Ficha técnica - NOVOEIGHT 2000 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
NovoEight 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable
NovoEight 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
NovoEight 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
NovoEight 1500 UI polvo y disolvente para solución inyectable
NovoEight 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
NovoEight 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
NovoEight 250 UI polvo y disolvente para solución inyectable.
Cada vial de polvo contiene 250 UI de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.
Después de la reconstitución NovoEight contiene aproximadamente 62,5 UI/ml de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.
NovoEight 500 UI polvo y disolvente para solución inyectable.
Cada vial de polvo contiene 500 UI de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.
Después de la reconstitución NovoEight contiene aproximadamente 125 UI/ml de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.
NovoEight 1000 UI polvo y disolvente para solución inyectable.
Cada vial de polvo contiene 1000 UI de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.
Después de la reconstitución NovoEight contiene aproximadamente 250 UI/ml de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.
NovoEight 1500 UI polvo y disolvente para solución inyectable.
Cada vial de polvo contiene 1500 UI de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.
Después de la reconstitución NovoEight contiene aproximadamente 375 UI/ml de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.
NovoEight 2000 UI polvo y disolvente para solución inyectable.
Cada vial de polvo contiene 2000 UI de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.
Después de la reconstitución NovoEight contiene aproximadamente 500 UI/ml de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.
NovoEight 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable.
Cada vial de polvo contiene 3000 UI de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.
Después de la reconstitución NovoEight contiene aproximadamente 750 UI/ml de factor VIII de coagulación humano (ADNr), turoctocog alfa.
La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo cromogénico de la Farmacopea Europea (Ph. Eur). La actividad específica de NovoEight es aproximadamente de 8.300 UI/mg de proteína.
Turoctocog alfa (factor VIII de coagulación humano (ADNr)) es una proteína purificada que contiene 1.445 aminoácidos con una masa molecular aproximada de 166 kDA. Se produce mediante tecnología de ADN recombinante en células ováricas de hámster chino (CHO) y se prepara sin añadir ninguna proteína humana ni derivada de animal durante el proceso de cultivo de las células, la purificación o la formulación final.
Turoctocog alfa es un factor VIII de coagulación humano recombinante de dominio B truncado (el dominio B consiste en 21 aminoácidos del dominio silvestre de tipo B) sin ninguna otra modificación de la secuencia de aminoácidos.
Excipiente con efecto conocido
Este medicamento contiene 30,5 mg de sodio por vial reconstituido.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Polvo y disolvente para solución inyectable.
Polvo o masa friable de color blanco o ligeramente amarillo.
Solución inyectable transparente e incolora.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Tratamiento y profilaxis de hemorragias en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII).
NovoEight se puede usar en todos los grupos de edad.
4.2. Posología y forma de administración
El tratamiento debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.
Supervisión del tratamiento
Durante el tratamiento, se recomienda controlar el nivel de factor VIII para determinar la dosis a administrar y la frecuencia de las inyecciones repetidas. La respuesta individual de cada paciente frente al factor VIII puede variar, demostrando diferentes semividas y recuperaciones. La dosis en función del peso corporal puede requerir un ajuste en pacientes con un peso por debajo del normal o con sobrepeso. En un estudio de parámetros farmacocinéticos de una sola dosis en adultos se incrementó la exposición máxima (Cmax) y la exposición total (AUC) al aumentarse el índice de masa corporal (IMC) lo que indica que puede ser necesario un ajuste de dosis. Se puede requerir un aumento de dosis en pacientes con bajo peso (IMC <18,5 kg/m2) y se puede requerir de una disminución de la dosis en pacientes con obesidad (IMC ≥30 kg/m2), no se pueden recomendar ajustes de dosis específicos al no haber datos suficientes, ver sección 5.2.
Especialmente en el caso de las intervenciones de cirugía mayor, es indispensable controlar con precisión la terapia de sustitución mediante pruebas de coagulación (actividad plasmática del factor VIII).
Cuando se utiliza un ensayo in vitro de coagulación de tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) para determinar la actividad del factor VIII en muestras de sangre de pacientes, los resultados de actividad del factor VIII del plasma pueden estar afectados significativamente tanto por el tipo de reactivo del TTPa como por el estándar de referencia usado en el ensayo. También, pueden ser significativas las discrepancias entre los resultados del ensayo obtenidos por el ensayo de coagulación de TTPa y el ensayo cromogénico según la Ph. Eur. Esto es de particular importancia cuando se cambia de laboratorio y/o los reactivos utilizados en el ensayo.
Posología
La dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factor VIII, de la localización y extensión de la hemorragia y del estado clínico del paciente.
