Nezglyal 13,7 mg/ml suspensión oral – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Nezglyal 13,7 mg/ml suspensión oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de suspensión oral contiene 13,7 mg de leriglitazona (como clorhidrato). Un frasco (100 ml) contiene 1370 mg de leriglitazona (como clorhidrato).

Excipientes con efecto conocido

Cada ml contiene 80 mg de sorbitol (E 420).

Cada ml contiene 2 mg de sodio.

Cada ml contiene 1 mg de benzoato de sodio (E 211).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión oral

Suspensión blanca y homogénea.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Nezglyal está indicado para el tratamiento de:

• Adrenoleucodistrofia cerebral (ALDc) en varones con adrenoleucodistrofia (ALD) de 2 a 12 años de edad, con lesiones que no se realzan con gadolinio (es decir, negativas al Gd) en la resonancia magnética (RM) cerebral, con una puntuación funcional neurológica (PFN) de 0 o 1.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Nezglyal debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el manejo de enfermedades neurodegenerativas.

Posología

Nezglyal se administra una vez al día. Las dosis recomendadas se basan en la estatura y el peso corporal, como se muestra a continuación en la Tabla 1 (niños de 2 a 5 años) y la Tabla 2 (niños de 6 a 12 años).

Tabla 1: Dosis recomendadas en ml para niños de 2 a 5 años

Tabla 2: Dosis recomendadas en ml para niños de 6 a 12 años

Modificaciones de las dosis pediátricas

Se recomienda realizar controles del crecimiento de los pacientes pediátricos cada 6 meses para ajustar la dosis observando la estatura y el peso.

Modificaciones de la dosis en caso de cambios en la función hepática

Antes de iniciar el tratamiento, y durante este, se debe controlar a los pacientes para detectar un aumento de las enzimas hepáticas y ajustar la dosis según las recomendaciones descritas en la Tabla 4. Se deben realizar pruebas de función hepática adecuadas a los pacientes tanto antes de iniciar el tratamiento como durante este (ver la sección 4.4).

Tabla 3: Suspensión de las dosis recomendadas de Nezglyal

Dosis omitida Si se omite una dosis, se debe aconsejar a los pacientes que no tomen una dosis doble y que tomen la siguiente dosis según lo prescrito.

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática, por lo que no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de este medicamento en dichos pacientes. Se desaconseja su uso en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (grupos A, B o C de la clasificación de Child-Pugh) (ver la sección 4.4).

Insuficiencia renal

No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal. La excreción renal desempeña un papel secundario en la eliminación de la leriglitazona inalterada, y es poco probable que se produzca una acumulación clínicamente relevante de leriglitazona o del metabolito activo M3 en pacientes con insuficiencia renal leve. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular [TFG] = 60-89 ml/min).

Sin embargo, no se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (TFG <60 ml/min).

Población pediátrica (niños menores de 2 años)

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Nezglyal en niños menores de 2 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

La suspensión se administra una vez al día, preferiblemente después del desayuno, a la misma hora del día. Antes de cada dosis, se debe agitar bien el frasco durante unos 30 segundos.

La suspensión debe administrarse utilizando la jeringa para uso oral graduada que se facilita para medir el volumen adecuado de suspensión que corresponda a la dosis prescrita al paciente.

Para obtener más instrucciones sobre la manipulación del medicamento, ver la sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a las tiazolidinedionas.

Insuficiencia cardiaca o antecedentes de insuficiencia cardiaca (estadios I a IV de la New York Heart Association [NYHA]) (ver la sección 4.4).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Edema/retención de líquidos e insuficiencia cardiaca

Se observaron episodios de edema con mucha frecuencia en niños (ver la sección 4.8). Los niños presentaban episodios típicos de edema facial o periorbitario.

El edema puede aparecer a las 4 semanas después del inicio del tratamiento, y la mayoría de los pacientes lo experimentan en un plazo de 24 semanas. No se recomienda el uso de diuréticos para el tratamiento del edema, ya que pueden descompensar el equilibrio electrolítico en pacientes que reciben terapia de reemplazo hormonal con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal asociada a la ALD.

