NORVIR 100MG POLVO PARA SUSPENSION ORAL - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Norvir 100 mg polvo para suspensión oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada sobre de polvo para suspensión oral contiene 100 mg de ritonavir.

Excipiente(s):

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para suspensión oral.

El polvo es de color beige-amarillo claro a amarillo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Ritonavir está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 (adultos y niños de 2 años de edad y mayores).

4.2. Posología y forma de administración

Ritonavir debe ser administrado por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Posologia

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa, se debe consultar la Ficha Técnica para cada inhibidor de la proteasa en particular.

Los siguientes inhibidores de la proteasa del VIH han sido aprobados para utilizarse en combinación con ritonavir como potenciador farmacocinético a las dosis especificadas.

Adultos

Amprenavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Atazanavir 300 mg una vez al dia con 100 mg una vez al dia de ritonavir.

Fosamprenavir 700 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día.

Lopinavir co-formulado con ritonavir (lopinavir/ri­tonavir) 400 mg/100 mg o 800 mg/200 mg.

Saquinavir 1000 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con TAR. En pacientes sin tratamiento TAR previos, iniciar el tratamiento con saquinavir 500 mg dos veces al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día durante los 7 primeros días, después saquinavir 1000 mg dos veces al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día.Tipranavir 500 mg dos veces al día con 200 mg de ritonavir dos veces al día (no debe usarse tipranavir con ritonavir en pacientes sin tratamiento previo).

Darunavir 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en pacientes tratados previamente con terapia antirretroviral (TAR).Se puede usar Darunavir 800 mg una vez al día junto con ritonavir una vez al día en determinados pacientes con tratamiento TAR previo. Consulte la ficha técnica de darunavir para mayor información en dosificación ujna vez al día para pacientes ya tratados con TAR.

Darunavir 800 mg una vez al día con 100 mg de ritonavir una vez al día en pacientes no tratados previamente con TAR.

Niños y adolescentes

Se recomienda el uso de ritonavir en niños a partir de 2 años de edad. Para mayor información sobre las recomendaciones de dosificación, consulte la ficha técnica de otros inhibidores de proteasa aprobados para la administración conjunta con ritonavir.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Como ritonavir se metaboliza principalmente en el hígado, se debe tener especial cuidado cuando se administre como potenciador farmacocinético a pacientes con insuficiencia renal dependiendo del inhibidor de proteasa específico que se le administre de forma conjunta. Sin embargo, como el aclaramiento renal de ritonavir es inapreciable, no se espera un descenso en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Para una información más específica sobre la dosificación en pacientes con insuficiencia renal, consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa administrado de forma conjunta.

Insuficiencia hepática

No se debe administrar ritonavir como potenciador farmacocinético en aquellos pacientes que tengan descompensada la función hepática (ver sección 4.3). En ausencia de estudios farmacocinéticos en pacientes con insuficiencia hepática grave estable (Child Pugh Grado C) no descompensada, se debe tener cuidado cuando el ritonavir se utilice como potenciador farmacocinético ya que se puede producir un aumento de los niveles del inhibidor de la proteasa. Las recomendaciones específicas para el uso del ritonavir como potenciador farmacocinético en pacientes con deterioro de la función hepática dependen del tipo de inhibidor de proteasa con el que se administre de forma conjunta. Se debe revisar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa administrado de forma conjunta para obtener información específica de la dosificación en esta población de pacientes.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Adultos

La dosis recomendada de Norvir polvo para suspensión oral es de 600 mg (6 sobres) dos veces al día por vía oral que deben tomarse con alimentos.

Al inicio del tratamiento el aumento gradual de la dosis de ritonavir puede ayudar a mejorar la tolerancia. Se debe iniciar el tratamiento con 300 mg (3 sobres) dos veces al día durante 3 días, aumentando a incrementos de 100 mg (un sobre) dos veces al día, hasta alcanzar la dosis de 600 mg dos veces al día, en un periodo no superior a 14 días. Los pacientes no deben estar mas de 3 días con un tratamiento de 300 mg dos veces al día.

Para consultar las instrucciones de administración ver la sección abajo „forma de administración“, para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Niños y adolescentes (a partir de 2 años de edad)

La dosis recomendada de Norvir polvo para suspensión oral en niños es 350 mg/m2 dos veces al día, por vía oral, sin sobrepasar 600 mg dos veces al día. Se debe iniciar el tratamiento con Norvir con 250 mg/m2 y aumentar la dosis cada 2 ó 3 días a intervalos de 50 mg/m2 dos veces al día. Se debe utilizar una jeringa calibrada para la administración de la dosis.

*La concentración de la suspension cuando se mezcla con 9,4 ml de líquido es 10 mg/ml.

†En algunos casos, se han justado los volúmenes y/o las dosis para asegurar las dosis y volúmenes finales.

El área de la superficie corporal se puede calcular con la siguiente ecuación: ASC (m2) = √ (altura (cm) X peso (kg) / 3600)

Para calcular el volumen a administrar (en ml), para las superficies corporales intermedias, que no están incluidas en la tabla anterior, multiplicar el área de la superficie corporal por un factor de: 25 para una dosis de 250 mg/m2, 30 para una dosis de 300 mg/m2 y por 35 para una dosis de 350 mg/m2.

Para consultar las instrucciones de administración ver la sección más abajo y para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento ver sección 6.6.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Los datos farmacocinéticos indicaron que no es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

Actualmente, no existen datos específicos en este grupo de pacientes, por lo que no es posible recomendar una posología específica. El aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, por lo tanto no se espera un descenso del aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia renal. Ya que ritonavir se liga en elevada proporción a proteínas, es poco probable que se elimine significativamente por hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática

Ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado. Los datos farmacocinéticos indican que no es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con deterioro hepático medio a moderado (ver sección 5.2). Ritonavir no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3).