El número de unidades de factor VIII administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), que se corresponden con el estándar actual de la OMS para medicamentos con factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma se expresa como porcentaje (relativo al nivel en plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (relativas al estándar internacional para el factor VIII en plasma).
Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor VIII equivale a la cantidad de factor VIII presente en un ml de plasma humano normal.
Tratamiento a demanda
El cálculo de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 Unidad Internacional (UI) de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl. La dosis requerida se determina utilizando la fórmula siguiente:
UI requeridas = peso corporal (kg) × aumento deseado de factor VIII (%) (UI/dl) × 0,5 (UI/kg por UI/dl).
La dosis y la frecuencia de la administración deberán individualizarse según la eficacia clínica en cada caso en particular.
En el caso de los eventos hemorrágicos siguientes, la actividad del factor VIII no deberá bajar del nivel de actividad plasmática indicado (en % del normal o UI/dl) durante el periodo correspondiente. La tabla siguiente se puede usar como guía para determinar la dosis en episodios hemorrágicos y cirugía:
Tabla 1 Guía para determinar la dosis en episodios hemorrágicos y cirugía
| Grado de la hemorragia/Tipo de procedimiento quirúrgico | Nivel de factor VIII necesario (%) (UI/dl) | Frecuencia de dosificación (horas)/Duración del tratamiento (días) |
| Hemorragia | ||
| Hemartrosis precoz, sangrado muscular o sangrado de la cavidad oral | 20–40 | Repetir cada 12–24 horas al menos 1 día hasta que el episodio hemorrágico se haya resuelto, en función del dolor, o hasta la cicatrización de la herida. |
| Hemartrosis más extensa, sangrado muscular o hematoma | 30–60 | Repetir la perfusión cada 12–24 horas durante 3–4 días o hasta que el dolor y la discapacidad aguda se hayan resuelto. |
| Hemorragias con riesgo vital | 60–100 | Repetir la perfusión cada 8–24 horas hasta que el riesgo desaparezca. |
| Cirugía | ||
| Cirugía menor, incluidas las extracciones dentales | 30–60 | Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta la cicatrización. |
| Cirugía mayor | 80–100 (pre- y postoperatorio) | Repetir la perfusión cada 8–24 horas hasta que se consiga una cicatrización adecuada. A continuación, tratamiento durante al menos otros 7 días para mantener una actividad del factor VIII del 30% al 60% (UI/dl). |
Profilaxis
En la profilaxis a largo plazo para prevenir hemorragias en pacientes con hemofilia A grave. Las dosis habituales recomendadas son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal cada dos días o de 20 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal 3 veces por semana. En adultos y adolescentes (>12 años) se puede aplicar una posología menos frecuente (40–60 UI/kg cada 3 días o dos veces por semana). En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario un intervalo de dosis más corto o una dosis mayor.
Cirugía
La experiencia en cirugía en pacientes pediátricos es limitada.
Edad avanzada
No existe experiencia en pacientes mayores de 65 años.
Población pediátrica
En la profilaxis a largo plazo para prevenir hemorragias en pacientes menores de 12 años, las dosis recomendadas son de 25 a 50 UI de factor VIII por kg de peso corporal cada dos días o de 25 a 60 UI de factor VIII por kg de peso corporal 3 veces por semana. En pacientes pediátricos mayores de 12 años, la dosis recomendada es la misma que para los adultos.
Forma de administración
Vía intravenosa.
La velocidad de perfusión recomendada para NovoEight es de 1–2 ml/min. La velocidad se deberá determinar de acuerdo con el nivel de confort del paciente.
Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Reacciones alérgicas conocidas a las proteínas de hámster.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Trazabilidad
Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.
Hipersensibilidad
Es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico a NovoEight. El producto contiene trazas de proteínas de hámster, las cuales pueden provocar reacciones alérgicas en algunos pacientes. Si se produjesen síntomas de hipersensibilidad, se deberá instruir a los pacientes que deben interrumpir el uso del medicamento y ponerse inmediatamente en contacto con su médico. Se debe informar a los pacientes de los síntomas iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, como urticaria localizada o generalizada, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión y anafilaxia.
En caso de shock, se seguirán las pautas médicas habituales para su tratamiento.
Inhibidores
La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de pacientes con hemofilia A. Estos inhibidores son normalmente inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, y se cuantifican en Unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con la gravedad de la enfermedad, así como la exposición al factor VIII, siendo mayor durante los primeros 50 días de exposición pero continúa durante todo la vida, aunque el riesgo es poco frecuente.
La relevancia clínica del desarrollo de inhibidores dependerá del título de inhibidores, a saber: un título bajo entraña un menor riesgo de obtener una respuesta clínica insuficiente que un título alto de inhibidores.
