Ficha técnica - OLANZAPINA TEVAGEN 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Olanzapina Tevagen 2,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Olanzapina Tevagen 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Olanzapina Tevagen 7,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Olanzapina Tevagen 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada comprimido de Olanzapina Tevagen 2,5 mg contiene:
2,5 mg de olanzapina
Excipientes: 38,75 mg de lactosa monohidrato y 37,5 mg de almidón de maíz.
Cada comprimido de Olanzapina Tevagen 5 mg contiene:
5 mg de olanzapina
Excipientes: 77,50 mg de lactosa monohidrato y 75 mg de almidón de maíz.
Cada comprimido de Olanzapina Tevagen 7,5 mg contiene:
7,5 mg de olanzapina
Excipientes: 116,25 mg de lactosa monohidrato y 112,5 mg de almidón de maíz.
Cada comprimido Olanzapina Tevagen 10 mg contiene:
10 mg de olanzapina
Excipientes: 155 mg de lactosa monohidrato y 150 mg de almidón de maíz.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Olanzapina Tevagen 2,5 mg comprimidos recubiertos con película son blancos, redondos, cóncavos de 6
mm de diámetro.
Olanzapina Tevagen 5 mg comprimidos recubiertos con película son blancos, redondos, cóncavos de 8
mm de diámetro.
Olanzapina Tevagen 7,5 mg comprimidos recubiertos con película son blancos, redondos, cóncavos de 9
mm de diámetro.
Olanzapina Tevagen 10 mg comprimidos recubiertos con película son blancos, redondos, cóncavos de 10
mm de diámetro.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Adultos
La olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.
La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en los pacientes que muestran una respuesta terapéutica inicial.
La olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco moderado o grave.
La olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar cuyo
episodio maníaco ha respondido al tratamiento con olanzapina (ver sección 5.1).
4.2. Posología y forma de administración
Adultos
Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg al día.
Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg al día
en el tratamiento de combinación (ver sección 5.1).
Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día. En los
pacientes que han estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, continuar con la
misma dosis en el tratamiento para prevención de las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco,
mixto o depresivo, se debe continuar con el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea
necesario), con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio
clínico.
Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas la dosis
diaria podría ajustarse posteriormente, basándose en el estado clínico del paciente, dentro del rango de 5 a
20 mg al día. Solo se recomienda un aumento a una dosis mayor que la dosis recomendada de inicio tras
evaluar adecuadamente, de nuevo, desde un punto de vista clínico y se debería realizar, en general, a
intervalos no menores de 24 horas. Olanzapina puede ser administrada con o sin comidas ya que los
alimentos no afectan su absorción. Se debería considerar una disminución gradual de la dosis a la hora de
abandonar el tratamiento con olanzapina.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada: Aunque de forma general no se recomienda la administración de una dosis
inicial inferior (5 mg/día) esta reducción debe considerarse en pacientes de 65 años o mayores cuando los
factores clínicos lo requieran (ver sección 4.4)
Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática: En estos pacientes debe considerarse la utilización de dosis
iniciales inferiores (5 mg/día). En casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, insuficiencia clase
A o B de la escala Child-Pugh), la dosis inicial debe ser 5 mg y sólo incrementarse con precaución.
Fumadores: Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de
dosificación en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de
olanzapina. Se recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento
de la dosis de olanzapina (ver sección 4.5).
Cuando esté presente más de un factor que pueda resultar en enlentecimiento del metabolismo (sexo
femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de la dosis de
inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes.
(Ver también las secciones 4.5 y 5.2)
Población pediátrica
La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la
ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de alteraciones
en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes que en los
ensayos realizados en adultos (ver secciones 4.4, 4.8, 5.1 y 5.2).
Vía oral.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad a la olanzapina o a alguno de los excipientes.
Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días
o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.
Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia
La olanzapina no está recomendada para su uso en pacientes con psicosis y/o trastornos del
comportamiento asociados a demencia, debido a un aumento de la mortalidad y del riesgo de accidente
cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en
pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento
asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con
olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5 % vs 1,5 % respectivamente). La
mayor incidencia de muerte no se relacionó con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o
con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de
pacientes a un aumento de la mortalidad incluyen, edad > 65 años, disfagia, sedación, malnutrición y
deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de
benzodiacepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina
que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.
En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus,
isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con
olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares
comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3 % vs 0,4 % respectivamente). Todos los pacientes
tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como
acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (mayor de 75
años) y la demencia de tipo vascular / mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos
adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no
fue establecida en estos ensayos.
Enfermedad de Parkinson
No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas
dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han
notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y
alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver también sección 4.8), y se observó que
olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos
ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de
medicamentos antiparkinsonianos (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de
olanzapina de 2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del
investigador.
Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM)
El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia el medicamento antipsicótico. En
raras ocasiones se han notificado casos de SNM asociados al tratamiento con olanzapina. Las
manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de conciencia
y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión arterial irregulares,
taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales se observa un
incremento en la creatin-fosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Si un
paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin
manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos
antipsicóticos, incluida la olanzapina.