Población pediátrica

No se ha determinado la seguridad y eficacia de Norvir en niños menores de 2 años de edad. Los datos disponibles en la actualidad se incluyen en las secciones 5.1 y 5.2 pero no es posible recomendar posología.

Forma de administración

Norvir polvo para suspensión oral se administra vía oral, mezclado con alimentos blandos (compota de manzana o natillas de vainilla) o con líquidos (agua, leche con cacao, leche de fórmula). El sabor amargo de Norvir solución puede enmascararse si se mezcla con un batido de chocolate. Para más información acerca de la reconstitución y administración de Norvir polvo para suspensión oral, ver sección 6.6. Cualquier forma de mezclar fuera de las recomendaciones es responsabilidad del médico, farmacéutico, enfermera o paciente que lo lleve a cabo.

Norvir polvo para suspensión oral debe tomarse con alimentos. El sabor amargo que deja Norvir polvo para suspensión oral puede enmascararse tomando mantequilla de cacahuete, crema de chocolate y avellanas o sirope de grosellas negras inmediatamente después de la administración de la dosis.

La dosis indicada de Norvir polvo para suspensión oral puede administrarse a través de un tubo de alimentación tras haberse mezclado con agua como se detalla en la sección 6.6. Siga las instrucciones del tubo de alimentación para administrar el medicamento.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa, consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa administrado de forma conjunta en relación con las contraindicaciones.

No se debe administrar Ritonavir como potenciador farmacocinético ni como agente antirretroviral en pacientes con la función hepática descompensada.

Los estudios in vitro e in vivo han demostrado que ritonavir es un potente inhibidor de las biotransformaciones mediadas por CYP3A y CYP2D6. Los siguientes medicamentos están contraindicados cuando se utilizan en combinación con ritonavir y a menos que se indique lo contrario, las contraindicaciones se basan en la capacidad del ritonavir para inhibir el metabolismo del medicamento administrado de forma conjunta, que da lugar a un aumento de la exposición al medicamento administrado de forma conjunta y del riesgo de sufrir reacciones adversas clínicamente significativas.

El efecto modulador enzimático del ritonavir puede ser dosis dependiente. Para algunos productos, las contraindicaciones pueden ser de mayor importancia cuando el ritonavir se utiliza como agente antirretroviral que al utilizarse como potenciador farmacocinético (ej. rifabutina y voriconazol):

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Ritonavir no cura la infección por VIH-1 o SIDA. Los pacientes que reciben ritonavir o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones asociadas a la infección por VIH.

A pesar de que se ha comprobado que una eficiente supresión viral con tratamiento antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Cuando se utiliza ritonavir como potenciador farmacocinético con otros inhibidores de la proteasa, deben tenerse en cuenta todas las advertencias y precauciones importantes asociadas al uso de estos inhibidores de proteasa, por lo que debe consultarse la ficha técnica del inhibidor de la proteasa específico.

Dosificación de ritonavir como agente antirretroviral o como potenciador farmacocinético

Pacientes con diarrea crónica o síndrome de mala absorción

Se recomienda una monitorización adicional cuando se produce diarrea. La frecuencia relativamente alta de diarrea durante el tratamiento con ritonavir puede comprometer su absorción y eficacia (debido al reducido cumplimiento) del ritonavir u otros medicamentos asociados. Vómitos persistentes e intensos y/o diarrea asociados al uso de ritonavir pueden comprometer también la función renal. Es aconsejable monitorizar la función renal en pacientes con insuficiencia re­nal.

Hemofilia

Hay informes de un aumento de hemorragias, incluyendo hematomas espontáneos de la piel y hemartrosis, en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se administró Factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de proteasa o se reinstauró en el caso de que se hubiera interrumpido. Se asoció una relación causal, aunque el mecanismo de acción no ha sido dilucidado. Los pacientes hemofílicos por lo tanto deben ser advertidos de un posible aumento del sangrado.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guias de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Pancreatitis

Se debe considerar la pancreatitis si aparecieran síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o alteraciones en los valores de laboratorio (tales como aumento de la lipasa sérica o los valores de amilasa), que sugieran la aparición de pancreatitis. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser evaluados y si se diagnostica pancreatitis se debe interrumpir el tratamiento con Norvir (ver sección 4.8).

Síndrome Inflamatorio de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada (ARTc) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la ARTc. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jiroveci. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) en el marco de la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento.

Enfermedad hepática

No se debe administrar ritonavir a pacientes con la función hepática descompensada (ver sección 4.2). Los pacientes con hepatitis crónica B o C y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar la información relevante del producto para estos medicamentos.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser controlados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Insuficiencia renal

Como el aclaramiento renal del ritonavir es insignificante, no se espera un descenso del aclaramiento corporal en pacientes con insuficiencia renal (ver también la sección 4.2.).

Se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, elevación de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil fumarato (DF) en la práctica clínica (ver sección 4.8).

Errores de medicación

Se debe prestar especial atención en el cálculo exacto de la dosis de Norvir, en la transcripción de la dosis a la receta médica, en la información para su dispensación y en la información de administración con el fin de minimizar el riesgo de errores en la medicación y de infradosificación Esto es especialmente importante en niños y adolescentes.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular , rigidez articular o dificultad para moverse.

Prolongación del intervalo PR

Se ha observado que ritonavir produce una prolongación moderada y asintomática del intervalo PR en algunos pacientes sanos. Rara vez se han notificado casos de bloqueo atrioventricular de 2º ó 3er grado en pacientes en tratamiento con ritonavir con enfermedad cardíaca estructural subyacente y anomalías preexistentes en el sistema de conducción o en pacientes que reciben medicamentos que se conoce que prolongan el intervalo PR (como verapamilo o atazanavir). Norvir se debe usar con precaución en estos pacientes (ver sección 5.1).