En general, se deberá controlar atentamente a todos los pacientes tratados con medicamentos con factor VIII para determinar el desarrollo de inhibidores mediante la observación clínica y las pruebas de laboratorio adecuadas. Si no se obtienen los niveles plasmáticos de actividad del factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se deberá realizar análisis para detectar la presencia de inhibidores del factor VIII. En pacientes con niveles elevados de inhibidores, es posible que el tratamiento con factor VIII no sea eficaz y se deberá considerar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de estos pacientes debe hacerse bajo la dirección de un médico con experiencia en el cuidado de la hemofilia y los inhibidores del factor VIII.
Efectos cardiovasculares
En pacientes con factores de riesgo cardiovascular existentes, la terapia de sustitución con FVIII puede incrementar el riesgo cardiovascular.
Complicaciones relacionadas con el catéter
Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), se debe tener en cuenta el riesgo de complicaciones relacionadas con el DAVC, como por ejemplo, infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el lugar de inserción del catéter.
Se recomienda encarecidamente que cada vez que NovoEight se administre a un paciente, se registre el nombre y el número de lote del producto para mantener una conexión entre el paciente y el lote del medicamento.
Población pediátrica
Las advertencias y precauciones indicadas son aplicables a adultos y niños.
Consideraciones relacionadas con excipientes
Este medicamento contiene 30,5 mg de sodio por vial reconstituido, equivalente a 1,5% de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han notificado interacciones del factor VIII de coagulación humano (ADNr) con otros medicamentos.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
No se han realizado estudios en animales sobre reproducción con NovoEight. Teniendo en cuenta la escasa ocurrencia de hemofilia A en mujeres, no existe experiencia en relación con el uso de factor VIII durante el embarazo y la lactancia. Por consiguiente, solo se debe usar factor VIII durante el embarazo y la lactancia si está claramente indicado.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de NovoEight sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, escozor y punzadas en el punto de perfusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, habones, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancias) se han observado raramente y, en algunos casos, puede progresar hasta una anafilaxia grave (incluido shock).
En muy raras ocasiones se ha observado el desarrollo de anticuerpos frente a la proteína de hámster con reacciones de hipersensibilidad asociadas.
En los pacientes con hemofilia A tratados con factor VIII, incluido NovoEight, puede producirse el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores). Si se generan inhibidores de este tipo, la situación se pondrá de manifiesto por una respuesta clínica insuficiente. En tales casos, se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.
Tabla de reacciones adversas
La tabla que se muestra a continuación sigue la clasificación de sistemas de órganos de MedDRA (clasificación por órganos y sistemas (SOC) y Nivel de Término Preferente).
Las frecuencias se han evaluado conforme a la convención siguiente: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 2 Frecuencia de las reacciones adversas en ensayos clínicos
| Sistema de Clasificación de Órganos | Frecuenciaa en PTP | Frecuenciaa en PUP | Reacción adversa |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Poco frecuentesb | Muy frecuentesb | Inhibición del factor VIII |
| Trastornos psiquiátricos | Poco frecuentes | Insomnio | |
| Trastornos del sistema nervioso | Poco frecuentes | Cefalea, mareo, sensación de ardor | |
| Trastornos cardiacos | Poco frecuentes | Taquicardia sinusal, infarto agudo de miocardio | |
| Trastornos vasculares | Poco frecuentes | Hipertensión, linfoedema, hiperemia | |
| Frecuentes | Rubefacción, tromboflebitis superficial | ||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Frecuentes | Erupción, erupción eritematosa | |
| Poco frecuentes | Erupción, queratosis papular, sensación de ardor en la piel | ||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Poco frecuentes | Rigidez musculoesquelética, artropatía, dolor en las extremidades, dolor musculoesquelético | |
| Frecuentes | Hemartrosis, hemorragia muscular | ||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Frecuentes | Tos | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Frecuentes | Reacciones en la zona de inyecciónc | |
| Frecuentes | Fiebre, eritema en lugar de entrada del catéter | ||
| Poco frecuentes | Fatiga, sensación de calor, edema periférico, fiebre | ||
| Exploraciones complementarias | Frecuentes | Enzimas hepáticas elevadasd | |
| Frecuentes | Anticuerpos antifactor VIII positivo | ||
| Poco frecuentes | Frecuencia cardiaca aumentada | ||
| Trastornos gastrointestinales | Frecuentes | Vómitos | |
| Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos | Frecuentes | Administración incorrecta de la dosis | |
| Frecuentes | Reacción asociada a una perfusión | ||
| Poco frecuentes | Contusión | ||
| Problemas relacionados con el medicamento | Frecuentes | Trombosis en el dispositivo |
a Cálculo basado en el número total de pacientes distintos en todos los ensayos clínicos (301), de los cuáles 242 fueron pacientes tratados previamente (PTP) y 60 fueron pacientes no tratados previamente (PUP).
b La frecuencia se basa en estudios con todos los productos de FVIII que incluyeron a pacientes con hemofilia A grave.
c Entre las reacciones en la zona de inyección se encuentran eritema, extravasación y prurito en la zona de inyección.
d Las enzimas hepáticas incrementadas incluyen alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, gamma-glutamil transferasa y bilirrubina.