Hiperglucemia y diabetes
De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de
diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección 4.8).
En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de
predisposición. Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías
clínicas de antipsicóticos utilizadas, por ejemplo: medida del nivel de glucosa basal, 12 semanas después
de comenzar el tratamiento con olanzapina y posteriormente anualmente Los pacientes tratados con
cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Davur, deben ser controlados por si presentan
algún signo o síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). Y los
pacientes con diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben
ser vigilados regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma
regular, por ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de comenzar el tratamiento con olanzapina y
a partir de ese momento de forma trimestral.
Alteraciones lipídicas
Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos
clínicos controlados con placebo (ver sección 4.8). Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas de
forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en
aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes
tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Olanzapina Davur, se les debe hacer un
control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas, por
ejemplo, basal, a las 12 semanas de comenzar el tratamiento con olanzapina y cada 5 años posteriormente.
Actividad anticolinérgica
Aunque la olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los
ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la
experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se
recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática o
íleo paralítico y enfermedades relacionadas.
Función hepática
Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las transaminasas hepáticas,
ALT, AST, especialmente al inicio del tratamiento. Se deben tomar precauciones en pacientes con ALT
y/o AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con
condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo
tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Se debe hacer un seguimiento y considerar la
reducción de la dosis cuando se produzca durante el tratamiento una elevación de ALT y/o AST. Cuando
se diagnostique hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el
tratamiento con olanzapina.
Neutropenia
Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos
por cualquier motivo; en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan
neutropenia; en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos; en
pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia
o quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad
mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de
olanzapina y valproato (ver sección 4.8).
Discontinuación del tratamiento
Se han notificado, en raras ocasiones (=0.01% y <0.1%), síntomas agudos tales como sudoración,
insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma
repentina.
Intervalo QT
En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente siginificativas del intervalo QTc (corrección de
Fridericia del intervalo QT [QTcF] = 500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la
línea de base en pacientes con una situación basal de QTcF< 500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1
% a 1 %) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en
comparación con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar
precauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc,
especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado,
insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipocalemia o hipomagnesemia.
Tromboembolismo
Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antispicóticos poco
frecuentes (=0.1% y <1%). No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con
olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo ya que los pacientes
tratados con medicamentos antipsicóticos presentan frecuentemente factores de riesgo para el TEV, se
deben identificar estos factores antes y durante el tratamiento con Olanzapina Tevagen y adoptar
medidas preventivas, por ejemplo debería realizarse la inmovilización del paciente.
Efectos generales sobre el SNC
Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el sistema nervioso central, se
recomienda prudencia cuando se combine con otros medicamentos de acción central o con alcohol.
Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, la olanzapina puede antagonizar los
efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.
Convulsiones
La olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o
que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente se ha
notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de
estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.
Discinesia tardía
En estudios comparativos de un año de duración o menos, la olanzapina se asoció de forma
estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento. Sin
embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si
apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe
considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.
Hipotensión postural
Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión
postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión arterial de forma periódica en
pacientes mayores de 65 años.
Muerte súbita de origen cardíaco
En informes post comercialización con olanzapina, se ha notificado el acontecimiento de muerte súbita de
origen cardíaco en pacientes que tomaban olanzapina. En un estudio de cohortes observacional
retrospectivo el riesgo de una supuesta muerte súbita de origen cardíaco en pacientes tratados con
olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaban antipsicóticos. En el estudio,
el riesgo del uso de olanzapina fue comparable al riesgo del uso de antipsicóticos atípicos incluidos en un
análisis agrupado.
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos
realizados en niños de edades comprendidas entre los 13 y 17 años han mostrado varias reacciones
adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los
niveles de prolactina (ver secciones 4.8 y 5.1).
Incremento de la mortalidad en pacientes ancianos con demencia
Datos procedentes de dos estudios observacionales muestran que los pacientes ancianos con demencia
tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con
pacientes no tratados. No hay datos suficientes para dar una estimación firme de la magnitud de este
riesgo y la causa del incremento del riesgo es desconocida.
Olanzapina Tevagen no está autorizado para el tratamiento de la demencia relacionado con trastornos del
comportamiento.
Advertencias sobre excipientes:
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de
insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o
malabsorción de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los estudios de interacción sólo se han llevado a cabo en adultos.
Se debe tener precaución en pacientes en tratamiento con medicamentos que pueden producir depresión
del sistema nervioso central.
Interacciones potenciales que afectan a la olanzapina: ya que la olanzapina es metabolizada por el
CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir esta isoenzima pueden afectar la
farmacocinética de la olanzapina.
Inducción del CYP1A2: El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de la olanzapina, lo
que puede producir una reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un
incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser
limitadas, pero se recomienda la monitorización, en caso necesario, se puede considerar, un incremento
de la dosis de olanzapina (ver sección 4.2).
