Ficha técnica - NORMOSTAT 120 MG CAPSULAS DURAS
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Normostat 120 mg cápsulas duras
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada cápsula dura contiene 120 mg de orlistat.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura.
La cápsula tiene cuerpo y tapa de color azul claro.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicaciones terapéuticas
Orlistat está indicado junto con una dieta hipocalórica moderada para el tratamiento de pacientes obesos con un índice de masa corporal (IMC) mayor o igual a 30 kg/m2, o pacientes con sobrepeso (IMC ≥ 28 kg/m2) con factores de riesgo asociados.
El tratamiento con orlistat debe interrumpirse después de 12 semanas si los pacientes no han perdido al menos el 5 % del peso corporal determinado al inicio del tratamiento.
4.2 Posología y forma de administración
Adultos
La dosis recomendada de orlistat es de una cápsula de 120 mg administrada con agua inmediatamente antes, durante o hasta una hora después de cada comida principal. Si una comida no se toma o no contiene grasa, debe omitirse la dosis de orlistat.
El paciente debe seguir una dieta nutricionalmente equilibrada, moderadamente hipocalórica, con aproximadamente el 30 % de las calorías provenientes de las grasas. Se recomienda que la dieta sea rica en frutas y verduras. La ingesta diaria de grasa, carbohidratos y proteínas debe distribuirse entre las tres comidas principales.
Las dosis de orlistat superiores a 120 mg tres veces al día no han demostrado un beneficio adicional. El efecto de orlistat se traduce en un aumento de la grasa fecal, que se aprecia ya a las 24–48 horas de la administración. Tras la discontinuación de la terapia, el contenido de grasa fecal retorna generalmente a los niveles anteriores al tratamiento en un intervalo de 48 a 72 horas.
Poblaciones especiales
No se ha estudiado el efecto de orlistat en pacientes con trastornos hepáticos y/o renales, niños ni ancianos.
No tiene indicaciones adecuadas para su uso en niños.
4.3. Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes
- Síndrome de malabsorción crónica
- Colestasis
- Lactancia
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
En ensayos clínicos, la disminución de peso producida por el tratamiento con orlistat fue menor en pacientes con diabetes tipo II que en pacientes no diabéticos. El tratamiento antidiabético debe estar estrechamente monitorizado cuando se administre orlistat.
No se recomienda la administración conjunta de orlistat con ciclosporina (ver sección 4.5).
Se debe aconsejar a los pacientes que sigan las recomendaciones dietéticas que les sean dadas (ver sección 4.2).
Si orlistat se toma con una dieta rica en grasas (p.ej., en una dieta de 2.000 kcal/día, >30 % de las calorías provenientes de grasas equivale a > 67 g de grasa) puede aumentar la posibilidad de sufrir reacciones adversas gastrointestinales (ver sección 4.8). La ingesta diaria de grasa debe distribuirse entre las tres comidas principales. Si orlistat se toma con una comida muy rica en grasas, puede aumentar la posibilidad de reacciones adversas gastrointestinales.
Se han notificado casos de sangrado rectal con orlistat. En casos de síntomas graves y/o persistentes el médico deberá hacer un examen más exhaustivo.
Para prevenir posibles fallos de los anticonceptivos orales que podría ocurrir en casos de diarrea grave, se recomienda la utilización adicional de un método anticonceptivo (ver sección 4.5)
En los pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales, se deben monitorizar los parámetros de coagulación (ver sección 4.5 y 4.8).
El uso de orlistat puede estar asociado con hiperoxaluria y nefropatía por oxalato que en ocasiones puede conducir a una insuficiencia renal. Este riesgo se incrementa en pacientes con nefropatía crónica subyacente y/o hipovolemia (ver sección 4.8).
De forma rara se pueden producir casos de hipotiroidismo y/o alteraciones del control del hipotiroidismo. El mecanismo, aunque no se ha comprobado, puede deberse a una disminución en la absorción de sales de yodo y/o levotiroxina (ver sección 4.5).
Pacientes tratados con antiepilépticos: Orlistat puede alterar el tratamiento anticonvulsionante al disminuir la absorción de los fármacos antiepilépticos, lo que puede llevar a la aparición de convulsiones (ver sección 4.5).
Antirretrovirales para el VIH: Orlistat potencialmente puede disminuir la absorción de los medicamentos antirretrovirales contra el VIH y podría afectar negativamente a la eficacia de los medicamentos antirretrovirales contra el VIH (ver sección 4.5).
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Ciclosporinas
En un estudio de interacciones farmacológicas se ha observado un descenso de las concentracionesplasmáticas de la ciclosporina, el cual también ha sido notificado en varios casos tras la administraciónsimultánea con orlistat. Este descenso puede dar lugar a una disminución de la eficaciainmunodepresora de las ciclosporinas. Por tanto, no se recomienda esta combinación (ver sección
4.4). No obstante, si el uso combinado es inevitable, en los pacientes tratados con ciclosporinas debenrealizarse controles más frecuentes tanto cuando se agregue orlistat al tratamiento como cuando seretire de él. Las concentraciones plasmáticas de ciclosporina deben vigilarse hasta que se estabilicen.
Acarbosa
Ante la ausencia de estudios sobre interacciones farmacocinéticas, debe evitarse la administraciónconcomitante de orlistat con acarbosa.
Anticoagulantes orales
Cuando se administre warfarina u otros anticoagulantes con orlistat, deberán monitorizarse los valoresdel índice internacional normalizado (INR) (ver sección 4.4).
Vitaminas liposolubles
El tratamiento con orlistat puede alterar potencialmente la absorción de vitaminas liposolubles (A, D,E, K). En la inmensa mayoría de los pacientes que recibieron hasta cuatro años de tratamiento conorlistat en ensayos clínicos, los niveles de las vitaminas A, D, E y K y beta-caroteno permanecierondentro de los valores normales. Con el fin de garantizar una nutrición adecuada, se debe aconsejar a los pacientes sometidos a un control del peso, que tomen una dieta rica en frutas y verduras, y seconsiderará la conveniencia de administrar un suplemento polivitamínico. Si se recomienda dichosuplemento, deberá tomarse por lo menos dos horas después de la administración de orlistat o a la horade acostarse.
Amiodarona
Tras la administración de amiodarona en dosis únicas, se ha observado un ligero descenso de susniveles plasmáticos en un número limitado de voluntarios sanos que habían recibido orlistatsimultáneamente. Se desconoce la importancia clínica de este descenso para los pacientes tratados conamiodarona aunque en algunos casos puede llegar a ser clínicamente relevante. En los pacientestratados concomitantemente con amiodarona se recomienda acentuar la vigilancia clínica y lamonitorización electrocardiográfica.
En pacientes tratados concomitantemente con orlistat y antiepilépticos, p. ej. valproato, lamotrigina, sehan notificado convulsiones que no se puede descartar que sean debidas a una interacción. Por tanto,estos pacientes deben ser monitorizados ante la posibilidad de cambios en la frecuencia y/o gravedadde las convulsiones.
Sales de yodo y/o levotiroxina
De forma rara se pueden producir casos de hipotiroidismo y/o alteraciones del control delhipotiroidismo. El mecanismo, aunque no se ha comprobado, puede deberse a una disminución en laabsorción de sales de yodo y/o levotiroxina (ver sección 4.4).
Medicamentos antirretrovirales contra el VIH, antidepresivos, antipsicóticos y benzodiacepinas
Existen algunos casos notificados de disminución de la eficacia de medicamentos antirretroviralescontra el VIH, antidepresivos, antipsicóticos (incluido el litio) y benzodiazepinas coincidentes con elinicio del tratamiento con orlistat en pacientes que previamente estaban controlados. Por lo tanto, eltratamiento con orlistat sólo debe iniciarse tras una cuidadosa consideración de las posiblesrepercusiones en estos pacientes.
Ausencia de interacciones
No se han observado interacciones con amitriptilina, atorvastatina, biguanidas, digoxina, fibratos,fluoxetina, losartan, fenitoína, fentermina, pravastatina, nifedipino Sistema TerapéuticoGastrointestinal (STGI), nifedipino de lenta liberación, sibutramina ni alcohol. La ausencia deinteracciones se ha demostrado en estudios específicos de interacciones farmacológicas.
Anticonceptivos orales
En estudios específicos de interacción fármaco-fármaco se ha demostrado la ausencia de interaccionesentre los anticonceptivos orales y orlistat. Sin embargo, el orlistat podría reducir indirectamente ladisponibilidad de los anticonceptivos orales y dar lugar a embarazos imprevistos en algunos casospuntuales. En caso de diarrea grave se recomienda un método anticonceptivo adicional (ver sección4.4)
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
No se dispone de datos clínicos sobre el empleo de orlistat en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección 5.3.).
Debe tenerse precaución cuando se prescriba a mujeres embarazadas.