Descripción de las reacciones adversas seleccionadas
Durante todos los estudios clínicos con NovoEight en pacientes tratados previamente, se ha notificado un total de 35 reacciones adversas en 23 de 242 pacientes expuestos a NovoEight. Las reacciones adversas de las que se informó con mayor frecuencia fueron reacciones en la zona de inyección, administración incorrecta de la dosis y enzimas hepáticas elevadas. De las 35 reacciones adversas, 2 de ellas se notificaron en 1 de 31 pacientes de menos de 6 años de edad, ninguna entre los pacientes de 6 a ≤12 años de edad, 1 evento en 1 de 24 pacientes (de 12 a <18 años de edad) y 32 en 21 de 155 adultos (≥18 años).
Población pediátrica
En ensayos clínicos con 63 pacientes pediátricos tratados previamente de entre 0 y 12 años de edad y 24 adolescentes entre 12 y 18 años de edad con hemofilia A grave, no se observó ninguna diferencia en el perfil de seguridad de NovoEight entre pacientes pediátricos y adultos.
En el ensayo con pacientes no tratados previamente, de entre 0 y 6 años de edad, se notificaron un total de 46 reacciones adversas en 33 de 60 pacientes expuestos a NovoEight. La reacción adversa de la que se informó con mayor frecuencia fue inhibición del Factor VIII, ver sección 4.4. Se identificaron mutaciones genéticas de riesgo elevado en el 92,3% del total y 93,8% de inhibidores confirmados con título elevado. Ningún otro factor se asoció de manera significativa con el desarrollo de inhibidores.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.
4.9. Sobredosis
No se han observado síntomas de sobredosis con factor VIII de coagulación recombinante.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antihemorrágicos, factor VIII de la coagulación sanguínea, código ATC: B02BD02.
Mecanismo de acción
NovoEight contiene turoctocog alfa, un factor VIII de coagulación humano (ADNr) con un dominio B truncado. Esta glicoproteína tiene la misma estructura que el factor VIII cuando se activa, y modificaciones postranslacionales similares a las de la molécula derivada del plasma. Se ha observado que el punto de sulfatación de tirosina presente en Tyr1680 (longitud completa nativa), que es importante para el enlace con el factor de von Willebrand, está totalmente sulfatado en la molécula de turoctocog alfa. Cuando se administra mediante perfusión en un paciente con hemofilia, el factor VIII se enlaza con el factor de von Willebrand endógeno en la circulación del paciente. El complejo factor VIII/factor von Willebrand consiste en dos moléculas (factor VIII y factor de von Willebrand) con funciones fisiológicas distintas. El factor VIII activado actúa como cofactor del factor IX activado, y acelera la conversión del factor X en factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. Seguidamente, la trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se puede formar un coágulo. La hemofilia A es una alteración hereditaria vinculada al sexo de la coagulación de la sangre debida a niveles reducidos de factor VIII:C y da como resultado hemorragias difusas en articulaciones, músculos u órganos internos, ya sea de forma espontánea como tras un accidente o un trauma quirúrgico. La terapia de sustitución, aumenta los niveles plasmáticos de factor VIII, lo cual permite corregir temporalmente la deficiencia del factor y la tendencia al sangrado.
A destacar, no se puede comparar la tasa anual de sangrados (TAS) entre los diferentes concentrados de factores y entre los diferentes ensayos clínicos.
Eficacia clínica
Se han realizado cuatro ensayos multicéntricos, abiertos y no controlados para evaluar la seguridad y la eficacia de NovoEight para la prevención y el tratamiento del sangrado y durante cirugía en pacientes con hemofilia A grave (actividad de FVIII ≤ 1 %). Tres de estos ensayos se realizaron en pacientes tratados previamente y el cuarto en pacientes no tratados previamente. Los ensayos incluyeron a 298 pacientes expuestos; 175 pacientes adolescentes o adultos sin inhibidores desde la edad de 12 años (≥150 días de exposición), 63 pacientes pediátricos tratados previamente sin inhibidores menores de 12 años de edad (≥50 días de exposición) y 60 pacientes no tratados previamente menores de 6 años de edad.