Inhibición del CYP1A2: Se ha demostrado que la fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2,
inhibe significativamente el metabolismo de la olanzapina. El incremento medio de la Cmax de olanzapina después de la administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77%
en varones fumadores. El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108%
respectivamente. Se debe considerar una menor dosis inicial de olanzapina en pacientes que están en
tratamiento con fluvoxamina o cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe
considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del
CYP1A2.
Disminución de la biodisponibilidad: El carbón activo reduce la biodisponibilidad de la olanzapina oral
de un 50 a un 60 % y se debe tomar al menos dos horas antes o después de la olanzapina.
No se ha observado que la fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio,
magnesio) o la cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de la olanzapina.
Riesgo de que la olanzapina afecte a otros medicamentos: la olanzapina puede antagonizar los efectos de
los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.
La olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (e.j. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).
De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios in vivo
donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos: antidepresivos
tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o
diazepam (CYP3A4 y 2C19).
La olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.
La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un ajuste
de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.
Actividad general sobre el SNC
Se debe tener precaución en pacientes que consuman alcohol o que estén en tratamiento con
medicamentos que puedan producir depresión del sistema nervioso central.
No se recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en
pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia (ver sección 4.4).
Intervalo QTc
Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con
medicamentos que prolongan el intervalo QTc (ver sección 4.4).
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las
mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas
durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia en este grupo de
pacientes es limitada, la olanzapina se debe usar en el embarazo solo si los beneficios potenciales
justifican el riesgo potencial para el feto.
Los recién nacidos que han estado expuestos a medicamentos antipsicóticos incluido Olanzapina durante
el tercer trimestre de embarazo pueden presentar reacciones adversas extrapiramidales y/o síntomas de
abstinencia que pueden variar en severidad y duración después del parto, por lo que se aconseja un
cuidadoso control. Se han notificado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos alimenticios, por consiguiente se debe vigilar estrechamente a los
recién nacidos.
En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La media
de exposición en estado estacionario (mg/kg) del lactante se estimó en un 1,8% de la dosis materna de
olanzapina (mg/Kg). Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.
No se conocen los efectos sobre la fertilidad (ver sección 5.3 para información preclínica).
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.
Olanzapina Davur actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir: somnolencia, mareos,
alteraciones visuales y disminución de la capacidad de reacción. Estos efectos así como la propia
enfermedad hacen que sea recomendable tener precaución a la hora de conducir vehículos o manejar
maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada
paciente al medicamento.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Adultos
Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en ≥ 1 %de los pacientes) asociadas al uso
de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los
niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección 4.4), glucosuria, aumento del
apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección 4.4), discinesia,
hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las
transaminasas hepáticas (ver sección 4.4), exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento de
la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y
edema.
Tabla de reacciones adversas
La siguiente tabla recoge las reacciones adversas y las exploraciones complementarias observadas durante
la experiencia postcomercialización y en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en
orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia
utilizados son: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a
<1/100), raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia desconocida (no puede
estimarse a partir de los datos disponibles).
| Muy frecuentes | Frecuentes | Poco frecuentes | Raras | No conocidas |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | ||||
| Eosinofilia Leucopenia10 Neutropenia10 | Trombocitope-nia11 | |||
| Trastornos del sistema inmunológico | ||||
| Hipersensibili-dad11 | ||||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | ||||
| Aumento de peso 1 | Niveles de colesterol elevados2,3 Niveles de glucosa elevados 4 Niveles de triglicéridos elevados2,5 Glucosuria Aumento del apetito | Aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, incluyendo algún caso mortal (ver sección Precauciones especiales y precauciones de uso) 11 | Hipotermia12 | |
| Trastornos del sistema nervioso | ||||
| Somnolencia | Mareos Acatisia6 Parkinsonismo6 Discinesia6 | Convulsiones, en la mayoría de los casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones11 Distonía (incluyendo crisis oculógiras) 11 Discinesia tardía11 Amnesia9 Disartria Síndrome de piernas inquietas | Síndrome Neuroléptico Maligno (ver sección Precauciones especiales y precauciones de uso) 12 Síntomas de retirada7, 12 | |
| Trastornos cardiacos | ||||
| Bradicardia Prolongación del intervalo QTc (ver sección 4.4) | Taquicardia/fibrilación ventricular, muerte súbita (ver sección 4.4)11 | |||
| Trastornos vasculares | ||||
| Hipotensión ortostática10 | Tromboembo-lismo (incluyendo tromboembolia pulmonar y trombosis venosa profunda) (ver sección 4.4) | |||
| Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos | ||||
| Epistaxis9 | ||||