Interacciones con otros medicamentos

Dosificación de ritonavir como agente antirretroviral

Las siguientes advertencias y precauciones se deben tener en cuenta cuando se utilice ritonavir como agente antirretroviral. Cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético a dosis de 100 mg y 200 mg estas advertencias y precauciones no serán aplicables. Cuando ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético, se deben considerar todas las advertencias y precauciones relevantes para el inhibidor de la proteasa específico, por lo tanto se debe consultar la sección 4.4 de la ficha técnica del particular inhibidor de la proteasa para determinar si es aplicable la siguiente información.

Inhibidores de la PDE5

Se debe prestar especial atención cuando se prescriba sildenafilo o tadalafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que estén tomando ritonavir. De la administración conjunta de ritonavir con estos medicamentos se espera un aumento sustancial de sus concentraciones y como resultado reacciones adversas asociadas tales como hipotensión y erección prolongada (ver sección 4.5). El uso concomitante de avanafilo o vardenafilo con ritonavir está contraindicado. El uso concomitante de sildenafilo con ritonavir está contraindicado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ver sección 4.3).

Inhibidores de la HMG-Co A reductasa

Los inhibidores de la HMG-Co A reductasa simvastatina y lovastatina son altamente dependientes de CYP3A para su metabolismo, por lo que no se recomienda el uso concomitante de ritonavir con simvastatina o lovastatina debido a un aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiolísis. También se debe tener precaución y considerar dosis reducidas si se utiliza ritonavir en combinación con atorvastatina, la cual se metaboliza en menor medida por la CYP3A. Si está indicado el tratamiento con Inhibidores de la HMG-Co A reductasa, se recomienda el uso de pravastatina o fluvastatina (ver sección 4.5). Aunque la eliminación de rosuvastatina no depende de CYP3A, se ha observado un incremento en la exposición a rosuvastatina cuando se administra de forma concomitante con ritonavir. El mecanismo de esta interacción no está claro, pero puede deberse a la inhibición del sistema de transporte. Cuando se utiliza ritonavir dosificado como un potenciador farmacocinético o como un agente antirretroviral, se deben administrar las dosis más bajas de atorvastatina o rosuvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no depende de CYP3A, por lo que no se esperan interacciones con ritonavir.

Colchicina

Se han notificado interacciones medicamentosas mortales y potencialmente mortales en pacientes tratados con colchicina y con potentes inhibidores de CYP3A, como ritonavir (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Digoxina

Se debe prestar especial atención cuando se prescribe ritonavir con digoxina, ya que de la administración conjunta se espera un aumento de los niveles de digoxina. El aumento de los niveles de digoxina puede disminuir con el tiempo (ver sección 4.5).

En aquellos pacientes que estén tomando digoxina cuando se inicie el tratamiento con ritonavir, la dosis de digoxina debe reducirse a la mitad de la dosis normal y debe realizarse un seguimiento mayor que el habitual durante varias semanas después del inicio de la administración conjunta de ritonavir y digoxina.

En aquellos pacientes que estén tomando ritonavir cuando se inicie el tratamiento con digoxina, la digoxina se debe introducir de forma más gradual que lo habitual. Los niveles de digoxina deben ser monitorizados de forma más intensiva de lo habitual durante este periodo, realizando ajustes de dosis si fuera necesario, basados en la clínica, la electrocardiografía y en los niveles de digoxina encontrados.

Etinil estradiol

Cuando se administre ritonavir a dosis bajas o terapéuticas, se deben considerar métodos anticonceptivos barrera u otros medicamentos anticonceptivos no hormonales porque es probable que cuando se administre de forma conjunta ritonavir con anticonceptivos que contienen estradiol, disminuya su efecto y cambie el perfil del sangrado uterino.

Glucocorticoides

No se recomienda el uso concomitante de ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por CYP3A4 a menos que el beneficio potencial del tratamiento sobrepase el riesgo del efecto sistémico corticoesteroideo, incluyendo síndrome de Cushing y supresión suprarrenal (ver sección 4.5).

Trazodona

Se debe prestar especial atención cuando se prescriba ritonavir a pacientes que estén tomando trazodona. Trazodona es un sustrato de CYP3A4 y se espera que la administración conjunta con ritonavir que aumente los niveles de trazodona. En estudios de interacción a dosis única en voluntarios sanos se han observado reacciones adversas como náuseas, mareo, hipotensión y síncope (ver sección 4.5).

Rivaroxaban

No se recomienda el uso de ritonavir en pacientes tratados con rivaroxaban, debido al riesgo de aumento de hemorragias (ver sección 4.5).

Riociguat

No se recomienda el uso concomitante con ritonavir, debido al aumento potencial en la exposición a riociguat (ver sección 4.5).

Vorapaxar

No se recomienda el uso concomitante con ritonavir, debido al aumento potencial en la exposición a vorapaxar (ver sección 4.5).

Bedaquilina

Los inhibidores potentes de la CYP3A4 como son los inhibidores de proteasa pueden aumentar la exposición a bedaquilina, lo que podría potencialmente aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con bedaquilina. Por tanto, se debe evitar el uso de bedaquilina en combinación con ritonavir. Sin embargo, en caso de que los beneficios compensen el riesgo, el uso de bedaquilina con ritonavir se debe llevar a cabo con precaución. Se recomienda un seguimiento con realización de electrocardiogramas más frecuentes, así como control de las transaminasas (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de bedaquilina).

Delamanida

La administración conjunta de delamanida con un potente inhibidor de CYP3A (ritonavir) puede incrementar la exposición al metabolito de delamanida, el cual se ha asociado con la prolongación del intervalo QTc. Por lo tanto, si la administración conjunta de delamanida con ritonavir se considera necesaria, se recomienda una monitorización muy frecuente mediante ECG durante el perido completo de tratamiento con delamanida (ver sección 4.5 y consultar la Ficha Técnica de delamanida).

Dosificación de Ritonavir como potenciador farnacocinético

Los perfiles de interacción de los inhibidores de la proteasa del VIH administrados de forma conjunta con dosis bajas de ritonavir, dependen del inhibidor de la protesasa administrado de forma conjunta en concreto.