188 de 238 pacientes tratados previamente continuaron en el ensayo ampliado de seguridad. Se observó que el tratamiento con NovoEight era seguro y tuvo el efecto hemostático y preventivo deseado.
De los 3.293 sangrados observados en 298 de los pacientes, 2.902 (88,1%) de los sangrados se resolvieron con 1 o 2 perfusiones de NovoEight.
Tabla 3 Consumo de NovoEight y tasas de éxito hemostático en pacientes no tratados previamente (PUP) y en pacientes tratados previamente (PTP)
| Niños pequeños (0 – <6 años) PUP | Niños pequeños (0 – <6 años) PTP | Niños mayores (6 – <12 años) PTP | Adolescentes (12 – <18 años) PTP | Adultos (≥18 años) PTP | Total | |
| Número de pacientes | 60 | 31 | 32 | 24 | 151 | 298 |
| Dosis empleada como prevención por paciente (UI/kg PC) Valor medio (DE) Mín; Máx | 45,2 (14,4) 4,5 ; 363,8 | 41,5 (8,1) 3,4 ; 196,3 | 38,4 (9,4) 3,2 ; 62,5 | 28,5 (9,3) 17,4 ; 73,9 | 28,5 (8,3) 12,0 ; 97,4 | 32,8 (10,9) 3,2 ; 363,8 |
| Dosis utilizada para el tratamiento del sangrado (UI/kg PC) Valor medio (DE) Mín; Máx | 43,6 (15,2) 11,9 ; 118,9 | 44,0 (12,6) 21,4 ; 193,8 | 40,4 (10,45) 24,0 ; 71,4 | 29,3 (10,3) 12,4 ; 76,8 | 35,0 (12,3) 6,4 ; 104,0 | 37,5 (13,4) 6,4 ; 193,8 |
| Tasa de éxitoa % | 87,0% | 92,2% | 88,4% | 85,1% | 89,6% | 88,9% |
PC: Peso corporal, DE: Desviación estándar
a. El éxito se define como “Excelente” o “Bueno”.
Se ha corroborado en un estudio no intervencional, posautorización de seguridad, los datos clínicos de preautorización para proporcionar documentación adicional de la immunogenicidad, eficacia y seguridad de NovoEight en la práctica clínica habitual. En total 68 pacientes previamente tratados (>150 EDs), de los cuales 14 pacientes eran <12 años y 54 pacientes eran ≥12 años, recibieron tratamiento a demanda (N=5) o profiláctico (N=63) para un total de 87,8 paciente año y 8967 EDs.
Cirugía
En total se realizaron 30 intervenciones quirúrgicas en 25 pacientes, de las cuales 26 fueron de cirugía mayor y 4 de cirugía menor. La hemostasis fue correcta en todas las intervenciones quirúrgicas y no se observó ningún fallo de tratamiento.
Se han recopilado datos de la Inducción de la Tolerancia Inmune (ITI) en pacientes con hemofilia A que han desarrollado inhibidores del factor VIII. Durante los ensayos clínicos en PUP, se trataron a 21 pacientes con ITI y 18 (86%) pacientes completaron la ITI con un resultado negativo para la prueba de detección de inhibidores.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Todos los estudios de farmacocinética (PK) con NovoEight se realizaron tras la administración i.v de 50 IU/kg de NovoEight en pacientes tratados previamente con hemofilia A grave (FVIII ≤1%). El análisis de las muestras de plasma se realizó mediante análisis de coagulación de una fase y análisis cromogénico.
Se evaluó el rendimiento de NovoEight en ensayos de FVIII:C y se comparó con un medicamento comercializado de FVIII recombinante de longitud completa. El estudio reveló que se obtienen resultados comparables y coherentes con ambos productos y que NovoEight se puede medir en plasma de forma fiable sin necesidad de usar un estándar aparte para NovoEight.
Los parámetros farmacocinéticos de NovoEight en una sola dosis se indican en la tabla 4 para el análisis de coagulación y en la tabla 5 para el análisis cromogénico.