El edema no se estabiliza ni se resuelve reduciendo la dosis. En caso de edema persistente o grave, se puede considerar la retirada del tratamiento si no se tolera el edema. Se debe informar a los pacientes de que pueden presentar edema periférico o facial.

No existen datos sobre el uso de la leriglitazona en pacientes con insuficiencia cardiaca o antecedentes cardiacos ni en pacientes con factores de riesgo de insuficiencia cardiaca (ver la sección 5.1). El uso de la leriglitazona está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca o antecedentes cardiacos (ver la sección 4.3).

Se debe observar a los pacientes para detectar signos y síntomas de retención de líquidos (se recomienda la evaluación de la presión venosa yugular y la exploración para detectar hepatomegalia tras el inicio del tratamiento) e insuficiencia cardiaca (estadios I a IV de la NYHA) o aumento de peso relacionado con la retención de líquidos, en particular en pacientes con factores de riesgo de insuficiencia cardiaca (estadios I a IV de la NYHA), como, por ejemplo, hipertensión, enfermedad coronaria, valvulopatía o antecedentes familiares (ver la sección 4.8).

Se debe suspender el tratamiento con leriglitazona si se produce un deterioro clínicamente significativo del estado cardiaco.

Pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas

El tratamiento con leriglitazona deberá interrumpirse al menos cinco días antes del inicio de los procedimientos de trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), definido como el día de la primera administración de los medicamentos de acondicionamiento mieloablativo. El médico responsable del tratamiento deberá confirmar el momento de la suspensión de este en función del régimen de acondicionamiento previsto.

Supervisión de la función hepática

Se deben controlar las enzimas hepáticas de todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento. No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con niveles elevados de enzimas hepáticas iniciales (aspartato aminotransferasa [AST] o ALT >2 veces el LSN), bilirrubina total >1,5 veces el LSN (a menos que se deba al síndrome de Gilbert) o con cualquier otro indicio de enfermedad hepática.

Tras el inicio del tratamiento, se recomienda realizar un seguimiento periódico de las enzimas hepáticas, trimestralmente durante los primeros 6 meses y, posteriormente, cada 6 meses. Si los niveles de ALT aumentan hasta tres veces el límite superior de la normalidad durante el tratamiento, se deberán reevaluar los niveles de enzimas hepáticas en un plazo de 3 a 5 días después del primer resultado elevado. Si los niveles de ALT se mantienen por encima de más de 3 veces el límite superior de la normalidad, se deberá suspender el tratamiento. El tratamiento podrá reanudarse tras la normalización, con una supervisión continuada de las enzimas hepáticas (ver la sección 4.2).

Aumento de peso

El aumento de peso se produce con mucha frecuencia en pacientes pediátricos durante el tratamiento con leriglitazona (ver la sección 4.8).

Seguridad a largo plazo en la población pediátrica

Existe una experiencia limitada con leriglitazona en pacientes pediátricos. No se dispone de datos sobre la seguridad a largo plazo en esta población. Se desconoce el impacto potencial de la leriglitazona sobre la densidad mineral ósea y el crecimiento en pacientes pediátricos. Al tratar a pacientes pediátricos, se deberá considerar una supervisión clínica adecuada.

Cáncer de vejiga

Se ha informado de un mayor riesgo de cáncer de vejiga con el uso de la pioglitazona en el tratamiento de la diabetes tipo II. No se ha informado de casos de cáncer de vejiga con leriglitazona, aunque se dispone de escasos datos sobre su seguridad a largo plazo.

Se debe aconsejar a los pacientes que acudan de inmediato a su médico si durante el tratamiento desarrollan hematuria macroscópica u otros síntomas, como disuria o urgencia urinaria.

Riesgo de fracturas óseas

Aunque hasta la fecha no se ha informado de fracturas óseas con leriglitazona en ensayos clínicos, las fracturas son un efecto secundario reconocido de los agonistas del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPARγ) debido a sus efectos sobre el metabolismo óseo. Los pacientes con mayor riesgo de fractura deberán ser supervisados debidamente.