Para ver una descripción de los mecanismos y los posibles mecanismos que contribuyen al perfil de interacción de los inhibidores de proteasa, ver sección 4.5. Ver también la Ficha técnica del inhibidor de la proteasa potenciado específico.

Saquinavir

No se deben utilizar dosis de ritonavir mayores de 100 mg dos veces al día. Se ha observado que dosis de ritonavir mayores se asocian con un aumento de la incidencia de reacciones adversas, la administración conjunta de saquinavir y ritonavir ha provocado reacciones adversas graves, principalmente cetoacidosis diabética y enfermedades hepáticas, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Saquinavir/ri­tonavir no se deben administrar junto con rifampicina, debido al riesgo de hepatotoxicidad grave (se presenta como un aumento de las transaminasas hepáticas), cuando se administran los tres medicamentos juntos (ver sección 4.5).

Tipranavir

La administración conjunta de tripanavir con 200 mg de ritonavir se ha asociado con notificaciones de hepatitis clínica y descompensación hepática incluyendo algunas muertes. Se debe garantizar una vigilancia adicional en pacientes con hepatitis B crónica o coinfección por hepatitis C, ya que estos pacientes presentan un alto riesgo de hepatotoxicidad.

No se deben utilizar dosis de ritonavir inferiores a 200 mg dos veces al día ya que podrían alterar el perfil de eficacia de la combinación.

Fosamprenavir

No se ha evaluado clínicamente la administración onjunta de fosamprenavir con ritonavir en dosis superiores a 100 mg dos veces al día. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de la combinación y por lo tanto, no está recomendado.

Atazanavir

No se ha evaluado clínicamente la administración conjunta de atazanavir y ritonavir a dosis superiores a 100 mg diarios. El uso de dosis mayores de ritonavir puede alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectos cardiacos, hiperbilirrubi­nemia) y por tanto, no está recomendado. Sólo se podría considerar un aumento de dosis de ritonavir a 200 mg una vez al día cuando atazanavir con ritonavir son administrados de forma conjunta con efavirenz. En este caso, es necesario una estrecha monitorización clínica. Para más detalles remitase a la Ficha Técnica de atazanavir.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético o agente antirretroviral

Ritonavir posee una afinidad elevada por diversas formas isoméricas del citocromo P450 (CYP) y puede inhibir la oxidación con el siguiente orden: CYP3A4>CYP2D6. La administración concomitante de Norvir junto con medicamentos metabolizados principalmente por el CYP3A puede producir un aumento en las concentraciones plásmaticas de estos medicamentos, lo que puede aumentar o prolongar su efecto y la aparcicón de reacciones adversas. Para determinados medicamentos (ej. alprazolam) el efecto inhibitorio de ritonavir sobre CYP3A4 puede disminuir con el tiempo. Ritonavir también tiene una afinidad elevada por la glicoproteina P y puede inhibir este transportador. El efecto inhibitorio de ritonavir (con o sin otros inhibidores de la proteasa) sobre la actividad de la glicoproteina P puede disminuir con el tiempo (ej. digoxina y fexofenadina-ver la tabla que se muestra a continuación “Efectos del ritonavir sobre medicamentos no antirretrovirales”. Ritonavir puede inducir la oxidación y glucuronidación mediante la activación de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19 incrementado de ese modo la biotransformación de algunos medicamentos metabolizados por estas vías, y por tanto puede producir una disminución en la exposición sistémica a tales medicamentos, lo cual puede producir una disminución o acortamiento del efecto terapeútico.

También se recoge información importante relativa a las interacciones con otros medicamentos en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado cuando se utilice ritonavir como potenciador farmacocinético.

Medicamentos que afectan a los niveles de ritonavir

Los niveles séricos de ritonavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparaciones de herboristeria que contengan Hipérico (Hypericum perforatum). Esto es debido a que el Hipérico produce la inducción de enzimas metabolizantes de medicamentos. Por lo tanto, no deben utilizarse preparaciones herbales que contengan hipérico en combinación con ritonavir. Si un paciente está tomando Hipérico, debe interrumpirse la administración de Hipérico y, si es posible, comprobar los niveles virales. Los niveles de ritonavir pueden incrementarse con la interrupción del Hipérico. La dosis de ritonavir puede necesitar un ajuste. El efecto inductor puede permanecer durante al menos 2 semanas, después de la interrupción del tratamiento con Hipérico (ver sección 4.3).

Los niveles séricos de ritonavir pueden verse afectados por la administración de determinados medicamentos (ej. delavirdina, efavirenz, fenitoína y rifampicina). Estas interacciones se recogen en la siguiente tabla.

Medicamentos que están afectados por el uso de ritonavir

Las interacciones entre ritonavir y los inhibidores de la proteasa, agentes antirretrovirales distintos a los inhibidores de proteasa y otros medicamentos no antirretrovirales se recogen en la siguiente tabla. Esta lista no pretende ser completa ni exhaustiva. Se debe consultar la ficha técnica de cada fármaco.

ND: No determinado.

ND: No determinado.

ND: No determinado.

Al administrar de forma conjunta disopiramida, mexiletina o nefazodona con ritonavir se han referido efectos cardiacos y neurológicos. No se puede excluir una posible interacción.

Además de las interacciones ya descritas, como ritonavir tiene una alta afinidad para unirse a las proteínas, debe tenerse en cuenta un aumento de los efectos tóxicos y terapéuticos debido a un desplazamiento de la unión de ritonavir a las proteínas por la presencia de medicamentos concomitantes.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

También se recoge información importante relativa a las interacciones con medicamentos cuando ritonavir se utiliza como potenciador farmacocinético en la ficha técnica del inhibidor de proteasa coadministrado.

