NORDIMET 25 MG SOLUCION INYECTABLE EN PLUMA PRECARGADA - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Nordimet 7,5 mg solución inyectable en pluma precargada

Nordimet 10 mg solución inyectable en pluma precargada

Nordimet 12,5 mg solución inyectable en pluma precargada

Nordimet 15 mg solución inyectable en pluma precargada

Nordimet 17,5 mg solución inyectable en pluma precargada

Nordimet 20 mg solución inyectable en pluma precargada

Nordimet 22,5 mg solución inyectable en pluma precargada

Nordimet 25 mg solución inyectable en pluma precargada

Nordimet 7,5 mg solución inyectable en jeringa precargada

Nordimet 10 mg solución inyectable en jeringa precargada

Nordimet 12,5 mg solución inyectable en jeringa precargada

Nordimet 15 mg solución inyectable en jeringa precargada

Nordimet 17,5 mg solución inyectable en jeringa precargada

Nordimet 20 mg solución inyectable en jeringa precargada

Nordimet 22,5 mg solución inyectable en jeringa precargada

Nordimet 25 mg solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de solución contiene 25 mg de metotrexato.

Nordimet 7,5 mg solución inyectable en pluma precargada

Cada pluma precargada contiene 7,5 mg de metotrexato en 0,3 ml.

Nordimet 10 mg solución inyectable en pluma precargada

Cada pluma precargada contiene 10 mg de metotrexato en 0,4 ml.

Nordimet 12,5 mg solución inyectable en pluma precargada

Cada pluma precargada contiene 12,5 mg de metotrexato en 0,5 ml.

Nordimet 15 mg solución inyectable en pluma precargada

Cada pluma precargada contiene 15 mg de metotrexato en 0,6 ml.

Nordimet 17,5 mg solución inyectable en pluma precargada

Cada pluma precargada contiene 17,5 mg de metotrexato en 0,7 ml.

Nordimet 20 mg solución inyectable en pluma precargada

Cada pluma precargada contiene 20 mg de metotrexato en 0,8 ml.

Nordimet 22,5 mg solución inyectable en pluma precargada

Cada pluma precargada contiene 22,5 mg de metotrexato en 0,9 ml.

Nordimet 25 mg solución inyectable en pluma precargada

Cada pluma precargada contiene 25 mg de metotrexato en 1,0 ml.

Nordimet 7,5 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 7,5 mg de metotrexato en 0,3 ml.

Nordimet 10 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 10 mg de metotrexato en 0,4 ml.

Nordimet 12,5 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 12,5 mg de metotrexato en 0,5 ml.

Nordimet 15 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 15 mg de metotrexato en 0,6 ml.

Nordimet 17,5 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 17,5 mg de metotrexato en 0,7 ml.

Nordimet 20 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 20 mg de metotrexato en 0,8 ml.

Nordimet 22,5 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 22,5 mg de metotrexato en 0,9 ml.

Nordimet 25 mg solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene 25 mg de metotrexato en 1,0 ml.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable (inyectable).

Solución transparente y amarillenta con un pH de 8,0–9,0 y una osmolalidad de aproximadamente 300 mOsm/kg.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Nordimet está indicado para el tratamiento de:

• artritis reumatoide activa en pacientes adultos;
• formas poliartríticas de artritis idiopática juvenil (AIJ) grave, cuando la respuesta a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) ha sido inadecuada;
• psoriasis incapacitante recalcitrante grave, sin respuesta adecuada a otras formas de tratamiento como fototerapia, psoraleno y radiación ultravioleta A (PUVA) y retinoides, y artritis psoriásica grave en pacientes adultos.
• Inducción de la remisión de la enfermedad de Crohn moderada dependiente de corticosteroides en pacientes adultos, en combinación con corticosteroides y para el mantenimiento de la remisión, en monoterapia, en pacientes que han respondido al metotrexato.

4.2. Posología y forma de administración

El metotrexato solo lo deben prescribir médicos con experiencia en el uso de metotrexato y con un total conocimiento de los riesgos del tratamiento con metotrexato.

Los pacientes se deben instruir y formar en la técnica de inyección correcta antes de autoadministrarse metotrexato. La primera inyección de Nordimet se debe realizar bajo supervisión médica directa.

Advertencia importante sobre la pauta posológica de Nordimet

En el tratamiento de la artritis reumatoide, la artritis idiopática juvenil activa, la psoriasis, la artritis psoriásica y la enfermedad de Crohn que requiere una administración semanal, Nordimet solo se debe usar una vez por semana. Los errores de dosificación de Nordimet pueden producir efectos adversos graves, incluida la muerte. Lea esta sección de la ficha técnica con mucha atención.

Al cambiar de la vía oral a la vía subcutánea, puede que se deba reducir la dosis debido a la biodisponibilidad variable del metotrexato tras la administración o­ral.

Se puede considerar la posibilidad de administrar un complemento de ácido fólico o ácido folínico de acuerdo con las directrices terapéuticas actuales.

La duración global del tratamiento será determinada por el médico.

Posología

Dosis en pacientes adultos con artritis reumatoide

La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato una vez por semana, administrada por vía subcutánea. En función de la actividad individual de la enfermedad y la tolerabilidad del paciente, se podrá aumentar la dosis inicial. En general, no se debe superar una dosis semanal de 25 mg. Sin embargo, las dosis superiores a 20 mg por semana se pueden asociar con un aumento significativo de la toxicidad, especialmente de la supresión de la médula ósea. Se puede prever una respuesta al tratamiento después de aproximadamente 4–8 semanas. Una vez alcanzado el resultado terapéutico deseado, la dosis debe reducirse gradualmente a la dosis de mantenimiento eficaz mínima posible. Los síntomas pueden reaparecer después de la interrupción del tratamiento.

El tratamiento con metotrexato de la artritis reumatoide es un tratamiento a largo plazo.

Dosis en pacientes con psoriasis vulgar y artritis psoriásica

Se recomienda administrar una dosis de prueba de 5–10 mg por vía subcutánea una semana antes del inicio del tratamiento, con el fin de detectar los efectos adversos idiosincrásicos. La dosis inicial recomendada es de 7,5 mg de metotrexato una vez por semana. La dosis se aumentará gradualmente pero, en general, no debe superar una dosis semanal de 25 mg de metotrexato. Las dosis superiores a 20 mg por semana se pueden asociar con un aumento significativo de la toxicidad, especialmente de la supresión de la médula ósea. Generalmente, se puede prever una respuesta al tratamiento después de aproximadamente 2–6 semanas. En función del cuadro clínico y los cambios de los parámetros de laboratorio, el tratamiento continuará o se interrumpirá.