| Trastornos gastrointestinales | ||||
| Efectos anticolinérgicos transitorios leves, incluyendo estreñimiento y sequedad de boca | Distensión abdominal9 Hipersecreción salival | Pancreatitis11 | ||
| Trastornos hepatobiliares | ||||
| Aumentos asintomáticos y transitorios de las aminotransferasas hepáticas (ALT, AST) especialmente al comienzo del tratamiento (ver sección “Precauciones especiales y precauciones de uso”) | Hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto)11 | |||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | ||||
| Exantema | Reacciones de fotosensibilidad Alopecia | Síndrome de Reacción a Fármaco con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés) | ||
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | ||||
| Artralgia9 | Rabdomiolisis11 | |||
| Trastornos renales y urinarios | ||||
| Incontinencia urinaria, retención urinaria, Dificultad para iniciar la micción11 | ||||
| Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales | ||||
| Síndrome de absti-nencia neonatal (ver | ||||
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | ||||
| Disfunción eréctil en hombres Disminución de la líbido en hombres y mujeres | Amenorrea Agrandamiento de las mamas Galactorrea en mujeres Ginecomastia/ agrandamiento de las mamas en hombres | Priapismo12 | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | ||||
| Astenia Cansancio Edema Fiebre10 | ||||
| Exploraciones complementarias | ||||
| Aumento de los niveles plasmáticos de prolactina8 | Aumento de la fosfatasa alcalina10 Niveles elevados de creatinfosfoquinasa11 Gamma glutamil transferasa alta10 Ácido úrico elevado10 | Aumento de la bilirrubina total | ||
1 Se observó un aumento de peso clínicamente significativo en los niveles basales de todas las categorías
de índice de masa corporal (IMC). Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 47 días), se
observó de forma muy frecuente (22,2 %) un aumento ≥ 7 % del nivel basal del peso corporal, de forma
frecuente (4,2 %) un aumento ≥ 15 % del mismo y de forma poco frecuente (0,8 %) ≥ 25 %. Se observó
de forma muy frecuente un aumento ≥ 7 %, ≥ 15 % y ≥ 25 % del nivel basal del peso corporal (64,4 %,
31,7 % y 12,3 % respectivamente) en pacientes con una exposición a largo plazo (al menos 48 semanas).
2 El aumento medio de los valores de lípidos en ayunas (colesterol total, colesterol LDL, y
triglicéridos) fue mayor en pacientes sin evidencia de desajustes lipídicos basales.
3
3Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,17 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 6,2 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 5,17-< 6,2 mmol/l) a niveles elevados (≥ 6,2 mmol/l).
4 Observados para niveles basales normales en ayunas (< 5,56 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥7 mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de glucosa en ayunas desde
niveles basales límites (≥ 5,56-< 7 mmol/l) a niveles elevados (≥ 7 mmol/l).
5Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,69 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (≥ 2,26mmol/l). Fueron muy frecuentes los cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas
desde niveles basales límites (≥ 1,69 mmol/l-< 2,26 mmol/l) a niveles elevados (≥ 2,26 mmol/l).
6
6En ensayos clínicos la incidencia de parkinsonismo y distonía en pacientes tratados con olanzapina fue
numéricamente mayor pero sin diferencia estadísticamente significativa de la de placebo. Los pacientes
tratados con olanzapina presentaron una menor incidencia de parkinsonismo, acatisia y distonía en
comparación con dosis correspondientes de haloperidol. En ausencia de información detallada de
antecedentes individuales sobre alteraciones del movimiento de tipo extrapiramidal, agudas y tardías, en
la actualidad no se puede llegar a la conclusión de que olanzapina produzca menos discinesia tardía y/u
otros síndromes extrapiramidales tardíos.
7 Se han notificado síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas y
vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.
8 En ensayos clínicos de hasta 12 semanas, en aproximadamente un 30 % de los pacientes tratados con
olanzapina que presentaron valores basales normales de prolactina, las concentraciones plasmáticas de
prolactina excedieron el límite superior del rango normal. En la mayoría de estos pacientes, las
elevaciones fueron moderadas en términos generales, y se mantuvieron por debajo de dos veces el límite
superior del rango normal. En pacientes con esquizofrenia, los cambios en el nivel medio de prolactina
disminuyeron con tratamiento continuado, mientras que en pacientes con otros diagnósticos, la media de
prolactina se incrementó. Los cambios medios fueron moderados.
9 Reacciones adversas identificadas en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de Olanzapina
10 Según la evaluación de los valores medidos en los ensayos clínicos de la Base de Datos Integrados de
Olanzapina.
11Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones espontáneas post comercialización con una
frecuencia determinada utilizando la Base de Datos Integrados de Olanzapina.
12 Reacciones adversas identificada a partir de informes espostáneos post comercialización con una
frecuencia estimada en el límite superior del intervalo de confianza del 95% utilizando la Base de Datos
Integrados de Olanzapina.
Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas)
La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo clínicamente significativo en el
aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el
tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de aumento
de los niveles de glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 6 meses.
Información adicional en poblaciones especiales
En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con
olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en
comparación con placebo (ver la sección 4.4). Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el
uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con
frecuencia neumonía, aumento de la temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e
incontinencia urinaria.
En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas
dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos de
empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que con
placebo.