Inhibidores de la bomba de protones y antagonistas de los receptores de Histamina 2

Los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores de Histamina 2 (p. ej. omeprazol o ranitidina) pueden reducir las concentraciones de los inhibidores de la proteasa cuando se administran de forma conjunta con ritonavir. Para información específica respecto al impacto de la administración conjunta de medicamentos reductores de la acidez se debe consultar la ficha técnica del inhibidor de la proteasa coadministrado. Según los estudios de interacción realizados con inhibidores de la proteasa complementados con ritonavir (lopinavir/ri­tonavir, atazanavir), la administración concomitante de omeprazol o ranitidina no modifica significativamente la eficacia de ritonavir como potenciador farmacocinético a pesar de producir un ligero cambio en la exposición (entre 6 – 18%).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Una gran cantidad de mujeres embarazadas (6.100 nacimientos vivos) fueron expuestas a ritonavir durante el embarazo; de estos 2.800 nacidos vivos fueron expuestos durante el primer trimestre. Estos datos se refieren en su mayoría a exposiciones en las que ritonavir se utilizó en terapia combinada, no a dosis terapéuticas de ritonavir pero sí a dosis inferiores a las que actúa como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de la proteasa. Estos datos indican que el índice de tasa de anomalías congénitas no aumenta en comparación a las tasas observadas en los sistemas de vigilancia de anomalías congénitas de la población general. Los datos en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver sección 5.3). Puede usarse Norvir durante el embarazo si es clínicamente necesario.

Ritonavir interacciona negativamente con los anticonceptivos orales. Por lo que, durante el tratamiento, deben utilizarse métodos anticonceptivos alternativos, eficaces y seguros.

Lactancia

Los limitados datos publicados indican que ritonavir está presente en la leche materna.

No hay información sobre los efectos de ritonavir en lactantes o sobre los efectos del fármaco en la producción de leche. Debido a la posibilidad de (1) transmitir el VIH (en lactantes VIH-negativos), (2) desarrollar resistencia viral (en lactantes VIH-positivos) y (3) producirse reacciones adversas graves en el lactante , las mujeres infectadas con VIH no deberían amamantar a sus hijos bajo ninguna circunstancia si están en tratamiento con Norvir.

Fertilidad

No hay datos disponibles en humanos sobre el efecto de ritonavir en la fertilidad. Los datos de estudios en animales no indican efectos nocivos de ritonavir en la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto que el mareo es un efecto adverso conocido, se debe tener en cuenta cuando se conduzca o se utilice maquinaria.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

Las reacciones adversas asociadas con el uso de ritonavir como potenciador farmacocinético dependen del inhibidor de proteasa administrado de forma conjunta. Para mayor información consultar las reacciones adversas de la ficha técnica del inhibidor de proteasa administrado de forma conjunta.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Reacciones adversas observadas en ensayos clínicos y experiencia poscomercialización en pacientes adultosLas reacciones adversas más frecuentes entre los pacientes que reciben ritonavir solo o en combinación con otros fármacos antirretrovirales fueron gastrointestinales (como diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal (superior e inferior)), alteraciones neurológicas (incluyendo parestesias y parestesia oral) y fatiga / astenia.

Tabla de reacciones adversas

Han sido notificadas las siguientes reacciones adversas de intensidad moderada a grave con relación posible o probable con ritonavir. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a < 1/100): raras (≥ 1/10000 a < 1/1000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas de frecuencia no conocida incluidas en la tabla se notificaron durante la vigilancia poscomerciali­zación.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

En pacientes que estaban recibiendo ritonavir como monoterapia o en combinación con otros antirretrovirales se ha descrito un aumento de las transaminasas hepáticas que sobrepasan cinco veces el límite superior normal, así como la aparición de hepatitis clínica e ictericia.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC), en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado también trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo notificado de inicio es más variable y puede ocurrir algunos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se ha observado la aparición de pancreatitis en pacientes en tratamiento con ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron hipertriglice­ridemia. En algunos casos se han observado muertes. Los pacientes con enfermedad por VIH avanzada pueden tener riesgo de aumento de los triglicéridos y de aparición de pancreatitis (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Población pediátrica

El perfil de seguridad de Norvir en niños de 2 años de edad o mayores es similar al observado en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9. Sobredosis

Síntomas

La experiencia de sobredosis aguda con ritonavir en humanos es limitada. Un paciente incluido en los ensayos clínicos ingirió 1.500 mg/día de ritonavir durante dos días e informó de parestesias que se resolvieron al reducir la dosis. Se ha descrito un caso de fracaso renal con eosinofilia.

Los signos de toxicidad observados en animales (ratones y ratas) incluyeron descenso de la actividad, ataxia, disnea y temblores.

Manejo

No existe un antídoto específico para la sobredosificación con ritonavir. El tratamiento de la sobredosificación por ritonavir debe consistir en medidas de soporte generales incluido el control de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. Debido a las características de solubilidad y a la posibilidad de la eliminación intestinal, se ha propuesto que el tratamiento de la sobredosificación podría incluir un lavado gástrico y la administración de carbón activo. Puesto que ritonavir se metaboliza ampliamente a través del hígado y se liga en gran proporción a proteínas, es improbable que la diálisis contribuya a una eliminación significativa del fármaco. Sin embargo, la diálisis puede eliminar el alcohol y el propilenglicol en el caso de sobredosis con solución oral de ritonavir.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiviral para uso sistémico, inhbidores de la proteasa. Código ATC: J05AE03.

Ritonavir dosificado como potenciador farmacocinético

La potenciación farmacocinética producida por ritonavir se fundamenta en su actividad como inhibidor potente del metabolismo mediado por CYP3A. El grado de potenciación está relacionado con la ruta metabólica del inhibidor de proteasa administrado de forma conjunta y el impacto de este inhibidor de proteasa coadministrado sobre el metabolismo de ritonavir. Por lo general, se logra la máxima inhibición del metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado con dosis de 100 mg diarios a 200 mg dos veces al día de ritonavir, y depende del inhibidor de proteasa coadministrado Para mayor información sobre los efectos de ritonavir sobre el metabolismo del inhibidor de proteasa coadministrado consultar la sección 4.5 y consultar la ficha técnica del inhibidor de proteasa específico coadministrado.