Una vez alcanzado el resultado terapéutico deseado, la dosis se debe reducir gradualmente a la dosis de mantenimiento eficaz más baja posible. En algunos casos excepcionales puede estar justificada clínicamente una dosis superior a 25 mg, si bien no debe superar una dosis semanal máxima de 30 mg de metotrexato, ya que la toxicidad aumentará notablemente.

El tratamiento con metotrexato de la psoriasis vulgar y la artritis psoriásica graves es un tratamiento a largo plazo.

Dosis en pacientes adultos con enfermedad de Crohn

Tratamiento de inducción

25 mg/semana administrados por vía subcutánea.

Cuando los pacientes muestren una respuesta suficiente al tratamiento combinado, se debe reducir gradualmente la dosis de corticosteroides. Se puede prever una respuesta al tratamiento al cabo de 8 a 12 semanas.

Tratamiento de mantenimiento

15 mg/semana administrados por vía subcutánea, en monoterapia, si el paciente ha entrado en remisión.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis en pacientes de edad avanzada debido a la reducción de las funciones hepática y renal y a la disminución de las reservas de folatos que se producen con el aumento de la edad (ver las secciones 4.4, 4.5, 4.8 y 5.2).

Insuficiencia renal

El metotrexato se debe utilizar con precaución en pacientes con deterioro de la función renal (ver las secciones 4.3 y 4.4). La dosis se debe ajustar de la forma siguiente:

Pacientes con insuficiencia hepática

Metotrexato se debe administrar con mucha precaución, sobre todo en pacientes con enfermedad hepática previa o actual significativa, especialmente si se debe al alcohol. El metotrexato está contraindicado si los valores de bilirrubina son > 5 mg/dl (85,5 μmol/l) (ver sección 4.3).

Uso en pacientes con un tercer espacio de distribución (derrames pleurales, ascitis)

La semivida del metotrexato puede llegar a cuadruplicar la duración normal en pacientes con tercer espacio de distribución, por lo que puede que sea necesario reducir la dosis o, en algunos casos, interrumpir la administración de metotrexato (ver secciones 5.2 y 4.4).

Población pediátrica

Dosis en niños y adolescentes menores de 16 años con formas poliartríticas de artritis idiopática juvenil

La dosis recomendada es de 10–15 mg/m² de superficie corporal (SC) por semana.

En los casos de resistencia al tratamiento, la dosis semanal se puede incrementar a 20 mg/m² de superficie corporal por semana. Sin embargo, se debe aumentar la frecuencia de control si se aumenta la dosis. La administración parenteral se limita a la inyección subcutánea. Los pacientes con AIJ se deben derivar siempre a una unidad de reumatología especializada en el tratamiento de niños/adolescentes.

No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Nordimet en niños < 3 años de edad (ver sección 4.4). No se dispone de datos.

Forma de administración

Se debe indicar explícitamente al paciente que Nordimet solo se aplica una vez por semana. Se recomienda establecer un día de la semana determinado como “día de inyección”.

Nordimet se administra por vía subcutánea (ver sección 6.6).

Este medicamento es de un solo uso. La solución se debe inspeccionar visualmente antes del uso. Solo se deben utilizar las soluciones transparentes prácticamente sin partículas visibles.

Se debe evitar cualquier contacto del metotrexato con la piel y las mucosas. En caso de contaminación, las partes afectadas se deberán enjuagar inmediatamente con agua abundante (ver sección 6.6).

Consulte el prospecto para obtener instrucciones sobre cómo usar la pluma precargada o la jeringa precargada.

4.3. Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Insuficiencia hepática grave si la bilirrubina sérica es > 5 mg/dl (85,5 μmol/l) (ver sección 4.2).
• Alcoholismo.
• Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver las secciones 4.2 y 4.4).
• Discrasias sanguíneas preexistentes, como hipoplasia de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa.
• Inmunodeficiencia.
• Infecciones graves, agudas o crónicas como tuberculosis y VIH.
• Estomatitis, úlceras de la cavidad oral y enfermedad de ulceración gastrointestinal activa conocida.
• Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).
• Vacunación concurrente con microorganismos vivos.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes deben recibir instrucciones claras por las que el tratamiento se debe administrar una vez por semana, y no cada día. La administración incorrecta de metotrexato puede producir reacciones adversas graves, incluidas reacciones adversas potencialmente mortales. Los profesionales sanitarios y los pacientes deben recibir instrucciones claras.

Se debe efectuar un seguimiento adecuado de los pacientes que reciben tratamiento, de modo que los signos de los posibles efectos tóxicos o reacciones adversas puedan reconocerse y evaluarse de inmediato. Por ello, el metotrexato solo debe ser administrado por o bajo la supervisión de un médico con conocimientos y experiencia en cuanto al uso del tratamiento con antimetabolitos.

Debido al riesgo de reacciones tóxicas graves o incluso mortales, el médico debe informar exhaustivamente a los pacientes sobre los riesgos (incluidos los primeros signos y los síntomas de toxicidad) y las medidas de seguridad recomendadas. Deben ser informados sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico si aparecen síntomas de intoxicación, así como del seguimiento necesario posterior de los síntomas de intoxicación (incluidas las pruebas de laboratorio habituales).

Las dosis superiores a 20 mg/semana se pueden asociar con un aumento significativo de la toxicidad, especialmente de la supresión de la médula ósea.

Se debe evitar que la piel y las mucosas entren en contacto con el metotrexato. En caso de contaminación, las partes afectadas se deben enjuagar con agua abundante.

Fertilidad y reproducción

Fertilidad

Se ha notificado que el metotrexato produce oligospermia, disfunción menstrual y amenorrea en humanos, durante el tratamiento y un breve período después del cese del tratamiento, y causa un deterioro de la fertilidad, que afecta a la espermatogénesis y ovogénesis durante el período de administración. Estos efectos parecen ser reversibles al interrumpir el tratamiento.

Teratogenicidad – riesgo para la reproducción

El metotrexato produce embriotoxicidad, abortos y malformaciones fetales en humanos. Por ello, se deben discutir los posibles riesgos de los efectos sobre la reproducción, la pérdida de embarazo y las malformaciones congénitas con las mujeres en edad fértil (ver sección 4.6). Se debe confirmar la ausencia de embarazo antes de utilizar Nordimet. Si se tratan a mujeres sexualmente maduras, se deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y al menos durante los seis meses posteriores.

Para obtener información sobre la anticoncepción masculina, ver sección 4.6.

Exploraciones recomendadas y medidas de seguridad

Antes de iniciar el tratamiento o al reanudar el tratamiento después de un período de descanso

Se deben efectuar un hemograma completo con fórmula leucocitaria y trombocitos, enzimas hepáticas, bilirrubina, albúmina sérica, una radiografía torácica y pruebas de función renal. Si está clínicamente indicado, se excluye la tuberculosis y la hepatitis.

Durante el tratamiento

Las siguientes pruebas se deben realizar cada semana durante las primeras dos semanas, y después cada dos semanas durante el mes siguiente; posteriormente, en función del recuento leucocitario y la estabilidad del paciente, al menos una vez al mes durante los seis meses siguientes y al menos cada tres meses posteriormente.

También se debe considerar la posibilidad de aumentar la frecuencia de supervisión al aumentar la dosis. Se debe realizar una exploración de los pacientes de edad particularmente avanzada para detectar signos precoces de toxicidad a intervalos cortos.

Exploración de la cavidad oral y la garganta para detectar cambios en la mucosa

Hemograma completo con fórmula leucocitaria y trombocitos

La supresión hematopoyética inducida por metotrexato puede aparecer de forma repentina y a dosis aparentemente seguras. En el caso de un descenso significativo de los leucocitos o los trombocitos, el tratamiento se debe interrumpir inmediatamente y se debe instaurar un tratamiento de apoyo adecuado. Se debe instruir a los pacientes sobre la necesidad de notificar todos los signos y síntomas que sugieran una infección. En pacientes que toman medicamentos hematotóxicos de forma concomitante (por ejemplo, leflunomida), se debe llevar un control estricto del hemograma y los trombocitos.

Pruebas de función hepática

El tratamiento no se debe iniciar o se debe interrumpir si se detectan anomalías persistentes o significativas en las pruebas de función hepática, otras pruebas no invasivas de fibrosis hepática o biopsias hepáticas.

Se han notificado aumentos temporales de las transaminasas entre dos y tres veces el límite superior de la normalidad en los pacientes con una frecuencia del 13–20%. Las elevaciones persistentes de las enzimas del hígado y/o la disminución de la albúmina sérica pueden ser signos indicativos de hepatotoxicidad gra­ve.

Es posible que los cambios histológicos, la fibrosis y, con menos frecuencia, la cirrosis hepática, no vengan precedidos de unas pruebas de función hepática anómalas. Hay casos de cirrosis con niveles normales de transaminasas. Por lo tanto, se debe valorar la posibilidad de emplear métodos diagnósticos no invasivos para controlar el estado del hígado, además de las pruebas de función hepática. Se debe valorar la posibilidad de realizar una biopsia hepática en cada caso individual teniendo en cuenta las comorbilidades del paciente, su historia clínica y los riesgos relacionados con la biopsia. Los factores de riesgo de hepatotoxicidad son, entre otros, consumo excesivo previo de alcohol, elevación persistente de las enzimas hepáticas, antecedentes de enfermedad hepática, antecedentes familiares de trastornos hepáticos hereditarios, diabetes mellitus, obesidad y contacto previo con fármacos hepatotóxicos o sustancias químicas y tratamiento prolongado con metotrexato.

No se deben administrar medicamentos hepatotóxicos adicionales durante el tratamiento con metotrexato, a menos que sea claramente necesario. Se debe evitar el consumo de alcohol (ver secciones 4.3 y 4.5). Se debe llevar un control estricto de las enzimas hepáticas en los pacientes que toman otros medicamentos hepatotóxicos de forma concomitante.

Se debe tener un especial cuidado con los pacientes con diabetes mellitus dependientes de insulina, puesto que durante el tratamiento con metotrexato se desarrolló cirrosis hepática en casos aislados sin un aumento intermitente de las transaminasas.

Función renal

Se debe efectuar un seguimiento de la función renal por medio de pruebas de función renal y análisis de orina (ver las secciones 4.2 y 4.3). Si aumenta la creatinina sérica, se debe reducir la dosis. El metotrexato se excreta principalmente por vía renal y se pueden prever mayores concentraciones en casos de insuficiencia renal que pueden causar diversas reacciones adversas. En casos de posible insuficiencia renal (por ejemplo, en pacientes de edad avanzada), se requiere un seguimiento más cercano. Esto se aplica particularmente a la administración conjunta de medicamentos que afectan a la excreción de metotrexato, producen daños renales (por ejemplo, AINEs) o pueden producir trastornos hematopoyéticos. En los pacientes con deterioro de la función renal, no se recomienda la administración concomitante de fármacos antiinflamatorios no esteroideos. La deshidratación también puede potenciar la toxicidad del metotrexato.

Evaluación del sistema respiratorio

Se debe preguntar al paciente sobre posibles trastornos pulmonares, en caso necesario, se efectuará una prueba de función pulmonar. Se puede producir una neumonitis intersticial aguda o crónica, asociada con frecuencia con eosinofilia sanguínea, y se han notificado muertes. Los síntomas suelen incluir disnea, tos (especialmente tos seca improductiva), dolor torácico y fiebre, en cuyo caso los pacientes deben ser controlados en cada visita de seguimiento. Se debe informar a los pacientes del riesgo de neumonitis y se les debe aconsejar que se pongan en contacto con su médico inmediatamente en caso de tos persistente o disnea.

Además, se ha notificado con metotrexato hemorragia alveolar pulmonar utilizado en indicaciones reumatológicas y relacionadas. Este acontecimiento, también, se puede asociar a vasculitis y otras comorbilidades. Cuando se sospeche de hemorragia alveolar pulmonar se deben considerar pruebas complementarias rápidas para confirmar el diagnóstico.

El tratamiento con metotrexato se debe interrumpir en pacientes con síntomas pulmonares y se debe efectuar una exploración exhaustiva (incluida una radiografía torácica) para excluir infecciones y tumores. Si se sospecha que el metotrexato ha inducido una enfermedad pulmonar, se debe iniciar el tratamiento con corticosteroides y no se debe reiniciar el tratamiento con metotrexato.

Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato no fueron siempre completamente reversibles.

Los síntomas pulmonares requieren un diagnóstico rápido y la interrupción del tratamiento con metotrexato. Las enfermedades pulmonares inducidas por metotrexato, como la neumonitis, pueden aparecer de forma aguda en cualquier momento del tratamiento, no fueron siempre completamente reversibles y ya han sido notificadas en todas las dosis (incluidas dosis bajas de 7,5 mg/semana).

Durante el tratamiento con metotrexato, se pueden producir infecciones oportunistas, incluida neumonía por Pneumocystis jirovecii, que puede tener un desenlace mortal. Si un paciente presenta síntomas pulmonares, se debe tener en cuenta la posibilidad de que se trate de una neumonía por Pneumocystis jirovecii.

Se requiere especial precaución en pacientes con deterioro de la función pulmonar.

Medidas generales de seguridad

El metotrexato, debido a su efecto en el sistema inmunitario, puede afectar a la respuesta a las vacunas e interferir en el resultado de las pruebas inmunológicas. No se debe efectuar una vacunación concomitante con microorganismos vi­vos.

Se debe proceder con especial precaución en caso de infecciones inactivas y crónicas (por ejemplo, herpes zóster, tuberculosis, hepatitis B o C) debido a una posible activación.

Se pueden producir linfomas malignos en los pacientes que reciben dosis bajas de metotrexato; en cuyo caso, se debe interrumpir el tratamiento con metotrexato. En caso de que los linfomas no reviertan espontáneamente, se debe iniciar el tratamiento citotóxico.

En los pacientes con acumulación patológica de líquido en las cavidades corporales (“tercer espacio”), como ascitis o derrames pleurales, la semivida de eliminación plasmática del metotrexato se prolonga. Los derrames pleurales y la ascitis se deben drenar antes de iniciar el tratamiento con metotrexato.

Los trastornos que producen deshidratación, como emesis, diarrea o estomatitis, pueden aumentar la toxicidad del metotrexato, debido a niveles elevados del principio activo. En estos casos, se debe interrumpir el uso de metotrexato hasta que cesen los síntomas.

La diarrea y la estomatitis ulcerosa pueden ser efectos tóxicos y requieren la interrupción del tratamiento, de lo contrario, se puede producir una enteritis hemorrágica o muerte por perforación intestinal.

Si se produce hematemesis, coloración negra o sangre en las heces, se debe interrumpir el tratamiento.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en pacientes tratados con metotrexato, principalmente en combinación con otros medicamentos inmunosupresores. La LMP puede ser mortal y debe tenerse en cuenta en el diagnóstico diferencial en pacientes inmunodeprimidos con aparición o empeoramiento de síntomas neurológicos.

Los preparados vitamínicos u otros productos que contengan ácido fólico, ácido folínico o sus derivados pueden disminuir la eficacia del metotrexato.

No se recomienda el uso en niños < 3 años de edad ya que no se dispone de datos suficientes de seguridad y eficacia en esta población (ver sección 4.2).

La dermatitis inducida por radiación y las quemaduras solares pueden reaparecer con el tratamiento con metotrexato (reacción de recuperación). Las lesiones psoriásicas pueden empeorar durante la irradiación UV y la administración simultánea de metotrexato.

La administración concomitante de antagonistas de folatos como trimetoprima/sul­fametoxazol se ha notificado como causa de pancitopenia megaloblástica aguda en casos raros.

Se ha notificado encefalopatía/le­ucoencefalopa­tía en pacientes oncológicos que reciben tratamiento con metotrexato y no pueden ser excluidos para el tratamiento con metotrexato en indicaciones no oncológicas.

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

AINEs, incluido el ácido salicílico

En experimentos realizados en animales, los AINEs, incluido el ácido salicílico, redujeron la secreción de metotrexato tubular y, por consiguiente, aumentaron sus efectos tóxicos. Sin embargo, en los estudios clínicos en los que se administraron AINEs y ácido salicílico como medicamentos concomitantes a los pacientes con artritis reumatoide, no se observó un aumento de las reacciones adversas. El tratamiento de la artritis reumatoide con estos medicamentos puede continuar durante el tratamiento con dosis bajas de metotrexato, pero solo bajo una estricta supervisión médica.

Hepatotoxicidad

El consumo habitual de alcohol y la administración de medicamentos hepatotóxicos adicionales aumentan la probabilidad de efectos hepatotóxicos del metotrexato. Se debe evitar el consumo de alcohol durante el tratamiento con metotrexato.

Los pacientes que toman medicamentos potencialmente hepatotóxicos y hematotóxicos durante el tratamiento con metotrexato (por ejemplo, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina y retinoides) se deben supervisar de cerca para detectar un posible aumento de la hepatotoxicidad.

Medicamentos hematotóxicos

La administración de medicamentos hematotóxicos adicionales (por ejemplo, metamizol) aumenta la probabilidad de efectos hematotóxicos graves del metotrexato.

Interacciones farmacocinéticas

Se deben conocer las interacciones farmacocinéticas entre el metotrexato, los medicamentos anticonvulsivantes (reducción de los niveles sanguíneos de metotrexato) y 5-fluorouracilo (mayor t½ de 5-fluorouracilo).

Alteraciones en la biodisponibilidad del metotrexato

Los salicilatos, la fenilbutazona, la fenitoína, los barbitúricos, los tranquilizantes, los anticonceptivos orales, las tetraciclinas, los derivados de la amidopirina, las sulfonamidas y el ácido p-aminobenzoico sustituyen el metotrexato de la unión de la albúmina sérica, por lo que aumenta la biodisponibilidad (aumento indirecto de la dosis).

Probenecid y los ácidos orgánicos débiles también pueden reducir la secreción tubular de metotrexato, y causar así elevaciones indirectas de la dosis.

Los antibióticos, como la penicilina, los glucopéptidos, las sulfonamidas, el ciprofloxacino y la cefalotina pueden, en casos individuales, reducir el aclaramiento renal de metotrexato, por lo que se podrían generar mayores concentraciones séricas de metotrexato con toxicidad hematológica y gastrointestinal simultáneas.

Los antibióticos orales como las tetraciclinas, el cloranfenicol y los antibióticos de amplio espectro no absorbibles pueden reducir la absorción intestinal de metotrexato o interferir en la circulación enterohepática, debido a la inhibición de la flora intestinal o la supresión del metabolismo bacteriano.

La colestiramina puede aumentar la eliminación no renal del metotrexato al interrumpir la circulación enterohepática. Debe considerarse el aclaramiento retardado del metotrexato en combinación con otros medicamentos citostáticos.

La administración conjunta de inhibidores de la bomba de protones, como omeprazol o pantoprazol, puede generar interacciones: la administración concomitante de metotrexato y omeprazol ha producido un retraso en la eliminación renal del metotrexato. En combinación con pantoprazol, se notificó la inhibición de la eliminación renal del metabolito 7-hidroximetotrexato, con mialgia y temblores, en un caso.

Sustancias que pueden tener efectos adversos en la médula ósea

En la fase de (pre)tratamiento con sustancias que puedan tener efectos adversos en la médula ósea (por ejemplo, sulfonamidas, trimetoprima-sulfametoxazol, cloranfenicol, pirimetamina), se debe considerar la posibilidad de trastornos hematopoyéticos significativos.

Metabolismo del folato

La administración conjunta de medicamentos que causan deficiencia de folatos (por ejemplo, sulfonamidas, trimetoprima-sulfametoxazol) puede aumentar la toxicidad del metotrexato. Por ello, también se deben tomar particulares precauciones en presencia de una deficiencia de ácido fólico existente.

Por otra parte, la administración concomitante de fármacos que contengan ácido folínico o preparados vitamínicos con ácido fólico o derivados puede afectar a la eficacia de metotrexato.

El uso de óxido nitroso potencia el efecto del metotrexato en el metabolismo del folato, dando lugar a toxicidad aumentada como mielosupresión impredecible grave y estomatitis. Si bien este efecto se puede reducir mediante la administración de folinato cálcico, se debe evitar el uso concomitante de óxido nitroso y metotrexato.

Aunque la combinación de metotrexato y sulfasalazina puede aumentar la eficacia de metotrexato por medio de la inhibición de la síntesis del ácido fólico relacionada con la sulfasalazina, por lo que puede generar un mayor riesgo de reacciones adversas, estas solo se observaron en pacientes concretos en varios ensayos.

Otros agentes antirreumáticos

En general, no se prevé un aumento de la toxicidad del metotrexato cuando se utiliza de forma concomitante con otros agentes antirreumáticos (por ejemplo, compuestos de oro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfasalazina, azatioprina).

Ciclosporina

La ciclosporina puede potenciar el efecto y la toxicidad del metotrexato. Existe un mayor riesgo de disfunción renal. Además, existe una plausibilidad biológica de inmunosupresión excesiva y sus complicaciones asociadas.

Teofilina y cafeína

El metotrexato puede reducir el aclaramiento de la teofilina. Por consiguiente, los niveles sanguíneos de teofilina se deben controlar con la administración concomitante de metotrexato.

Se debe evitar el consumo excesivo de bebidas que contengan cafeína o teofilina (café, refrescos que contengan cafeína, té negro) durante el tratamiento con metotrexato, puesto que la eficacia del metotrexato puede verse reducida debido a una posible interacción entre el metotrexato y las metilxantinas en los receptores de adenosina.

Leflunomida

El uso combinado de metotrexato y leflunomida puede aumentar el riesgo de pancitopenia. El metotrexato aumenta los niveles plasmáticos de mercaptopurinas. Por consiguiente, la combinación de las anteriores puede requerir el ajuste de la dosis.

Medicamentos inmunomoduladores

Particularmente en el caso de la cirugía ortopédica, en la que la propensión a contraer infecciones es elevada, una combinación de metotrexato con medicamentos inmunomoduladores se debe utilizar con precaución.

Radioterapia

La radioterapia durante el uso de metotrexato puede aumentar el riesgo de necrosis ósea o de los tejidos blandos.

Vacunas

Debido a su posible efecto sobre el sistema inmunitario, el metotrexato puede falsear los resultados de las vacunas y de las pruebas (procedimientos inmunológicos para registrar la reacción inmunitaria). Durante el tratamiento con metotrexato no se podrá efectuar la vacunación concurrente con microorganismos vivos (ver las secciones 4.3 y 4.4).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/anticon­cepción femenina

Las mujeres no se deben quedar embarazadas durante el tratamiento con metotrexato y deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con metotrexato y al menos 6 meses después (ver sección 4.4). Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a las mujeres en edad fértil del riesgo de malformaciones asociadas con metotrexato y cualquier embarazo existente se debe descartar, con certeza, tomando las medidas adecuadas, por ejemplo, una prueba de embarazo. Durante el tratamiento se debe repetir la prueba de embarazo, cuando este clinícamente indicado (por ejemplo después de cualquier período sin anticoncepción). Se debe asesorar a las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas sobre prevención y planificación del embarazo.

Anticoncepción masculina

Se desconoce si metotrexato está presente en el semen. En estudios en animales se ha visto que metotrexato es genotóxico, de manera que no se puede excluir por completo el riesgo de efectos genotóxicos en los espermatozoides. Las limitadas evidencias clínicas no indican un riesgo aumentado de malformaciones o aborto tras la exposición paterna a metotrexato a dosis bajas (menos de 30 mg/semana). A dosis más altas, los datos existentes son insuficientes para estimar los riesgos de malformaciones o abortos tras la exposición paterna.

Como medidas de precaución, se recomienda que los hombres sexualmente activos o sus parejas femeninas utilicen un método anticonceptivo fiable durante el tratamiento del paciente masculino y durante al menos 6 meses más después de finalizar el tratamiento con metotrexato. Los hombres no donarán semen durante el tratamiento ni durante los 6 meses posteriores a la suspensión de metotrexato.

Embarazo

El metotrexato está contraindicado durante el embarazo en indicaciones no oncológicas (ver sección 4.3). Si se produce un embarazo durante el tratamiento con metotrexato y hasta seis meses después de finalizarlo, se debe ofrecer asesoramiento médico en relación con el riesgo de efectos perjudiciales para el niño asociados con el tratamiento y se deben realizar ecografías para confirmar el normal desarrollo del feto. En estudios con animales, el metotrexato ha mostrado toxicidad reproductiva, especialmente durante el primer trimestre (ver sección 5.3). El metotrexato ha demostrado un efecto teratogénico en humanos; se ha notificado como causa de muerte fetal y/o anomalías congénitas (por ejemplo, craneofaciales, cardiovasculares, del sistema nervioso central y relacionadas con las extremidades).

El metotrexato es un potente teratógeno humano, con un riesgo aumentado de abortos espontáneos, restricción del crecimiento uterino y malformaciones congénitas en caso de exposición durante el embarazo.

Se han notificado abortos espontáneos en el 42,5% de las mujeres embarazadas expuestas al tratamiento con metotrexato a dosis bajas (menos de 30 mg/semana), comparado con una tasa notificada del 22,5% en pacientes con la misma enfermedad tratadas con fármacos distintos a metotrexato.

Se produjeron defectos de nacimiento graves en el 6,6% de los nacidos vivos de mujeres expuestas a un tratamiento con metotrexato a dosis bajas (menos de 30 mg/semana) durante el embarazo, comparado con, aproximadamente, el 4% de los nacidos vivos de pacientes con la misma enfermedad tratadas con fármacos distintos a metotrexato.

Los datos disponibles sobre la exposición a metotrexato durante el embarazo a dosis superiores a 30 mg/semana son insuficientes, pero cabe esperar tasas más altas de abortos espontáneos y malformaciones congénitas.

En los casos en los que se interrumpió el tratamiento con metotrexato antes de la concepción, se han notificado embarazos normales.

Lactancia

El metotrexato se transfiere a la leche materna y puede producir toxicidad en niños en período de lactancia, por lo que el tratamiento está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Si el uso de metotrexato fuera necesario durante el período de lactancia, la lactancia se debe suspender antes del tratamiento.

Fertilidad

El metotrexato afecta a la espermatogénesis y la ovogénesis y puede reducir la fertilidad. Se ha notificado que metotrexato produce oligospermia, disfunción menstrual y amenorrea en humanos. Estos efectos parecen ser reversibles tras la interrupción del tratamiento en la mayoría de los casos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Nordimet sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Durante el tratamiento, pueden aparecer síntomas del sistema nervioso central (SNC), como fatiga y confusión.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más graves del metotrexato incluyen supresión de médula ósea, toxicidad pulmonar, hepatotoxicidad, toxicidad renal, neurotoxicidad, acontecimientos tromboembólicos, choque anafiláctico y síndrome de Stevens-Johnson.

Las reacciones adversas del metotrexato observadas con mayor frecuencia (muy frecuentes) incluyen trastornos gastrointestinales (por ejemplo, estomatitis, dispepsia, dolor abdominal, náuseas, pérdida del apetito) y pruebas de función hepática anómalas (por ejemplo, aumento de la alanina aminotransferasa (ALAT), aspartato aminotransferasa (ASAT), bilirrubina, fosfatasa alcalina). Otras reacciones adversas que se producen con frecuencia (frecuentes) son leucopenia, anemia, trombocitopenia, cefalea, fatiga, mareos, neumonía, alveolitis/ne­umonitis intersticial asociadas con frecuencia con eosinofilia, úlceras orales, diarrea, exantema, eritema y prurito.

Las reacciones adversas más relevantes son la supresión del sistema hematopoyético y los trastornos gastrointestinales.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias se definen a partir de la convención siguiente:

muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan por orden de gravedad descendente.

Infecciones e infestaciones

Poco frecuentes: faringitis.

Raras: infección (incluida la reactivación de una infección crónica inactiva), septicemia, conjuntivitis.

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)

Muy raras: linfoma (ver la “Descripción” a continuación).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuentes: leucopenia, anemia, trombocitopenia.

Poco frecuentes: pancitopenia

Muy raros: agranulocitosis, evolución grave de la depresión de la médula ósea, trastornos linfoproliferativos (ver la descripción más abajo).

No conocida: eosinofilia.

Trastornos del sistema inmunológico

Raros: reacciones alérgicas, choque anafiláctico, hipogammaglobu­linemia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Poco frecuentes: precipitación de diabetes mellitus.

Trastornos psiquiátricos

Poco frecuentes: depresión, confusión.

Raros: alteraciones del estado de ánimo.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: cefalea, cansancio, somnolencia.

Poco frecuentes: mareos.

Muy raros: dolor, astenia muscular, parestesia/hi­poestesia, cambios en el sentido del gusto (sabor metálico), convulsiones, meningismo, meningitis aséptica aguda, parálisis.

No conocida: encefalopatía/le­ucoencefalopa­tía.

Trastornos oculares

Raros: alteraciones visuales.

Muy raros: alteración visual, retinopatía.

Trastornos cardíacos

Raros: pericarditis, derrame pericárdico, taponamiento pericárdico.

Trastornos vasculares

Raros: hipotensión, acontecimientos tromboembólicos.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: neumonía, alveolitis / neumonitis intersticial, a menudo asociadas con eosinofilia. Los síntomas que indican lesiones pulmonares potencialmente graves (neumonitis intersticial) son: tos seca e improductiva, falta de aliento y fiebre.

Raros: fibrosis pulmonar, neumonía por Pneumocystis jirovecii, falta de aliento y asma bronquial, derrame pleural.

No conocida: epistaxis, hemorragia alveolar pulmonar.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: estomatitis, dispepsia, náuseas, pérdida del apetito, dolor abdominal.

Frecuentes: úlceras bucales, diarrea.

Poco frecuentes: úlceras y hemorragias gastrointestinales, enteritis, vómitos, pancreatitis.

Raros: gingivitis.

Muy raros: hematemesis, hematorrea, megacolon tóxico.

Trastornos hepatobiliares (ver sección 4.4)

Muy frecuentes: pruebas de función hepática anómalas (mayor ALAT, ASAT, fosfatasa alcalina y bilirrubina).

Poco frecuentes: cirrosis, fibrosis y degeneración grasa del hígado, disminución de la albúmina sérica.

Raros: hepatitis aguda.

Muy raros: insuficiencia hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: exantema, eritema, prurito.

Poco frecuentes: fotosensibili­zación, pérdida de cabello, aumento de los nódulos reumatoides, úlceras cutáneas, herpes zóster, vasculitis, erupciones herpetiformes de la piel, urticaria.

Raros: aumento de la pigmentación, acné, petequias, equimosis, vasculitis alérgica.

Muy raros: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), aumento de los cambios pigmentarios de las uñas, paroniquia aguda, furunculosis, telangiectasia.

Frecuencia no conocida: exfoliación de la piel/dermatitis exfoliativa.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Poco frecuentes: artralgia, mialgia, osteoporosis.

Raros: fracturas por sobrecarga.

No conocida: osteonecrosis mandibular (secundaria a los trastornos linfoprolifera­tivos).

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: inflamación y ulceración de la vejiga, insuficiencia renal, trastornos de la micción.

Raros: fallo renal, oliguria, anuria, trastornos electrolíticos.

No conocida: proteinuria.

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes: inflamación y ulceración de la vagina.

Muy raros: pérdida de la libido, impotencia, ginecomastia, oligospermia, alteraciones de la menstruación, secreción vaginal.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Raros: fiebre, trastornos de cicatrización.

No conocida: astenia, necrosis en la zona de inyección, edema.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Linfoma/trastornos linfoprolifera­tivos

Se han notificado casos individuales de linfoma y otros trastornos linfoproliferativos que remitieron una vez que se interrumpió el tratamiento con metotrexato.

La apariencia y el grado de intensidad de los efectos adversos dependen del nivel de dosis y la frecuencia de administración. Sin embargo, puesto que se pueden producir efectos adversos graves incluso a dosis bajas, es imprescindible que el médico realice un seguimiento regular de los pacientes a intervalos cortos.

Solo se observaron reacciones cutáneas locales leves (como sensaciones de quemazón, eritema, hinchazón, decoloración, prurito, picazón intensa, dolor) con el uso por vía subcutánea, las cuales disminuyeron durante el tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

Síntomas de sobredosis

Los efectos tóxicos adversos del metotrexato afectan principalmente al sistema hematopoyético y gastrointestinal. Los síntomas incluyen leucocitopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, depresión de la médula ósea, mucositis, estomatitis, úlceras bucales, náuseas, vómitos, úlceras y hemorragias gastrointestinales. Algunos pacientes no mostraron signos de sobredosis. Se han notificado muertes debido a septicemia, choque séptico, insuficiencia renal y anemia aplásica.

Tratamiento de sobredosis

El folinato cálcico es un antídoto específico para neutralizar los efectos adversos tóxicos del metotrexato. En caso de sobredosis accidental, se debe administrar una dosis de folinato cálcico igual o superior a la dosis nociva de metotrexato por vía intravenosa o intramuscular en el plazo de 1 hora y se debe continuar la administración hasta que el nivel sérico de metotrexato sea inferior a 10–7 mol/l.

En el caso de una sobredosis masiva, pueden ser requeridos hidratación y alcalinización urinaria para evitar la precipitación del metotrexato y/o sus metabolitos en los túbulos renales. No se ha demostrado que la hemodiálisis ni la diálisis peritoneal mejoren la eliminación de metotrexato. Se ha notificado un aclaramiento eficaz del metotrexato con la hemodiálisis intermitente aguda con el uso de un dializador de alto flujo.

En pacientes con artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular, artritis psoriásica o psoriasis vulgar, la administración de ácido fólico o folínico puede recudir la toxicidad del metotrexato (síntomas gastrointestinales, inflamación de la mucosa oral, pérdida de cabello y aumento de las enzimas hepáticas) (ver sección 4.5). Antes de usar medicamentos de ácido fólico, se recomienda controlar los niveles de vitamina B12, puesto que el ácido fólico puede enmascarar una deficiencia de vitamina B12 existente, particularmente en adultos mayores de 50 años.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inmunosupresores, otros inmunosupresores. Código ATC: L04AX03

Mecanismo de acción

El metotrexato es un antagonista del ácido fólico que pertenece a la clase de agentes citotóxicos conocidos como antimetabolitos. Actúa por la inhibición competitiva de la enzima dihidrofolato reductasa, por lo que inhibe la síntesis de ADN. Todavía no se ha aclarado si la eficacia del metotrexato, en el tratamiento de la psoriasis, la artritis psoriásica, la poliartritis crónica y la enfermedad de Crohn, se debe a un efecto antiinflamatorio o inmunosupresor y en qué medida un aumento inducido por el metotrexato en la concentración de adenosina extracelular en las zonas inflamadas contribuye a estos efectos.

Eficacia clínica y seguridad

En un estudio de inyecciones semanales de metotrexato en un grupo de pacientes con enfermedad de Crohn activa crónica (a pesar de haber recibido prednisona durante al menos tres meses) se demostró que metotrexato era más eficaz que el placebo en cuanto a la mejoría de los síntomas y a la reducción de la necesidad de prednisona. Un total de 141 pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción de 2:1 para recibir metotrexato (25 mg semanales) o placebo. Después de 16 semanas, 37 pacientes (39,4%) se encontraban en remisión clínica en el grupo de metotrexato, en comparación con 9 pacientes (19,4%; p = 0,025) en el grupo de placebo. Los pacientes del grupo de metotrexato recibieron menos prednisona en general y su puntuación media del índice de actividad de la enfermedad de Crohn era significativamente menor que la observada en el grupo de placebo (p = 0,026 y p = 0,002, respectivamente). [Feagan et al (1995)]

En un estudio con pacientes que habían entrado en remisión después de 16 a 24 semanas de tratamiento con 25 mg de metotrexato, se demostró que se podía mantener la remisión con una dosis baja de metotrexato. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir metotrexato a una dosis de 15 mg por vía intramuscular una vez por semana o placebo durante 40 semanas. En la semana 40, 26 pacientes (65%) del grupo de metotrexato se encontraban en remisión y menos pacientes precisaron prednisona para tratar una recaída (28%), en comparación con el grupo de placebo (39%; p = 0,04 y 58%, p = 0,01, respectivamente). [Feagan et al (2000)]

Los acontecimientos adversos observados en los estudios realizados con metotrexato para la enfermedad de Crohn en dosis acumulativas no mostraron un perfil de seguridad del metotrexato distinto del que ya se conoce. Por consiguiente, las precauciones que se deben adoptar con el uso de metotrexato para el tratamiento de la enfermedad de Crohn son similares a las adoptadas con otras indicaciones reumáticas y no reumáticas de metotrexato (ver las secciones 4.4 y 4.6).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de la administración oral, metotrexato se absorbe por el tracto gastrointestinal. Cuando se administra a dosis bajas (de 7,5 mg/m2 a 80 mg/m2 de superficie corporal), metotrexato presenta una biodisponibilidad media de aproximadamente el 70%, aunque es posible que existan variaciones entre sujetos y en el mismo sujeto (25–100%). Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en 1–2 horas. Las administraciones por vía subcutánea, intravenosa e intramuscular demostraron una biodisponibilidad similar.

Distribución

Aproximadamente el 50% del metotrexato se une a las proteínas séricas. Después de distribuirse por los tejidos corporales, puede que se observen concentraciones elevadas, particularmente en el hígado, los riñones y el bazo, en forma de poliglutamatos, los cuales se pueden retener durante semanas o meses. Cuando se administra en dosis pequeñas, el metotrexato pasa a los líquidos corporales en cantidades mínimas; en dosis altas (300 mg/kg de peso corporal) se han determinado concentraciones de entre 4 y 7 μg/ml en los líquidos corporales. La semivida terminal media es de 6–7 horas y muestra una variación considerable (3–17 horas). La semivida puede llegar a cuadruplicar la duración normal en pacientes con terceros espacios (derrame pleural, ascitis).

Biotransformación

Aproximadamente el 10% del metotrexato administrado se metaboliza intrahepáticamente. El principal metabolito es el 7-hidroximetotrexato.

Eliminación

La excreción se produce, principalmente de forma inalterada, por vía renal mediante filtración glomerular y secreción activa en los túbulos proximales. Aproximadamente un 5–20% del metotrexato y un 1–5% del 7-hidroximetotrexato se eliminan por medio de la bilis. Existe un marcado flujo sanguíneo enterohepático.

En caso de insuficiencia renal, la eliminación se demora significativamente. Se desconoce la eliminación que queda afectada en caso de insuficiencia hepática.

El metotrexato atraviesa la barrera placentaria en ratas y monos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Toxicidad crónica

Los estudios de toxicidad crónica efectuados en ratones, ratas y perros mostraron efectos tóxicos en forma de lesiones gastrointestinales, mielosupresión y hepatotoxicidad.

Potencial mutagénico y carcinogénico

Los estudios a largo plazo en ratas, ratones y hámsteres no mostraron ninguna evidencia de potencial tumorigénico del metotrexato. El metotrexato induce mutaciones génicas y cromosómicas, tanto in vitro como in vivo. Se sospecha un efecto mutagénico en humanos.

Toxicología en la reproducción

Se han observado efectos teratogénicos en cuatro especies (ratas, ratones, conejos y gatos). En monos Rhesus, no se produjeron malformaciones comparables a las de los humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Cloruro de sodio

Hidróxido de sodio (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

2 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 25 °C.

Conservar la pluma precargada o la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerlas de la luz.

No congelar.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Pluma precargada

Pluma precargada con una jeringa de vidrio de tipo I de 1 ml con una aguja de acero inoxidable colocada y un tapón de émbolo de goma de clorobutilo. Las plumas precargadas contienen 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml o 1,0 ml de solución inyectable. Cada envase contiene una pluma precargada y una torunda impregnada con alcohol y los envases múltiples contienen 4 (4 cajas con 1 o 1 caja con 4), 6 (6 cajas con 1) y 12 (3 cajas con 4) plumas precargadas y 4, 6 y 12 torundas impregnadas con alcohol, respectivamente.

Jeringa precargada

Jeringa de vidrio de tipo I de 1 ml con una aguja de acero inoxidable colocada, un tapón de émbolo de goma de clorobutilo y un protector de aguja para prevenir las lesiones por pinchazo de aguja y su reutilización. Las jeringas precargadas contienen 0,3 ml, 0,4 ml, 0,5 ml, 0,6 ml, 0,7 ml, 0,8 ml, 0,9 ml o 1,0 ml de solución inyectable. Cada envase contiene una jeringa precargada y dos torundas impregnadas con alcohol y los envases múltiples contienen 4 (4 cajas con 1), 6 (6 cajas con 1) y 12 (12 cajas con 1) jeringas precargadas y 8, 12 y 24 torundas impregnadas con alcohol, respectivamente.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La manipulación y la eliminación deben ser consistentes con las de otros preparados citotóxicos de conformidad con los requisitos locales. Las mujeres embarazadas que formen parte del personal sanitario no deben manipular ni administrar el metotrexato.

El metotrexato no debe entrar en contacto con la piel o las mucosas. En caso de contaminación, la zona afectada se debe enjuagar inmediatamente con agua abundante.

Nordimet es de un solo uso y la solución sobrante se debe eliminar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local para agentes citotóxicos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nordic Group B.V.

Siriusdreef 41

2132 WT Hoofddorp

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nordimet 7,5 mg solución inyectable en pluma precargada

EU/1/16/1124/001 – 1 pluma precargada

EU/1/16/1124/009 – envase múltiple: 4 plumas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/010 – envase múltiple: 6 plumas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/057 – 4 plumas precargadas

EU/1/16/1124/058 – envase múltiple: 12 plumas precargadas (3 cajas con 4)

Nordimet 10 mg solución inyectable en pluma precargada

EU/1/16/1124/002 – 1 pluma precargada

EU/1/16/1124/011 – envase múltiple: 4 plumas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/012 – envase múltiple: 6 plumas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/059 – 4 plumas precargadas

EU/1/16/1124/060 – envase múltiple: 12 plumas precargadas (3 cajas con 4)

Nordimet 12,5 mg solución inyectable en pluma precargada

EU/1/16/1124/003 – 1 pluma precargada

EU/1/16/1124/013 – envase múltiple: 4 plumas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/014 – envase múltiple: 6 plumas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/061 – 4 plumas precargadas

EU/1/16/1124/062 – envase múltiple: 12 plumas precargadas (3 cajas con 4)

Nordimet 15 mg solución inyectable en pluma precargada

EU/1/16/1124/004 – 1 pluma precargada

EU/1/16/1124/015 – envase múltiple: 4 plumas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/016 – envase múltiple: 6 plumas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/063 – 4 plumas precargadas

EU/1/16/1124/064 – envase múltiple: 12 plumas precargadas (3 cajas con 4)

Nordimet 17,5 mg solución inyectable en pluma precargada

EU/1/16/1124/005 – 1 pluma precargada

EU/1/16/1124/017 – envase múltiple: 4 plumas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/018 – envase múltiple: 6 plumas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/065 – 4 plumas precargadas

EU/1/16/1124/066 – envase múltiple: 12 plumas precargadas (3 cajas con 4)

Nordimet 20 mg solución inyectable en pluma precargada

EU/1/16/1124/006 – 1 pluma precargada

EU/1/16/1124/019 – envase múltiple: 4 plumas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/020 – envase múltiple: 6 plumas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/067 – 4 plumas precargadas

EU/1/16/1124/068 – envase múltiple: 12 plumas precargadas (3 cajas con 4)

Nordimet 22,5 mg solución inyectable en pluma precargada

EU/1/16/1124/007 – 1 pluma precargada

EU/1/16/1124/021 – envase múltiple: 4 plumas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/022 – envase múltiple: 6 plumas precargadas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/069 – 4 plumas precargadas

EU/1/16/1124/070 – envase múltiple: 12 plumas precargadas (3 cajas con 4)

Nordimet 25 mg solución inyectable en pluma precargada

EU/1/16/1124/008 – 1 pluma precargada

EU/1/16/1124/023 – envase múltiple: 4 plumas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/024 – envase múltiple: 6 plumas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/071 – 4 plumas precargadas

EU/1/16/1124/071 – envase múltiple: 12 plumas precargadas (3 cajas con 4)

Nordimet 7,5 mg solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/16/1124/025 – 1 jeringa precargada

EU/1/16/1124/026 – envase múltiple: 4 jeringas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/027 – envase múltiple: 6 jeringas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/049 – envase múltiple: 12 jeringas precargadas (12 cajas con 1)

Nordimet 10 mg solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/16/1124/028 – 1 jeringa precargada

EU/1/16/1124/029 – envase múltiple: 4 jeringas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/030 – envase múltiple: 6 jeringas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/050 – envase múltiple: 12 jeringas precargadas (12 cajas con 1)

Nordimet 12,5 mg solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/16/1124/031 – 1 jeringa precargada

EU/1/16/1124/032 – envase múltiple: 4 jeringas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/033 – envase múltiple: 6 jeringas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/051 – envase múltiple: 12 jeringas precargadas (12 cajas con 1)

Nordimet 15 mg solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/16/1124/034 – 1 jeringa precargada

EU/1/16/1124/035 – envase múltiple: 4 jeringas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/036 – envase múltiple: 6 jeringas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/052 – envase múltiple: 12 jeringas precargadas (12 cajas con 1)

Nordimet 17,5 mg solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/16/1124/037 – 1 jeringa precargada

EU/1/16/1124/038 – envase múltiple: 4 jeringas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/039 – envase múltiple: 6 jeringas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/053 – envase múltiple: 12 jeringas precargadas (12 cajas con 1)

Nordimet 20 mg solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/16/1124/040 – 1 jeringa precargada

EU/1/16/1124/041 – envase múltiple: 4 jeringas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/042 – envase múltiple: 6 jeringas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/054 – envase múltiple: 12 jeringas precargadas (12 cajas con 1)

Nordimet 22,5 mg solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/16/1124/043 – 1 jeringa precargada

EU/1/16/1124/044 – envase múltiple: 4 jeringas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/045 – envase múltiple: 6 jeringas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/055 – envase múltiple: 12 jeringas precargadas (12 cajas con 1)

Nordimet 25 mg solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/16/1124/046 – 1 jeringa precargada

EU/1/16/1124/047 – envase múltiple: 4 jeringas precargadas (4 cajas con 1)

EU/1/16/1124/048 – envase múltiple: 6 jeringas precargadas (6 cajas con 1)

EU/1/16/1124/056 – envase múltiple: 12 jeringas precargadas (12 cajas con 1)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 18 de agosto de 2016

Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento, está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (http://www.ema.europa.eu).