Diabetes mellitus tipo I y tipo II

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la leriglitazona en pacientes con diabetes mellitus tipo I o tipo II. No debe utilizarse en pacientes que reciben tratamientos para reducir la glucosa en sangre debido al mayor riesgo de hipoglucemia. En pacientes diabéticos, las tiazolidinedionas se han asociado con informes de edema macular diabético de nueva aparición o empeoramiento de este, a menudo acompañado de disminución de la agudeza visual y edema periférico. Los profesionales sanitarios deben estar atentos a la posibilidad de aparición de edema macular si los pacientes informan de alteraciones en la agudeza visual; se deberá considerar la derivación a un oftalmólogo.

Excipientes con efecto conocido

Sorbitol (E420)

Este medicamento contiene 8000 mg de sorbitol en cada 100 ml, lo que equivale a 80 mg/ml. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF) no deberán tomar este medicamento, ni se les deberá dar.

Debe tenerse en cuenta el efecto aditivo de los productos que contienen sorbitol (o fructosa) administrados simultáneamente con la ingesta de sorbitol (o fructosa) en la dieta. El contenido de sorbitol en los medicamentos de uso oral podría afectar a la biodisponibilidad de otros medicamentos de uso oral que se administren de manera concomitante.

Sodio

Este medicamento contiene 2 mg de sodio por ml, lo que equivale al 0,10 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2 g de sodio para una persona adulta.

Benzoato de sodio (E211)

Este medicamento contiene 100 mg de benzoato de sodio en cada 100 ml, lo que equivale a 1 mg/ml.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones que afectan a la leriglitazona

Hasta la fecha no se han realizado estudios clínicos sobre interacciones medicamentosas con la leriglitazona.

La leriglitazona es metabolizada principalmente por el citocromo P450 (CYP2C8 y CYP3A4), y es un sustrato de la glicoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).

Inhibidores de CYP2C8 y CYP3A

No se recomienda el uso concomitante de la leriglitazona con inhibidores potentes y moderados de CYP2C8 y CYP3A (por ejemplo, gemfibrozilo) e inhibidores moderados de CYP3A (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, claritromicina, ritonavir, verapamilo). Debe extremarse la precaución cuando se administren de forma concomitante inhibidores de CYP2C8 y 3A4 con leriglitazona.

Inductores de CYP2C8 y CYP3A

No se recomienda el uso concomitante de la leriglitazona con inductores de CYP2C8 y CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, rifampicina, fenitoína, fenobarbital).

Interacciones con transportadores

No se espera ningún efecto sobre la absorción de la leriglitazona cuando se administra concomitantemente con inhibidores de P-gp o BCRP, ya que la biodisponibilidad oral absoluta es alta. No se espera que los inhibidores de P-gp y BCRP aumenten significativamente los niveles de leriglitazona en el cerebro.

Efecto de la leriglitazona sobre otros medicamentos

Interacciones con transportadores

Se desconoce el potencial de inhibición de BCRP a nivel intestinal. Los medicamentos concomitantes que son sustratos de estos transportadores (incluidos, entre otros, lapatinib, metotrexato, rosuvastatina, topotecán y sulfasalazina) podrían aumentar sus concentraciones plasmáticas y deben tomarse con precaución (ver sección 5.2).

Interacciones con medicamentos hipoglucemiantes

Hasta la fecha, no se han realizado estudios de interacciones medicamentosas de los medicamentos antidiabéticos con la leriglitazona. La leriglitazona aumenta la sensibilidad a la insulina y, por lo tanto, su uso concomitante con tratamientos para reducir la glucosa en sangre (por ejemplo, metformina, insulina, glicazida, glimepirida o glibenclamida) podría aumentar el riesgo de hipoglucemia.

La leriglitazona no debe utilizarse en pacientes que estén recibiendo medicamentos para reducir la glucosa en sangre.

Si se considera inevitable el uso concomitante, debe observarse estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipoglucemia.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No procede.

Lactancia

No procede.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre el efecto de la leriglitazona en la fertilidad en seres humanos. En ratas, no se observó ningún efecto sobre la fertilidad en los machos; sin embargo, sí se observó un efecto sobre la fertilidad en las hembras (una reducción del número de embriones vivos) (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Nezglyal tiene una influencia leve sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Tras la administración de leriglitazona, puede producirse un aumento del lagrimeo, así como edema o hinchazón del párpado, lo cual podría provocar alteraciones visuales (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad general de la leriglitazona se basa en estudios clínicos y en la experiencia clínica adicional en pacientes pediátricos con ALD.

En niños (de 2 a 12 años), las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia durante el tratamiento con leriglitazona fueron aumento de peso (8,7 %), edema palpebral (8,7 %), leucopenia y neutropenia (8,7 %) (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

La seguridad de la leriglitazona en pacientes pediátricos con ALD se evaluó en un estudio de fase II abierto (MT-2-02) con 23 pacientes de entre 2 y 12 años de edad. La duración media (desviación estándar [DE]) del tratamiento fue de 76,2 (48,91) semanas y la mediana fue de 57,9 (mín.5,4; máx. 192,1) (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas en niños (de 2 a 12 años) se enumeran en la Tabla 4. Las reacciones adversas se clasifican según la clase de órgano, aparato y sistema del MedDRA y la frecuencia. Dentro de cada clase de órgano, aparato y sistema, las reacciones adversas se enumeran por frecuencia con arreglo a la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10) y poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 4: Reacciones adversas

*El edema incluye edema periférico, hinchazón de la cara y edema palpebral.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Anemia

Se ha informado de casos de anemia (incluida anemia y anemia por déficit de hierro) en pacientes sometidos a pruebas de laboratorio y tratados con leriglitazona (4,3 % en niños [de 2 a 12 años]). En algunos pacientes, los resultados de laboratorio fueron compatibles con cambios macrocíticos (por ejemplo, aumento del volumen corpuscular medio o disminución de la concentración de hemoglobina corpuscular media). La mayoría de los acontecimientos se comunicaron durante las primeras 48 semanas posteriores al inicio del tratamiento. Estos acontecimientos fueron leves y asintomáticos.

Aumento de peso

Se ha informado de aumento de peso en el 8,7 % de los niños (de 2 a 12 años). La mayoría de los acontecimientos se comunicaron durante las primeras 24 semanas posteriores al inicio del tratamiento y fueron de gravedad leve.

Edema y edema palpebral

Se ha informado de casos de edema (incluido edema y edema palpebral) en pacientes tratados con leriglitazona (17,4 % de los pacientes en niños [de 2 a 12 años]). La mayoría de los acontecimientos se comunicaron durante las primeras 24 semanas posteriores al inicio del tratamiento y todos fueron de gravedad leve en pacientes pediátricos.

Población pediátrica

No se dispone de datos sobre el uso de la leriglitazona en pacientes menores de 2 años.

Comunicación de sospechas de reacciones adversas

Es importante comunicar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a comunicar las sospechas de reacciones adversas mediante el sistema nacional de notificación que se indica en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis, se recomienda la observación del paciente mediante ECG y controles de glucosa y presión arterial.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el aparato digestivo y metabolismo, Productos varios para el aparato digestivo y metabolismo, Código ATC: A16AX23

Mecanismo de acción

La leriglitazona es un agonista selectivo del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPARγ).

La leriglitazona disminuye la neuroinflamación a través de la inhibición de la señalización inflamatoria mediada por NF-κB, protegió las neuronas y los astrocitos y redujo la activación de la microglía en modelos in vitro de ALDc. También redujo el estrés oxidativo y promovió la función mitocondrial en los distintos tipos de células neuronales. La leriglitazona disminuyó la adhesión de monocitos a las células endoteliales en modelos in vitro relacionados con la barrera hematoencefálica. En un modelo in vivo de neuroinflamación relevante para la ALDc, la leriglitazona provocó una reducción de los síntomas clínicos dependiente de la dosis. Se han demostrado efectos protectores y reparadores sobre la mielinización tanto en modelos in vitro como in vivo.

Eficacia clínica

MT -2-02; N = 23).

Estudio MT-2-02

La leriglitazona se administró una vez al día por uso oral; las dosis iniciales se definieron en función de la edad y el peso, y luego se ajustaron según los resultados farmacocinéticos para alcanzar la exposición objetivo (170 mcg·h/ml). El tratamiento se prolongó hasta la semana 96, a menos que se interrumpiera antes para realizar un TCMH. Se incluyó a un total de 23 pacientes, con la siguiente

Los pacientes fueron asignados a una de dos poblaciones al inicio del estudio: pacientes con lesiones cerebrales negativas al Gd (población 1: sin realce al gadolinio [Gd negativas]; n = 9) o pacientes con lesiones cerebrales positivas al Gd (población 2: con realce al gadolinio [Gd positivas]; n = 14). Al inicio del estudio, la puntuación de la función neurológica (PFN) osciló entre 0 y 1 en la población general, y la discapacidad funcional importante (DFI) fue de 0 para toda la población.

Durante el estudio, de los 23 pacientes, 14 se sometieron a TCMH o terapia génica (TG) (población 1, n = 3; población 2, n = 11).

Las evaluaciones de eficacia se realizaron hasta la semana 96 o hasta la visita previa al TCMH, lo que ocurriera primero.

La enfermedad detenida clínica y radiológicamente («enfermedad detenida») se evaluó utilizando criterios preestablecidos, definidos como todos los siguientes:

• Cambio respecto al valor inicial en la puntuación de la función neurológica (PFN) ≤5 puntos;
• ausencia de discapacidad funcional importante (DFI);

• no se observan indicios de progresión de la lesión en la RM, incluyendo:

  • ausencia de conversión a lesiones con realce al gadolinio (Gd+) en la población 1

    (puntuación de intensidad al gadolinio [GIS] = 0);

  • desaparición de lesiones Gd+ persistentes en la población 2, definida como un cambio en la puntuación GIS de 1, 2 o 3 a 0, donde las lesiones Gd+ persistentes se definen como lesiones presentes en ≥2 RM consecutivas que abarcan un mínimo de 6 meses;
  • No se observó un crecimiento significativo de las lesiones T2/FLAIR en comparación con la RM previa en ninguna de las dos poblaciones, según la evaluación realizada por el evaluador central.

Los criterios secundarios de valoración incluyeron el cambio sostenido respecto al valor inicial en la

l

En la semana 96 o en la visita previa al TCMH, de 20 pacientes evaluables, 7 (35 %; IC del 95 %: 15,4, 100 %) pacientes cumplieron la definición de enfermedad detenida y se alcanzó el criterio principal de valoración. En la Tabla 5 se resumen los detalles del criterio de valoración principal para la cohorte de la población 1.

Tabla 5: Estudio MT-2-02. Resultados del criterio principal de valoración para la cohorte de la población 1

El cambio sostenido respecto al valor inicial en la PFN se utilizó para evaluar 15 dominios de la función neurológica; 6 de estos dominios califican los síntomas más graves, resumidos como DFI. En la Población 1, la mediana de la PFN fue 0 al inicio y se mantuvo en 0 en la semana 96 y en la visita previa al TCMH. Ningún paciente presentó un cambio en la PFN en más de 1 punto durante el estudio, incluidos aquellos con un seguimiento superior a 96 semanas.

Todos los pacientes permanecieron libres de DFI y ninguno falleció durante el tratamiento con leriglitazona, incluidos aquellos con un seguimiento superior a las 96 semanas.

la puntuación de Loes fue de 2.0 al inicio. Se mantuvo estable en pacientes que continuaron con el tratamiento hasta la semana 96 (mediana de cambio respecto al inicio 0), mientras que en los pacientes que se sometieron a TCMH, la mediana del cambio fue de 2 en la visita previa al TCMH.

El cambio respecto al valor inicial en la puntuación GIS se utilizó para evaluar los cambios en el realce con Gd. En la población 1, 6 de 9 pacientes (66,7 %) permanecieron con GIS = 0 en la semana 96. En los tres pacientes que progresaron a lesiones con realce con Gd, el GIS fue de 1 en la visita previa al TCMH.

Circunstancias excepcionales

Este medicamento ha sido autorizado en «circunstancias excepcionales».