Ritonavir dosificado como agente antirretroviral

Ritonavir es un inhibidor peptidomimético, activo por vía oral, de las aspartil proteasas del VIH-1 y VIH-2. La inhibición de la proteasa del VIH hace que la enzima sea incapaz de procesar el precursor de la poliproteína gag-pol, lo que lleva a la producción de partículas de VIH con morfología inmadura que son incapaces de iniciar nuevos ciclos de infección. Ritonavir tiene afinidad selectiva por la proteasa del VIH y posee escasa actividad inhibidora frente a las aspartil proteasas humanas.

El ritonavir fue el primer inhibidor de proteasa (aprobado en 1996) cuya eficacia se demostró en un ensayo clínico con variables clínicas. Sin embargo, debido a las propiedades inhibitorias metabólicas del ritonavir, en la práctica clínica, se utiliza mayoritariamente como potenciador farmacocinético de otros inhibidores de proteasa (ver sección 4.2).

Efectos en el electrocardiograma

Se evaluó el intervalo QTcF en un ensayo cruzado, aleatorizado, controlado con placebo y con comparador activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 45 adultos sanos a los que se sometió a 10 mediciones durante 12 horas en el día 3. La diferencia media máxima (límite superior de confianza 95%) en el intervalo QTcF con respecto a placebo fue de 5,5 (7,6) para ritonavir 400 mg dos veces al día. La exposición a ritonavir en el día 3 fue aproximadamente 1,5 veces mayor que la observada con la dosis de 600 mg administrada dos veces al día en el estado estacionario. Ningún sujeto experimentó una prolongación del intervalo QTcF que excediera el umbral de potencial relevancia clínica de 500 ms.

Además, en el mismo ensayo se observó en el día 3 una prolongación moderada del intervalo PR en sujetos que recibían ritonavir. El cambio medio en el intervalo PR con respecto al valor inicial osciló entre 11,0 ms y 24,0 ms en las 12 horas posteriores a la administración de la dosis. El intervalo PR máximo fue de 252 ms y no se observaron bloqueos cardíacos de segundo o tercer grado (ver sección 4.4).

Resistencias

Se han seleccionado aislados de VIH-1 resistentes a ritonavir in vitro y aislados obtenidos de pacientes tratados a dosis terapéuticas de ritonavir.

La reducción en la actividad antirretroviral de ritonavir se asocia principalmente a las mutaciones de la proteasa V82A/F/T/S y I84V. La acumulación de otras mutaciones en el gen de la proteasa (incluidos los de las posiciones 20, 33, 36, 46, 54, 71 y 90) pueden contribuir también a la resistencia a ritonavir. Por lo general, como las mutaciones acumuladas asociadas con la resistencia a ritonavir, pueden disminuir la susceptibilidad a otros inhibidores de proteasa debido a la resistencia cruzada. Deben consultarse las fichas técnicas de otros inhibidores de proteasa o las continuas actualizaciones oficiales para una información específica relativa a las mutaciones de la proteasa relacionadas con una disminución de la respuesta a estos agentes.

Datos farmacodinámicos clínicos

En diversos estudios en pacientes infectados por VIH-1, se evaluó el efecto de ritonavir (solo o combinado con otros agentes antirretrovirales) sobre los marcadores biológicos de actividad de la enfermedad, como el recuento de células CD4 y el ARN viral. Los estudios que se relacionan a continuación son los más importantes.

Uso en adultos

Un ensayo controlado finalizado en 1996, con ritonavir como terapia complementaria en pacientes infectados por VIH-1 tratados previa y ampliamente con análogos de nucleósidos y recuentos iniciales de células CD4 ?100 células/?l produjo una reducción de la mortalidad y de los eventos que definen el SIDA. El cambio medio desde los valores iniciales durante 16 semanas para los niveles ARN del VIH fue de –0,79 log10 (descenso máximo medio de 1,29 log10) en el grupo del ritonavir frente a –0,01 log10 en el grupo control. Los nucleósidos más frecuentemente utilizados en este estudio fueron zidovudina, estavudina, didanosina y zalcitabina.

En un ensayo finalizado en 1996, en el que participaron pacientes infectados por VIH-1 en estadio poco avanzado (CD4 200–500 células/?l) sin terapia antirretroviral previa, ritonavir en combinación con zidovudina o en monoterapia redujo la carga viral en plasma y produjo un aumento en el recuento de CD4. El cambio medio, desde los valores iniciales durante 48 semanas, para los niveles ARN del VIH fue de –0,88 log10 en el grupo de ritonavir, frente a –0,66 log10 en el grupo de ritonavir + zidovudina y frente a –0,42 log10 en el grupo de zidovudina.

La continuación del tratamiento con ritonavir se debe evaluar por la carga viral debido a que existe la posibilidad de la aparición de resistencias, como se describe en el apartado 4.1 Indicaciones terapéuticas.

Uso en población pediátrica

En un ensayo clínico abierto finalizado en 1998, en niños infectados por VIH clínicamente estables , hubo una diferencia significativa (p = 0,03) en los niveles detectables de ARN en favor del régimen triple (ritonavir, zidovudina y lamivudina), después de 48 semanas de tratamiento.

En un estudio finalizado en 2003, 50 niños de 4 semanas a 2 años de edad infectados por VIH-1, naïve a inhibidores de la proteasa y a lamiduvina, recibieron 350 ó 450 mg/m2 de ritonavir cada 12 h coadministrados con 160 mg/m2 de zidovudina cada 8 h y 4 mg/kg de lamivudina cada 12 h. En los análisis por intención de tratar, el 72 % y el 36 % de los pacientes lograron una reducción de ARN VIH-1 en plasma de ≤ 400 copias/ml en las semanas 16 y 104 respectiva­mente. La respuesta fue similar en ambos regímenes de dosis y en los pacientes de distintas edades.

En un estudio finalizado en 2000, 76 niños infectados por VIH-1 de 6 meses a 12 años de edad que no habían sido tratados previamente con inhibidores de la proteasa ni con lamiduvina o estavudina, recibieron 350 ó 450 mg/m2 de ritonavir cada 12 h coadministrados con lamivudina y estavudina. En los análisis por intención de tratar, el 50 % y el 57 % de los pacientes en los grupos de dosis de 350 y 450 mg/m2, respectivamente, lograron una reducción de ARN del VIH-1 en plasma hasta alcanzar ≤ 400 copias/ml en la Semana 48.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

No existe una formulación parenteral de ritonavir, por lo que no se ha determinado el grado de absorción ni la biodisponibilidad absoluta. La farmacocinética de ritonavir ha sido estudiada en adultos voluntarios infectados por VIH-1 que no estaban en ayunas mediante regímenes a dosis múltiples. Tras una dosificación múltiple, la acumulación de ritonavir es ligeramente menor que la prevista a partir de una dosis única debido a un aumento tiempo y dosis dependiente en el aclaramiento aparente (Cl/F). Las concentraciones valle de ritonavir descienden con el tiempo, posiblemente debido a la inducción enzimática, pero parecen estabilizarse al final de 2 semanas. El tiempo hasta obtener concentración máxima (Tmax) permaneció constante en 4 h aproximadamente con el aumento de la dosis. La media del aclaramiento renal fue menor de 0,1 l/h y fue relativamente constante en todo el rango de dosis.

Los parámetros farmacocinéticos observados con varias pautas de dosis de ritonavir en monoterapia se muestran en la siguiente tabla:

1Los valores están expresados como medias geométricas. Nota: se administró ritonavir después de las comidas en todos las pautas de dosis.

Efecto de los alimentos en la absorción oral

La administración de una dosis de 100 mg de ritonavir polvo para suspensión oral junto con una comida con contenido graso medio (617 kcal, 29 % calorías de origen graso) se asoció con una reducción media de 23 y 39% en la AUCinf y Cmax respectivamente, en comparación con la administración en ayunas.

La administración junto con una comida de alto contenido graso (917 kcal, 60% calorías de origen graso) se asoció con una reducción media de 32 y 49% de la AUCinf y Cmax respectvamente, en comparación con la administración en ayunas.

Distribución

El volumen de distribución aparente (VB/F) de ritonavir es de aproximadamente 20 – 40 l tras la administración de una dosis única de 600 mg. Ritonavir se une a las proteínas plasmáticas en aproximadamente un 98–99 % y es constante en un rango de 1,0 – 100 μg/ml. Ritonavir se une a la alfa 1– ácido glicoproteína (AAG) como a la albúmina sérica humana (ASH) con afinidad comparable.

Los estudios de distribución tisular con ritonavir marcado con 14C en ratas mostraron que los tejidos que presentan mayor concentración de ritonavir son el hígado, las glándulas suprarrenales, páncreas, riñones y tiroides. El índice plasma/tejido medido en nódulos linfáticos de rata fue de aproximadamente 1, lo que sugiere que ritonavir se distribuye por el tejido linfático. Ritonavir penetra mínimamente en el cerebro.

Metabolismo

Se ha registrado que ritonavir es metabolizado mayoritariamente en el hígado por el sistema citocromo P450, fundamentalmente por la familia de isoenzimas CYP3A y en menor medida por la isoforma CYP2D6. Los estudios en animales así como los ensayos in vitro con microsomas hepáticos humanos indicaron que ritonavir sufre principalmente un metabolismo oxidativo. Se han identificado 4 metabolitos de ritonavir en el hombre. El metabolito isopropiltiazol (M-2) generado por oxidación es el metabolito principal y tiene una actividad antiviral similar al compuesto del que procede. Sin embargo, la AUC del metabolito M-2 fue de aproximadamente un 3 % de la AUC del compuesto del que procede.

Dosis bajas de ritonavir han mostrado efectos importantes sobre la farmacocinética de otros inhibidores de proteasa (y otros productos metabolizados por CYP3A4) así como otros inhibidores de proteasa pueden afectar a la farmacocinética de ritonavir (ver sección 4.5).

Eliminación

Estudios en humanos con ritonavir marcado radioactivamente demostraron que la eliminación de ritonavir se produce fundamentalmente vía sistema hepatobiliar; se recuperó aproximadamente un 86 % del marcador en las heces, parte del cual se esperaba que fuera ritonavir no absorbido. En estos estudios se encontró que la eliminación renal no es la principal vía de eliminación de ritonavir. Esto fue consistente con las observaciones en los estudios en animales.

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en AUC o Cmax entre hombres y mujeres. Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir no se asociaron de forma estadísticamente significativa ni al peso corporal ni a la masa corporal magra. Los niveles plasmáticos de ritonavir en pacientes de 50–70 años, tras la administración de dosis de 100 mg de ritonavir en combinación con lopinavir o de dosis más altas de ritonavir en ausencia de otros inhibidores de la proteasa, son similares a los observados en adultos más jóvenes.

Pacientes con deterioro de la función hepática

Tras la administración de dosis múltiples de ritonavir a voluntarios sanos (500 mg dos veces al día) y a sujetos con deterioro hepático medio a moderado (Child Pugh clase A y B, 400 mg dos veces al día), la exposición a ritonavir, después de la normalización de la dosis, no fue significativamente diferente entre los dos grupos.

Pacientes con insuficiencia renal

No se han estudiado los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, ya que el aclaramiento renal de ritonavir es insignificante, no se esperan cambios en el aclaramiento corporal total en pacientes con insuficiencia re­nal.

