Ficha técnica - Opfolda
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Opfolda 65 mg cápsulas duras
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula dura contiene 65 mg de miglustat.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACEÚTICA
Cápsula dura
Cápsula dura de tamaño 2 (6,35 × 18,0 mm) con una tapa opaca de color gris y un cuerpo blanco opaco, con “AT2221” impreso en tinta negra en el cuerpo, que contiene un polvo de color blanco a blanquecino.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Opfolda (miglustat) es un estabilizador enzimático de la cipaglucosidasa alfa para el tratamiento de reposición enzimática a largo plazo en adultos con enfermedad de Pompe (deficiencia de α-glucosidasa ácida [GAA]) de inicio tardío.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Pompe u otras enfermedades metabólicas o neuromusculares hereditarias.
Miglustat 65 mg cápsulas duras se debe utilizar en combinación con cipaglucosidasa alfa. Se debe consultar la ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) de cipaglucosidasa alfa antes de tomar miglustat.
Posología
La dosis recomendada en adultos de 18 años o más se debe tomar por vía oral cada dos semanas y se basa en el peso corporal:
- Para pacientes de peso ≥50 kg, la dosis recomendada es 260 mg (4 cápsulas de 65 mg).
- Para pacientes de peso ≥40 kg y <50 kg, la dosis recomendada es 195 mg (3 cápsulas de 65 mg).
Miglustat 65 mg cápsulas duras se debe tomar aproximadamente 1 hora y como máximo 3 horas antes del inicio de la perfusión de cipaglucosidasa alfa.
Figura 1. Desarrollo cronológico de las dosis
* Miglustat 65 mg cápsula dura se debe tomar aproximadamente 1 hora y como máximo 3 horas antes del inicio de la perfusión de cipaglucosidasa alfa.
La respuesta del paciente al tratamiento se debe valorar de forma periódica, sobre la base de una evaluación completa de todas las manifestaciones clínicas de la enfermedad. En caso de respuesta insuficiente o de riesgos intolerables para la seguridad, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con miglustat 65 mg cápsulas duras en combinación con cipaglucosidasa alfa. Se debe continuar o interrumpir la administración de ambos medicamentos.
Dosis omitida
Si se omite la dosis de miglustat, el tratamiento se debe tomar lo antes posible. Si no se toma, no se debe iniciar la perfusión de cipaglucosidasa alfa. La perfusión de cipaglucosidasa alfa se puede iniciar 1 hora después de la toma de miglustat.
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal y hepática
La seguridad y la eficacia del tratamiento con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática. Con la administración cada dos semanas, no está previsto que el aumento de la exposición plasmática a miglustat a consecuencia de una insuficiencia renal o hepática moderada o grave afecte de forma apreciable a la exposición a cipaglucosidasa alfa, y tampoco está previsto que afecte a la eficacia y seguridad de cipaglucosidasa alfa de forma clínicamente significativa. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Población de edad avanzada
La experiencia con el uso de miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa en pacientes mayores de 65 años de edad es limitada. No es necesario ajustar la dosis a los pacientes de edad avanzada.
Población pediátrica
No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia del tratamiento con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.
Forma de administración
Miglustat es para uso por vía oral.
Miglustat cápsula dura tiene un engaste para evitar la apertura de las cubiertas y se debe tragar entero en ayunas.
Los pacientes deben ayunar 2 horas antes y 2 horas después de la toma de miglustat 65 mg cápsula dura (ver sección 5.2). Durante este periodo de ayuno de 4 horas, se puede beber agua, leche de vaca desnatada y té o café, sin nata o leche entera, azúcares ni edulcorantes. El paciente puede reanudar el consumo normal de alimentos y bebidas 2 horas después de la toma de miglustat.
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Contraindicación de la cipaglucosidasa alfa.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Se pueden producir reacciones adversas al medicamento con el uso de miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa (ver sección 4.8).
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacciones con el uso de miglustat.
Interacción con los alimentos
Miglustat tiene un efecto directo sobre la función enzimática de las principales disacaridasas del epitelio intestinal. En concreto, miglustat inhibe las disacaridasas con enlaces alfa-glucosídicos, como sacarasa, maltasa y la isomaltasa. La intensidad de las posibles interacciones puede interferir de forma inmediata en la actividad digestiva de la sacarosa, maltosa e isomaltosa, lo cual provocaría dispepsia, entrada osmótica de agua, aumento de la fermentación y producción de metabolitos irritantes. Los pacientes deben ayunar 2 horas antes y 2 horas después de la toma de miglustat.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Anticoncepción en mujeres
Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa y durante 4 semanas tras finalizar el tratamiento (ver sección 5.3). El medicamento no está recomendado en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos fiables.
Embarazo
No hay datos clínicos relativos al uso de miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa en mujeres embarazadas. Miglustat atraviesa la placenta. Los estudios realizados en animales con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa así como también con miglustat en monoterapia han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa durante del embarazo.
Lactancia
Se desconoce si miglustat y cipaglucosidasa alfa se excretan en la leche materna (ver sección 5.3). Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran la secreción de miglustat y la excreción de cipaglucosidasa alfa en la leche. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No hay datos clínicos relativos a los efectos del tratamiento con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa sobre la fertilidad.
No se observaron efectos sobre la concentración de espermatozoides, la motilidad ni la morfología en 7 varones adultos sanos que recibieron miglustat 100 mg por vía oral, dos veces al día durante 6 semanas.
En ratas macho, no se observaron efectos sobre la espermatogénesis después de la administración de miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa o de miglustat en monoterapia. Sin embargo, los datos preclínicos de un estudio en ratas en el que se utilizó otro producto con miglustat han mostrado que miglustat tiene efectos adversos sobre los parámetros de los espermatozoides (motilidad y morfología), por lo que reduce la fertilidad (ver sección 5.3).
En ratas hembra, se observó un aumento en las pérdidas embrionarias anteriores a la implantación con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa y con miglustat en monoterapia (ver sección 5.3).
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de miglustat sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
La reacción adversa notificada con más frecuencia únicamente atribuible a miglustat 65 mg fue estreñimiento (1,3 %).
Tabla de reacciones adversas
La evaluación de las reacciones adversas se basó en los participantes tratados con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa del análisis de seguridad agrupado en los 3 ensayos clínicos. La duración total media de la exposición fue de 28,0 meses.
Las reacciones adversas observadas se presentan según la clasificación por órganos y sistemas del MedDRA en la Tabla 1.
Las categorías de frecuencia correspondientes se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1 000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1 000), muy raras (<1/10 000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Tabla 1. Resumen de las reacciones adversas en pacientes tratados con miglustat
| Clasificación por órganos y sistemas (SOC) | Frecuencia | Reacción adversa (término preferente) |
| Trastornos del sistema inmunológico | Frecuentes | Reacción anafiláctica7 |
| Poco frecuentes | Hipersensibilidad | |
| Trastornos del sistema nervioso | Muy frecuentes | Cefalea |
| Frecuentes | Temblores, disgeusia, parestesia | |
| Poco frecuentes | Trastornos del equilibrio, migraña4 | |
| Trastornos cardiacos | Frecuentes | Taquicardia6 |
| Trastornos vasculares | Frecuentes | Hipotensión |
| Poco frecuentes | Palidez | |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Frecuentes | Disnea |
| Poco frecuentes | Asma |
| Clasificación por órganos y sistemas (SOC) | Frecuencia | Reacción adversa (término preferente) |
| Trastornos gastrointestinales | Frecuentes | Diarrea, náuseas, dolor abdominal1, flatulencia, distensión abdominal, vómitos, estreñimiento† |
| Poco frecuentes | Molestias abdominales†, espasmo esofágico, dolor oral | |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes | Urticaria3, exantema2, prurito, hiperhidrosis |
| Poco frecuentes | Manchas en la piel | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Frecuentes | Espasmos musculares, mialgia, artralgia, debilidad muscular |
| Poco frecuentes | Dolor en flanco, fatiga muscular, rigidez musculoesquelética | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Frecuentes | Fatiga, fiebre, escalofríos, edema periférico |
| Poco frecuentes | Astenia, dolor facial, nerviosismo†, dolor torácico extracardíaco | |
| Exploraciones complementarias | Frecuentes | Aumento de la presión arterial5 |
| Poco frecuentes | Disminución de la cifra de linfocitos, disminución de la cifra de plaquetas† |
† Notificados con miglustat solamente.
1 Se agrupan bajo el término dolor abdominal: dolor abdominal, dolor en la parte alta del abdomen y dolor en la parte baja del abdomen.
2 Se agrupan bajo el término exantema: exantema y exantema eritematoso.
3 Se agrupan bajo el término urticaria: urticaria, exantema urticarial y urticaria mecánica.
4 Se agrupan bajo el término migraña: migraña y migraña con aura.
5 Se agrupan bajo el término hipertensión: hipertensión y aumento de la presión arterial l.
6 Se agrupan bajo el término taquicardia: taquicardia y taquicardia sinusal.
7 Anafilaxia, reacción anafiláctica y reacción anafilactoide se agrupan bajo el término reacción anafiláctica.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
Síntomas
Se ha observado leucopenia, granulocitopenia, neutropenia, mareos y parestesia en pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que recibían miglustat a una dosis de 800 mg/día o superior.
Abordaje
En caso de sobredosis, se debe administrar el tratamiento complementario pertinente de inmediato. Hay que monitorizar los valores del hemograma para detectar una posible reducción de la cifra de leucocitos.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el aparato digestivo y metabolismo, otros productos para el aparato digestivo y metabolismo. Código ATC: A16AX06
Mecanismo de acción
Miglustat es un estabilizador enzimático farmacocinético de la cipaglucosidasa alfa.
Miglustat se une de forma selectiva a cipaglucosidasa alfa en la sangre durante la perfusión y, de este modo, estabiliza la conformación de cipaglucosidasa alfa y minimiza la pérdida de actividad enzimática mientras está en la circulación. Esta unión selectiva entre cipaglucosidasa alfa y miglustat es transitoria y la disociación se produce en el lisosoma. Miglustat por sí solo no tiene ningún efecto en la reducción del glucógeno.
Población pediátrica
La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Opfolda en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de la glucogenosis de tipo II (enfermedad de Pompe) (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La velocidad de absorción (tmáx) de miglustat fue de aproximadamente 2 a 3 horas. A la dosis clínica, de 260 mg, la Cmáx de miglustat en plasma fue de aproximadamente 3000 ng/ml y el AUC0-∞, de unos 25 000 ng·h/ml.
Efecto de los alimentos
S observó un efecto significativo de los alimentos que provocó una disminución del 36 % en la Cmáx y un retraso en la absorción de unas 2 horas (ver sección 4.2).
Metabolismo
En su mayor parte, miglustat no es metabolizado; la cantidad de la dosis marcada radioactivamente recuperada como glucurónidos fue <5 %.
Miglustat no es un sustrato de los transportadores de aniones orgánicos 1 (OAT1, por sus siglas en inglés), de los transportadores de aniones orgánicos 3 (OAT3, por sus siglas en inglés), del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1, por sus siglas en inglés), del polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B3 (OATP1B3, por sus siglas en inglés), de la proteína de extrusión de múltiples fármacos y toxinas 1 (MATE1, por sus siglas en inglés), de la proteína de extrusión de múltiples fármacos y toxinas 2-K (MATE2-K, por sus siglas en inglés), de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés) o de la proteína excretora de sales biliares (BSEP, por sus siglas en inglés). Miglustat es un sustrato débil de la glucoproteína P (gp-P) y un sustrato de los transportadores de captación de cationes orgánicos 1 (OCT1, por sus siglas en inglés) (expresados en el hígado) y de cationes orgánicos 2 (OCT2, por sus siglas en inglés) (expresados en el riñón). Dado que miglustat se excreta en gran medida por vía renal sin metabolizar, no se espera que los inhibidores de OCT1 den lugar a una interacción clínicamente significativa. A partir de datos de pacientes con insuficiencia renal grave, no se espera que los inhibidores de OCT2 afecten de una manera clínicamente significativa la excreción renal de miglustat y la exposición a este. A partir de las recomendaciones de ayuno y de la rápida absorción de miglustat (tmáx de 2 horas), tampoco se espera que los inhibidores de la glucoproteína P (gp-P) produzcan una interacción clínicamente significativa con miglustat en el intestino.
Miglustat no es un sustrato o un inhibidor conocido de las enzimas del citocromo P450; por consiguiente, es poco probable que se produzcan interacciones significativas con medicamentos que sean sustratos de las enzimas del citocromo P450.
Según estudios de transportadores in vitro, miglustat no es un inhibidor de los transportadores OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 o BSEP. A partir de las recomendaciones de ayuno y de la rápida absorción de miglustat, no se esperan interacciones clínicamente significativas en el intestino con los sustratos de la gp-P y de la BCRP ni en el hígado en la vena porta con OCT1, OATP1B1 y OATP1B3.
Eliminación
La semivida de eliminación terminal de miglustat fue de aproximadamente 6 horas. El aclaramiento tras la administración oral fue de unos 10,5 l/h y el volumen de distribución en la fase terminal, de unos 90 l.
Linealidad
Miglustat presenta una cinética proporcional a la dosis.
Poblaciones especiales
Sexo, edad avanzada y raza/etnia
Según el análisis de los datos farmacocinéticos de la población agrupada, el sexo, la edad (18 a 74 años) y la raza/etnia no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la exposición a miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa.
Insuficiencia hepática
La farmacocinética del tratamiento con miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática.
Insuficiencia renal
El AUC0-24h de miglustat aumentó un 21 %, 32 % y 41 % en los pacientes con (aclaramiento de creatinina leve [Clcr] de 60 a 89 ml/min, estimado por la fórmula de Cockcroft-Gault), moderado (Clcr de 30 a 59 ml/min) y grave (Clcr de 15 a 29 ml/min), respectivamente, en comparación con los pacientes con normofunción renal. Se desconoce el efecto de la nefropatía terminal sobre la farmacocinética de miglustat.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas y repetidas, genotoxicidad y mutagenicidad.
A veces se produjeron carcinomas en el intestino grueso de ratones tras el tratamiento oral con miglustat a dosis de 210, 420 y 840/500 mg/kg al día durante un periodo de 2 años. Estas cifras corresponden a 8, 16 y 33/19 veces la dosis en seres humanos de 200 mg tres veces al día. La relevancia de estos hallazgos para los seres humanos tratados con miglustat para la enfermedad de Pompe se desconoce a las dosis estudiadas de 195 a 260 mg cada dos semanas, las cuales son considerablemente inferiores.
Toxicología reproductiva y del desarrollo
En un estudio de segmento I en ratas macho, no se detectaron efectos de miglustat en combinación con cipaglucosidasa alfa o de miglustat en monoterapia sobre la espermatogénesis.
En otro estudio con miglustat en ratas, miglustat administrado por vía oral provocó atrofia/degeneración de los testículos y los túbulos seminíferos a exposiciones múltiples de 2,0, con la dosis máxima recomendada en el ser humano (DMRH) basada en la superficie corporal (mg/m2). Además, se observó una disminución de la espermatogénesis con alteración de la morfología y la motilidad de los espermatozoides y una reducción de la fertilidad, en ratas a exposiciones múltiples de 0,6, a partir de la superficie corporal. La disminución de la espermatogénesis en ratas fue reversible después de 6 semanas de retirada del principio activo.
En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas (segmento I), se observaron pérdidas embrionarias anteriores a la implantación en el estudio de fertilidad en hembras, tanto con miglustat en monoterapia como con el tratamiento combinado, y se consideraron relacionadas con miglustat. En los casos de tratamiento combinado, los márgenes en la DMRH de cipaglucosidasa alfa y miglustat fueron 27 veces y 4 veces, respectivamente, en función del área bajo la curva de niveles plasmáticos (AUC) que representa la exposición.
En un estudio de desarrollo embrionario-fetal de segmento II, no se observaron hallazgos adversos que se puedan atribuir directamente a cipaglucosidasa alfa o miglustat en ratas preñadas o en sus crías.
En un estudio de desarrollo embrionario-fetal en conejos, los efectos maternos, incluida la disminución del consumo de alimentos y del aumento de peso corporal, fueron evidentes tanto en el grupo de miglustat en monoterapia como en el de tratamiento combinado. La combinación de cipaglucosidasa alfa con miglustat (pero no cipaglucosidasa alfa sin miglustat) produjo un aumento de las malformaciones cardiovasculares (tronco pulmonar atrésico, defecto del tabique ventricular y dilatación del arco aórtico) en conejos a 16 veces y 3 veces la exposición a la DMRH de cipaglucosidasa alfa y miglustat, respectivamente, en función de una dosis única, o 112 veces y 21 veces, respectivamente, en función de dosis acumuladas. Sin embargo, no es posible excluir que los efectos adversos embrionarios-fetales observados en los conejos pudieran haberse producido después de una única exposición al tratamiento combinado. No se pudo establecer una dosis máxima sin efecto adverso observado (NOAEL, por sus siglas en inglés) para el grupo de tratamiento combinado, ya que sólo se probó una dosis de la combinación.
En un estudio de desarrollo prenatal y posnatal de segmento III en ratas, no se observaron efectos adversos en el desarrollo materno o posnatal que se puedan atribuir directamente a cipaglucosidasa alfa o miglustat. A partir de la evaluación de la leche de ratas del grupo de tratamiento combinado, se observó secreción de miglustat y excreción de cipaglucosidasa alfa en la leche de rata. A las 2,5 horas después de la administración de la dosis, la relación entre la exposición a cipaglucosidasa alfa en la leche de rata y el plasma fue de 0,038.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Contenido de las cápsulas
Almidón pregelatinizado (maíz)
Estearato de magnesio (E470b)
Celulosa microcristalina (E460i)
Sucralosa (E955)
Dióxido de silicio coloidal
Cubierta de las cápsulas
Gelatina
Dióxido de titanio (E171)
Óxido de hierro negro (E172)
Tinta de impresión comestible
Óxido de hierro negro (E172)
Hidróxido de potasio (E525)
Propilenglicol (E1520)
Goma laca (E904)
Solución de amoniaco fuerte (E527)
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años
6.4 Precauciones especiales de conservación
Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Botella de 40 ml de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón blanco de 33 mm de polipropileno a prueba de niños y etiqueta. La apertura de la botella está cerrada con un revestimiento de aluminio sellado por inducción.
Botellas de 4 y 24 cápsulas.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Amicus Therapeutics Europe Limited
Block 1, Blanchardstown Corporate Park
Ballycoolin Road
Blanchardstown, Dublin
D15 AKK1
Irlanda
Correo electrónico: info@amicusrx.co.uk
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/23/1737/001
EU/1/23/1737/002
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 26 junio 2023
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.