Tabla 4 Parámetros farmacocinéticos de una sola dosis de NovoEight (50 UI/kg) por edad – análisis de coagulación de una etapa - Valor medio (DE)
| Parámetro | 0 − <6 años | 6 − <12 años | ≥12 años |
| n=14 | n=14 | n=33 | |
| Recuperación incremental (UI/dl)/(UI/kg) | 1,8 (0,7) | 2,0 (0,4) | 2,2 (0,4) |
| AUC ((UI*h)/dl) | 992 (411) | 1109 (374) | 1526 (577) |
| CL (ml/h/kg) | 6,21 (3,66) | 5,02 (1,68) | 3,63 (1,09) |
| t½ (h) | 7,65 (1,84) | 8,02 (1,89) | 11,00 (4,65) |
| Vss (ml/kg) | 56,68 (26,43) | 46,82 (10,63) | 47,40 (9,21) |
| Cmax (UI/dl) | 100 (58) | 107 (35) | 123 (41) |
| Tiempo medio de residencia (h) | 9,63 (2,50) | 9,91 (2,57) | 14,19 (5,08) |
Abreviaturas: AUC = área bajo el perfil de tiempo de la actividad del factor VIII; CL = aclaramiento; t1/2 = tiempo de vida media; Vss = volumen de distribución estacionario; Cmax = actividad máxima del factor VIII.
Tabla 5 Parámetros farmacocinéticos de una sola dosis de NovoEight (50 UI/kg) por edad – análisis cromogénico – Valor medio (DE)
| Parámetro | 0 − <6 años | 6 − <12 años | ≥12 años |
| n=14 | n=14 | n=33 | |
| Recuperación incremental (UI/dl)/(UI/kg) | 2,2 (0,6) | 2,5 (0,6) | 2,9 (0,6) |
| AUC ((UI*h)/dl) | 1223 (436) | 1437 (348) | 1963 (773) |
| CL (ml/h/kg) | 4,59 (1,73) | 3,70 (1,00) | 2,86 (0,94) |
| t½ (h) | 9,99 (1,71) | 9,42 (1,52) | 11,22 (6,86) |
| Vss (ml/kg) | 55,46 (23,53) | 41,23 (6,00) | 38,18 (10,24) |
| Cmax (UI/dl) | 112 (31) | 125 (27) | 163 (50) |
| Tiempo medio de residencia (h) | 12,06 (1,90) | 11,61 (2,32) | 14,54 (5,77) |
Abreviaturas: AUC = área bajo el perfil de tiempo de la actividad del factor VIII; CL = aclaramiento; t1/2 = tiempo de vida media; Vss = volumen de distribución estacionario; Cmax = actividad máxima del factor VIII.
Los parámetros farmacocinéticos fueron comparables entre pacientes pediátricos de menos de 6 años de edad y pacientes pediátricos mayores de 6 y menores de 12 años de edad. Se observó alguna variación entre los parámetros farmacocinéticos de NovoEight en pacientes pediátricos y adultos. Los valores mayores de CL y menores de t½ en pacientes pediátricos en comparación con pacientes adultos con hemofilia A se pueden deber en parte al hecho conocido de que el volumen de plasma por kilogramo de peso corporal es mayor en los pacientes más jóvenes.
Se realizó un estudio de parámetros farmacocinéticos de una sola dosis (50 U/kg) en 35 pacientes con hemofilia (≥18 años) en diferentes categorías de Índice de Masa Corporal (IMC). La exposición máxima (Cmax) y la exposición total (AUC) se incrementaron al aumentarse el IMC lo que indica que puede ser necesario un ajuste de dosis en pacientes con bajo peso (IMC <18,5 kg/m2) y en pacientes con obesidad (IMC ≥30 kg/m2), ver sección 4.2.
Tabla 6 Parámetros farmacocinéticos de una sola dosis de NovoEight (50 UI/kg) por IMCa – Análisis de coagulación de una etapa – Valor medio (DE)
| Parámetro PK | Bajo peso N=5 | Normopeso N=7 | Sobrepeso N=8 | Obesidad de clase I N=7 | Obesidad de clase II/III N=7 |
| Recuperación incremental (UI/dl)/(UI/kg) | 1,7 (0,2) | 2,0 (0,2) | 2,4 (0,4) | 2,3 (0,3)b | 2,6 (0,3) |
| AUC ((UI*h)/dl) | 1510 (360) | 1920 (610) | 1730 (610) | 2030 (840) | 2350 (590) |
| CL (ml/h/kg) | 3,91 (0,94) | 3,20 (1,00) | 3,63 (1,24) | 3,37 (1,79) | 2,51 (0,63) |
| t½ (h) | 11,3 (2,0) | 11,7 (3,5) | 9,4 (2,9) | 11,2 (3,5) | 11,1 (2,7) |
| Vss (ml/kg) | 56,8 (5,4) | 44,8 (6,5) | 39,6 (6,0) | 42,0 (9,0) | 35,0 (4,6) |
| Cmax (UI/dl) | 100 (11) | 121 (10) | 144 (26) | 140 (21) | 161 (32) |
| Tiempo medio de residencia (h) | 15,1 (3,0) | 15,3 (4,8) | 11,9 (3,7) | 14,4 (4,6) | 14,6 (3,7) |
a Categorias de IMC: Bajo peso: IMC <18,5 kg/m2, Normopeso: IMC 18,5–24,9 kg/m2, Sobrepeso: IMC 25–29,9 kg/m2, Obesidad de clase I: IMC 30–34,9 kg/m2, Obesidad de clase II/III: IMC ≥35 kg/m2.
b.Basados en solo 6 pacientes
Tabla 7 Parámetros farmacocinéticos de una sola dosis de NovoEight (50 UI/kg) por IMCa – Ensayo cromogénico – Valor medio (DE)
| Parámetro PK | Bajo peso N=5 | Normopeso N=7 | Sobrepeso N=9 | Obesidad de clase I N=7 | Obesidad de clase II/III N=7 |
| Recuperación incremental (UI/dl)/(UI/kg) | 2,2 (0,4) | 2,9 (0,3) | 3,0 (0,5) | 3,2 (0,5) | 3,5 (0,5) |
| AUC ((UI*h)/dl) | 1860 (700) | 2730 (860) | 2310 (1020) | 2780 (1210) | 3050 (730) |
| CL (ml/h/kg) | 3,28 (0,87) | 2,25 (0,73) | 2,84 (1,09) | 2,58 (1,56) | 1,94 (0,52) |
| t½ (h) | 11,7 (2,4) | 11,5 (3,6) | 9,7 (3,4) | 10,4 (3,2) | 10,5 (2,5) |
| Vss (ml/kg) | 49,1 (10.4) | 31,2 (4,5) | 31,6 (5,8) | 28,9 (5,1) | 25,7 (4,0) |
| Cmax (UI/dl) | 138 (29) | 185 (24) | 194 (31) | 200 (33) | 227 (32) |
| Tiempo medio de residencia | 15,5 (3,2) | 15,2 (4,9) | 12,6 (4,8) | 13,5 (4,6) | 13,9 (3,7) |
a Categorias de IMC: Bajo peso: IMC <18,5 kg/m2, Normopeso: IMC 18,5–24,9 kg/m2, Sobrepeso: IMC 25–29,9 kg/m2, Obesidad de clase I: IMC 30–34,9 kg/m2, Obesidad de clase II/III: IMC ≥35 kg/m2.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Polvo:
Cloruro de sodio
L-histidina
Sacarosa
Polisorbato 80
L-metionina
Cloruro de calcio dihidratado
Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)
Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH)
Disolvente:
Cloruro de sodio
Agua para preparaciones inyectables
6.2. Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.
6.3. Periodo de validez
Vial sin abrir
30 meses si se conserva en nevera (entre 2ºC y 8ºC).
Durante el periodo de validez, el medicamento se puede conservar a:
• temperatura ambiente (≤30°C) durante un periodo único no superior a 9 meses
o
• por encima de la temperatura ambiente (de 30°C a 40°C) durante un periodo único no superior a 3 meses.
Una vez que el producto se saca de la nevera, no se debe volver a refrigerar.
Por favor, registrar la fecha de inicio del almacenamiento y la temperatura de almacenamiento en el embalaje del producto.
Después de la reconstitución:
Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante:
• 24 horas almacenado entre 2°C y 8°C
• 4 horas almacenado a 30ºC, para el producto que se haya conservado durante un período único no superior a 9 meses a temperatura ambiente (≤30°C)
• 4 horas almacenado hasta 40ºC, para el producto que se haya conservado durante un período único no superior a 3 meses por encima de la temperatura ambiente (de 30°C a 40°C).
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento se debería usar inmediatamente después de la reconstitución. Si no se utiliza de inmediato, los tiempos y las condiciones de almacenamiento en uso antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían superarse las arriba descritas, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.
El medicamento reconstituido no utilizado almacenado a temperatura ambiente (≤30°C) o hasta 40°C durante más de 4 horas se deberá desechar.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).
No congelar.
Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.
Para consultar la información de almacenamiento a temperatura ambiente (≤30°C) o hasta 40°C y las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Cada envase de NovoEight 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 1500 UI, 2000 UI y 3000 UI polvo y disolvente para solución inyectable contiene:
– 1 vial de vidrio (tipo I) con polvo y un tapón de goma de clorobutilo
– 1 adaptador de vial estéril para la reconstitución
– 1 jeringa precargada con 4 ml de disolvente con mecanismo de protección (polipropileno), un émbolo de goma (bromobutilo) y un capuchón de jeringa con tapón (bromobutilo)
– 1 varilla del émbolo (polipropileno).
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
NovoEight se debe administrar por vía intravenosa después de la reconstitución del polvo con el disolvente suministrado en la jeringa. Después de la reconstitución, la solución es transparente o ligeramente opalescente. No utilice la solución si tiene aspecto turbio o presenta depósitos.
También necesitará un equipo de perfusión (tubos y aguja mariposa), toallitas estériles con alcohol, gasas y tiritas. Estos dispositivos no se incluyen en el envase de NovoEight.
Utilice siempre una técnica aséptica.
Reconstitución
| A) Saque el vial, el adaptador del vial y la jeringa precargada del envase. Deje la varilla del émbolo sin tocar en el envase. Lleve el vial y la jeringa precargada a temperatura ambiente. Puede hacerlo manteniendo ambos en las manos hasta que sienta que están a la misma temperatura que sus manos. No utilice ningún otro sistema para calentar el vial y la jeringa precargada. | |
| B) Quite el capuchón de plástico del vial. Si el capuchón de plástico está flojo o falta, no utilice el vial. Limpie el tapón de goma del vial con una toallita estéril con alcohol y deje que se seque al aire unos segundos antes de usarlo. | |
| C) Quite el papel protector del adaptador del vial. Si el papel protector no está totalmente sellado o si está roto, no utilice el adaptador del vial. No saque el adaptador del vial de la cubierta protectora con los dedos. | |
| D) Ponga la cubierta protectora del adaptador del vial boca abajo y coloque el adaptador del vial a presión sobre el vial. Una vez unido, no retire del vial el adaptador del vial. | |
| E) Comprima ligeramente la cubierta protectora entre los dedos pulgar e índice tal como se muestra. Quite la cubierta protectora del adaptador del vial. | |
| F) Sujete la varilla del émbolo por el extremo ancho e inmediatamente conéctelo a la jeringa girándolo hacia la derecha dentro del émbolo en el interior de la jeringa precargada hasta que se sienta resistencia. | |
| G) Quite el tapón de la jeringa precargada doblándolo hacia abajo hasta que se rompa la perforación. No toque la punta de la jeringa debajo del tapón de la jeringa. | |
| H) Enrosque la jeringa precargada con firmeza en el adaptador del vial hasta que se sienta resistencia. | |
| I) Sujete la jeringa precargada ligeramente inclinada con el vial apuntando hacia abajo. Presione la varilla del émbolo para inyectar todo el disolvente en el vial. | |
| J) Mantenga la varilla del vial presionada y remueva suavemente el vial hasta que el polvo se haya disuelto. No agite el vial, ya que esto produciría espuma. |
Se recomienda utilizar NovoEight inmediatamente después de la reconstitución. Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.
Si se necesita una dosis mayor, repita los pasos A a J con más viales, adaptadores de viales y jeringas precargadas.
Administración de la solución reconstituida
| K) Mantenga la varilla del émbolo totalmente empujada hacia el interior. Gire la jeringa con el vial boca abajo. Deje de empujar la varilla del émbolo y deje que retroceda por sí misma mientras la solución reconstituida llena la jeringa. Tire de la varilla del émbolo ligeramente hacia abajo para hacer pasar la solución reconstituida hacia la jeringa. Si solo necesita una parte del vial, utilice la escala de la jeringa para ver la cantidad de solución reconstituida que ha retirado, tal como le haya indicado su médico o su enfermero. Mientras sujeta el vial cabeza abajo, golpee suavemente la jeringa para que las posibles burbujas suban hasta la parte superior. Empuje la varilla del émbolo lentamente hasta que se hayan eliminado todas las burbujas. | |
| L) Desenrosque el adaptador con el vial. Ahora NovoEight está listo para ser inyectado. Busque un lugar adecuado e inyecte lentamente NovoEight en la vena en un periodo de 2 a 5 minutos. |
Eliminación
Después de la inyección, deseche con seguridad toda la solución NovoEight no utilizada, la jeringa con el equipo de perfusión, el vial con el adaptador del vial y los demás residuos siguiendo las indicaciones de su farmacéutico.
No los deseche como residuos domésticos ordinarios.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Novo Nordisk A/S
Novo Allé
DK-2880 Bagsværd
Dinamarca
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
NovoEight 250 UI
EU/1/13/888/001
NovoEight 500 UI
EU/1/13/888/002
NovoEight 1000 UI
EU/1/13/888/003
NovoEight 1500 UI
EU/1/13/888/004
NovoEight 2000 UI
EU/1/13/888/005
NovoEight 3000 UI
EU/1/13/888/006
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 13/noviembre/2013
Fecha de la última renovación: 30/julio/2018
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.