En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado con
valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1 %; un posible factor asociado
podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. La olanzapina administrada junto
con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia (≥ 10 %) de temblor, sequedad de boca, aumento
del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de forma frecuente.
Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o valproato se produjo un incremento ≥ 7
% del peso corporal con respecto al nivel basal en el 17,4 % de los pacientes durante la fase aguda del
tratamiento (hasta 6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (más de 12 meses) para la
prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥ 7 % del peso,
con respecto al valor basal, en el 39,9 % de los pacientes.
El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18años.
Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han
comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos
realizados en adultos.
La siguiente tabla resume las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en pacientes
adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) que en pacientes adultos o reacciones adversas
que únicamente se han identificado durante los ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes. Parece ser
que el aumento de peso clínicamente significativo (= 7%) ocurre con mayor frecuencia en la población
adolescente en comparación con adultos con exposiciones comparables. La magnitud del aumento de
peso y la proporción de pacientes adolescentes para los que dicho aumento fue clínicamente significativo,
fueron mayores para la exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas) que a corto plazo.
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de
frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (= 1/10), frecuentes (= 1/100 a <
1/10).
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes:Aumento de peso 13, niveles de triglicéridos elevados14, aumento del apetito Frecuentes:Niveles de colesterol elevados15 |
| Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes:Sedación (incluyendo: hipersomnia, letargia, somnolencia) |
| Trastornos gastrointestinales Frecuentes:Sequedad de boca |
| Trastornos hepatobiliares Muy frecuentes:Aumentos de las transaminasas hepáticas (ALT/AST; ver sección 4.4.) |
| Exploraciones complementarias Muy frecuentes:Disminución de la bilirrubina total, elevación de la GGT, aumento de los niveles plasmáticos de prolactina16 |
13 Después del tratamiento a corto plazo (duración media de 22 días), se observó de forma muy frecuente
(40,6 %) un aumento del peso corporal = 7 % con respecto al valor basal del peso corporal, de forma
frecuente (7,1 %) un aumento = 15 % del mismo y de forma frecuente (2,5 %) un aumento = 25 %. Con
una exposición a largo plazo (de al menos 24 semanas), el 89,4 % presentaron una ganancia = 7 %, el
55,3 % presentaron una ganancia = 15 % y el 29,1 % presentaron una ganancia = 25 % del nivel basal
del peso corporal.
14 Observados para niveles basales normales en ayunas (< 1,016 mmol/l) que aumentaron a niveles
elevados (=1,467 mmol/l) y cambios en los niveles de triglicéridos en ayunas desde niveles basales
límites (= 1,016 mmol/l-< 1,467 mmol/l) a niveles elevados (= 1,467 mmol/l)
15
11Se observaron de forma muy frecuente cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles
basales normales (< 4,39 mmol/l) que aumentaron a niveles elevados (> 5,17 mmol/l). Fueron muy
frecuentes los cambios en los niveles de colesterol en ayunas desde niveles basales límites (= 4,39-< 5,17
mmol/l) a niveles elevados (= 5,17 mmol/l).
16 El aumento de los niveles plasmáticos de prolactina fue notificado en el 47,4 % de los pacientes
Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello
permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los
profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de
Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
4.9. Sobredosis
Síntomas y signos
Entre los síntomas muy comunes de la sobredosis (con una incidencia > 10%) se encuentran: taquicardia,
agitación/agresividad, disartria, síntomas extrapiramidales diversos y reducción del nivel de conciencia
desde la sedación hasta el coma.
Otras consecuencias de la sobredosis médicamente significativas son: delirium, convulsiones, coma,
posible síndrome neuroléptico maligno, depresión respiratoria, aspiración, hipertensión o hipotensión,
arritmias cardiacas (< del 2% de los casos de sobredosis) y parada cardiopulmonar.
Se han notificado casos mortales en sobredosis agudas con cantidades bajas, por ejemplo 450 mg, aunque
también se han notificado casos de supervivencia tras sobredosis agudas de aproximadamente 2 g de
olanzapina oral.
Tratamiento
No hay un antídoto específico para olanzapina. No se recomienda la inducción de la emesis. Para el tratamiento de la sobredosis se pueden utilizar procedimientos estándar (por ejemplo lavado gástrico,
administración de carbón activo). La administración concomitante de carbón activo reduce la
biodisponibilidad oral de olanzapina en un 50 a 60 %.
Se debe instaurar un tratamiento sintomático y monitorizar las funciones vitales según la situación clínica,
con tratamiento de la hipotensión y el colapso circulatorio además de soporte de la función respiratoria.
No se debe utilizar adrenalina, dopamina u otros agentes simpaticomiméticos con actividad agonista beta,
puesto que la estimulación beta podría empeorar la hipotensión. Es necesario hacer una monitorización
cardiovascular para detectar posibles arritmias. Es necesario que el paciente continúe con una estrecha
supervisión y monitorización clínica hasta su recuperación.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: antipsicóticos diazepinas, oxazepinas, tiazepinas y oxepinas, código ATC:
N05AH03.
La olanzapina es un agente antipsicótico, antimaniaco y estabilizador del ánimo que ha demostrado un
amplio perfil farmacológico a través de un número de sistemas receptores.
En estudios no clínicos, la olanzapina mostró una gama de afinidades (Ki; < 100 nM) por los receptores
de serotonina 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6; receptores de dopamina Dl, D2, D3, D4 y D5; receptores muscarínicos
colinérgicos Ml-M5; receptores a1-adrenérgicos y receptores de histamina Hl. Los estudios de
comportamiento con olanzapina en animales indicaron un antagonismo 5HT, colinérgico y
dopaminérgico concordante con el perfil de unión al receptor.
La olanzapina demostró una afinidad in vitro mayor sobre los receptores de serotonina 5HT2 que en los
receptores de dopamina D2 y mayor actividad in vivo en los modelos de 5HT2 que en los de D2. Estudios
electrofisiológicos demostraron que la olanzapina reducía de forma selectiva la actividad de las neuronas
dopaminérgicas mesolímbicas (A10), a la vez que mostró escaso efecto en las vías estriadas (A9)
relacionadas con la función motora. La olanzapina redujo la respuesta de evitación condicionada, un test
indicativo de la actividad antipsicótica, a dosis inferiores a las que producen catalepsia, que es un efecto
indicativo de reacciones adversas motoras. Al contrario que algunos agentes antipsicóticos, la olanzapina
aumenta la respuesta en un test „ansiolítico“.
En un estudio de tomografía por emisión de positrones (TEP) de dosis única (10 mg) en voluntarios
sanos, la olanzapina produjo una ocupación de los receptores 5 HT2A mayor que la de los receptores de
dopamina D2. Además, un estudio de imagen por SPECT en pacientes esquizofrénicos reveló que los
pacientes con respuesta a olanzapina presentaban una ocupación de receptores D2 en estriado menor que
los pacientes con respuesta a algunos antipsicóticos y a risperidona, comparable a los pacientes con
respuesta a clozapina.
Olanzapina se asoció con mayores mejorías, de forma estadísticamente significativa, tanto en síntomas
positivos como en negativos, en los dos ensayos controlados con placebo y en 2 de los tres ensayos
controlados con un comparador activo, en más de 2.900 pacientes esquizofrénicos que presentaban tanto
síntomas positivos como negativos.
En un estudio comparativo, doble ciego, multinacional, de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo y
trastornos relacionados que incluía 1.481 pacientes con diferentes grados de síntomas depresivos
asociados (puntuación media basal en la escala de Montgomery-Asberg de valoración de la depresión de
16,6), un análisis secundario prospectivo del cambio en la puntuación desde la basal hasta el punto final
en dicha escala, demostró una mejoría estadísticamente significativa (p=0,001) que favorecía a olanzapina (-6,0) en comparación con haloperidol (-3,1).
Olanzapina demostró una eficacia superior a placebo y valproato semisódico a la hora de reducir los
síntomas maníacos más allá de las tres semanas, en pacientes con episodio maníaco o mixto de trastorno
bipolar. Olanzapina también demostró unos resultados de eficacia comparables a haloperidol en términos
de la proporción de pacientes en remisión de los síntomas de manía y depresión a las 6 y 12 semanas. En
un estudio de tratamiento de combinación con pacientes tratados con litio o valproato durante al menos
dos semanas, la adición de 10 mg de olanzapina (tratamiento en combinación con litio o valproato) dio
lugar, después de 6 semanas, a una mayor reducción de los síntomas de manía que litio o valproato en
monoterapia.
En un estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración en pacientes que presentaban episodio
maniaco que alcanzaron la remisión con olanzapina y después fueron aleatorizados a olanzapina o
placebo, la olanzapina demostró una superioridad estadísticamente significativa sobre placebo en el
criterio principal de valoración de la recaída en el trastorno bipolar. La olanzapina también mostró una
ventaja estadísticamente significativa frente a placebo en lo referente tanto a la recaída al episodio
maníaco como a la recaída al episodio depresivo.
En un segundo estudio de prevención de recaídas de 12 meses de duración, en pacientes que presentaban
episodio maniaco que alcanzaron la remisión con una combinación de olanzapina y litio y fueron luego
aleatorizados a olanzapina o a litio en monoterapia, la olanzapina no fue estadísticamente inferior a litio
en el criterio principal de valoración de la recaída (olanzapina 30,0 %, litio 38,3%; p = 0,055).
En un estudio de prevención de recaídas con tratamiento de combinación de 18 meses de duración en
pacientes que presentaban episodio maníaco o mixto estabilizados con olanzapina y estabilizadores del
ánimo (litio o valproato), el tratamiento de combinación de larga duración con olanzapina y litio o
valproato no fue significativamente superior estadísticamente a litio o valproato en monoterapia
atendiendo al criterio sindrómico de retraso de la recaída en el trastorno bipolar.
Los datos controlados de eficacia en adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años) se limitan a
ensayos a corto plazo en esquizofrenia (6 semanas) y en manía asociada a trastorno bipolar I (3 semanas),
en menos de 200 adolescentes. Se utilizó olanzapina a una dosis flexible, empezando con 2,5 mg e
incrementándola hasta 20 mg/día. Durante el tratamiento con olanzapina, el aumento de peso en
adolescentes fue significativamente superior que en adultos. La magnitud del cambio en los niveles de
colesterol total en ayunas, colesterol LDL, triglicéridos y prolactina (ver secciones 4.4 y 4.8) fue mayor
en los adolescentes que en los adultos. No existen datos controlados sobre el mantenimiento del efecto o
la seguridad a largo plazo (ver secciones 4.4 y 4.8). La información sobre seguridad a largo plazo se
limita principalmente a datos abiertos, no controlados.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
La olanzapina se absorbe bien después de su administración oral; la concentración plasmática máxima se
alcanza en un plazo de 5 a 8 horas. Su absorción no se modifica con la ingesta. No se ha determinado la
biodisponibilidad oral absoluta relacionada con la administración intravenosa.
La unión de la olanzapina a las proteínas plasmáticas representa aproximadamente un 93%, dentro del
intervalo de concentración de 7 hasta aproximadamente 1.000 ng/ml. Olanzapina se une preferentemente a la albúmina y a la a1-glucoproteína ácida.
La olanzapina se metaboliza en el hígado a través de reacciones de conjugación y oxidación. El principal
metabolito circulante es el 10-N-glucurónido, que no atraviesa la barrera hematoencefálica. Los
citocromos P450-CYP1A2 y P450-CYP2D6 contribuyen a la síntesis de los metabolitos N-desmetilo y 2-hidroximetilo, ambos mostraron una actividad farmacológica in vivo significativamente menor que
olanzapina en estudios en animales. La actividad farmacológica predominante deriva del fármaco
progenitor olanzapina.
Después de la administración oral, la vida media terminal de eliminación media de olanzapina en
voluntarios sanos varió en función de la edad y el sexo.
En sujetos sanos de edad avanzada (65 o más años) en comparación con sujetos más jóvenes la media de
la semivida de eliminación estaba prolongada (51,8 frente a 33,8 horas) y el aclaramiento estaba reducido
(17,5 frente a 18,2 litros/hora). La variabilidad farmacocinética observada en los sujetos de edad avanzada
está comprendida en el rango de los no ancianos. En 44 pacientes con esquizofrenia, mayores de 65 años,
la dosis de 5 a 20 mg/día no se asoció con ningún perfil diferenciado de reacciones adversas.
En mujeres, comparando con los resultados en hombres, la media de la semivida de eliminación estaba
prolongada en cierta medida (36,7 frente a 32,3 horas) y el aclaramiento se redujo (18,9 frente a 27,3
l/hora). Sin embargo, la olanzapina (5–20 mg) presentó un perfil de seguridad comparable tanto en
mujeres (n=467) como en hombres (n=869).
Insuficiencia renal
En pacientes con deterioro renal (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) comparados con pacientes
sanos, no hubo diferencia significativa ni en la vida media de eliminación (37,7 frente a 32,4 horas) ni en
el aclaramiento (21,2 frente a 25,0 l/hora). Un estudio de balance de masas ha demostrado que
aproximadamente el 57 % de la olanzapina radiactiva se elimina en la orina, principalmente en forma de
metabolitos.
Fumadores
En fumadores con ligera disfunción hepática, se prolongó la semivida de eliminación (39,3 horas) y se
redujo el aclaramiento (18,0 l/hora) de manera similar a pacientes sanos no fumadores (48,8 h y 14,1
l/hora, respectivamente).
En sujetos no fumadores, comparados con sujetos fumadores (mujeres y hombres) estaba prolongada la
media de la semivida de eliminación (38,6 frente a 30,4 horas) y reducido el aclaramiento (18,6 frente a
27,7 litros /hora).
El aclaramiento plasmático de la olanzapina es menor en los ancianos que en los sujetos jóvenes, en las
mujeres que en los varones y en los no fumadores que en los fumadores. Sin embargo, el impacto de la
edad, el sexo o el tabaco sobre el aclaramiento y la semivida de la olanzapina es pequeño en comparación
con la variabilidad global entre los diferentes sujetos.
En un estudio realizado con sujetos caucasianos, japoneses y chinos, no se encontraron diferencias entre
los parámetros farmacocinéticos de las tres poblaciones.
Población pediátrica
Adolescentes (edades comprendidas entre 13 y 17 años): la farmacocinética de olanzapina en
adolescentes es similar a la de adultos. En los ensayos clínicos, la exposición media a olanzapina fue
aproximadamente un 27 % superior en adolescentes. Las diferencias demográficas entre adolescentes y
adultos incluyen un menor peso medio y un menor porcentaje de fumadores entre los adolescentes.
Dichos factores posiblemente contribuyeron al aumento en la exposición media que se observó en los
adolescentes.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Toxicidad aguda (dosis únicas)
Los signos de la toxicidad oral en los roedores son característicos de los compuestos neurolépticos
potentes: hipoactividad, coma, temblores, convulsiones clónicas, salivación y reducción del aumento de
peso. La mediana de las dosis letales fue aproximadamente de 210 mg/kg (ratones) y 175 mg/kg (ratas).
Los perros toleraron una dosis oral única de hasta 100 mg/kg sin sufrir mortalidad.
Los signos clínicos consistieron en sedación, ataxia, temblores, taquicardia, disnea, miosis y anorexia. En
los monos, las dosis orales únicas de hasta 100 mg/kg causaron un estado de postración y las dosis
mayores, de semi-inconsciencia.
Toxicidad de las dosis múltiples
Durante los estudios de hasta 3 meses de duración realizados en ratones y de hasta 1 año en ratas y perros,
los efectos predominantes consistieron en depresión del SNC y efectos anticolinérgicos así como
alteraciones hematológicas periféricas. Los animales desarrollaron tolerancia a la depresión del SNC. Las
dosis altas redujeron los parámetros del crecimiento. Entre los efectos reversibles que están en
consonancia con el aumento de la prolactina en la rata se encontraban la disminución del peso de los
ovarios y del útero y los cambios morfológicos en el epitelio de la vagina y en la glándula mamaria.
Toxicidad hematológica
En todas las especies se observaron cambios en los parámetros hematológicos, incluidas una reducción
dosis-dependiente de los leucocitos circulantes en ratones, y una reducción inespecífica en los leucocitos
circulantes de la rata. Sin embargo, no se hallaron signos de citotoxicidad medular. Algunos perros
tratados con 8 o 10 mg/kg/día experimentaron neutropenia, trombocitopenia o anemia reversibles (la
exposición total a olanzapina (AUC) es de 12 a 15 veces superior que la de un hombre que reciba una
dosis de 12 mg). En los perros con citopenia no se advirtieron efectos adversos sobre las células
progenitoras o en estado de proliferación de la médula ósea.
Toxicidad sobre la función reproductora
La olanzapina no ha presentado efecto teratógeno. El estado de sedación modificó la conducta de
apareamiento en las ratas macho. Los ciclos menstruales en la rata se alteraron con dosis de 1,1 mg/kg (3
veces la dosis máxima en humanos) y los parámetros de la función reproductora, con dosis de 3 mg/kg (9
veces la dosis máxima en humanos). La descendencia de las ratas tratadas con olanzapina mostró un
retraso en el desarrollo fetal así como una disminución transitoria en el grado de actividad.
Mutagenicidad
La olanzapina no ha presentado actividad mutagénica ni tampoco actividad clastogénica en una amplia
serie de pruebas normalizadas, entre otras, ensayos de mutación bacteriana y ensayos in vitro e in vivo
con mamíferos.
Carcinogénesis
La olanzapina no es carcinogénica de acuerdo con los estudios llevados a cabo en ratas y ratones.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Núcleo:
Croscarmelosa sódica
Almidón de maíz pregelatinizado
Almidón de maíz
Estearato magnésico
Silice coloidal anhidra
Lactosa monohidrato
Hidroxipropilcelulosa
Celulosa microcristalina (tipo PH-102)
Recubrimiento.
Hipromelosa
Polietilenglicol 6000
Dióxido de titanio (E171)
6.2. Incompatibilidades
No procede.
6.3. Periodo de validez
2 años
6.4. Precauciones especiales de conservación
No requiere condiciones especiales de conservación
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Los comprimidos se acondicionan en blisters de aluminio/aluminio
Olanzapina Tevagen 2,5 mg: envases conteniendo 28 comprimidos.
Olanzapina Tevagen 5 mg: envases conteniendo 28 comprimidos.
Olanzapina Tevagen 7,5 mg: envases conteniendo 56 comprimidos.
Olanzapina Tevagen 10 mg: envases conteniendo 28 y 56 comprimidos.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con
él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Teva Pharma, S.L.U.
C/ Anabel Segura, 11, Edificio Albatros B, 1ª planta
Alcobendas, 28108 ¿ Madrid (España)
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Olanzapina Tevagen 2,5 mg comprimidos recubiertos EFG: 73458
Olanzapina Tevagen 5 mg comprimidos recubiertos EFG: 73457
Olanzapina Tevagen 7,5 mg comprimidos recubiertos EFG: 73456
Olanzapina Tevagen 10 mg comprimidos recubiertos EFG: 73455
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Olanzapina Tevagen 2,5 mg comprimidos recubiertos EFG: Febrero 2011
Olanzapina Tevagen 5 mg comprimidos recubiertos EFG: Febrero 2011
Olanzapina Tevagen 7,5 mg comprimidos recubiertos EFG: Febrero 2011
Olanzapina Tevagen 10 mg comprimidos recubiertos EFG: Febrero 2011
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Abril 2020