Orlistat está contraindicado durante el periodo de lactancia ya que se desconoce si pasa a la leche materna.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de orlistat sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8. Reacciones adversas
Las reacciones adversas al orlistat son principalmente de naturaleza gastrointestinal. La incidencia deefectos adversos se redujo con el uso prolongado de orlistat.
Los acontecimientos adversos se enumeran más abajo según el sistema de clasificación de órganos ysegún frecuencias. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (?1/10), frecuente (?1/100,
<1/10), poco frecuente (?1/1.000, <1/100), raro (?1/10.000, <1/1.000) y muy raro <1/10.000)incluidas las notificaciones aisladas.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo defrecuencia.
La siguiente tabla de reacciones adversas (durante el primer año de tratamiento) está basada en losacontecimientos adversos que ocurrieron con una frecuencia ?2 % y con una incidencia ?1 % sobreplacebo en ensayos clínicos de 1 y 2 años de duración:
| Sistema de clasificación de órganos | Acontecimiento/Reacción Adversa |
Muy frecuentes: | Cefalea |
Muy frecuentes: Frecuentes: | Infección de las vías respiratorias altasInfección de las vías respiratorias bajas |
Muy frecuentes: Frecuentes: | Dolor o molestias abdominalesManchas oleosas procedentes del rectoFlatulencia con descarga fecalUrgencia fecal Heces grasas/oleosasFlatulencia Heces líquidasEvacuación oleosaAumento de la defecación Dolor o molestias rectalesHeces blandasIncontinencia fecalDistensión abdominal*Alteraciones en los dientesAlteraciones en las encías |
Frecuentes: | Infección de las vías urinarias |
Muy frecuentes: | Hipoglucemia* |
Muy frecuentes: | Gripe |
Frecuentes: | Fatiga |
Frecuentes: | Irregularidad menstrual |
Frecuentes: | Ansiedad |
* Únicamente acontecimientos adversos que ocurrieron con una frecuencia ?2 % y con una incidencia ??1 % sobre placebo en pacientes obesos con diabetes tipo 2.
En un ensayo clínico de 4 años de duración, el patrón general de la distribución de reacciones adversasfue similar al obtenido en los estudios de 1 y 2 años de duración con la incidencia total de reaccionesadversas de tipo gastrointestinal ocurridas en el primer año, descendiendo año tras año durante elperiodo de los cuatro años.
La siguiente tabla de reacciones adversas está basada en notificaciones espontáneos durante el periodopostcomercialización y por tanto se desconoce la frecuencia:
| Sistema de clasificación de órganos | Reacción Adversa |
| Exploraciones complementarias | Incremento de las transaminasas hepáticas y de lafosfatasa alcalina. Entre los pacientes tratados con anticoagulantes enasociación con orlistat se han notificado algunoscasos de descenso de la protrombina, aumento delíndice internacional normalizado (INR) ydesequilibrio del tratamiento anticoagulante que hanprovocado variaciones de los parámetroshemostáticos (ver sección 4.4 y 4.5) |
| Sangrado rectalDiverticulitisPancreatitis |
| Erupciones bullosas |
| Hipersensibilidad (p. ej. prurito, erupción, urticaria,angioedema, broncoespasmo y anafilaxis) |
| Colelitiasis Hepatitis que puede ser grave. Se han notificadoalgunos fallecimientos o casos que requieren untrasplante de hígado. |
| Nefropatía por oxalato que puede conducir a unainsuficiencia renal. |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: „https://www.notificaram.es/“
4.9. Sobredosis
Se han estudiado en individuos con peso normal y obesos, dosis únicas de 800 mg y múltiples de hasta400 mg tres veces al día durante 15 días, sin que hubiera hallazgos adversos significativos. Además, sehan administrado dosis de 240 mg tres veces al día durante 6 meses a pacientes obesos. En la mayoríade los casos de sobredosis con orlistat notificados tras la comercialización no hubo reacciones adversas o las observadas eran similares a las descritas con la dosis recomendada.
En caso de sobredosis importante de orlistat, se recomienda observar al paciente durante 24 horas.Según los estudios realizados con humanos y animales, cualquier efecto sistémico atribuible a lacapacidad del orlistat de inhibir las lipasas debe ser rápidamente reversible.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Productos contra la obesidad de acción periférica. Código ATC:A08AB01.
Orlistat es un inhibidor potente, específico y de larga acción de las lipasas gastrointestinales. Ejerce suactividad terapéutica en el lumen del estómago y del intestino delgado mediante la formación de unenlace covalente con el sitio activo de la serina de las lipasas gástrica y pancreática. La enzimainactivada no está disponible para hidrolizar la grasa de la dieta, en forma de triglicéridos, a ácidosgrasos libres absorbibles y monoglicéridos.
En los estudios de 2 años y en el de 4 años, se utilizó una dieta hipocalórica en asociación con eltratamiento tanto en el grupo tratado con orlistat como en el tratado con placebo.
Los datos almacenados procedentes de 5 estudios de dos años de duración, con orlistat y dietahipocalórica, muestran que después de 12 semanas de tratamiento, el 37% de los pacientes tratados con orlistat frente al 19% de los tratados con placebo perdieron al menos un 5% de peso corporal. De estos pacientes, el 49% de los tratados con orlistat frente al 40% de los tratados con placebo continuaron perdiendo el 10% o más, de su peso corporal en un año. Por el contrario, de los pacientes que no pudieron perder el 5% de su peso corporal después de 12 semanas de tratamiento, solo el 5% de los tratados con orlistat y el 2% de los tratados con placebo continuaron perdiendo el 10% o más, de su peso en un año. En suma, después de un año de tratamiento el porcentaje de pacientes que hanperdido el 10 % o más de su peso corporal fue del 20 % con 120 mg de orlistat y del 8 % con placebo.La diferencia media en pérdida de peso con el fármaco comparado con placebo fue de 3,2 kg.
Los datos obtenidos del ensayo clínico XENDOS de 4 años de duración, mostraron que el 60% de lospacientes tratados con orlistat frente al 35% de los tratados con placebo demostraron una pérdida del5% de su peso corporal después de 12 semanas de tratamiento. De ellos, el 62% de los tratados conorlistat frente al 52% de los tratados con placebo continuaron perdiendo el 10% o más de su peso en un año. Por el contrario, los pacientes que no demostraron una pérdida del 5% de su peso corporal después de 12 semanas de tratamiento, únicamente el 5% de los tratados con orlistat y el 4% de los tratados con placebo continuaron perdiendo el 10% o más de su peso en un año. Después de un año detratamiento, un 41 % de los pacientes tratados con orlistat, frente a un 21 % de los pacientes tratadoscon placebo tuvieron una pérdida de peso corporal de ≥ 10 %, con una diferencia media de 4,4 kg entre los dos grupos. Después de los 4 años de tratamiento, el porcentaje de pacientes que tuvieron unapérdida de peso corporal de ≥ 10%, fue del 21 % en el grupo tratado con orlistat frente al 10 % en elgrupo tratado con placebo, con una diferencia media de 2,7 kg.
En el estudio XENDOS hay más pacientes tratados con orlistat o con placebo que perdieron, al menos,un 5% de peso corporal en 12 semanas o un 10% en un año, en comparación con los 5 estudios de dosaños de duración. El motivo de esta diferencia es que los 5 estudios de dos años incluían una dieta de 4semanas y un periodo de introducción con placebo durante el cual los pacientes perdieron una media de 2,6 kg antes de iniciar el tratamiento.
Los datos de un ensayo clínico de 4 años de duración también sugirieron que la pérdida de pesoalcanzada con orlistat retrasaba el desarrollo de diabetes tipo 2 durante el estudio (incidencia de casosde diabetes acumulados: 3,4 % en el grupo de orlistat comparado con el 5,4 % en el grupo tratado conplacebo). La mayor parte de los casos de diabetes procedían del subgrupo de pacientes con tolerancia ala glucosa alterada a nivel basal, lo que representa el 21 % de los pacientes randomizados. Sedesconoce si estos hallazgos se traducen en beneficios clínicos a largo plazo.
En pacientes obesos con diabetes tipo 2 insuficientemente controlados con fármacos antidiabéticos, losdatos de 4 ensayos clínicos de un año de duración muestran que el porcentaje de respondedores (??10 % pérdida de peso corporal) fue del 11,3 % con orlistat y del 4,5 % con placebo. En lospacientes tratados con orlistat, la diferencia media de pérdida de peso comparada con placebo fue 1,83 Kg a 3,06 Kg y la diferencia media comparada con placebo en la reducción de la HbA1c fue 0,18 % a 0,55 %. No se ha demostrado que el efecto sobre la HbA1c sea independiente de la reducciónde peso.
En un estudio multicéntrico (US, Canadá), de grupos paralelos, doble-ciego, con placebo de control, serandomizaron 539 pacientes adolescentes obesos para recibir 120 mg de orlistat (n=357) o placebo(n=182) tres veces al día como adyuvante a una dieta hipocalórica y ejercicio durante 52 semanas. Ambas poblaciones recibieron suplementos multivitamínicos. El objetivo principal era el cambio en elíndice de masa corporal (IMC) desde los valores iniciales al final del estudio.
Los resultados fueron significativamente superiores en el grupo de orlistat (diferencia en el IMC de0,86 kg/m2 a favor de orlistat). El 9,5 % de los pacientes tratados con orlistat versus el 3,3 % de lospacientes tratados con placebo perdieron ≥ 10 % del peso corporal después de 1 año con una diferenciamedia de 2,6 kg entre los dos grupos. La diferencia fue conducida por el resultado en el grupo depacientes con ≥ 5 % de pérdida de peso después de 12 semanas de tratamiento con orlistatrepresentando el 19 % de la población inicial. Los posibles efectos adversos fueron generalmentesimilares a los observados en adultos. Sin embargo, hubo un incremento inexplicable en la incidenciade fracturas de hueso (6 % versus 2,8 % en los grupos de orlistat y placebo, respectivamente).
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Absorción
Los estudios en voluntarios con peso normal y obesos han demostrado que el grado de absorción delorlistat es mínimo. Las concentraciones plasmáticas de orlistat intacto no eran detectables (<5 ng/ml) alas 8 horas de la administración oral.
En general, administrado a dosis terapéuticas, sólo se detectaba esporádicamente orlistat intacto en elplasma y las concentraciones eran extremadamente bajas (<10 ng/ml ó 0,02 ?mol), sin signos deacumulación, consecuencia de una absorción mínima.
Distribución
El volumen de distribución no ha podido determinarse, puesto que la cantidad absorbida delmedicamento es mínima y no tiene farmacocinética sistémica definida. In vitro, el orlistat se une en > 99 % a las proteínas plasmáticas (las lipoproteínas y la albúmina son las principales proteínas deunión). La cantidad de orlistat presente en los eritrocitos es mínima.
Biotransformación
De acuerdo con los datos obtenidos con animales, es probable que el orlistat se metaboliceprincipalmente en la pared gastrointestinal. Según un estudio con pacientes obesos, de la fracciónmínima de la dosis absorbida sistémicamente, dos metabolitos principales, M1 (hidrolización delanillo de lactona en la posición 4) y M3 (M1 con el radical N-formil leucina eliminado), representanaproximadamente el 42 % de la concentración plasmática total.
M1 y M3 tienen un anillo de beta-lactona abierto y poseen una actividad inhibidora de lipasaextremadamente baja (1.000 y 2.500 veces menor que la de orlistat, respectivamente). En vista de subaja actividad inhibitoria y de los bajos niveles plasmáticos a dosis terapéuticas (media de 26 ng/ml y108 ng/ml, respectivamente), se considera que estos metabolitos carecen de importanciafarmacológica.
Eliminación
Los estudios llevados a cabo en individuos con peso normal y en obesos han demostrado que laexcreción fecal del medicamento no absorbido es la vía principal de eliminación. Aproximadamente el97 % de la dosis administrada se excreta en las heces, siendo el 83 % de esta cantidad orlistatinalterado.
La excreción renal acumulada de todos los compuestos relacionados con orlistat fue < 2 % de la dosisadministrada. El tiempo de excreción completa (fecal más urinaria) fue de 3 a 5 días. La disponibilidaddel orlistat parece ser similar entre los voluntarios con peso normal y los obesos. Tanto el orlistat como el M1 y M3 se excretan por vía biliar.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no-clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según losestudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad,potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción.
No se han observado efectos teratogénicos en estudios de reproducción en animales. Dado que no seha producido dicho efecto teratogénico en animales, no es de esperar que se produzca un efectomalformativo en humanos. Hasta la fecha, las sustancias activas responsables de malformaciones enhumanos han demostrado ser teratogénicas en animales, cuando se han realizado estudios biendiseñados con dos especies.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Relleno de la cápsula:
Celulosa microcristalina PH112
Almidón glicolato sódico (tipo A)
Sílice coloidal hidrófoba
Lauril sulfato sódico
Cuerpo de la cápsula:
Gelatina
Índigo carmín (E132)
Dióxido de titanio (E171)
6.2. Incompatibilidades
No procede.
6.3. Periodo de validez
2 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25°C.
Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz y de la humedad.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Blister de Al/PVC/PVDC con 42 y 84 cápsulas
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
LABORATORIOS NORMON, S.A.
Ronda de Valdecarrizo, 6 – 28760
Tres Cantos – Madrid (ESPAÑA)
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Octubre 2018
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Octubre 2018