Pacientes pediátricos

Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en equilibrio estacionario se estudiaron en niños > 2 años infectados por VIH que habían recibido dosis desde 250 mg/m2 dos veces al día, hasta 400 mg/m2 dos veces al día. Las concentraciones de ritonavir obtenidas después de la administración de 350 a 400 mg/m2 dos veces al día, en pacientes pediátricos son comparables a las obtenidas en adultos después de recibir 600 mg (aproximadamente 330 mg/m2) dos veces al día. Por grupos de dosis, el aclaramiento de ritonavir oral (CL/F/m2) fue de aproximadamente 1,5 a 1,7 veces más rápido en pacientes pediátricos de más de 2 años de edad que en pacientes adultos.

Los parámetros farmacocinéticos de ritonavir en equilibrio estacionario se estudiaron en niños infectados por VIH menores de 2 años que recibieron un rango de dosis de 350 a 450 mg/m2 dos veces al día. Las concentraciones de ritonavir obtenidas en este estudio mostraron una elevada variabilidad y resultaron algo menores que las obtenidas en adultos que recibieron 600 mg (aproximadamente 330 mg/ m2) dos veces al día. Por grupos de dosis, el aclaramiento de ritonavir oral (CL/F/m2) disminuyó con la edad con valores medios de 9,0 L/h/m2 en niños menores de tres meses, 7,8 L/h/m2 en niños entre 3 y 6 meses y 4,4 L/h/m2 en niños entre 6 y 24 meses.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en animales identificaron como principales órganos diana el hígado, la retina, el tiroides y el riñón. Los cambios hepáticos afectaron a elementos hepatocelulares, biliares y fagocíticos y estuvieron acompañados por un aumento de las enzimas hepáticas. Se ha observado hiperplasia del epitelio pigmentario de la retina (RPE) y degeneración retiniana en todos los estudios con roedores llevados a cabo con ritonavir, pero no se ha observado en perros. Las pruebas ultraestructurales sugieren que estos cambios retinianos pueden ser secundarios a fosfolipidosis. Sin embargo, los ensayos clínicos no indicaron prueba alguna de cambios oculares inducidos por el medicamento en humanos. Todos los cambios tiroideos resultaron reversibles al interrumpirse la administración de ritonavir. La investigación clínica no ha descubierto ninguna alteración clínicamente significativa en las pruebas de función tiroidea. Se observaron cambios renales, incluidas degeneración tubular, inflamación crónica y proteinuria en ratas, y se considera que pueden atribuirse a una enfermedad espontánea específica de la especie. Por otra parte, en los ensayos clínicos no se observaron anomalías renales clínicamente significativas.

La toxicidad en el desarrollo observada en ratas (embrioletalidad, peso fetal reducido y retraso en la osificación y cambios viscerales, incluido el retraso en el descenso de los testículos) se produjo mayoritariamente a dosis tóxicas para la madre. La toxicidad del desarrollo observada en conejos (embrioletalidad, reducción del tamaño de la camada y peso fetal reducido) se produjo a dosis tóxicas para la madre.

No se ha descubierto que ritonavir sea mutagénico ni clastogénico en una batería de ensayos in vitro e in vivo incluido el ensayo de mutación inversa bacteriana de Ames con S. typhimurium y E. coli, ensayo con linfoma de ratón, prueba de micronúcleo de ratón y ensayos de aberración cromosómica en linfocitos humanos.

Los estudios de carcinogénesis de ritonavir a largo plazo en ratones y ratas revelaron un poder tumorogénico específico para estas especies, pero no son de relevancia en humanos

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Copovidona

Sorbitán laureato

Sílice coloidal anhidro

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

36 meses.

Una vez mezclado con alimento o líquidos como se describe en la sección 4.2: consumir dentro de las 2 horas siguientes.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30º C.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Sobre de polietileno/a­luminio/polie­tileno tereftalato. Envases de 30 sobres. El envase contiene además un vasito mezclador y dos jeringas calibradas de 10 ml para administración o­ral.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Administración con alimentos

• Vierta todo el contenido de cada sobre de Norvir, sobre una pequeña cantidad de alimento blando (ej. compota de manzana o natillas de vainilla). Toda la mezcla con alimento blando debe administrarse dentro de las 2 horas siguientes.

Administración con líquidos

Disuelva todo el contenido de un sobre de Norvir en 9,4 ml de líquido (agua, leche con cacao, leche de fórmula), lo que proporciona una concentración final de 10 mg/ml. El paciente o su cuidador deben recibir las siguientes instrucciones:

• La jeringa de administración oral y el vasito mezclador deben estar secas antes de su uso.
• Extraiga 9,4 ml de líquido, con ayuda de la jeringa para administración oral incluida en el envase, elimine las burbujas y transfiera el líquido al vasito de mezclar. Todas las medidas necesarias deben tomarse en ml, utilizando la jeringa incluida en el envase.
• Vierta todo el contenido de 1 sobre (100 mg) en el vasito mezclador.
• Cierre el vasito con su tapa y agite con fuerza al menos durante 90 segundos hasta que los grumos se hayan disuelto.
• Deje reposar el líquido 10 minutos para que desaparezcan la mayoría de las burbujas.
• Utilice la jeringa incluida en el envase para medir y administrar el volumen prescrito (ver sección 4.2). Asegúrese de haber eliminado las burbujas antes de la administración de la dosis.
• Una vez que se ha reconstituido el polvo, la suspensión obtenida debe utilizarse en las 2 horas siguientes.
• Deseche los restos de la mezcla que puedan haber quedado en el vasito.
• Lavar la jeringa para administración oral y el vasito mezclador con agua caliente inmediatamente después de su uso .
• En caso de que la jeringa se rompa o le resulte difícil de usar, debe desecharse y utilizar una nueva.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/016/009

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26 de agosto de 1996.

Fecha de la última renovación: 26 de agosto de 2006.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu