

durante aproximadamente una semana, sin que se detectaran reacciones adversas clínicamente

relevantes.

Se han notificado casos de sobredosis aguda durante la experiencia post-comercialización y en

ensayos clínicos con montelukast. Estos incluyen notificaciones en adultos y niños con una dosis tan

alta como 1.000 mg (aproximadamente 61 mg/kg en un niño de 42 meses de edad). Los hallazgos de

laboratorio y clínicos observados fueron consistentes con el perfil de seguridad observado en adultos y

pacientes pediátricos. En la mayoría de los casos de sobredosis no se produjeron reacciones adversas.

Síntomas de sobredosis

Las reacciones adversas que se producen con más frecuencia fueron consistentes con el perfil de

seguridad de montelukast e incluyeron dolor abdominal, somnolencia, sed, cefalea, vómitos e

hiperactividad psicomotora.

Manejo de la sobredosis

No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis con montelukast. Se desconoce si montelukast se puede eliminar mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antagonista del receptor de leucotrienos

Código ATC: R03D C03

Mecanismo de acción

Los leucotrienos cisteinílicos (LTC4, LTD4, LTE4) son potentes eicosanoides inflamatorios liberados

por diversas células, incluidos los mastocitos y los eosinófilos. Estos importantes mediadores

proasmáticos se unen a los receptores de los leucotrienos cisteinílicos (CysLT) que se encuentran en

las vías respiratorias humanas y producen diversos efectos sobre ellas, incluidos broncoconstricción,

secreción mucosa, permeabilidad vascular y acumulación de eosinófilos.

Efectos farmacodinámicos

Montelukast es un compuesto activo por vía oral que se une con una gran afinidad y selectividad al

receptor CysLT1. En ensayos clínicos, montelukast inhibió la broncoconstricción inducida por LTD4

inhalado a dosis tan bajas como 5 mg. Se observó broncodilatación dentro de las 2 horas siguientes a

la administración oral. El efecto de broncodilatación causado por un _-agonista fue aditivo al

producido por montelukast. El tratamiento con montelukast inhibió la broncoconstricción de la fase

temprana y la tardía debida al contacto con antígenos. Montelukast, en comparación con placebo,

redujo los eosinófilos de la sangre periférica en pacientes adultos y pediátricos. En un ensayo distinto,

el tratamiento con montelukast redujo significativamente los eosinófilos en las vías aéreas

(determinados en el esputo). En pacientes adultos y pediátricos de entre 2 y 14 años de edad y adultos,

montelukast, comparado con placebo, redujo los eosinófilos en la sangre periférica, al tiempo que

mejoraba el control clínico del asma.

Eficacia clínica y seguridad

En ensayos en adultos, al administrar 10 mg de montelukast una vez al día en comparación con

placebo se observaron mejoras significativas del FEV1 a primera hora de la mañana (cambios respecto

a los valores basales del 10,4 %y del 2,7 %, respectivamente) y del flujo respiratorio máximo (PEFR)

matinal (cambios respecto a los valores basales de 24,5 y 3,3 l/min, respectivamente), así como una

reducción significativa del uso total de beta-agonistas (cambios respecto a los valores basales de –26,1

y –4,6 %, respectivamente). La mejora observada en las puntuaciones de los síntomas de asma diurnos

y nocturnos notificadas por los pacientes fue significativamente superior a la observada con placebo.

Ensayos realizados en adultos demostraron la capacidad de montelukast para complementar el efecto

clínico de los corticosteroides inhalados (% de cambio del FEV1 respecto a los valores basales con

beclometasona inhalada más montelukast y beclometasona sola, respectivamente: 5,43 y 1,04 %; uso

de beta-agonistas: –8,70 % frente a 2,64 %). En comparación con la beclometasona inhalada (200

μg dos veces al día con un dispositivo espaciador), montelukast mostró una respuesta inicial más rápida,

aunque durante el ensayo de 12 semanas beclometasona proporcionó un mayor efecto promedio del

tratamiento (% de cambio del FEV1 respecto a los valores basales con montelukast y beclometasona,

respectivamente: 7,49 y 13,3 %; uso de beta-agonistas: –28,28 % y –43,89 %). Sin embargo, en

comparación con beclometasona, un elevado porcentaje de pacientes tratados con montelukast

obtuvieron respuestas clínicas similares (p. ej., el 50 % de los pacientes tratados con beclometasona

lograron una mejoría del FEV1 de alrededor del 11 % o más respecto al valor basal, mientras que

aproximadamente el 42 % de los tratados con montelukast consiguieron la misma respuesta).

En un ensayo controlado con placebo, de 12 semanas de duración en pacientes pediátricos de entre 2 y

5 años de edad, montelukast 4 mg una vez al día mejoró los parámetros de control del asma en

comparación con placebo independientemente del tratamiento control concomitante (corticosteroides

nebulizados/in­halados o cromoglicato sódico nebulizado/in­halado). El 60 % de los pacientes no

recibieron ningún otro tratamiento control. Montelukast mejoró los síntomas diurnos (incluyendo tos,

jadeo, problemas respiratorios y limitación de la actividad) y los síntomas nocturnos en comparación

con placebo. Montelukast también redujo significativamente el uso de beta-agonistas “a demanda” y

de corticosteroides de rescate para el empeoramiento del asma en comparación con placebo. Los

pacientes en tratamiento con montelukast tuvieron más días sin asma que aquellos que recibían

placebo. El efecto terapéutico se alcanzó después de la primera dosis.

En un ensayo de 12 meses de duración controlado con placebo en pacientes pediátricos de entre 2 y 5

años de edad con asma leve y exacerbaciones episódicas, montelukast 4 mg administrado una vez al

día redujo significativamente (p≤0,001) la tasa anual de episodios de exacerbaciones (EE) del asma en

comparación con placebo (1,60 EE frente a 2,34 EE, respectivamente), [EE se definió como ≥3 días

consecutivos con síntomas diurnos que requerían el uso de beta-agonistas o corticosteroides (orales o

inhalados) u hospitalización a causa del asma]. La reducción del porcentaje en la tasa anual de EE fue

del 31,9 %, con un IC del 95 % de 16,9, 44,1.

En un estudio controlado con placebo en pacientes pediátricos de entre 6 meses y 5 años de edad que tenían asma intermitente pero no persistente, se administró tratamiento con montelukast durante un periodo de más de 12 meses, bien como un régimen de tratamiento de 4 mg una vez al día o como series de ciclos de 12 días, cada uno de ellos empezados cuando se inició un episodio de síntomas intermitentes. No se observaron diferencias significativas entre los pacientes tratados con montelukast 4 mg o placebo en el número de episodios de asma que acabaron en un ataque de asma, definido como un episodio de asma que requiere la utilización de recursos sanitarios tales como una visita no programada al médico, a urgencias o al hospital; o tratamiento con corticosteroides orales, intravenosos o intramusculares.

En un ensayo de 8 semanas en pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad, la administración de

montelukast 5 mg una vez al día, en comparación con placebo, mejoró significativamente la función

respiratoria (cambios del 8,71 y 4,16 % del FEV1 respecto a los valores basales; cambios de 27,9 y

17,8 l/min del PEFR matinal respecto a los valores basales) y disminuyó el uso de β-agonistas “a

demanda” (cambios de –11,7 % y +8,2 % respecto a los valores basales).

En un ensayo de 12 meses de duración en el que se comparó la eficacia de montelukast con la de

fluticasona inhalada sobre el control del asma en pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años con asma

persistente leve, montelukast no fue inferior a fluticasona en relación con el porcentaje de días sin

necesidad de medicación de rescate (DSR) para el asma, la variable principal. En promedio durante el

periodo de tratamiento de 12 meses, el porcentaje de DSR para el asma aumentó de 61,6 a 84,0 en el

grupo de montelukast y de 60,9 a 86,7 en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en el

aumento de la media de mínimos cuadrados en el porcentaje de DSR para el asma fue estadísticamente

significativa (de –2,8 con un IC del 95 % de –4,7, –0,9), pero dentro del límite predefinido para ser

clínicamente no inferior.

Tanto montelukast como fluticasona mejoraron también el control del asma en las variables

secundarias evaluadas durante el periodo de tratamiento de 12 meses:

• El FEV1 aumentó de 1,83 l a 2,09 l en el grupo de montelukast y de 1,85 l a 2,14 l en el grupo de

fluticasona. La diferencia entre grupos en el aumento de la media de mínimos cuadrados en el FEV1

fue de –0,02 l con un IC del 95 % de –0,06, 0,02. El aumento medio desde el valor inicial en el

porcentaje de FEV1 previsto fue del 0,6 % en el grupo de tratamiento de montelukast y del 2,7 % en el

grupo de tratamiento de fluticasona. La diferencia en las medias de mínimos cuadrados para el cambio

desde el valor inicial en el porcentaje de FEV1 previsto fue significativa: de –2,2 % con un IC del 95%

de –3,6, –0,7.

• El porcentaje de días de uso de _-agonistas descendió de 38,0 a 15,4 en el grupo de

montelukast y de 38,5 a 12,8 en el grupo de fluticasona. La diferencia entre grupos en las medias de

mínimos cuadrados para el porcentaje de días de uso de _-agonistas fue significativa: de 2,7 con un IC

del 95 % de 0,9, 4,5.

• El porcentaje de pacientes con una crisis asmática (una crisis asmática definida

como un periodo de empeoramiento del asma que requiere tratamiento con esteroides orales, una visita

no programada a la consulta del médico, una visita al servicio de urgencias u hospitalización) fue de

32,2 en el grupo de montelukast y de 25,6 en el grupo de fluticasona; el odds ratio (IC del 95 %) fue

significativo: igual a 1,38 (1,04, 1,84).

• El porcentaje de pacientes que usan de corticosteroides sistémicos (principalmente orales) durante el

periodo del ensayo fue del 17,8 % en el grupo de montelukast y del 10,5 % en el grupo de fluticasona.

La diferencia entre grupos en las medias de mínimos cuadrados fue significativa: del 7,3 % con un IC

del 95 % de 2,9, 11,7.

En un ensayo en adultos de 12 semanas de duración se demostró una reducción significativa de la

broncoconstricción inducida por el ejercicio (BIE) (descenso máximo del FEV1, 22,33 % con

montelukast y 32,40 % con placebo; tiempo hasta la recuperación a un valor diferente en menos del 5

% del FEV1 basal, 44,22 y 60,64 min, respectivamente). Este efecto fue constante durante la totalidad

del período de estudio de 12 semanas. También se demostró la reducción de la BIE en un ensayo a

corto plazo en pacientes pediátricos de entre 6 y 14 años de edad (descensos máximos del FEV1,

18,27 y 26,11 %; tiempo hasta la recuperación a un valor diferente en menos del 5 % del FEV1 basal,

17,76 y 27,98 min).

El efecto de ambos ensayos se demostró al final del intervalo de dosificación de una vez al día.

En pacientes asmáticos sensibles a la aspirina que recibían simultáneamente corticosteroides

inhalados, y/o orales, el tratamiento con montelukast, comparado con placebo, produjo una mejora

significativa del control del asma (cambios del FEV1 respecto a los valores basales del 8,55 % y –1,74

% y disminución del uso total de beta-agonistas de –27,78 % en comparación con un 2,09 % de cambio

respecto al valor basal).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Montelukast se absorbe de forma rápida tras su administración oral. Con el comprimido

recubierto con película de 10 mg, la concentración plasmática máxima media (Cmax) se alcanza 3

horas (Tmax) después de la administración a adultos en ayunas. La biodisponibilidad oral media es del

64 %. La biodisponibilidad oral y la Cmax no se ven afectadas por una comida estándar. La seguridad

y la eficacia se demostraron en ensayos clínicos en los que se administró un comprimido recubierto

con película de 10 mg, independientemente del momento de la ingestión de alimentos.

Con el comprimido masticable de 5 mg, la Cmax se alcanzó a las 2 horas de la administración a

adultos en ayunas. La biodisponibilidad oral media es del 73 % y disminuye al 63 % con una comida

estándar.

Después de la administración del comprimido masticable de 4 mg a pacientes pediátricos de entre 2 y

5 años de edad en ayunas, la Cmax se alcanzó 2 horas después de la administración. La Cmax media

es 66 % mayor que en adultos que reciben un comprimido de 10 mg, mientras que la Cmin es menor.

Montelukast se une en más de un 99 % a las proteínas plasmáticas. El volumen de

distribución en estado de equilibrio de montelukast es en promedio de 8–11 litros. Los estudios en

ratas con montelukast radiomarcado indican una distribución mínima a través de la barrera

hematoencefálica. Además, las concentraciones de material radiomarcado 24 horas después tras la

administración de la dosis fueron mínimas en todos los demás tejidos.

Montelukast se metaboliza ampliamente. En estudios con dosis terapéuticas, las

concentraciones plasmáticas de los metabolitos de montelukast son indetectables en estado de

equilibrio en adultos y niños.

Citocromo P450 2C8 es la enzima más importante en el metabolismo de montelukast. Además, 3A4 y 2C9 pueden tener una contribución menor, a pesar de que itraconazol, un inhibidor de CYP 3A4 demostró que no cambia las variables farmacocinéticas de montelukast en individuos sanos que recibieron 10 mg diarios de montelukast. Sobre la base de resultados in vitro en microsomas hepáticos humanos, las concentraciones plasmáticas terapéuticas de montelukast no

inhiben los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ó 2D6. La aportación de los metabolitos al

efecto terapéutico de montelukast es mínima.

El aclaramiento plasmático promedio de montelukast es de 45 ml/min en adultos sanos.

Tras una dosis oral de montelukast radiomarcado, el 86 % de la radiactividad se recuperó en heces de

5 días y < 0,2 % se recuperó en orina. Este dato, unido a las estimaciones de la biodisponibili­dad oral

de montelukast, indica que montelukast y sus metabolitos se excretan casi exclusivamente por vía

biliar.

Características en los pacientesNo es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada o con insuficiencia hepática leve a moderada. No se han realizado estudios en pacientes con insuficiencia

renal. Dado que montelukast y sus metabolitos se eliminan por la vía biliar, no es de esperar que sea

necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No hay datos sobre la farmacocinética

de montelukast en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh > 9).

Con dosis elevadas de montelukast (20 y 60 veces la dosis recomendada en adultos), se observó una

disminución de la concentración plasmática de teofilina. Este efecto no se observó a la dosis

recomendada de 10 mg una vez al día.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad animal, se observaron alteraciones menores de la bioquímica sérica de la

ALT, glucosa, fósforo y triglicéridos, que fueron de carácter transitorio. Los signos de toxicidad

observados en animales fueron el aumento de excreción de saliva, síntomas gastrointestinales,

deposiciones sueltas y desequilibrio de iones. Estos se produjeron con dosis que originaban >17 veces

la exposición sistémica observada con la dosis terapéutica. En monos, los efectos adversos aparecieron

con dosis a partir de 150 mg/kg/día (>232 veces la exposición sistémica observada con la dosis

clínica). En estudios en animales, montelukast no influyó en la fertilidad ni en la capacidad

reproductora con una exposición sistémica que superaba en más de 24 veces la exposición clínica

sistémica. En el estudio de fertilidad en ratas hembra con 200 mg/kg/día (>69 veces la exposición

clínica sistémica), se observó un ligero descenso del peso corporal de las crías. En estudios en conejos,

se observó una incidencia más alta de osificación incompleta en comparación con animales de control

con una exposición sistémica >24 veces superior a la exposición clínica sistémica observada con la

dosis terapéutica. No se observaron anomalías en ratas. Se ha observado que montelukast atraviesa la

barrera placentaria y se excreta en la leche materna de animales.

No se produjeron muertes después de la administración oral única de montelukast sódico a dosis de

hasta 5.000 mg/kg in ratones y ratas (15.000 mg/m2 y 30.000 mg/m2 en ratones y ratas,

respectivamente), la dosis máxima probada. Esta dosis es equivalente a 25.000 veces la dosis diaria

recomendada en adultos humanos (en base a un paciente adulto de 50 kg de peso).

Se determinó que montelukast no era fototóxico en ratones para espectros de luz UVA, UVB ni visible

a dosis de hasta 500 mg/kg/día (alrededor de >200 veces basándose en la exposición sistémica).

Montelukast no fue mutagénico en las pruebas in vitro e in vivo ni tumorigénico en especies de

roedores.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Manitol (E421)

Celulosa microcristalina

Hidroxipropil­celulosa (E463)

Óxido de hierro rojo (E172)

Croscarmelosa sódica

Saborizante (sabor cereza AP0551, aroma de cereza TD0990B [contiene agente colorante azoico rojo allura. (E129)])

Aspartamo (E951)

Estearato de magnesio

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

2 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y de la humedad

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Envasado en blíster OPA/ALU/PVC/ALU.

Envasado en blíster OPA/ALU/PE/ALU.

Tamaños de envase: 7, 10, 14, 15, 20, 28, 30, 49, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 140, 200.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto

con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Parque Norte

Edificio Roble

C/ Serrano Galvache, 56

28033 Madrid

España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

72109

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero de 2011/Febrero 2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Abril 2020