Ficha técnica - Myclausen
Myclausen 500 mg, comprimidos recubiertos con película.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Myclausen 500 mg, comprimidos recubiertos con película.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido recubierto con película contiene 500 mg de micofenolato mofetilo.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimidos recubiertos con película.
Comprimidos recubiertos con película redondos y blancos
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Myclausen está indicado en combinación con ciclosporina y corticosteroide para la profilaxis del rechazo agudo de trasplante en pacientes sometidos a trasplante alogénico renal, cardíaco o hepático.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser iniciado y mantenido por especialistas debidamente cualificados en trasplantes.
Posología
Uso en trasplante renal
Adultos
El tratamiento debe iniciarse en las 72 horas siguientes al trasplante. La dosis recomendada en los pacientes sometidos a trasplante renal es de 1 g administrados dos veces al día (dosis diaria total = 2 g).
Población pediátrica de 2 a 18 años
La dosis recomendada de micofenolato mofetilo es de 600 mg/m2, administrada dos veces al día por vía oral (hasta un máximo de 2 g diarios). Los comprimidos deben prescribir únicamente a pacientes con una superficie corporal mayor de 1,5 m2, deben recibir Myclausen comprimidos a una dosis de 1 g dos veces al día (dosis diaria total = 2 g). Debido a que algunas reacciones adversas ocurren con una mayor frecuencia en este grupo de edad (ver sección 4.8), en comparación con los adultos, es posible que sea necesario una reducción de la dosis temporal o la interrupción del tratamiento; esto deberá tener en cuenta factores clínicos relevantes incluyendo la gravedad del evento.
Población pediátrica < 2 años
Los datos de seguridad y eficacia en niños menores de 2 años son limitados. Estos son insuficientes para realizar una recomendación posológica y por consiguiente, no se recomienda su uso en este grupo de edad.
Uso en trasplante cardíaco
Adultos
El tratamiento debe iniciarse en los 5 días siguientes al trasplante. La dosis recomendada en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco es de 1,5 g administrados dos veces al día (dosis diaria total = 3 g).
Población pediátrica
No hay datos disponibles en pacientes pediátricos sometidos a trasplante cardíaco.
Uso en trasplante hepático
Adultos
Se debe administrar micofenolato mofetilo intravenoso (IV) durante los 4 días siguientes al trasplante hepático, posteriormente se comenzará la administración de Myclausen oral, tan pronto como ésta sea tolerada. La dosis oral recomendada en los pacientes sometidos a trasplante hepático es de 1,5 g administrados dos veces al día (dosis total diaria = 3 g).
Población pediátrica
No hay datos disponibles en pacientes pediátricos sometidos a trasplante hepático.
Uso en poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
La dosis recomendada en pacientes de edad avanzada es de 1 g administrado dos veces al día en el trasplante renal y 1,5 g administrados dos veces al día en los trasplantes cardíaco y hepático.
Insuficiencia renal
En pacientes sometidos a trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 /ml/min/1,73 m2), se deben evitar dosis superiores a 1 g administrado dos veces al día fuera del período inmediatamente posterior al trasplante. Se debe observar cuidadosamente a estos pacientes. No son necesarios ajustes de dosis en pacientes con retraso funcional del riñón trasplantado en el postoperatorio (ver sección 5.2). No hay datos disponibles en pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Insuficiencia hepática grave
No son necesarios ajustes de dosis en pacientes sometidos a trasplante renal con enfermedad grave del parénquima hepático. No hay datos disponibles en pacientes sometidos a trasplante cardíaco con enfermedad grave del parénquima hepático.
Tratamiento durante episodios de rechazo
El ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo del micofenolato mofetilo. El rechazo del riñón trasplantado no provoca cambios en la farmacocinética del MPA; no es necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con Myclausen. No hay fundamentos para ajustar la dosis de Myclausen tras el rechazo del corazón trasplantado. No hay datos farmacocinéticos disponibles durante el rechazo del hígado trasplantado.
Población pediátrica
No hay datos disponibles para el tratamiento de primer rechazo o rechazo refractario en pacientes pediátricos sometidos a trasplante.
Forma de administración
Administración oral. Las tabletas recubiertas deberán tragarse enteras con un vaso de agua.
Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento Dado que se han observado efectos teratogénicos del micofenolato mofetilo en ratas y conejos, no se deben triturar los comprimidos.
4.3 Contraindicaciones
- Myclausen no se debe administrar a pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetilo, al ácido micofenólico o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad a Myclausen (ver sección 4.8).
- Myclausen no se debe administrar en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces (ver sección 4.6).
- No se debe comenzar el tratamiento con Myclausen en mujeres en edad fértil sin el resultado de una prueba de embarazo para descartar el uso accidental en el embarazo. (ver sección 4.6).
- Myclausen no se debe utilizar en el embarazo a menos que no haya disponible un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo de trasplante (ver sección 4.6).
- Myclausen no se debe administrar en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6).
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Neoplasias
Los pacientes que reciben Myclausen como parte de un tratamiento inmunosupresor en combinación con otros medicamentos, presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, en especial de la piel (ver sección 4.8). El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. Como norma general para minimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y a la luz UV mediante el uso de ropa protectora y el empleo de protector solar con factor de protección alto.
Infecciones
Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo Myclausen, tienen un riesgo elevado de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias), infecciones mortales y sepsis (ver sección 4.8). Estas infecciones pueden incluir reactivaciones de virus latentes, como la hepatitis B o hepatitis C e infecciones causadas por poliomavirus (nefropatía asociada al virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC). Se han notificado casos de hepatitis debida a la reactivación del virus de la hepatitis B o hepatitis C en pacientes portadores tratados con inmunosupresores. Estas infecciones están a menudo relacionadas con una elevada carga de inmunosupresión total, y pueden dar lugar a trastornos graves e incluso mortales que los médicos deben tener en cuenta a la hora de hacer el diagnóstico diferencial en los pacientes inmunodeprimidos con deterioro en la función renal o síntomas neurológicos. El ácido micofenólico tiene un efecto citostático sobre los linfocitos B y T, por lo que puede producirse un aumento de la gravedad de la COVID-19, y se debe considerar una actuación clínica apropiada.
En los pacientes que reciben Micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, se han notificado casos de hipogammaglobulinemia en asociación con infecciones recurrentes. En algunos de estos casos, la sustitución de Micofenolato mofetilo por un inmunosupresor alternativo, ha dado lugar a que los niveles de IgG en suero vuelvan a la normalidad. A los pacientes en tratamiento con Micofenolato mofetilo, que desarrollan infecciones recurrentes, se les debe controlar las inmunoglobulinas séricas. En caso de hipogammaglobulinemia sostenida, clínicamente relevante, se debe considerar una acción clínica apropiada, teniendo en cuenta los efectos citostáticos potentes que el ácido micofenólico tiene en los linfocitos T y B.
Se han publicado informes de bronquiectasias en adultos y niños que recibieron Micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, la sustitución de Micofenolato mofetilo por otro inmunosupresor ha dado como resultado una mejora en los síntomas respiratorios. El riesgo de bronquiectasias puede estar relacionado con hipogammaglobulinemia o con un efecto directo sobre el pulmón. También se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, algunos de los cuales fueron mortales (ver sección 4.8). Se recomienda que se monitoricen a los pacientes que desarrollen síntomas pulmonares persistentes, tales como tos y disnea.
Sangre y sistema inmunitario
Se debe monitorizar a los pacientes en tratamiento con Myclausen debido a la neutropenia, la cual podría estar relacionada con el propio Myclausen, con medicamentos concomitantes, con infecciones virales, o con la combinación de estas causas. En los pacientes tratados con Myclausen se deben realizar hemogramas completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los meses segundo y tercero de tratamiento y, a continuación, una vez al mes durante todo el resto del primer año. Se debe interrumpir o finalizar el tratamiento con Myclausen si se desarrolla neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 10³/µl).
En pacientes tratados con micofenolato mofetilo en combinación con otros agentes inmunosupresores, se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP). Se desconoce el mecanismo por el cual el micofenolato mofetilo induce AEP. La AEP se puede resolver mediante la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Myclausen. Cualquier cambio en el tratamiento con Myclausen, se debe llevar a cabo bajo una supervisión adecuada del paciente que recibe el trasplante para minimizar el riesgo de rechazo al injerto (ver sección 4.8).
Se debe indicar a los pacientes que reciben tratamiento con Myclausen que notifiquen inmediatamente cualquier evidencia de infección, hematomas no esperadas, hemorragias o cualquier otra manifestación de insuficiencia de médula ósea.
Se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento con Myclausen las vacunas pueden ser menos eficaces y que se debe evitar el empleo de vacunas atenuadas de organismos vivos (ver sección 4.5). Se debe considerar la vacunación contra la gripe. El médico debe observar las directrices nacionales para la vacunación contra la gripe.
Gastrointestinal
Se ha asociado el micofenolato mofetilo con un aumento en la incidencia de efectos adversos en el aparato digestivo, incluyendo casos poco frecuentes de ulceraciones en el tracto gastrointestinal, hemorragias y perforaciones. Myclausen se debe administrar con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo.
El micofenolato mofetilo es un inhibidor de la inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Por lo que, se debe evitar su empleo en pacientes con deficiencia hereditaria rara de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) como es el caso de los Síndromes de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.
Interacciones
Se debe actuar con precaución cuando se cambie la terapia de combinación de los regímenes que incluyan inmunosupresores que interfieran con la recirculación enterohepática del MPA como, por ejemplo, de la ciclosporina a otros carentes de este efecto, tales como tacrolimus, sirolimus, belatacept, o viceversa, ya que esto podría dar lugar a cambios de la exposición al MPA. Se deben utilizar con precaución los fármacos que interfieran con el ciclo enterohepático del MPA (por ejemplo, colestiramina, antibióticos) debido a su potencial para disminuir los niveles plasmáticos y la eficacia de Myclausen (ver también sección 4.5). Podría ser conveniente el seguimiento farmacoterapéutico del MPA al cambiar la terapia de combinación (por ejemplo, de ciclosporina a tacrolimus o viceversa) o para asegurar la inmunosupresión adecuada en pacientes con alto riesgo inmunológico (por ejemplo, riesgo de rechazo, tratamiento con antibióticos, adición o remoción de una medicación con interacciones).
No se recomienda administrar Myclausen al mismo tiempo que azatioprina, ya que no se ha estudiado su administración concomitante.
No se ha establecido la relación riesgo/beneficio de micofenolato mofetilo en combinación con sirolimus (ver también sección 4.5).
Poblaciones especiales
Los pacientes de edad avanzada pueden tener mayor riesgo de acontecimientos adversos como ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad tisular invasiva por citomegalovirus) y posibles hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en comparación con individuos más jóvenes (ver sección 4.8).
Efectos teratogénicos
Micofenolato es un potente teratógeno humano. Se han notificado abortos espontáneos (tasas de 45 - 49%) y malformaciones congénitas (tasas estimadas de 23 - 27%) después de la exposición al MMF durante el embarazo. Por lo tanto, Myclausen está contraindicado en el embarazo a menos que no haya disponibles tratamientos alternativos adecuados para prevenir el rechazo de trasplante. Las pacientes mujeres en edad fértil deben ser conscientes de los riesgos y deben seguir las recomendaciones proporcionadas en la sección 4.6 (p. ej. métodos anticonceptivos, prueba de embarazo) antes, durante y después del tratamiento con Myclausen. El médico debe asegurar que las mujeres que toman micofenolato son conscientes del riesgo de perjudicar al bebé, de la necesidad de una anticoncepción eficaz y de la necesidad de consultar inmediatamente con su médico si hay posibilidad de embarazo.
Anticoncepción (ver sección 4.6)
Dada la sólida evidencia clínica que muestra un alto riesgo de aborto y malformaciones congénitas cuando se usa micofenolato mofetilo durante el embarazo, se deben tomar todas las medidas necesarias para evitar el embarazo durante el tratamiento. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar al menos un método fiable de anticoncepción (ver sección 4.3) antes de comenzar el tratamiento, a lo largo del mismo, y durante las seis semanas después de finalizar el tratamiento con Myclausen, a no ser que la abstinencia sea el método anticonceptivo elegido. Se aconseja utilizar simultáneamente dos métodos complementarios de anticoncepción para minimizar el riesgo potencial de fallo de las medidas anticonceptivas y de embarazo no intencionado.
Para consultar las medidas de anticoncepción en hombres ver sección 4.6.
Materiales educacionales
Con el fin de ayudar a los pacientes a evitar una exposición fetal al micofenolato y para proporcionar una información adicional de seguridad importante, el titular de la autorización de comercialización proporcionará materiales educacionales a los profesionales sanitarios. Los materiales educacionales reforzarán las advertencias sobre la teratogenicidad de micofenolato, proporcionando asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y orientando sobre la necesidad de pruebas de embarazo. El médico debe proporcionar la información completa para el paciente sobre el riesgo teratogénico y las medidas de prevención de embarazo a las mujeres en edad fértil y en su caso también a pacientes varones.
Precauciones adicionales
Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento o al menos durante las 6 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento con micofenolato. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento o durante los 90 días siguientes a la interrupción del tratamiento con micofenolato.
Contenido en sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Aciclovir
Se observaron concentraciones plasmáticas de aciclovir más altas cuando se administró con micofenolato mofetilo que cuando se administró aciclovir solo. Los cambios en la farmacocinética del MPAG (el glucurónido fenólico del MPA) fueron mínimos (aumento delMPAG entorno al 8 %) y no se consideran clínicamente significativos. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que micofenolato mofetilo y aciclovir, o sus profármacos, ej. Valaciclovir, compitan en la secreción tubular y se eleve aún más la concentración de ambas sustancias.
Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (IBPs)
Se observó un descenso en la exposición al MPA cuando se administraron antiácidos, como hidróxidos de magnesio y aluminio, e inhibidores de la bomba de protones, incluyendo lansoprazol y pantoprazol, junto con micofenolato mofetilo. Cuando se compara la tasa de rechazo de trasplante o la tasa de pérdida de injerto entre pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo que toman inhibidores de la bomba de protones y pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo que no toman inhibidores de la bomba de protones, no se encuentran diferencias significativas. Estos datos pueden extrapolarse a todos los antiácidos porque la disminución en la exposición cuando micofenolato mofetilo se administra con hidróxidos de magnesio y aluminio es considerablemente menor que cuando micofenolato mofetilo se administra con inhibidores de la bomba de protones.
Medicamentos que interfieren con la recirculación enterohepática (por ejemplo, colestiramina, ciclosporina A, antibióticos
Se deberá tener precaución cuando se empleen medicamentos que interfieran con la recirculación enterohepática debido a su potencial para reducir la eficacia de Myclausen.
Colestiramina
Tras la administración de una única dosis de 1,5 g de micofenolato mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina, tres veces al día, durante 4 días, se observó una disminución del AUC del MPA de un 40 % (ver seccion 4.4, y seccion 5.2). Se debe tener precaución cuando se administren de forma concomitante, debido a su potencial para reducir la eficacia de Myclausen.
Ciclosporina A
La farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no experimenta variaciones debidas a micofenolato mofetilo. Sin embargo, si se cesa la administración concomitante de CsA, es previsible un aumento del AUC del MPA entorno al 30 %. La CsA interfiere con la recirculación enterohepática del MPA, dando lugar a una disminución en la exposición al MPA del 30 - 50 % en pacientes con trasplante renal tratados con micofenolato mofetilo y CsA, comparado con los pacientes que reciben sirolimus o belatacept y dosis parecidas de micofenolato mofetilo (ver también sección 4.4). Por el contrario, se deben esperar cambios en la exposición al MPA cuando los pacientes cambian la CsA por uno de los inmunosupresores que no interfieren con el ciclo enterohepático del MPA.
Los antibióticos que eliminan las bacterias productoras de β-glucuronidasa en el intestino (por ejemplo, antibióticos de las clases aminoglucósidos, cefalosporionas, fluoroquinolonas y penicilina) pueden interferir con la recirculación enterohepática del MPAG/MPA, lo que conduce a una exposición sistémica reducida al MPA. Se dispone de información sobre los siguientes antibióticos:
Ciprofloxacina o amoxicilina más ácido clavulánico
En pacientes que han recibido un trasplante de riñón, se han notificado casos en los que la dosis inicial (concentración mínima) de MPA se reduce en torno a un 50% en los días inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento oral con ciprofloxacin o amoxicilina más ácido clavulánico. Este efecto tiende a disminuir con el uso continuado de los antibióticos y suele remitir a los pocos días de la suspensión del antibiótico. El cambio en la dosis inicial puede no representar con exactitud los cambios en la exposición general al MPA. Por lo tanto, un cambio en la dosis de Myclausen normalmente no debería ser necesario en ausencia de evidencia clínica de disfunción del injerto. Sin embargo, se debe realizar un cuidadoso seguimiento clínico durante la administración de la combinación e inmediatamente después de la suspensión del tratamiento antibiótico.
Norfloxacina y metronidazol
No se ha observado interacción significativa en la administración concomitante de micofenolato mofetilo con norfloxacina o con metronidazol por separado en voluntarios sanos. Sin embargo, la combinación de norfloxacina y metronidazol redujo la exposición al MPA en aproximadamente un 30% tras una dosis única de micofenolato mofetilo
Trimetoprim/sulfametoxazol
No se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA.
Medicamentos que afectan a la glucuronidación (por ejemplo, isavuconazol, telmisartán) La administración concomitante de medicamentos que afectan la glucuronidación del MPA puede cambiar la exposición al MPA. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administren estos medicamentos de forma concomitante con Myclausen.
Isavuconazol
Se observó un aumento de la exposición al MPA (AUC0-∞) en un 35% con la administración concomitante de isavuconazol.
Telmisartán
La administración concomitante de telmisartán y micofenolato mofetilo dio lugar a una reducción aproximadamente del 30 % de las concentraciones del MPA. Terlmisartán cambia la eliminación del MPA potenciando la expresión de PPAR gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), que a su vez da lugar a un aumento en la expresión y actividad de la isoforma 1A9 de la glucuroniltransferasa uridina difosfato (UGT1A9). No se observaron consecuencias clínicas en la farmacocinética de la interacción fármaco-fármaco, cuando se compararon las tasas de rechazo de trasplante, las tasas de pérdida del injerto o los perfiles de acontecimientos adversos entre los pacientes que toman micofenolato mofetilo con o sin telmisartan como medicación concomitante.
Ganciclovir
Teniendo en cuenta los resultados de un estudio de administración de dosis única a las dosis recomendadas de micofenolato oral y ganciclovir intravenoso, así como los conocidos efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato mofetilo (ver sección 4.2) y del ganciclovir, se prevé que la administración conjunta de estos fármacos (que compiten por los mismos mecanismos de la secreción tubular renal) dé lugar a un aumento de la concentración del MPAG y del ganciclovir. Como no hay indicios de que se produzca una alteración sustancial de la farmacocinética del MPA no es necesario un ajuste de la dosis de Myclausen. Se debe considerar las recomendaciones de dosis de ganciclovir, así como llevar a cabo una estrecha vigilancia en aquellos pacientes con insuficiencia renal y que estén siendo tratados con Myclausen y ganciclovir simultáneamente o sus profármacos, ej. valganciclovir.
Anticonceptivos orales
La farmacodinamia y la farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vieron modificadas en un grado clínicamente relevante por la administración simultánea de micofenolato mofetilo (ver además sección 5.2).
Rifampicina
En pacientes no tratados con ciclosporina, la administración concomitante de micofenolato mofetilo y rifampicina dio lugar a una disminución en la exposición al MPA del 18 % al 70 % (AUC 0-12 h). Se recomienda vigilar los niveles de exposición al MPA y ajustar las dosis de Myclausen en consecuencia para mantener la eficacia clínica cuando se administra rifampicina de forma concomitante.
Sevelamer
La administración concomitante de micofenolato mofetilo con sevelamer disminuyó la Cmáx del MPA y el AUC0-12h en un 30 % y 25 %, respectivamente, sin consecuencias clínicas (esto es, rechazo del injerto). Sin embargo, se recomienda administrar Myclausen al menos una hora antes o tres horas después de la toma de sevelamer para minimizar el impacto sobre la absorción del MPA. No hay datos disponibles de micofenolato mofetilo con otros quelantes de fosfato que no sea sevelamer.
Tacrolimus
En los pacientes sometidos a trasplante hepático que comenzaron con micofenolato mofetilo y tacrolimus, el AUC y la Cmáx del MPA no se vieron afectados de forma significativa por la administración conjunta con tacrolimus. Por el contrario, hubo un aumento de aproximadamente un 20 % en el AUC de tacrolimus cuando se administraron dosis múltiples de micofenolato mofetilo (1,5 g dos veces al día) a pacientes con trasplante hepático tratados con tacrolimus. Sin embargo, en pacientes sometidos a trasplante renal, la concentración de tacrolimus no pareció verse alterada por micofenolato mofetilo (ver además sección 4.4).
Vacunas de organismos vivos
Las vacunas de organismos vivos no deben administrarse a pacientes con una respuesta inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos a otras vacunas puede verse disminuida. (ver también sección 4.4).
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Interacciones potenciales
La administración conjunta de probenecid y micofenolato mofetilo en monos eleva al triple el valor AUC plasmático del MPAG. En consecuencia, otras sustancias con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas del MPAG o de la otra sustancia sujeta a secreción tubular.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil
Se debe evitar el embarazo mientras se está en tratamiento con micofenolato. Por tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar al menos un método fiable de anticoncepción (ver sección 4.3) antes de comenzar el tratamiento con Myclausen, a lo largo del mismo, y durante seis semanas después de finalizar el tratamiento con Myclausen. Se recomienda el uso simultáneo de dos métodos anticonceptivos complementarios.
Embarazo
Myclausen está contraindicado durante el embarazo a menos que no haya disponible un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo de trasplante. No se debe empezar el tratamiento sin que se haya obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo para descartar el uso accidental en el embarazo (ver sección 4.3).
Las pacientes mujeres en edad fértil deben ser conscientes del aumento del riesgo de pérdida del embarazo y de malformaciones congénitas al inicio del tratamiento y deben ser asesorados sobre la prevención y la planificación del embarazo.
Antes de comenzar el tratamiento con Myclausen, las mujeres en edad fértil deben de haber obtenido dos resultados negativos en la prueba de embarazo realizada en suero o en orina con una sensibilidad de al menos 2 mUI/ml para descartar la exposición accidental del embrión a micofenolato. Se recomienda realizar una segunda prueba se debe realizar 8 - 10 días después de la primera. Para trasplantes procedentes de donantes fallecidos, si no es posible realizar dos pruebas 8 - 10 días antes de iniciar el tratamiento (debido al momento en el que está disponible el órgano para el trasplante), se debe realizar un test de embarazo inmediatamente antes de empezar el tratamiento y otro test 8 - 10 días después. Se deben repetir las pruebas de embarazo según se requiera clinicamente (p.ej. después de que se informe de alguna interrupción en la anticoncepción). Los resultados de todas las pruebas de embarazo se deben analizar con la paciente. Debe indicarse a las pacientes que consulten inmediatamente a su médico en caso de quedar embarazadas.
Micofenolato es un potente teratógeno humano con un aumento del riesgo de abortos espontáneos y malformaciones congénitas en caso de exposición durante el embarazo;
- Se han notificado abortos espontáneos en un 45 a un 49% de mujeres embarazadas expuestas a micofenolato mofetilo, comparado con la tasa notificada entre el 12 y 33% en pacientes con trasplante de órgano sólido tratados con inmunosupresores distintos al micofenolato mofetilo.
- Basado en la bibliografía, se produjeron malformaciones en el 23 a un 27% de los nacidos vivos en mujeres expuestas a micofenolato mofetilo durante el embarazo (comparado con el 2 al 3% de los nacidos vivos en la población general y con aproximadamente el 4 al 5% de los pacientes con trasplante de órgano sólido tratados con inmunosupresores distintos al micofenolato mofetilo).
Tras la comercialización se han observado malformaciones congénitas, incluyendo notificaciones de múltiples malformaciones, en hijos de pacientes expuestas a Myclausen durante el embarazo en combinación con otros inmunosupresores. Las siguientes malformaciones se notificaron con más frecuencia:
- Anomalías del oído (p. ej. Anomalía en la formación o carencia del oído externo/medio), atresia del conducto auditivo externo (oído medio);
- Malformaciones faciales como labio leporino, paladar hendido, micrognatia, hipertelorismo orbitario;
- Anomalías del ojo (p. ej. coloboma);
- Cardiopatías congénitas como defectos de la pared auricular y ventricular;
- Malformaciones de los dedos (p. ej. polidactilia, sindactilia);
- Malformaciones traqueo-esofágicas (p. ej. atresia de esófago);
- Malformaciones del sistema nervioso como espina bífida;
- Anomalías renales.
Además, ha habido notificaciones aisladas de las siguientes malformaciones:
- Microftalmía;
- Quiste congénito de plexo coroideo;
- Agenesis del septum pellucidum;
- Agenesia de nervio olfatorio.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
Lactancia
Los datos limitados demuestran que el ácido micofenólico se excreta en la leche materna humana. Myclausen está contraindicado en mujeres durante el periodo de lactancia, debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves al ácido micofenólico en niños lactantes (ver sección 4.3).
Hombres
La limitada evidencia clínica disponible no indica un mayor riesgo de malformaciones o aborto involuntario después de la exposición del padre a micofenolato mofetilo.
El MPA es un potente teratógeno. Se desconoce si el MPA está presente en el semen. Los cálculos basados en datos obtenidos de animales muestran que la cantidad máxima de MPA que potencialmente podría ser transferida a la mujer es tan baja que es poco probable que tenga un efecto. En estudios en animales a concentraciones que exceden solo en pequeños márgenes las exposiciones terapéuticas en humanos, se ha demostrado que el micofenolato es genotóxico, de modo que no se puede excluir completamente el riesgo de efectos genotóxicos en las células espermáticas.
Por tanto, se recomiendan las siguientes medidas de precaución: se recomienda a los pacientes masculinos sexualmente activos o a sus parejas femeninas que utilicen métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento del paciente masculino y durante al menos 90 días después de la interrupción del tratamiento con micofenolato mofetilo. Los pacientes masculinos en edad fértil deben conocer y consultar con un profesional sanitario calificado los riesgos potenciales de engendrar un hijo.
Fertilidad
El micofenolato mofetilo no tuvo efecto alguno en la fertilidad de las ratas macho a dosis orales de hasta 20 mg/kg/día. La exposición sistémica a esta dosis representa de 2- 3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/ día en pacientes de trasplante renal y de 1,3 a 2 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 3 g/día en pacientes de trasplante cardiaco. En un estudio de la reproducción y la fertilidad llevado a cabo en ratas hembra, dosis orales de 4,5 mg/kg/día causaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) en la primera generación de crías, sin que se detectara toxicidad en las madres. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/ día para pacientes de trasplante renal y aproximadamente 0,3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada para pacientes de trasplante cardiaco. No se evidenció ningún efecto en la fertilidad y la reproducción de las ratas madre ni en la generación siguiente.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria
El micofenolato mofetilo tiene un efecto moderado sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria.
El micofenolato mofetilo pude provocar somnolencia, confusión, mareos, temblores o hipotensión, por lo que se recomienda a los pacientes que tengan precaución al momento de conducir o utilizar maquinaria.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más comunes y /o severas asociadas a la administración de micofenolato mofetilo en combinación con ciclosporina y corticoesteroides fueron diarrea (hasta un 52,6%), leucopenia (hasta un 45,8%), infecciones bacterianas (hasta un 39,9%) y vómitos (hasta un 39,1%). Se han observado también indicios de una frecuencia más alta de ciertos tipos de infección (ver sección 4.4).
Tabla con el listado de reacciones adversas
Las reacciones adversas ocurridas durante los ensayos clínicos y en la experiencia post-comercialización se enumeran en la Tabla 1, según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (COS) junto con su frecuencia. La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa está basada en la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Debido a las grandes diferencias observadas en la frecuencia de determinadas reacciones adversas en las diferentes indicaciones para trasplante, la frecuencia se presenta por separado para los pacientes sometidos a trasplante renal, hepático y cardiaco.
Tabla 1 Reacciones adversas
Reacción adversa (MedDRA) Clasificación por Órganos y Sistemas | Trasplante renal | Trasplante hepático | Trasplante cardíaco |
| Frecuencia | Frecuencia | Frecuencia | |
| Infecciones e infestaciones | |||
| Infecciones bacterianas | Muy común | Muy común | Muy común |
| Infecciones fúngicas | Común | Muy común | Muy común |
| Infecciones por protozoos | Poco común | Poco común | Poco común |
| Infecciones virales | Muy común | Muy común | Muy común |
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (inclusive quistes y pólipos) | |||
| Neoplasias benignas de la piel | Común | Común | Común |
| Linfoma | Poco común | Poco común | Poco común |
| Trastorno linfoproliferativo | Poco común | Poco común | Poco común |
Reacción adversa (MedDRA) Clasificación por Órganos y Sistemas | Trasplante renal | Trasplante hepático | Trasplante cardíaco |
| Frecuencia | Frecuencia | Frecuencia | |
| Neoplasia | Común | Común | Común |
| Cáncer de piel | Común | Poco común | Común |
| Trastornos de la sangre y el sistema linfático | |||
| Anemia | Muy común | Muy común | Muy común |
| Aplasia pura de glóbulos rojos | Poco común | Poco común | Poco común |
| Insuficiencia de médula ósea | Poco común | Poco común | Poco común |
| Equimosis | Común | Común | Muy común |
| Leucocitosis | Común | Muy común | Muy común |
| Leucopenia | Muy común | Muy común | Muy común |
| Pancitopenia | Común | Común | Poco común |
| Pseudolinfoma | Poco común | Poco común | Común |
| Trombocitopenia | Común | Muy común | Muy común |
| Desórdenes del metabolismo y nutricionales | |||
| Acidosis | Común | Común | Muy común |
| Hipercolesterolemia | Muy común | Común | Muy común |
| Hiperglucemia | Común | Muy común | Muy común |
| Hipercalemia | Común | Muy común | Muy común |
| Hiperlipidemia | Común | Común | Muy común |
| Hipocalcemia | Común | Muy común | Común |
| Hipocalemia | Común | Muy común | Muy común |
| Hipomagnesemia | Común | Muy común | Muy común |
| Hipofosfatemia | Muy común | Muy común | Común |
| Hiperuricemia | Común | Común | Muy común |
| Gota | Común | Común | Muy común |
| Disminución de peso | Común | Común | Común |
| Trastornos psiquiátricos | |||
| Estado de confusión | Común | Muy común | Muy común |
| Depresión | Común | Muy común | Muy común |
| Insomnio | Común | Muy común | Muy común |
| Agitación | Poco común | Común | Muy común |
| Ansiedad | Común | Muy común | Muy común |
| Exceso de pensamientos | Poco común | Común | Común |
| Trastornos del sistema nervioso | |||
| Mareos | Común | Muy común | Muy común |
| Cefalea | Muy común | Muy común | Muy común |
| Hipertonía | Común | Común | Muy común |
| Parestesia | Común | Muy común | Muy común |
| Somnolencia | Común | Común | Muy común |
| Temblores | Común | Muy común | Muy común |
| Convulsiones | Común | Común | Común |
| Disgeusia | Poco común | Poco común | Común |
| Trastornos cardíacos | |||
| Taquicardia | Común | Muy común | Muy común |
| Trastornos vasculares | |||
| Hipertensión | Muy común | Muy común | Muy común |
| Hipotensión | Común | Muy común | Muy común |
| Linfocele | Poco común | Poco común | Poco común |
| Trombosis venosa | Común | Común | Común |
| Vasodilatación | Común | Común | Muy común |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |||
| Bronquiectasias | Poco común | Poco común | Poco común |
Reacción adversa (MedDRA) Clasificación por Órganos y Sistemas | Trasplante renal | Trasplante hepático | Trasplante cardíaco |
| Frecuencia | Frecuencia | Frecuencia | |
| Tos | Muy común | Muy común | Muy común |
| Disnea | Muy común | Muy común | Muy común |
| Enfermedad pulmonar intersticial | Poco común | Muy rara | Muy rara |
| Efusión pleural | Común | Muy común | Muy común |
| Fibrosis pulmonar | Muy rara | Poco común | Poco común |
| Trastornos gastrointestinales | |||
| Distensión abdominal | Común | Muy común | Común |
| Dolor abdominal | Muy común | Muy común | Muy común |
| Colitis | Común | Común | Común |
| Constipación | Muy común | Muy común | Muy común |
| Disminución del apetito | Común | Muy común | Muy común |
| Diarrea | Muy común | Muy común | Muy común |
| Dispepsia | Muy común | Muy común | Muy común |
| Esofagitis | Común | Común | Común |
| Eructación | Poco común | Poco común | Común |
| Flatulencia | Común | Muy común | Muy común |
| Gastritis | Común | Común | Común |
| Hemorragia gastrointestinal | Común | Común | Común |
| Úlcera gastrointestinal | Común | Común | Común |
| Hiperplasia ginival | Común | Común | Común |
| Íleo | Común | Común | Común |
| Úlceras bucales | Común | Común | Común |
| Náuseas | Muy común | Muy común | Muy común |
| Pancreatitis | Poco común | Común | Poco común |
| Estomatitis | Común | Común | Común |
| Vómitos | Muy común | Muy común | Muy común |
| Trastornos del sistema inmunológico | |||
| Hipersensibilidad | Poco común | Común | Común |
| Reacciones anafilácticas | No conocida | No conocida | No conocida |
| Hipogammaglobulinemia | Poco común | Muy rara | Muy rara |
| Trastornos hepatobiliares | |||
| Aumento de fosfatasa alcalina en sangre | Común | Común | Común |
| Aumento de lactato deshidrogenasa en sangre | Común | Poco común | Muy común |
| Aumento de la enzima hepática | Común | Muy común | Muy común |
| Hepatitis | Común | Muy común | Poco común |
| Hiperbilirrubinemia | Común | Muy común | Muy común |
| Ictericia | Poco común | Común | Común |
| Trastornos cutáneos y subcutáneos | |||
| Acné | Común | Común | Muy común |
| Alopecia | Común | Común | Común |
| Sarpullido | Común | Muy común | Muy común |
| Hipertrofia de la piel | Común | Común | Muy común |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |||
| Artralgia | Común | Común | Muy común |
| Debilidad muscular | Común | Común | Muy común |
| Trastornos renales y urinarios | |||
| Aumento de creatinina en sangre | Común | Muy común | Muy común |
| Aumento de urea en sangre | Poco común | Muy común | Muy común |
| Hematuria | Muy común | Común | Común |
| Insuficiencia renal | Común | Muy común | Muy común |
Reacción adversa (MedDRA) Clasificación por Órganos y Sistemas | Trasplante renal | Trasplante hepático | Trasplante cardíaco |
| Frecuencia | Frecuencia | Frecuencia | |
| Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración | |||
| Astenia | Muy común | Muy común | Muy común |
| Escalofríos | Común | Muy común | Muy común |
| Edema | Muy común | Muy común | Muy común |
| Hernia | Común | Muy común | Muy común |
| Incomodidad | Común | Común | Común |
| Dolor | Común | Muy común | Muy común |
| Pirexia | Muy común | Muy común | Muy común |
| Síndrome inflamatorio agudo asociado a inhibidores de la síntesis de purina de novo | Poco común | Poco común | Poco común |
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Neoplasias malignas
Los pacientes que reciben regímenes de tratamiento inmunosupresor con asociaciones de medicamentos, que incluyen micofenolato mofetilo, tienen mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, principalmente en la piel (ver sección 4.4). Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardíaco no mostraron ningún cambio inesperado en la incidencia de neoplasias malignas en comparación con los datos a 1 año. El seguimiento de los pacientes con trasplante hepático fue de al menos 1 año, pero inferior a 3 años.
Infecciones
Todos los pacientes tratados con inmunosupresores tienen riesgo aumentado de contraer infecciones bacterianas, virales y fúngicas (algunas de las cuales podrían resultar en la muerte), inclusive aquellas causadas por agentes oportunistas y reactivación de virus latentes. El riesgo aumenta con una carga inmunosupresora total (ver sección 4.4). Las infecciones más severas fueron sepsis, peritonitis, meningitis, endocarditis, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Las infecciones oportunistas más frecuentes en pacientes tratados con micofenolato mofetilo (2 g ó 3 g diarios) junto con otros inmunosupresores en ensayos clínicos controlados en pacientes con trasplante renal, cardíaco y hepático con seguimiento de al menos 1 año fueron candidiasis mucocutánea, viremia/síndrome CMV y herpes simplex. La proporción de pacientes con viremia/síndrome CMV fue del 13,5%. Se han reportado casos de nefropatía asociada a poliomavirus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, por sus siglas en inglés) asociada al virus JC, en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido el micofenolato mofetilo.
Trastornos de la sangre y el sistema linfático
Las citopenias, inclusive la leucopenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia, son riesgos conocidos asociados al micofenolato mofetilo y pueden provocar o contribuir a que ocurran infecciones y hemorragias (ver sección 4.4). Se han informado casos de agranulocitosis y neutropenia; por lo tanto, se aconseja el seguimiento regular de los pacientes que tomen micofenolato mofetilo (ver sección 4.4). Ha habido informes de anemia aplásica e insuficiencia de médula ósea en pacientes tratados con micofenolato mofetilo, habiendo llegado en algunos casos a ser fatales. Se han informado casos de aplasia de glóbulos rojos (PRCA, por sus siglas en inglés) en pacientes tratados con micofenolato mofetilo (ver sección 4.4).
Se han observado casos aislados de morfología anormal de neutrófilos, inclusive anomalía de Pelger-Huet adquirida, en pacientes tratados con micofenolato mofetilo. Estos cambios no están asociados a una función alterada de neutrófilos. Estos cambios podrían sugerir una ‘desviación a la izquierda’ en cuanto a la madurez de los neutrófilos en las investigaciones hematológicas, el cual podría interpretarse erróneamente como un signo de infección en pacientes inmunodeprimidos tales como los tratados con micofenolato mofetilo.
Trastornos gastrointestinales
Los trastornos gastrointestinales más graves fueron ulceración y hemorragia, riesgos conocidos asociados al micofenolato mofetilo. Se reportaron de manera frecuente úlceras bucales, esofágicas, gástricas, duodenales, e intestinales a menudo complicadas por hemorragia, así como hematemesis, melena y formas hemorrágicas de gastritis y colitis durante los ensayos clínicos pivotales. No obstante, los trastornos gastrointestinales más frecuentes fueron diarrea, náuseas y vómitos. La investigación endoscópica de los pacientes con diarrea asociada al micofenolato mofetilo ha revelado casos aislados de atrofia vellositaria intestinal (ver sección 4.4).
Hipersensibilidad
Se han informado reacciones de hipersensibilidad, inclusive edema angioneurótico y reacción anafiláctica.
Trastornos del embarazo, el puerperio y perinatales
Se han informado casos de abortos espontáneos en pacientes expuestas al micofenolato mofetilo, principalmente en el primer trimestre, ver sección 4.6.
Trastornos congénitos
Se han observado malformaciones congénitas en la etapa de post-comercialización en hijos de pacientes expuestos a micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, ver sección 4.6.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes tratados con micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, algunos de los cuales han sido mortales. También se han notificado casos de bronquiectasias en niños y adultos.
Trastornos del sistema inmunológico
Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Se han informado muy frecuentemente casos de edema, inclusive edema periférico, facial y escrotal durante los ensayos pivotales. Asimismo, se reportaron muy frecuentemente casos de dolor musculoesquelético tal como mialgia, y dolor de cuello y espalda.
Se ha descrito la aparición de síndrome inflamatorio agudo asociado a inhibidores de síntesis de purina de novo en el período pos-comercialización, como una reacción proinflamatoria paradójica asociada al micofenolato mofetilo y al ácido micofenólico, caracterizada por fiebre, artralgia, artritis, dolor muscular y marcadores inflamatorios elevados. Los casos registrados en la literatura mostraron rápida mejoría al suspender el medicamento.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
El tipo y la frecuencia de las reacciones adversas en un estudio clínico que reclutó a 92 pacientes pediátricos de entre 2 y 18 años de edad quienes recibieron 600 mg/m2 de micofenolato mofetilo por vía oral dos veces al día, fueron en general similares a los observados en los pacientes adultos tratados con 1 g de micofenolato mofetilo dos veces al día. Sin embargo, los siguientes efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en la población pediátrica, particularmente en los niños menores de 6 años, en comparación con los adultos: diarrea, sepsis, leucopenia, anemia e infección.
Pacientes de edad avanzada
En general, los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) podrán tener mayor riesgo de sufrir reacciones adversas debidas a la inmunosupresión. Los pacientes de edad avanzada que reciben micofenolato mofetilo como parte de un régimen inmunosupresor combinado, podrían tener más riesgo de contraer determinadas infecciones (inclusive enfermedad tisular invasiva por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con los individuos más jóvenes.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
Se han notificado casos de sobredosis con micofenolato mofetilo en ensayos clínicos y durante la experiencia postcomercialización. En muchos de estos casos, no se notificaron reacciones adversas. En los casos de sobredosis en los cuales se notificaron reacciones adversas, estas reacciones estaban dentro del perfil de seguridad conocido del medicamento.
Se cree que una sobredosis de micofenolato mofetilo posiblemente podría producir una sobresupresión del sistema inmune y aumentar la susceptibilidad a infecciones y una supresión de la médula ósea (ver sección 4.4). Si se desarrolla neutropenia, se debe interrumpir o reducir la dosis de Myclausen (ver sección 4.4).
No se prevé la eliminación de cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG por hemodiálisis. Los secuestrantes de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden eliminar el MPA disminuyendo la re-circulación enterohepática del fármaco (ver sección 5.2).
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores, código ATC: L04AA06
Mecanismo de acción
El micofenolato mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico del MPA. El MPA es un inhibidor selectivo, no competitivo y reversible de la IMPDH; inhibe, por tanto, la síntesis de novo del nucleótido guanosina, sin incorporación al ADN. El MPA tiene unos efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células ya que los linfocitos T y B dependen de una manera decisiva para su proliferación de la síntesis de novo de purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar mecanismos de recuperación de purinas.
Además de su efecto inhibitorio en la IMPDH y la consiguiente privación de linfocitos, el MPA también influye en los puntos de control celular responsables de la programación metabólica de los linfocitos. Se ha demostrado, utilizando células T CD4 + humanas, que el MPA modifica las actividades transcripcionales en los linfocitos pasando de un estado proliferativo a procesos catabólicos relevantes para el metabolismo y la supervivencia, conduciendo a un estado anérgico de las células T, por lo que las células dejan de responder a su antígeno específico.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la administración oral, el micofenolato mofetilo se absorbe rápida y ampliamente; a continuación se transforma en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización presistémica completa. La actividad inmunosupresora de micofenolato mofetilo está correlacionada con la concentración del MPA, según ha quedado demostrado por la supresión del rechazo agudo a continuación del trasplante renal. La biodisponibilidad media del micofenolato mofetilo por vía oral, determinada mediante el AUC del MPA, es del 94 % en comparación con la del micofenolato mofetilo intravenoso. Los alimentos no tuvieron ningún efecto en el grado de absorción (AUC del MPA) del micofenolato mofetilo administrado a dosis de 1,5 g, dos veces al día, a pacientes sometidos a trasplante renal. Sin embargo, se produjo una disminución de aproximadamente el 40 % en la Cmáx del MPA en presencia de alimentos. El micofenolato mofetilo no es detectable sistémicamente en el plasma tras su administración oral.
Distribución
Como consecuencia de la recirculación enterohepática, se suelen observar aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de aproximadamente 6-12 horas de la administración. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces al día), se produce una reducción del AUC del MPA del orden del 40 %, lo que es indicativo de una recirculación enterohepática importante. El MPA, a concentraciones clínicamente relevantes, se une a la albúmina plasmática en un 97 %. En el postoperatorio inmediato (< 40 días posteriores al trasplante), los pacientes sometidos a trasplante renal, cardiaco y hepático presentaron unos valores medios del AUC del MPA aproximadamente un 30 % más bajo y una Cmax aproximadamente un 40 % más baja que en el periodo postoperatorio tardío (3 - 6 meses posteriores al trasplante).
Biotransformación
El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil-transferasa (isoforma UGT1A9), para formar el glucurónido fenólico inactivo del MPA (MPAG). In vivo, el MPAG se transforma de nuevo en MPA libre mediante la recirculación enterohepática. También se forma secundariamente acilglucurónido (AcMPAG). El AcMPAG tiene actividad farmacológica y se sospecha que es responsable de alguno de los efectos adversos del MMF (diarrea, leucopenia).
Eliminación
La cantidad de sustancia que se excreta en forma de MPA con la orina es despreciable (< 1 % de la dosis). Tras la administración por vía oral de micofenolato mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada es completa. Un 93 % de la dosis se recuperó en la orina y un 6 % en las heces. La mayor parte de la dosis administrada (alrededor del 87 %) se excreta en la orina en forma de MPAG.
El MPA y el MPAG no se eliminan por hemodiálisis a las concentraciones encontradas a nivel clínico. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG (> 100 microgramo/ml), se eliminan pequeñas cantidades del mismo.
Al interferir con la recirculación enterohepática del medicamento, los secuestrantes de ácidos biliares como la colestiramina reducen el AUC del MPA (ver sección 4.9).
La disposición del MPA depende de varios transportadores. Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATPs) y la proteína 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP2) están involucrados en la disposición del MPA; las isoformas OATP, MRP2 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) son transportadores asociados con la excreción biliar de glucurónidos. La proteína 1 resistente a múltiples fármacos (MDR1) también es capaz de transportar MPA, pero su contribución parece estar limitada al proceso de absorción. En el riñón, el MPA y sus metabolitos interactúan potentemente con los transportadores renales de aniones orgánicos.
La recirculación enterohepática interfiere con la determinación precisa de los parámetros de disposición del MPA; sólo se pueden indicar valores aparentes. En voluntarios sanos y pacientes con enfermedades autoinmunes se observaron valores de aclaramiento aproximados de 10,6 l/h y 8,27 l/h respectivamente y valores de semivida de 17 h. En los pacientes trasplantados, los valores medios de aclaramiento fueron más altos (rango 11,9-34,9 l/h) y los valores medios de semivida más cortos (5-11 h) con escasa diferencia entre los pacientes con trasplantes renales, hepáticos o cardiacos. En los diversos pacientes, estos parámetros de eliminación varían según el tipo de tratamiento conjunto con otros inmunosupresores, el tiempo postrasplante, la concentración de albúmina plasmática y la función renal. Estos factores explican por qué se observa una exposición reducida cuando se administra micofenolato mofetilo conjuntamente con ciclosporina (ver sección 4.5) y por qué las concentraciones plasmáticas tienden a aumentar con el tiempo en comparación a lo que se observa inmediatamente después del trasplante.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
En un ensayo a dosis única (6 individuos/grupo), se observó que para los individuos con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 /ml/min/1,73 m2), el valor medio del AUC para el MPA plasmático fue de un 28-75 % superior que para individuos sanos normales o en pacientes con menor deterioro renal. El valor medio del AUC del MPAG tras una dosis única en los sujetos con insuficiencia renal grave, fue 3-6 veces superior al presentado en los pacientes con deterioro renal leve
o en los voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. No existen datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Retraso de la función renal del injerto
En pacientes con retraso funcional del riñón trasplantado, el valor medio del AUC0-12 del MPA fue comparable al observado en los pacientes sin retraso funcional postrasplante. Asimismo, el valor medio del AUC0-12 del MPAG fue 2-3 veces superior al de los pacientes trasplantados sin retraso de la función del órgano. Puede darse un aumento transitorio de la fracción libre y la concentración en plasma del MPA en pacientes con retraso de la función renal del injerto. No se considera necesario realizar un ajuste de la dosis de Myclausen.
Insuficiencia hepática
En voluntarios con cirrosis alcohólica se comprobó que los procesos de glucuronidación hepática del MPA estaban relativamente poco afectados por la enfermedad del parénquima hepático. Los efectos de la hepatopatía en estos procesos dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Una hepatopatía con predominio de la afectación biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente.
Población pediátrica
Se han evaluado los resultados farmacocinéticos de 49 pacientes pediátricos con trasplante renal (de entre 2 y 18 años de edad), tratados dos veces al día con 600 m mg/m2 de micofenolato mofetilo administrado por vía oral. Con esta dosis se alcanzaron valores del AUC del MPA similares a los observados en pacientes adultos con trasplante renal, tratados con 1 g de micofenolato mofetilo dos veces al día, en los periodos post-trasplante inicial y tardío. Los valores del AUC del MPA en todos los grupos de edad fueron similares en los periodos post-trasplante inicial y tardío.
Pacientes de avanzada
No se han constatado alteraciones en la farmacocinética del micofenolato mofetilo y sus metabolitos en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) en comparación con pacientes más jóvenes trasplantados.
Pacientes que toman anticonceptivos orales
En un ensayo realizado en 18 mujeres no trasplantadas (que no tomaban otro inmunosupresor), durante 3 ciclos menstruales consecutivos, en el que se administraban conjuntamente micofenolato mofetilo (1 g dos veces al día) y anticonceptivos orales combinados, que contenían etinilestradiol (de 0,02 mg a 0,04 mg) y levonorgestrel (de 0,05 mg a 0,15 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (de 0,05 mg a 0,10 mg), no se puso de manifiesto una influencia clínicamente relevante del micofenolato mofetilo sobre la capacidad de los anticonceptivos orales para suprimir la ovulación. Los niveles séricos de LH, FSH y progesterona no se vieron afectados significativamente. La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio afectada en un grado clínicamente relevante por la coadministración de micofenolato mofetilo (ver también la sección 4.5).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En modelos experimentales, el micofenolato mofetilo no fue carcinogénico. La dosis más alta ensayada en los estudios de carcinogénesis en animales resultó ser aproximadamente de 2 a 3 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáx) observada en pacientes sometidos a trasplante renal a la dosis clínica recomendada de 2 g/ día, y de 1,3 a 2 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáx) observada en pacientes sometidos a trasplante cardíaco con la dosis clínica recomendada de 3 g/ día.
Dos estudios de genotoxicidad (ensayo in vitro de linfoma de ratón y ensayo in vivo del test del micronúcleo en médula ósea de ratón) indicaron que el micofenolato mofetilo tenía potencial para causar aberración cromosómica. Estos efectos pueden estar relacionados con el mecanismo de acción, p. ej. inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. No se demostró actividad genotóxica en otros ensayos in vitro para la detección de la mutación de genes.
En los estudios de teratogenia se produjeron resorciones fetales y malformaciones en ratas con dosis de 6 /mg/kg/día (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) y en conejos con dosis de 90 /m/kg/día (incluyendo anormalidades cardiovasculares y renales, como ectopia del corazón y riñones ectópicos, y hernia diafragmática y umbilical), sin que se registrara toxicidad materna. La exposición sistémica a estos niveles es aproximadamente equivalente o menor a 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/ día en los pacientes sometidos a trasplante renal y en torno a 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/ día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco (ver sección 4.6).
Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos realizados con micofenolato mofetilo en la rata, ratón, perro y mono. Estos efectos se observaron con valores de exposición sistémica equivalentes o inferiores a la exposición clínica con la dosis recomendada de 2 g/ día en trasplantados renales. En el perro se observaron efectos gastrointestinales a niveles de exposición sistémica equivalentes o menores a la exposición clínica a las dosis recomendadas. En el mono, a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalente a
o mayor que la exposición clínica), también se observaron efectos gastrointestinales y renales que concuerdan con la deshidratación. El perfil toxicológico no clínico de micofenolato mofetilo parece estar de acuerdo con los acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos humanos que ahora proporcionan datos de seguridad de más relevancia para la población de pacientes. (ver sección 4.8).
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Núcleo del comprimido
celulosa microcristalina
povidona (K-30)
croscarmelosa sódica
estearato magnésico
Recubrimiento de los comprimidos
alcohol polivinílico (parcialmente hidrolizado) dióxido de titanio (E 171)
macrogol 3000
Talco
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blísters de aluminio y PVC que contienen 10 comprimidos recubiertos con película.
Cada envase de cartón contiene 50 o 150 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Passauer Pharma GmbH
Eiderstedter Weg 3
14129 Berlin
Alemania
Tel.: 0049 (0)30 744 60 12
Fax: 0049 (0)30 744 60 41
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/10/647/001-002
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 7/octubre/2010
Fecha de la última renovación: 27/mayo/2015
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/.
Myclausen 250 mg, cápsulas duras.
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Myclausen 250 mg, cápsulas duras.
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula dura contiene 250 mg de micofenolato mofetilo.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura.
Cápsulas blancas oblongas
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Myclausen, en combinación con ciclosporina y corticosteroides, está indicado para la profilaxis del rechazo agudo de trasplante en pacientes adultos, niños y adolescentes de 2 a 18 años, sometidos a trasplante alogénico renal, cardíaco o hepático.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser iniciado y mantenido por especialistas debidamente cualificados en trasplantes.
Posología
Uso en trasplante renal
Adultos
El tratamiento debe iniciarse en las 72 horas siguientes al trasplante. La dosis recomendada en los pacientes sometidos a trasplante renal es de 1 g administrado dos veces al día (dosis diaria total = 2 g).
Población pediátrica de 2 a 18 años
La dosis recomendada de micofenolato mofetilo es de 600 mg/m2, administrada dos veces al día por vía oral (hasta un máximo de 2 g diarios). Las cápsulas deben prescribirse únicamente a pacientes con una superficie corporal de 1,25 m2 como mínimo. Pacientes con una superficie corporal de 1,25 a 1,5 m² deben recibir una dosis de 750 mg dos veces al día de cápsulas de micofenolato mofetilo (dosis diaria total = 1,5 g). Los pacientes con una superficie corporal mayor de 1,5 m2 deben recibir una dosis de 1 g dos veces al día cápsulas de micofenolato mofetilo (dosis diaria total= 2 g). Debido a que algunas reacciones adversas ocurren con una mayor frecuencia en este grupo de edad (ver sección 4.8), en comparación con los adultos, es posible que sea necesario una reducción de la dosis temporal o la interrupción del tratamiento; esto deberá tener en cuenta factores clínicos relevantes incluyendo la gravedad del evento.
Población pediátrica < 2 años
Los datos de seguridad y eficacia en niños menores de 2 años son limitados. Estos son insuficientes para realizar una recomendación posológica y por consiguiente, no se recomienda su uso en este grupo de edad.
Uso en trasplante cardíaco
Adultos
El tratamiento debe iniciarse en los 5 días siguientes al trasplante. La dosis recomendada en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco es de 1,5 g administrados dos veces al día (dosis diaria total = 3 g).
Población pediátrica
No hay datos disponibles en pacientes pediátricos sometidos a trasplante cardíaco.
Uso en trasplante hepático
Adultos
Se debe administrar micofenolato mofetilo intravenoso (IV) durante los 4 días siguientes al trasplante hepático, posteriormente se comenzará la administración de Myclausen oral, tan pronto como ésta sea tolerada. La dosis oral recomendada en los pacientes sometidos a trasplante hepático es de 1,5 g administrados dos veces al día (dosis total diaria = 3 g).
Población pediátrica
No hay datos disponibles en pacientes pediátricos sometidos a trasplante hepático.
Uso en poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
La dosis recomendada en pacientes de edad avanzada es de 1 g administrado dos veces al día en el trasplante renal y 1,5 g administrados dos veces al día en los trasplantes cardíaco y hepático.
Insuficiencia renal
En pacientes sometidos a trasplante renal con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 ml/min/1,73 m2), se deben evitar dosis superiores a 1 g administrado dos veces al día fuera del período inmediatamente posterior al trasplante. Se debe observar cuidadosamente a estos pacientes. No son necesarios ajustes de dosis en pacientes con retraso funcional del riñón trasplantado en el postoperatorio (ver sección 5.2).No hay datos disponibles en pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Insuficiencia hepática grave
No son necesarios ajustes de dosis en pacientes sometidos a trasplante renal con enfermedad grave del parénquima hepático. No hay datos disponibles en pacientes sometidos a trasplante cardíaco con enfermedad grave del parénquima hepático.
Tratamiento durante episodios de rechazo
El ácido micofenólico (MPA) es el metabolito activo del micofenolato mofetilo. El rechazo del riñón trasplantado no provoca cambios en la farmacocinética del MPA; no es necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento con Myclausen. No hay fundamentos para ajustar la dosis de Myclausen tras el rechazo del corazón trasplantado. No hay datos farmacocinéticos disponibles durante el rechazo del hígado trasplantado.
Población pediátrica
No hay datos disponibles para el tratamiento de primer rechazo o rechazo refractario en pacientes pediátricos trasplantados.
Forma de administración
Administración oral. Las cápsulas duras deben tragarse con un vaso de agua. No deben abrirse ni romperse.
Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento Dado que se han observado efectos teratogénicos del micofenolato mofetilo en ratas y conejos, no se deben abrir o triturar las cápsulas para evitar la inhalación del polvo contenido en las cápsulas , así como el contacto directo con la piel o las membranas mucosas. En caso de contacto, se debe lavar la parte afectada con abundante agua y jabón; los ojos se deben lavar con agua corriente.
4.3 Contraindicaciones
- Myclausen no se debe administrar a pacientes con hipersensibilidad al micofenolato mofetilo, al ácido micofenólico o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Se han descrito reacciones de hipersensibilidad a Myclausen (ver sección 4.8).
- Myclausen no se debe administrar en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces (ver sección 4.6).
- No se debe comenzar el tratamiento con Myclausen en mujeres en edad fértil sin el resultado de una prueba de embarazo para descartar el uso accidental en el embarazo. (ver sección 4.6).
- Myclausen no se debe utilizar en el embarazo a menos que no haya disponible un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo de trasplante (ver sección 4.6).
- Myclausen no se debe administrar en mujeres en periodo de lactancia (ver sección 4.6)
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Neoplasias
Los pacientes que reciben Myclausen como parte de un tratamiento inmunosupresor en combinación con otros medicamentos, presentan un mayor riesgo de desarrollar linfomas y otros tumores malignos, en especial de la piel (ver sección 4.8). El riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunosupresión más que con el uso de un fármaco determinado. Como norma general para minimizar el riesgo de cáncer de piel, se debe limitar la exposición a la luz solar y a la luz UV mediante el uso de ropa protectora y el empleo de protector solar con factor de protección alto.
Infecciones
Los pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo Myclausen, tienen un riesgo elevado de sufrir infecciones oportunistas (bacterianas, fúngicas, víricas y protozoarias), infecciones mortales y sepsis (ver sección 4.8). Estas infecciones pueden incluir reactivaciones de virus latentes, como la hepatitis B o hepatitis C e infecciones causadas por poliomavirus (nefropatía asociada al virus BK, leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) asociada al virus JC). Se han notificado casos de hepatitis debida a la reactivación del virus de la hepatitis B o hepatitis C en pacientes portadores tratados con inmunosupresores. Estas infecciones están a menudo relacionadas con una elevada carga de inmunosupresión total, y pueden dar lugar a trastornos graves e incluso mortales que los médicos deben tener en cuenta a la hora de hacer el diagnóstico diferencial en los pacientes inmunodeprimidos con deterioro en la función renal o síntomas neurológicos. El ácido micofenólico tiene un efecto citostático sobre los linfocitos B y T, por lo que puede producirse un aumento de la gravedad de la COVID-19, y se debe considerar una actuación clínica apropiada.
En los pacientes que reciben micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, se han notificado casos de hipogammaglobulinemia en asociación con infecciones recurrentes. En algunos de estos casos, la sustitución de Micofenolato mofetilo por un inmunosupresor alternativo, ha dado lugar a que los niveles de IgG en suero vuelvan a la normalidad. A los pacientes en tratamiento con Micofenolato mofetilo, que desarrollan infecciones recurrentes, se les debe controlar las inmunoglobulinas séricas. En caso de hipogammaglobulinemia sostenida, clínicamente relevante, se debe considerar una acción clínica apropiada, teniendo en cuenta los efectos citostáticos potentes que el ácido micofenólico tiene en los linfocitos T y B.
Se han publicado informes de bronquiectasias en adultos y niños que recibieron Micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de estos casos, la sustitución de Micofenolato mofetilo por otro inmunosupresor ha dado como resultado una mejora en los síntomas respiratorios. El riesgo de bronquiectasias puede estar relacionado con hipogammaglobulinemia o con un efecto directo sobre el pulmón. También se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, algunos de los cuales fueron mortales (ver sección 4.8). Se recomienda que se monitoricen a los pacientes que desarrollen síntomas pulmonares persistentes, tales como tos y disnea.
Sangre y sistema inmunitario
Se debe monitorizar a los pacientes en tratamiento con Myclausen debido a la neutropenia, la cual podría estar relacionada con el propio Myclausen, con medicamentos concomitantes, con infecciones virales, o con la combinación de estas causas. En los pacientes tratados con Myclausen se deben realizar hemogramas completos una vez por semana durante el primer mes, dos veces al mes durante los meses segundo y tercero de tratamiento y, a continuación, una vez al mes durante todo el resto del primer año. Se debe interrumpir o finalizar el tratamiento con Myclausen si se desarrolla neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1,3 x 10³/µl).
En pacientes tratados con micofenolato mofetilo en combinación con otros agentes inmunosupresores, se han notificado casos de aplasia eritrocitaria pura (AEP). Se desconoce el mecanismo por el cual el micofenolato mofetilo induce AEP. La AEP se puede resolver mediante la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento con Myclausen. Cualquier cambio en el tratamiento con Myclausen, se debe llevar a cabo bajo una supervisión adecuada del paciente que recibe el trasplante para minimizar el riesgo de rechazo al injerto (ver sección 4.8).
Se debe indicar a los pacientes que reciben tratamiento con Myclausen que notifiquen inmediatamente cualquier evidencia de infección, hematomas no esperadas, hemorragias o cualquier otra manifestación de insuficiencia de médula ósea.
Se debe advertir a los pacientes que durante el tratamiento con Myclausen las vacunas pueden ser menos eficaces y que se debe evitar el empleo de vacunas atenuadas de organismos vivos (ver sección 4.5). Se debe considerar la vacunación contra la gripe. El médico debe observar las directrices nacionales para la vacunación contra la gripe.
Gastrointestinal
Se ha asociado el micofenolato mofetilo con un aumento en la incidencia de efectos adversos en el aparato digestivo, incluyendo casos poco frecuentes de ulceraciones en el tracto gastrointestinal, hemorragias y perforaciones. Myclausen se debe administrar con precaución en pacientes con enfermedad activa grave del aparato digestivo.
El micofenolato mofetilo es un inhibidor de la inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH). Por lo que, debe evitar su empleo en pacientes con deficiencia hereditaria rara de la hipoxantina-guanina fosforribosil transferasa (HGPRT) como es el caso de los Síndromes de Lesch-Nyhan y Kelley-Seegmiller.
Interacciones
Se debe actuar con precaución cuando se cambie la terapia de combinación de los regímenes que incluyan inmunosupresores que interfieran con la recirculación enterohepática del MPA, como por ejemplo la ciclosporina, a otros carentes de este efecto, como, por ejemplo, tacrolimus, sirolimus, belatacept, o viceversa, ya que esto podría dar lugar a cambios de la exposición al MPA. Se deben utilizar con precaución los fármacos que interfieran con el ciclo enterohepático del MPA (por ejemplo, colestiramina, antibióticos) debido a su potencial para disminuir los niveles plasmáticos y la eficacia de Myclausen (ver también sección 4.5). Podría ser conveniente el seguimiento farmacoterapéutico del MPA al cambiar la terapia de combinación (por ejemplo, de ciclosporina a tacrolimus o viceversa) o para asegurar la inmunosupresión adecuada en pacientes con alto riesgo inmunológico (por ejemplo, riesgo de rechazo, tratamiento con antibióticos, adición o remoción de una medicación con interacciones).
No se recomienda administrar Myclausen al mismo tiempo que azatioprina, ya que no se ha estudiado su administración concomitante.
No se ha establecido el balance riesgo/beneficio de micofenolato mofetilo en combinación con sirolimus (ver también sección 4.5).
Poblaciones especiales
Los pacientes de edad avanzada pueden tener mayor riesgo de acontecimientos adversos como ciertas infecciones (incluyendo la enfermedad tisular invasiva por citomegalovirus) y posibles hemorragias gastrointestinales y edema pulmonar, en comparación con individuos más jóvenes (ver sección 4.8).
Efectos teratogénicos
Micofenolato es un potente teratógeno humano. Se han notificado abortos espontáneos (tasas de 45 - 49%) y malformaciones congénitas (tasas estimadas de 23 - 27%) después de la exposición al MMF durante el embarazo. Por lo tanto, Myclausen está contraindicado en el embarazo a menos que no haya disponibles tratamientos alternativos adecuados para prevenir el rechazo del trasplante. Las pacientes mujeres en edad fértil deben ser conscientes de los riesgos y deben seguir las recomendaciones proporcionadas en la sección 4.6 (p. ej. métodos anticonceptivos, prueba de embarazo) antes, durante y después del tratamiento con Myclausen. El médico debe asegurar que las mujeres que toman micofenolato son conscientes del riesgo de perjudicar al bebé, de la necesidad de una anticoncepción eficaz y de la necesidad de consultar inmediatamente con su médico si hay posibilidad de embarazo.
Anticoncepción (ver sección 4.6)
Dada la sólida evidencia clínica que muestra un alto riesgo de aborto y malformaciones congénitas cuando se usa micofenolato mofetilo durante el embarazo, se deben tomar todas las medidas necesarias para evitar el embarazo durante el tratamiento. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar al menos un método anticonceptivo fiable (ver sección 4.3) antes de comenzar el tratamiento, a lo largo del mismo, y durante seis semanas después de finalizar el tratamiento con Myclausen, a no ser que la abstinencia sea el método anticonceptivo elegido. Se aconseja utilizar simultáneamente dos métodos complementarios de anticoncepción para minimizar el riesgo potencial de fallo de las medidas anticonceptivas y de embarazo no intencionado.
Para consultar las medidas de anticoncepción en hombres ver sección 4.6.
Materiales educativos
Con el fin de ayudar a los pacientes a evitar una exposición fetal al micofenolato y para proporcionar una información adicional de seguridad importante, el titular de la autorización de comercialización proporcionará materiales educacionales a los profesionales sanitarios. Los materiales educacionales reforzarán las advertencias sobre la teratogenicidad de micofenolato, proporcionando asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y orientando sobre la necesidad de pruebas de embarazo. El médico debe proporcionar la información completa para el paciente sobre el riesgo teratogénico y las medidas de prevención de embarazo a las mujeres en edad fértil y en su caso también a pacientes varones.
Precauciones adicionales
Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento o al menos durante las 6 semanas siguientes a la interrupción del tratamiento con micofenolato. Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento o durante los 90 días siguientes a la interrupción del tratamiento con micofenolato.
Contenido en sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Aciclovir
Se observaron concentraciones plasmáticas de aciclovir más altas cuando se administró con micofenolato mofetilo que cuando se administró aciclovir solo. Los cambios en la farmacocinética del MPAG (el glucurónido fenólico del MPA) fueron mínimos (aumento delMPAG entorno al 8 %) y no se consideran clínicamente significativos. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que micofenolato mofetilo y aciclovir, o sus profármacos, ej. Valaciclovir, compitan en la secreción tubular y se eleve aún más la concentración de ambas sustancias.
Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (IBPs)
Se observó un descenso en la exposición del MPA cuando antiácidos, como hidróxidos de magnesio y aluminio, e inhibidores de la bomba de protones, incluyendo lansoprazol y pantoprazol, fueron administrados con micofenolato mofetilo. Cuando se compara la tasa de rechazo de trasplante o la tasa de pérdida de injerto entre pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo que toman inhibidores de la bomba de protones y pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo que no toman inhibidores de la bomba de protones, no se encuentran diferencias significativas. Estos datos pueden extrapolarse a todos los antiácidos porque la disminución en la exposición cuando micofenolato mofetilo se administra con hidróxidos de magnesio y aluminio es considerablemente menor que cuando micofenolato mofetilo se administra con inhibidores de la bomba de protones.
Medicamentos que interfieren con la recirculación enterohepática (e.g. colestiramina, ciclosporina A, antibióticos)
Se deberá tener precaución cuando se empleen medicamentos que interfieran con la recirculación enterohepática debido a su potencial para reducir la eficacia de Myclausen.
Colestiramina
Tras la administración de una única dosis de 1,5 g de micofenolato mofetilo a sujetos sanos tratados previamente con 4 g de colestiramina, tres veces al día, durante 4 días, se observó una disminución del AUC del MPA de un 40 % (ver seccion 4.4, y seccion 5.2). Se debe tener precaución cuando se administren de forma concomitante, debido a su potencial para reducir la eficacia de Myclausen.
Ciclosporina A
La farmacocinética de la ciclosporina A (CsA) no experimenta variaciones debidas a micofenolato mofetilo. Sin embargo, si se cesa la administración concomitante de CsA, es previsible un aumento del AUC del MPA entorno al 30 %. La CsA interfiere con la recirculación enterohepática del MPA, dando lugar a una disminución en la exposición del MPA del 30-50 % en pacientes con trasplante renal tratados con micofenolato mofetilo y CsA, comparado con los pacientes que reciben sirolimus o belatacept y dosis parecidas de micofenolato mofetilo (ver también sección 4.4). Por el contrario, se deben esperar cambios en la exposición del MPA cuando los pacientes cambian la CsA por uno de los inmunosupresores que no interfieren con el ciclo enterohepático del MPA.
Los antibióticos que eliminan las bacterias productoras de β-glucuronidasa en el intestino (por ejemplo, antibióticos de las clases aminoglucósidos, cefalosporionas, fluoroquinolonas y penicilina) pueden interferir con la recirculación enterohepática del MPAG/MPA, lo que conduce a una exposición sistémica reducida al MPA. Se dispone de información sobre los siguientes antibióticos:
Ciprofloxacina o amoxicilina más ácido clavulánico
En pacientes que han recibido un trasplante de riñón, se han notificado casos en los que la dosis inicial (concentración mínima) de MPA se reduce en torno a un 50% en los días inmediatamente posteriores al inicio del tratamiento oral con ciprofloxacin o amoxicilina más ácido clavulánico. Este efecto tiende a disminuir con el uso continuado de los antibióticos y suele remitir a los pocos días de la suspensión del antibiótico. El cambio en la dosis inicial puede no representar con exactitud los cambios en la exposición general al MPA. Por lo tanto, un cambio en la dosis de Myclausen normalmente no debería ser necesario en ausencia de evidencia clínica de disfunción del injerto. Sin embargo, se debe realizar un cuidadoso seguimiento clínico durante la administración de la combinación e inmediatamente después de la suspensión del tratamiento antibiótico.
Norfloxacina y metronidazol
No se ha observado interacción significativa en la administración concomitante de micofenolato mofetilo con norfloxacina o con metronidazol por separado en voluntarios sanos. Sin embargo, la combinación de norfloxacina y metronidazol redujo la exposición al MPA en aproximadamente un 30% tras una dosis única de micofenolato mofetilo
Trimetoprim/sulfametoxazol
No se observó ningún efecto sobre la biodisponibilidad del MPA.
Medicamentos que afectan a la glucuronidación (por ejemplo, isavuconazol, telmisartán) La administración concomitante de medicamentos que afectan la glucuronidación del MPA puede cambiar la exposición al MPA. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administren estos medicamentos de forma concomitante con Myclausen.
Isavuconazol
Se observó un aumento de la exposición al MPA (AUC0-∞) en un 35% con la administración concomitante de isavuconazol.
Telmisartán
La administración concomitante de telmisartán y micofenolato mofetilo dio lugar a una reducción aproximadamente del 30 % de las concentraciones del MPA. Terlmisartán cambia la eliminación del MPA potenciando la expresión de PPAR gamma (receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas), que a su vez da lugar a un aumento en la expresión y actividad de a isoforma 1A9 de la glucuroniltransferasa uridina difosfato (UGT1A9). No se observaron consecuencias clínicas en la farmacocinética de la interacción fármaco-fármaco, cuando se comparan las tasas de rechazo de trasplante, las tasas de pérdida del injerto o los perfiles de acontecimientos adversos entre los pacientes que toman micofenolato mofetilo con o sin telmisartan como medicación concomitante.
Ganciclovir
Teniendo en cuenta los resultados de un estudio de administración de dosis única a las dosis recomendadas de micofenolato oral y ganciclovir intravenoso, así como los conocidos efectos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del micofenolato mofetilo (ver sección 4.2) y del ganciclovir, se prevé que la administración conjunta de estos fármacos (que compiten por los mismos mecanismos de la secreción tubular renal) dé lugar a un aumento de la concentración del MPAG y del ganciclovir. Como no hay indicios de que se produzca una alteración sustancial de la farmacocinética del MPA no es necesario un ajuste de la dosis de Myclausen. Se debe considerar las recomendaciones de dosis de ganciclovir, así como llevar a cabo una estrecha vigilancia en aquellos pacientes con insuficiencia renal y que estén siendo tratados con Myclausen y ganciclovir simultáneamente o sus profármacos, ej. valganciclovir.
Anticonceptivos orales
La farmacodinamia y la farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vieron modificadas en un grado clínicamente relevante por la administración simultánea de micofenolato mofetilo (ver también sección 5.2).
Rifampicina
En pacientes no tratados con ciclosporina, la administración concomitante de micofenolato mofetilo y rifampicina dio lugar a una disminución en la exposición al MPA del 18 % al 70 % (AUC 0-12 h). Se recomienda vigilar los niveles de exposición al MPA y ajustar las dosis de Myclausen en consecuencia para mantener la eficacia clínica cuando se administra rifampicina de forma concomitante.
Sevelamer
La administración concomitante de micofenolato mofetilo con sevelamer disminuyó la Cmáx del MPA y el AUC0-12h en un 30 % y 25 %, respectivamente, sin consecuencias clínicas (esto es, rechazo del injerto). Sin embargo, se recomienda administrar Myclausen al menos una hora antes o tres horas después de la toma de sevelamer para minimizar el impacto sobre la absorción del MPA. No hay datos disponibles de micofenolato mofetilo con otros quelantes de fosfato que no sea sevelamer.
Tacrolimus
En los pacientes sometidos a trasplante hepático que comenzaron con micofenolato mofetilo y tacrolimus, el AUC y la Cmáx del MPA no se vieron afectados de forma significativa por la administración conjunta con tacrolimus. Por el contrario, hubo un aumento de aproximadamente un 20 % en el AUC de tacrolimus cuando se administraron dosis múltiples de micofenolato mofetilo (1,5 g dos veces al día) a pacientes con trasplante hepático tratados con tacrolimus. Sin embargo, en pacientes sometidos a trasplante renal, la concentración de tacrolimus no pareció verse alterada por micofenolato mofetilo (ver además sección 4.4).
Vacunas de organismos vivos
Las vacunas de organismos vivos no deben administrarse a pacientes con una respuesta inmune deteriorada. La respuesta de anticuerpos a otras vacunas puede verse disminuida. (ver también sección 4.4).
Población pediátrica
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
Interacciones potenciales
La administración conjunta de probenecid y micofenolato mofetilo en monos eleva al triple el valor AUC plasmático del MPAG. En consecuencia, otras sustancias con secreción tubular renal pueden competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas del MPAG o de la otra sustancia sujeta a secreción tubular.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil
Se debe evitar el embarazo mientras se está en tratamiento con micofenolato. Por tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar al menos un método fiable de anticoncepción (ver sección 4.3) antes de comenzar el tratamiento con Myclausen, a lo largo del mismo, y durante seis semanas después de finalizar el tratamiento con Myclausen. Se recomienda el uso simultáneo de dos métodos anticonceptivos complementarios.
Embarazo
Myclausen está contraindicado durante el embarazo a menos que no haya disponible un tratamiento alternativo adecuado para prevenir el rechazo de trasplante. No se debe empezar el tratamiento sin que se haya obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo para descartar el uso accidental en el embarazo.
Las pacientes mujeres en edad fértil deben ser conscientes del aumento del riesgo de pérdida del embarazo y de malformaciones congénitas al inicio del tratamiento y deben ser asesorados sobre la prevención y la planificación del embarazo.
Antes de comenzar el tratamiento con Myclausen, las mujeres en edad fértil se deben de haber obtenido dos resultados negativos en la prueba de embarazo realizada en suero o en orina con una sensibilidad de al menos 2 mUI/ml para descartar la exposición accidental de un embrión a micofenolato. Se recomienda realizar una segunda prueba se debe realizar 8 - 10 días después de la primera. Para trasplantes procedentes de donantes fallecidos, si no es posible realizar dos pruebas 8 - 10 días antes de iniciar el tratamiento (debido al momento en el que está disponible el órgano para el trasplante), se debe realizar un test de embarazo inmediatamente antes de empezar el tratamiento y otro test 8 - 10 días después. Se deben repetir las pruebas de embarazo según se requiera clinicamente (p.ej. después de que se informe de alguna interrupción en la anticoncepción) . Los resultados de todas las pruebas de embarazo se deben analizar con la paciente. Debe indicarse a las pacientes que consulten inmediatamente a su médico en caso de quedar embarazadas.
Micofenolato es un potente teratógeno humano con un aumento del riesgo de abortos espontáneos y malformaciones congénitas en caso de exposición durante el embarazo;
- Se han notificado abortos espontáneos en un 45 a un 49% de mujeres embarazadas expuestas a micofenolato mofetilo, comparado con la tasa notificada entre el 12 y 33% en pacientes con trasplante de órgano sólido tratados con inmunosupresores distintos al micofenolato mofetilo.
- En base a la bibliografía, se produjeron malformaciones en el 23 al 27% de los nacidos vivos en mujeres expuestas a micofenolato mofetilo durante el embarazo (comparado con el 2 al 3% de los nacidos vivos en la población general y con aproximadamente el 4 al 5% de los pacientes con trasplante de órgano sólido tratados con inmunosupresores distintos al micofenolato mofetilo).
Tras la comercialización se han observado malformaciones congénitas, incluyendo notificaciones de múltiples malformaciones, en hijos de pacientes expuestas a Myclausen en combinación con otros inmunosupresores durante el embarazo. Las siguientes malformaciones se notificaron con más frecuencia:
- Anomalías del oído (p. ej. Anomalía en la formación o carencia del oído externo/medio), atresia del conducto auditivo externo (oído medio);
- Malformaciones faciales como labio leporino, paladar hendido, micrognatia, hipertelorismo orbitario;
- Anomalías del ojo (p. ej. coloboma);
- Cardiopatías congénitas como defectos de la pared auricular y ventricular;
- Malformaciones de los dedos (p. ej. polidactilia, sindactilia);
- Malformaciones traqueo-esofágicas (p. ej. atresia de esófago);
- Malformaciones del sistema nervioso como espina bífida;
- Anomalías renales.
Además, ha habido notificaciones aisladas de las siguientes malformaciones:
- Microftalmía;
- Quiste congénito de plexo coroideo;
- Agenesis del septum pellucidum;
- Agenesia de nervio olfatorio.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3).
Lactancia
Los datos limitados demuestran que el ácido micofenólico se excreta en la leche materna humana. Myclausen está contraindicado en mujeres durante el periodo de lactancia, debido al riesgo potencial de reacciones adversas graves al ácido micofenólico en niños lactantes (ver sección 4.3).
Hombres
La limitada evidencia clínica disponible no indica un mayor riesgo de malformaciones o aborto involuntario después de la exposición del padre a micofenolato mofetilo.
El MPA es un potente teratógeno. Se desconoce si el MPA está presente en el semen. Los cálculos basados en datos en animales muestran que la cantidad máxima de MPA que potencialmente podría ser transferida a la mujer es tan baja que es poco probable que tenga un efecto. En estudios en animales a concentraciones que exceden solo en pequeños márgenes las exposiciones terapéuticas en humanos, se ha demostrado que el micofenolato es genotóxico, de modo que no se puede excluir completamente el riesgo de efectos genotóxicos en las células espermáticas.
Por tanto, se recomiendan las siguientes medidas de precaución: se recomienda a los pacientes masculinos sexualmente activos o a sus parejas femeninas que utilicen métodos anticonceptivos fiables durante el tratamiento del paciente masculino y durante al menos 90 días después de la interrupción del tratamiento con micofenolato mofetilo. Los pacientes masculinos en edad fértil deben conocer y consultar con un profesional sanitario cualificado los riesgos potenciales de engendrar un hijo.
Fertilidad
El micofenolato mofetilo no tuvo efecto alguno en la fertilidad de las ratas macho a dosis orales de hasta 20 mg/kg/día. La exposición sistémica a esta dosis representa 2-3 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y de 1,3 a 2 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardiaco. En un estudio de la reproducción y la fertilidad llevado a cabo en ratas hembra, dosis orales de 4,5 mg/kg/día causaron malformaciones (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) en la primera generación de crías, sin que se detectara toxicidad en las madres. La exposición sistémica a esta dosis fue aproximadamente 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/día en los pacientes sometidos a trasplante renal y de 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/día en los pacientes sometidos a trasplante cardiaco. No se evidenció ningún efecto en la fertilidad y la reproducción de las ratas madre ni en la generación siguiente.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria
El micofenolato mofetilo tiene un efecto moderado sobre la capacidad de conducir y utilizar maquinaria.
El micofenolato mofetilo pude provocar somnolencia, confusión, mareos, temblores o hipotensión, por lo que se recomienda a los pacientes que tengan precaución al momento de conducir o utilizar maquinaria.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más comunes y /o severas asociadas a la administración de micofenolato mofetilo en combinación con ciclosporina y corticoesteroides fueron diarrea (hasta un 52,6%), leucopenia (hasta un 45,8%), infecciones bacteriana (hasta un 39,9%) y vómitos (hasta un 39,1%) entre otras. Se han observado también indicios de una frecuencia más alta de ciertos tipos de infección (ver sección 4.4).
Tabla con el listado de reacciones adversas
Las reacciones adversas ocurridas durante los ensayos clínicos y la experiencia post-comercialización se enumeran en la Tabla 1, según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (COS) junto con su frecuencia. La categoría de frecuencia correspondiente para cada reacción adversa está basada en la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Debido a las grandes diferencias observadas en la frecuencia de determinadas reacciones adversas en las diferentes indicaciones para trasplante, la frecuencia se presenta por separado para los pacientes sometidos a trasplante renal, hepático y cardiaco.
Tabla 1 Tabla 1 Reacciones adversas
Reacción adversa (MedDRA) Clasificación por Órganos y Sistemas | Trasplante renal | Trasplante hepático | Trasplante cardíaco |
| Frecuencia | Frecuencia | Frecuencia | |
| Infecciones e infestaciones | |||
| Infecciones bacterianas | Muy común | Muy común | Muy común |
Reacción adversa (MedDRA) Clasificación por Órganos y Sistemas | Trasplante renal | Trasplante hepático | Trasplante cardíaco |
| Frecuencia | Frecuencia | Frecuencia | |
| Infecciones fúngicas | Común | Muy común | Muy común |
| Infecciones por protozoos | Poco común | Poco común | Poco común |
| Infecciones virales | Muy común | Muy común | Muy común |
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (inclusive quistes y pólipos) | |||
| Neoplasias benignas de la piel | Común | Común | Común |
| Linfoma | Poco común | Poco común | Poco común |
| Trastorno linfoproliferativo | Poco común | Poco común | Poco común |
| Neoplasia | Común | Común | Común |
| Cáncer de piel | Común | Poco común | Común |
| Trastornos de la sangre y el sistema linfático | |||
| Anemia | Muy común | Muy común | Muy común |
| Aplasia pura de glóbulos rojos | Poco común | Poco común | Poco común |
| Insuficiencia de médula ósea | Poco común | Poco común | Poco común |
| Equimosis | Común | Común | Muy común |
| Leucocitosis | Común | Muy común | Muy común |
| Leucopenia | Muy común | Muy común | Muy común |
| Pancitopenia | Común | Común | Poco común |
| Pseudolinfoma | Poco común | Poco común | Común |
| Trombocitopenia | Común | Muy común | Muy común |
| Desórdenes del metabolismo y nutricionales | |||
| Acidosis | Común | Común | Muy común |
| Hipercolesterolemia | Muy común | Común | Muy común |
| Hiperglucemia | Común | Muy común | Muy común |
| Hipercalemia | Común | Muy común | Muy común |
| Hiperlipidemia | Común | Común | Muy común |
| Hipocalcemia | Común | Muy común | Común |
| Hipocalemia | Común | Muy común | Muy común |
| Hipomagnesemia | Común | Muy común | Muy común |
| Hipofosfatemia | Muy común | Muy común | Común |
| Hiperuricemia | Común | Común | Muy común |
| Gota | Común | Común | Muy común |
| Disminución de peso | Común | Común | Común |
| Trastornos psiquiátricos | |||
| Estado de confusión | Común | Muy común | Muy común |
| Depresión | Común | Muy común | Muy común |
| Insomnio | Común | Muy común | Muy común |
| Agitación | Poco común | Común | Muy común |
| Ansiedad | Común | Muy común | Muy común |
| Exceso de pensamientos | Poco común | Común | Común |
| Trastornos del sistema nervioso | |||
| Mareos | Común | Muy común | Muy común |
| Cefalea | Muy común | Muy común | Muy común |
| Hipertonía | Común | Común | Muy común |
| Parestesia | Común | Muy común | Muy común |
| Somnolencia | Común | Común | Muy común |
| Temblores | Común | Muy común | Muy común |
| Convulsiones | Común | Común | Común |
| Disgeusia | Poco común | Poco común | Común |
| Trastornos cardíacos | |||
| Taquicardia | Común | Muy común | Muy común |
| Trastornos vasculares | |||
Reacción adversa (MedDRA) Clasificación por Órganos y Sistemas | Trasplante renal | Trasplante hepático | Trasplante cardíaco |
| Frecuencia | Frecuencia | Frecuencia | |
| Hipertensión | Muy común | Muy común | Muy común |
| Hipotensión | Común | Muy común | Muy común |
| Linfocele | Poco común | Poco común | Poco común |
| Trombosis venosa | Común | Común | Común |
| Vasodilatación | Común | Común | Muy común |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |||
| Bronquiectasias | Poco común | Poco común | Poco común |
| Tos | Muy común | Muy común | Muy común |
| Disnea | Muy común | Muy común | Muy común |
| Enfermedad pulmonar intersticial | Poco común | Muy rara | Muy rara |
| Efusión pleural | Común | Muy común | Muy común |
| Fibrosis pulmonar | Muy rara | Poco común | Poco común |
| Trastornos gastrointestinales | |||
| Distensión abdominal | Común | Muy común | Común |
| Dolor abdominal | Muy común | Muy común | Muy común |
| Colitis | Común | Común | Común |
| Constipación | Muy común | Muy común | Muy común |
| Disminución del apetito | Común | Muy común | Muy común |
| Diarrea | Muy común | Muy común | Muy común |
| Dispepsia | Muy común | Muy común | Muy común |
| Esofagitis | Común | Común | Común |
| Eructación | Poco común | Poco común | Común |
| Flatulencia | Común | Muy común | Muy común |
| Gastritis | Común | Común | Común |
| Hemorragia gastrointestinal | Común | Común | Común |
| Úlcera gastrointestinal | Común | Común | Común |
| Hiperplasia ginival | Común | Común | Común |
| Íleo | Común | Común | Común |
| Úlceras bucales | Común | Común | Común |
| Náuseas | Muy común | Muy común | Muy común |
| Pancreatitis | Poco común | Común | Poco común |
| Estomatitis | Común | Común | Común |
| Vómitos | Muy común | Muy común | Muy común |
| Trastornos del sistema inmunológico | |||
| Hipersensibilidad | Poco común | Común | Común |
| Reacciones anafilácticas | No conocida | No conocida | No conocida |
| Hipogammaglobulinemia | Poco común | Muy rara | Muy rara |
| Trastornos hepatobiliares | |||
| Aumento de fosfatasa alcalina en sangre | Común | Común | Común |
| Aumento de lactato deshidrogenasa en sangre | Común | Poco común | Muy común |
| Aumento de la enzima hepática | Común | Muy común | Muy común |
| Hepatitis | Común | Muy común | Poco común |
| Hiperbilirrubinemia | Común | Muy común | Muy común |
| Ictericia | Poco común | Común | Común |
| Trastornos cutáneos y subcutáneos | |||
| Acné | Común | Común | Muy común |
| Alopecia | Común | Común | Común |
| Sarpullido | Común | Muy común | Muy común |
| Hipertrofia de la piel | Común | Común | Muy común |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |||
Reacción adversa (MedDRA) Clasificación por Órganos y Sistemas | Trasplante renal | Trasplante hepático | Trasplante cardíaco |
| Frecuencia | Frecuencia | Frecuencia | |
| Artralgia | Común | Común | Muy común |
| Debilidad muscular | Común | Común | Muy común |
| Trastornos renales y urinarios | |||
| Aumento de creatinina en sangre | Común | Muy común | Muy común |
| Aumento de urea en sangre | Poco común | Muy común | Muy común |
| Hematuria | Muy común | Común | Común |
| Insuficiencia renal | Común | Muy común | Muy común |
| Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración | |||
| Astenia | Muy común | Muy común | Muy común |
| Escalofríos | Común | Muy común | Muy común |
| Edema | Muy común | Muy común | Muy común |
| Hernia | Común | Muy común | Muy común |
| Incomodidad | Común | Común | Común |
| Dolor | Común | Muy común | Muy común |
| Pirexia | Muy común | Muy común | Muy común |
| Síndrome inflamatorio agudo asociado a inhibidores de la síntesis de purina de novo | Poco común | Poco común | Poco común |
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Neoplasias malignas
Los pacientes que reciben regímenes de tratamiento inmunosupresor con asociaciones de medicamentos, que incluyen micofenolato mofetilo, tienen mayor riesgo de desarrollar linfomas y otras neoplasias malignas, principalmente en la piel (ver sección 4.4). Los datos de seguridad a tres años en pacientes con trasplante renal y cardíaco no mostraron ningún cambio inesperado en la incidencia de neoplasias malignas en comparación con los datos a 1 año. El seguimiento de los pacientes con trasplante hepático fue de al menos 1 año, pero inferior a 3 años.
Infecciones
Todos los pacientes tratados con inmunosupresores tienen riesgo aumentado de contraer infecciones bacterianas, virales y fúngicas (algunas de las cuales podrían resultar en la muerte), inclusive aquellas causadas por agentes oportunistas y reactivación de virus latentes. El riesgo aumenta con una carga inmunosupresora total (ver sección 4.4). Las infecciones más severas fueron sepsis, peritonitis, meningitis, endocarditis, tuberculosis e infección micobacteriana atípica. Las infecciones oportunistas más frecuentes en pacientes tratados con micofenolato mofetilo (2 g ó 3 g diarios) junto con otros inmunosupresores en ensayos clínicos controladosen pacientes con trasplante renal, cardíaco y hepático con seguimiento de al menos 1 año fueron candidiasis mucocutánea, viremia/síndrome CMV y herpes simplex. La proporción de pacientes con viremia/síndrome CMV fue del 13,5%. Se han reportado casos de nefropatía asociada a poliomavirus BK, así como casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, por sus siglas en inglés) asociada al virus JC, en pacientes tratados con inmunosupresores, incluido el micofenolato mofetilo.
Trastornos de la sangre y el sistema linfático
Las citopenias, inclusive la leucopenia, anemia, trombocitopenia y pancitopenia, son riesgos conocidos asociados al micofenolato mofetilo y pueden provocar o contribuir a que ocurran infecciones y hemorragias (ver sección 4.4). Se han informado casos de agranulocitosis y neutropenia; por lo tanto, se aconseja el seguimiento regular de los pacientes que tomen micofenolato mofetilo (ver sección 4.4). Ha habido informes de anemia aplásica e insuficiencia de médula ósea en pacientes tratados con micofenolato mofetilo, habiendo llegado en algunos casos a ser fatales. Se han informado casos de aplasia de glóbulos rojos (PRCA, por sus siglas en inglés) en pacientes tratados con micofenolato mofetilo (ver sección 4.4).
Se han observado casos aislados de morfología anormal de neutrófilos, inclusive anomalía de Pelger-Huet adquirida, en pacientes tratados con micofenolato mofetilo. Estos cambios no están asociados a una función alterada de neutrófilos. Estos cambios podrían sugerir una ‘desviación a la izquierda’ en cuanto a la madurez de los neutrófilos en las investigaciones hematológicas, el cual podría interpretarse erróneamente como un signo de infección en pacientes inmunodeprimidos tales como los tratados con micofenolato mofetilo.
Trastornos gastrointestinales
Los trastornos gastrointestinales más graves fueron ulceración y hemorragia, riesgos conocidos asociados al micofenolato mofetilo. Se reportaron de manera frecuente úlceras bucales, esofágicas, gástricas, duodenales, e intestinales a menudo complicadas por hemorragia, así como hematemesis, melena y formas hemorrágicas de gastritis y colitis durante los ensayos clínicos pivotales. No obstante, los trastornos gastrointestinales más frecuentes fueron diarrea, náuseas y vómitos. La investigación endoscópica de los pacientes con diarrea asociada al micofenolato mofetilo ha revelado casos aislados de atrofia vellositaria intestinal (ver sección 4.4).
Hipersensibilidad
Se han informado reacciones de hipersensibilidad, inclusive edema angioneurótico y reacción anafiláctica.
Trastornos del embarazo, el puerperio y perinatales
Se han informado casos de abortos espontáneos en pacientes expuestas al micofenolato mofetilo, principalmente en el primer semestre, ver sección 4.6.
Trastornos congénitos
Se han observado malformaciones congénitas en la etapa de post-comercialización en hijos de pacientes expuestos a micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, ver sección 4.6.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Se han notificado casos aislados de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar en pacientes tratados con micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores, algunos de los cuales han sido mortales. También se han notificado casos de bronquiectasias en niños y adultos.
Trastornos del sistema inmunológico
Se ha notificado hipogammaglobulinemia en pacientes en tratamiento con micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Se han informado muy frecuentemente casos de edema, inclusive edema periférico, facial y escrotal durante los ensayos pivotales. Asimismo, se reportaron muy frecuentemente casos de dolor musculoesquelético tal como mialgia, y dolor de cuello y espalda.
Se ha descrito la aparición de síndrome inflamatorio agudo asociado a inhibidores de síntesis de purina de novo en el período pos-comercialización, como una reacción proinflamatoria paradójica asociada al micofenolato mofetilo y al ácido micofenólico, caracterizada por fiebre, artralgia, artritis, dolor muscular y marcadores inflamatorios elevados. Los casos registrados en la literatura mostraron rápida mejoría al suspender el medicamento.
Poblaciones especiales
Población pediátrica
El tipo y la frecuencia de las reacciones adversas en un estudio clínico, que reclutó a 92 pacientes pediátricos de entre 2 y 18 años de edad quienes recibieron 600 mg/m2 de micofenolato mofetilo por vía oral dos veces al día, fueron en general similares a los observados en los pacientes adultos tratados con 1 g de micofenolato mofetilo dos veces al día. Sin embargo, los siguientes efectos adversos relacionados con el tratamiento fueron más frecuentes en la población pediátrica, particularmente en los niños menores de 6 años, en comparación con los adultos: diarrea, sepsis, leucopenia, anemia e infección.
Pacientes de edad avanzada
En general, los pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) podrán tener mayor riesgo de sufrir reacciones adversas debidas a la inmunosupresión. Los pacientes de edad avanzada que reciben micofenolato mofetilo como parte de un régimen inmunosupresor combinado, podrían tener más riesgo de contraer determinadas infecciones (inclusive enfermedad tisular invasiva por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con los individuos más jóvenes.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
Se han notificado casos de sobredosis con micofenolato mofetilo en ensayos clínicos y durante la experiencia postcomercialización. En muchos de estos casos, no se notificaron reacciones adversas. En los casos de sobredosis en los cuales se notificaron reacciones adversas, estas reacciones estaban dentro del perfil de seguridad conocido del medicamento.
Se cree que una sobredosis de micofenolato mofetilo posiblemente podría producir una sobresupresión del sistema inmune y aumentar la susceptibilidad a infecciones y una supresión de la médula ósea (ver sección 4.4). Si se desarrolla neutropenia, se debe interrumpir o reducir la dosis de Myclausen (ver sección 4.4).
No se prevé la eliminación de cantidades clínicamente significativas de MPA o MPAG por hemodiálisis. Los secuestrantes de ácidos biliares, como la colestiramina, pueden eliminar el MPA disminuyendo la re-circulación enterohepática del fármaco (ver sección 5.2).
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: agentes inmunosupresores, código ATC: L04AA06
Mecanismo de acción
El micofenolato mofetilo es el éster 2-morfolinoetílico del MPA. El MPA es un inhibidor selectivo, no competitivo y reversible de la IMPDH; inhibe, por tanto, la síntesis de novo del nucleótido guanosina, sin incorporación al ADN.
El MPA tiene unos efectos citostáticos más potentes en los linfocitos que en otras células ya que los linfocitos T y B dependen de una manera decisiva para su proliferación de la síntesis de novo de purinas, mientras que otros tipos de células pueden utilizar mecanismos de recuperación de purinas. Además de su efecto inhibitorio en la IMPDH y la consiguiente privación de linfocitos, el MPA también influye en los puntos de control celular responsables de la programación metabólica de los linfocitos. Se ha demostrado, utilizando células T CD4 + humanas, que el MPA modifica las actividades transcripcionales en los linfocitos pasando de un estado proliferativo a procesos catabólicos relevantes para el metabolismo y la supervivencia, conduciendo a un estado anérgico de las células T, por lo que las células dejan de responder a su antígeno específico.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Tras la administración oral, el micofenolato mofetilo se absorbe rápida y ampliamente; a continuación, se transforma en MPA, su metabolito activo, en un proceso de metabolización presistémica completa. La actividad inmunosupresora de micofenolato mofetilo está correlacionada con la concentración del MPA, según ha quedado demostrado por la supresión del rechazo agudo a continuación del trasplante renal. La biodisponibilidad media del micofenolato mofetilo por vía oral, determinada mediante el AUC del MPA, es del 94 % en comparación con la del micofenolato mofetilo intravenoso. Los alimentos no tuvieron ningún efecto en el grado de absorción (AUC del MPA) del micofenolato mofetilo administrado a dosis de 1,5 g, dos veces al día, a pacientes sometidos a trasplante renal. Sin embargo, se produjo una disminución de aproximadamente el 40 % en la Cmáx del MPA en presencia de alimentos. El micofenolato mofetilo no es detectable sistémicamente en el plasma tras su administración oral.
Distribución
Como consecuencia de la recirculación enterohepática, se suelen observar aumentos secundarios de la concentración plasmática de MPA después de aproximadamente 6-12 horas de la administración. Con la coadministración de colestiramina (4 g tres veces al día), se produce una reducción del AUC del MPA del orden del 40 %, lo que es indicativo de una recirculación enterohepática importante. El MPA, a concentraciones clínicamente relevantes, se une a la albúmina plasmática en un 97 %. En el postoperatorio inmediato (< 40 días posteriores al trasplante), los pacientes sometidos a trasplante renal, cardiaco y hepático presentaron unos valores medios del AUC del MPA aproximadamente un 30 % más bajo y una Cmax aproximadamente un 40 % más baja que en el periodo postoperatorio tardío (3 - 6 meses posteriores al trasplante).
Biotransformación
El MPA se metaboliza principalmente por la glucuronil-transferasa (isoforma UGT1A9), para formar el glucurónido fenólico inactivo del MPA (MPAG). In vivo, el MPAG se transforma de nuevo en MPA libre mediante la recirculación enterohepática. También se forma secundariamente acilglucurónido (AcMPAG). El AcMPAG tiene actividad farmacológica y se sospecha que es responsable de alguno de los efectos adversos del micofenolato mofetilo (diarrea, leucopenia).
Eliminación
La cantidad de sustancia que se excreta en forma de MPA con la orina es despreciable (< 1 % de la dosis). Tras la administración por vía oral de micofenolato mofetilo radiomarcado, la recuperación de la dosis administrada es completa. Un 93 % de la dosis se recuperó en la orina y un 6 % en las heces. La mayor parte de la dosis administrada (alrededor del 87 %) se excreta en la orina en forma de MPAG.
El MPA y el MPAG no se eliminan por hemodiálisis a las concentraciones encontradas a nivel clínico. Sin embargo, a concentraciones plasmáticas elevadas de MPAG (> 100 microgramo/ml), se eliminan pequeñas cantidades del mismo.
Al interferir con la circulación enterohepática del medicamento, los secuestrantes de ácidos biliares como la colestiramina reducen el AUC del MPA (ver sección 4.9).
La disposición del MPA depende de varios transportadores. Los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATPs) y la proteína 2 asociada a resistencia a múltiples fármacos (MRP2) están involucrados en la disposición del MPA; las isoformas OATP, MRP2 y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) son transportadores asociados con la excreción biliar de glucurónidos. La proteína 1 resistente a múltiples fármacos (MDR1) también es capaz de transportar MPA, pero su contribución parece estar limitada al proceso de absorción. En el riñón, el MPA y sus metabolitos interactúan potentemente con los transportadores renales de aniones orgánicos.
La recirculación enterohepática interfiere con la determinación precisa de los parámetros de disposición del MPA; sólo se pueden indicar valores aparentes. En voluntarios sanos y pacientes con enfermedades autoinmunes se observaron valores de aclaramiento aproximados de 10,6 l/h y 8,27 l/h respectivamente y valores de semivida de 17 h. En los pacientes trasplantados, los valores medios de aclaramiento fueron más altos (rango 11,9-34,9 l/h) y los valores medios de semivida más cortos (5-11 h) con escasa diferencia entre los pacientes con trasplantes renales, hepáticos o cardiacos. En los diversos pacientes, estos parámetros de eliminación varían según el tipo de tratamiento conjunto con otros inmunosupresores, el tiempo postrasplante, la concentración de albúmina plasmática y la función renal. Estos factores explican por qué se observa una exposición reducida cuando se administra micofenolato mofetilo conjuntamente con ciclosporina (ver sección 4.5) y por qué las concentraciones plasmáticas tienden a aumentar con el tiempo en comparación a lo que se observa inmediatamente después del trasplante.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
En un ensayo a dosis única (6 individuos/grupo), se observó que para los individuos con insuficiencia renal crónica grave (filtración glomerular < 25 /ml/min/1,73 m2), el valor medio del AUC para el MPA plasmático fue de un 28-75 % superior que para individuos sanos normales o en pacientes con menor deterioro renal. El valor medio del AUC del MPAG tras una dosis única en los sujetos con insuficiencia renal grave, fue 3-6 veces superior al presentado en los pacientes con deterioro renal leve
o en los voluntarios sanos, lo que concuerda con la eliminación renal conocida del MPAG. No se ha estudiado la administración de dosis múltiples de micofenolato mofetilo en pacientes con insuficiencia renal crónica grave. No existen datos sobre los pacientes sometidos a trasplante cardíaco o hepático con insuficiencia renal crónica grave.
Retraso de la función renal del injerto
En pacientes con retraso funcional del riñón trasplantado, el valor medio del AUC0-12 del MPA fue comparable al observado en los pacientes sin retraso funcional postrasplante. Asimismo, el valor medio del AUC0-12 del MPAG fue 2-3 veces superior al de los pacientes trasplantados sin retraso de la función del órgano. Puede darse un aumento transitorio de la fracción libre y la concentración en plasma del MPA en pacientes con retraso de la función renal del injerto. No se considera necesario realizar un ajuste de la dosis de Myclausen.
Insuficiencia hepática
En voluntarios con cirrosis alcohólica se comprobó que los procesos de glucuronidación hepática del MPA estaban relativamente poco afectados por la enfermedad del parénquima hepático. Los efectos de la hepatopatía en estos procesos dependen probablemente de la enfermedad concreta de que se trate. Una hepatopatía con predominio de la afectación biliar, como la cirrosis biliar primaria, puede tener un efecto diferente.
Población pediátrica
Se han evaluado los resultados farmacocinéticos de 49 pacientes pediátricos con trasplante renal (entre 2 y 18 años), tratados dos veces al día con 600 m mg/m2 de micofenolato mofetilo administrado por vía oral. Con esta dosis se alcanzaron valores del AUC del MPA similares a los observados en pacientes adultos con trasplante renal, tratados con 1 g de micofenolato mofetilo dos veces al día, en los periodos post-trasplante inicial y tardío. Los valores del AUC del MPA en todos los grupos de edad fueron similares en los periodos post-trasplante inicial y tardío.
Pacientes de edad avanzada
No se ha hallado que la farmacocinética del micofenolato mofetilo y sus metabolitos se altere en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) en comparación con pacientes trasplantados más jóvenes.
Pacientes que toman anticonceptivos orales
En un ensayo realizado en 18 mujeres (que no tomaban otro inmunosupresor), durante 3 ciclos menstruales consecutivos, en el que se administraban conjuntamente micofenolato mofetilo (1 g, dos veces al día) y anticonceptivos orales combinados, que contenían etinilestradiol (de 0,02 m mg a 0,04 m mg) y levonorgestrel (de 0,05 m mg a 0,20 m mg), desogestrel (0,15 m mg) o gestodeno (de 0,05 m mg a 0,10 m mg), no se puso de manifiesto una influencia clínicamente relevante de micofenolato mofetilo sobre la capacidad de los anticonceptivos orales para suprimir la ovulación. Los niveles séricos de LH, FSH y progesterona no se vieron afectados significativamente. La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio afectada en un grado clínicamente relevante por la coadministración de micofenolato mofetilo (ver también la sección 4.5).
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
En modelos experimentales, el micofenolato mofetilo no fue carcinogénico. La dosis más alta ensayada en los estudios de carcinogénesis en animales resultó ser aproximadamente de 2 a 3 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáx) observada en pacientes sometidos a trasplante renal a la dosis clínica recomendada de 2 g/ día, y de 1,3 a 2 veces la exposición sistémica (AUC o Cmáx) observada en pacientes sometidos a trasplante cardíaco con la dosis clínica recomendada de 3 g/ día.
Dos estudios de genotoxicidad (ensayo in vitro de linfoma de ratón y ensayo in vivo del test del micronúcleo en médula ósea de ratón) indicaron que el micofenolato mofetilo tenía potencial para causar aberración cromosómica. Estos efectos pueden estar relacionados con el mecanismo de acción, p. ej. inhibición de la síntesis de nucleótidos en células sensibles. No se demostró actividad genotóxica en otros ensayos in vitro para la detección de la mutación de genes.
En los estudios de teratogenia se produjeron resorciones fetales y malformaciones en ratas con dosis de 6 /mg/kg/día (incluyendo anoftalmia, agnatia, e hidrocefalia) y en conejos con dosis de 90 /mg/kg/día (incluyendo anormalidades cardiovasculares y renales, como ectopia del corazón y riñones ectópicos, y hernia diafragmática y umbilical), sin que se registrara toxicidad materna. La exposición sistémica a estos niveles es aproximadamente equivalente o menor a 0,5 veces la exposición clínica a la dosis recomendada de 2 g/ día en los pacientes sometidos a trasplante renal y en torno a 0,3 veces la exposición clínica con la dosis recomendada de 3 g/ día en los pacientes sometidos a trasplante cardíaco (ver sección 4.6).
Los sistemas hematopoyético y linfoide fueron los primeros órganos afectados en los estudios toxicológicos realizados con micofenolato mofetilo en la rata, ratón, perro y mono. Estos efectos se observaron con valores de exposición sistémica equivalentes o inferiores a la exposición clínica con la dosis recomendada de 2 g/ día en trasplantados renales. En el perro se observaron efectos gastrointestinales a niveles de exposición sistémica equivalentes o menores a la exposición clínica a las dosis recomendadas. En el mono, a la dosis más alta (niveles de exposición sistémica equivalente a
o mayor que la exposición clínica), también se observaron efectos gastrointestinales y renales que concuerdan con la deshidratación. El perfil toxicológico no clínico de micofenolato mofetilo parece estar de acuerdo con los acontecimientos adversos observados en los ensayos clínicos humanos que ahora proporcionan datos de seguridad de más relevancia para la población de pacientes. (ver sección 4.8).
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Contenido de la cápsula
Almidón pregelatinizado (maíz)
Croscarmelosa sódica
Povidona (K-30)
Estearato magnésico
Cáscaras de las cápsulas
Gelatina
Dióxido de titanio (E 171)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 30 °C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Blísters de aluminio y PVC que contienen 10 cápsulas duras.
Cada envase de cartón contiene 100 o 300 cápsulas duras.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Passauer Pharma GmbH
Eiderstedter Weg 3
14129 Berlin
Alemania
Tel.: 0049 (0)30 744 60 12
Fax: 0049 (0)30 744 60 41
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/10/647/003-004
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 7/octubre/2010
Fecha de la última renovación: 27/mayo/2015
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) http://www.ema.europa.eu/.