Esta modalidad de aprobación significa que, debido a la rareza de la enfermedad, no ha sido posible obtener información completa de este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras su administración oral en humanos, la leriglitazona se absorbe rápidamente, mostrando una biodisponibilidad absoluta del 91,1 % después de una dosis única de administración oral de 163,93 mg de leriglitazona en forma libre (+ administración intravenosa de 91 mcg de compuesto radiomarcado en forma libre). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 3 horas después de la administración. Se observaron incrementos proporcionales de la concentración plasmática con dosis de 27,32 a 245,9 mg de leriglitazona en forma libre. El estado estacionario se alcanza después de 4-5 días de administración del medicamento. La administración repetida de la dosis da como resultado un factor de acumulación de 1,7-1,8.

Distribución

La leriglitazona se une a las proteínas plasmáticas humanas en un porcentaje del 96,4 % y la relación sangre/plasma es de 0,6. El volumen de distribución es de 35,3 l. Se detectó leriglitazona en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de voluntarios humanos 4 horas después del día 8, a 188 ng/ml y 332 ng/ml después de la última dosis de 135 y 270 mg de clorhidrato de leriglitazona, respectivamente, lo cual corresponde aproximadamente al 2 % de la concentración plasmática total de leriglitazona. La proteína M3 solo atraviesa la barrera hematoencefálica en una medida muy limitada.

Biotransformación

La leriglitazona se metaboliza en el hígado principalmente a través de las enzimas CYP2C8 y CYP3A4.

El M3 es el principal metabolito de la leriglitazona y se forma por deshidrogenación de la función alcohol. En voluntarios humanos, la leriglitazona representa entre el 60 % y el 65 % del total de material relacionado con el medicamento (2-24 h) en plasma, y su principal metabolito (M3) representa entre el 30 % y el 35 %. La leriglitazona y el M3 son sustratos de la glicoproteína P y de la BCRP.

Eliminación

Tras una dosis única de 163,93 mg de leriglitazona marcada con [¹⁴C], la radiactividad se excreta principalmente en la orina (77 %) y, en menor medida, en las heces (24 %). En orina, la leriglitazona se excretó predominantemente como metabolitos oxidizados y conjugados de glucurónido, solo con cantidades taza de leriglitazona inalterada y el metabolito activo M3. En heces, la leriglitazona se excretó principalmente como metabolito sulfatado.

Tras la administración oral única de 180 mg de clorhidrato de leriglitazona + administración intravenosa de 100 mcg de clorhidrato de ¹⁴C-leriglitazona, la excreción biliar estimada en las heces es del 21,3 % de la radiactividad total, y con tan solo pequeñas cantidades de ¹⁴C-leriglitazona o ¹⁴C-M3 sin cambios. La semivida de eliminación de leriglitazona y M3 es de aproximadamente 22 horas. El aclaramiento medido en humanos es de 0,976 l/h.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se dispone de datos.

Insuficiencia hepática

No se dispone de datos.

Insuficiencia renal

No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y genotoxicidad.

Las observaciones toxicológicas de dosis repetidas en ratones, ratas y perros a los que se administró leriglitazona durante 3, 6 y 9 meses, respectivamente, fueron típicas de una activación excesiva del PPARγ. En concreto, los estudios mostraron una disminución de los glóbulos rojos, un aumento del peso del corazón y un incremento de la deposición e infiltración de grasa. Además, en el estudio de toxicidad crónica realizado en ratas, se detectó un sarcoma maligno subcutáneo aislado en un macho al que se administró la dosis alta. En los niveles sin efecto adverso observado (NOAEL) en el estudio de toxicidad crónica en ratas, la exposición sistémica combinada a la leriglitazona no unida y su metabolito M3 fue similar a la esperada en pacientes.

Carcinogenicidad

No se observó ningún potencial carcinogénico en los estudios de carcinogenicidad de dos años realizados en las dos especies analizadas: ratas y ratones.

En un estudio de carcinogenicidad de 2 años realizado en ratas Sprague Dawley (Crl:CD[SD]) tratadas con leriglitazona, no se observaron hallazgos neoplásicos relacionados con el tratamiento. A las dosis máximas probadas en niños, los márgenes de seguridad calculados fueron de 0,63 y 1,50 para hombres y mujeres, respectivamente, basándose en la exposición combinada a leriglitazona no unida y M3.

En un estudio de carcinogenicidad de dos años de duración realizado en ratones CD-1 (ICR) - (Crl:CD1[ICR]) tratados con leriglitazona, no se observaron hallazgos neoplásicos relacionados con el tratamiento. A las dosis máximas probadas en niños, los márgenes de seguridad calculados fueron de 37,5 y 21,5 para los varones y las mujeres, respectivamente, basándose en la exposición combinada a la leriglitazona no unida y al M3.

Toxicidad reproductiva y del desarrollo

Se realizaron estudios de toxicidad para el desarrollo embriofetal en ratas y conejas preñadas, los cuales revelaron una disminución del peso corporal fetal a las dosis máximas probadas (3,07 y 4,40 veces superiores a la exposición clínica objetivo en niños, respectivamente, basándose en la exposición combinada a leriglitazona no unida y M3). No se observaron efectos teratogénicos. En la dosis máxima evaluada, los efectos adversos sobre la fertilidad femenina y el desarrollo embrionario temprano fueron una reducción del número de embriones vivos (10,8 embriones frente a 14,3 en los controles) debido a una reducción en el número medio de cuerpos lúteos y a ligeros aumentos en la magnitud de la pérdida pre y postimplantación. Se estimó que los márgenes de seguridad de estos efectos eran 2,7 veces superiores a la exposición clínica objetivo en niños sobre la base de la exposición sistémica combinada a la leriglitazona no unida y su metabolito M3. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad masculina ni efectos mediados por el género masculino en el desarrollo embrionario temprano en ninguna de las dosis evaluadas.

Toxicidad juvenil

En un estudio con ratas jóvenes en el que se administró la dosis desde el día 22 hasta el día 91 de edad (equivalente al período comprendido entre los 2 años hasta la edad adulta en seres humanos), los efectos toxicológicos observados fueron similares a los de las ratas adultas (NOAEL 25 mg/kg/día, 2,19 veces la exposición objetivo en niños, según la exposición sistémica combinada a la leriglitazona no unida y su metabolito M3), salvo por leves efectos sobre la densidad mineral ósea. No existe margen de seguridad para este efecto. No se puede descartar la relevancia clínica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sorbitol (E 420)

Celulosa microcristalina (E 460)

Carmelosa sódica (E 466)

Sacarina sódica (E 954)

Benzoato de sodio (E 211)

Citrato de sodio (E 331)

Ácido cítrico monohidrato (E 330)

Saborizante de fresa

Agua purificada

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años

Tras la primera apertura: hasta 66 días a temperaturas inferiores a 25 °C.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver la sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco de vidrio ámbar hidrolítico de clase III de 100 ml con tapón de polietileno blanco a prueba de niños que incluye una jeringa dosificadora oral de polietileno de 12 ml graduada cada 0,5 ml.

Tamaño del envase: un frasco.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Manipulación

Se incluye una jeringa dosificadora oral de 12 ml para la medición precisa de la dosis prescrita. Se recomienda que el profesional sanitario explique al paciente o al cuidador cómo utilizar la jeringa para uso oral a fin de asegurarse de que se administra el volumen correcto.

Antes de cada administración, el frasco debe agitarse bien durante aproximadamente 30 segundos.

El frasco debe colocarse sobre una superficie estable horizontal y debe retirarse el tapón. La jeringa dosificadora oral proporcionada en el envase debe introducirse en el frasco y utilizarse para retirar la dosis prescrita. A continuación, el contenido de la jeringa dosificadora oral debe administrarse directamente en la boca del paciente.

Una vez que el paciente haya tomado su dosis diaria, se deberá cerrar el frasco y lavar la jeringa dosificadora oral con agua limpia y secarla con una toalla de papel. El frasco y la jeringa dosificadora oral deberán conservarse en el envase original para protegerlos de la luz.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Minoryx Therapeutics S.L.

Av Ernest Lluch, 32, TCM3

08302 Mataró (Barcelona)

España

Tel.: +34 93 544 14 66

pharmacovigilanceEU@minoryx.com

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/26/2060/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu