Ficha técnica - OLMESARTAN/AMLODIPINO KRKA 20 MG/5 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Olmesartán/Amlodipino Krka 20 mg /5 mg comprimidos recubiertos con película
Olmesartán/Amlodipino Krka 40 mg /5 mg comprimidos recubiertos con película
Olmesartán/Amlodipino Krka 40 mg /10 mg comprimidos recubiertos con película
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Olmesartán/Amlodipino Krka 20 mg /5 mg comprimidos recubiertos con película:
Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de olmesartán medoxomilo y 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato).
Olmesartán/Amlodipino Krka 40 mg /5 mg comprimidos recubiertos con película:
Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de olmesartán medoxomilo y 5 mg de amlodipino (como amlodipino besilato).
Olmesartán/Amlodipino Krka 40 mg /10 mg comprimidos recubiertos con película:
Cada comprimido recubierto con película contiene 40 mg de olmesartán medoxomilo y 10 mg de amlodipino (como amlodipino besilato).
Excipientes con efecto conocido:
| 20 mg/5 mg comprimidos recubiertos con película | 40 mg/5 mg comprimidos recubiertos con película | 40 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película | |
| lactosa | 3,99 mg | 7,98 mg | 7,98 mg |
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
Olmesartán/Amlodipino Krka 20 mg /5 mg comprimidos recubiertos con película:
Comprimido recubierto con película, blanco o casi blanco, redondo, biconvexo y con bordes biselados. Dimensiones del comprimido: diámetro: 7 mm, grosor: 2,5– 4,2 mm.
Olmesartán/Amlodipino Krka 40 mg /5 mg comprimidos recubiertos con película:
Comprimido recubierto con película, pálido amarillo amarronado, redondo, biconvexo , con bordes biselados, marcado con un 5 en una de las caras del comprimido. Dimensiones del comprimido: diámetro: 9 mm, grosor: 3,6– 5,3 mm.
Olmesartán/Amlodipino Krka 40 mg /10 mg comprimidos recubiertos con película:
Comprimido recubierto con película, rojo amarronado, redondo, biconvexo con bordes biselados y ranurado en una de las caras del comprimido. Dimensiones del comprimido: diámetro: 9 mm, grosor: 3,6– 5,3 mm.
El comprimido se puede dividir en dosis iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Olmesartán/Amlodipino Krka está indicado como terapia de sustitución para el tratamiento de pacientes con hipertensión esencial ya controlados con olmesartán y amlodipino administrados simultáneamente al mismo nivel de dosis que en la combinación.
4.2. Posología y forma de administración
Posología
La dosificación recomendada de Olmesartán/Amlodipino Krka es de 1 comprimido al día.
La combinación de dosis fija no es adecuada para la terapia inicial.
Antes de cambiar a Olmesartán/Amlodipino Krka los pacientes deben ser controlados en dosis estables de los monocomponentes tomados al mismo tiempo. La dosis de Olmesartán/Amlodipino Krka debe basarse en las dosis de los componentes individuales de la combinación en el momento del cambio.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)
En pacientes de edad avanzada generalmente no se requiere un ajuste de la dosis, pero el aumento de la dosis debe realizarse con precaución (ver secciones 4.4 y 5.2).
Insuficiencia renal
La dosis máxima de olmesartán medoxomilo en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 20 – 60 ml/min) es de 20 mg de olmesartán medoxomilo una vez al día, dada la limitada experiencia con dosis superiores en este grupo de pacientes.
No se recomienda el uso de Olmesartán/Amlodipino Krka en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min) (ver secciones 4.4, 5.2).
Insuficiencia hepática
Olmesartán/Amlodipino Krka debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver secciones 4.4, 5.2).
En pacientes con insuficiencia hepática moderada, se recomienda una dosis inicial de 10 mg de olmesartán medoxomilo una vez al día, y la dosis máxima no debe superar los 20 mg diarios. Se recomienda un control cuidadoso de la presión arterial y de la función renal en pacientes con insuficiencia hepática que estén siendo tratados con diuréticos y/o otros medicamentos antihipertensivos. No se dispone de experiencia con olmesartán medoxomilo en pacientes con insuficiencia hepática por lo que no se recomienda su uso en este grupo de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).
Para las recomendaciones de dosificación del amlodipino no se han establecido en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada, por lo tanto la selección de la dosis debe ser prudente y debe comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación (ver secciones 4.4 y 5.2).La farmacocinética de amlodipino no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática, amlodipino se debe iniciar con la dosis más baja y el ajuste de dosis se debe hacer lentamente.
Debido al componente olmesartán de Olmesartán/Amlodipino Krka, no se recomienda su uso en este grupo de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y eficacia de Olmesartán/Amlodipino Krka en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.
Forma de administración:
El comprimido se debe tragar con una cantidad suficiente de líquido (por ejemplo, un vaso de agua). El comprimido no se debe masticar. Se recomienda tomar Olmesartán/Amlodipino Krka a la misma hora cada día, con o sin alimentos.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos, a los derivados de dihidropiridina o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4, 4.6).
Obstrucción biliar (ver sección 5.2).
Hipotensión grave.
Shock (incluyendo shock cardiogénico).
Obstrucción del conducto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica severa).
Insuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.
El uso concomitante de Olmesartán/Amlodipino Krka con medicamentos con aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m²) (ver secciones 4.5 y 5.1).
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Depleción del volumen intravascular
Puede producirse hipotensión sintomática, especialmente tras la primera dosis, en pacientes con depleción de volumen y/o sodio, debido a un tratamiento diurético intenso, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos. Estos trastornos se deben corregir antes de administrar Olmesartán/Amlodipino Krka.
Otras condiciones con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona:
En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependan principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (por ejemplo, pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, azotemia, oliguria o, en raras ocasiones, insuficiencia renal aguda. No se puede excluir la posibilidad de efectos similares con antagonistas de los receptores de la angiotensina II,
Pacientes con insuficiencia cardiaca
Los pacientes con insuficiencia cardíaca deben ser tratados con precaución. Los antagonistas de los canales de calcio, incluida el amlodipino, deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares y de la mortalidad.
Hipertensión renovascular:
El riesgo de hipotensión grave y de insuficiencia renal es mayor cuando los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o con estenosis unilateral en caso de un único riñón funcionante, son tratados con medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Insuficiencia renal y trasplante de riñón:
No se recomienda el uso de Olmesartán/Amlodipino Krka en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min) (ver secciones 4.2, 5.2).
No se dispone de experiencia en la administración de Olmesartán/Amlodipino Krka a pacientes sometidos a un trasplante renal reciente o a pacientes con insuficiencia renal en fase terminal (i.e. aclaramiento de creatinina < 12 ml/min).
Se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio y creatinina cuando Olmesartán/Amlodipino Krka se utilice en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática:
No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave y por tanto Olmesartán/Amlodipino Krka no está recomendado en este grupo de pacientes. (Ver sección 4.2) Se debe tener precaución cuando se administra Olmesartán/Amlodipino Krka en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. En pacientes con alteración moderada, la dosis de olmesartán medoxomilo no debe exceder de 20 mg (ver sección 4.2).La vida media del amlodipino se prolonga y los valores de AUC son más altos en los pacientes con insuficiencia hepática, no se han establecido las recomendaciones de dosificación. En pacientes con insuficiencia hepática amlodipino deberá iniciarse con la dosis más baja del rango y debe ser usado con precaución, tanto al inicio del tratamiento como cuando se aumente la dosis.
Hiperpotasemia:
El uso de medicamentos que afectan el sistema renina-angiotensina-aldosterona puede causar hiperpotasemia.
El riesgo, que puede ser fatal, se incrementa en los ancianos, en pacientes con insuficiencia renal y en pacientes diabéticos, en pacientes tratados concomitantemente con otros medicamentos que pueden aumentar los niveles de potasio y / o en los pacientes con eventos intercurrentes.
Antes de considerar el uso concomitante de medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, se debe evaluar la relación riesgo beneficio y considerar otras alternativas.
Los principales factores de riesgo para la hiperpotasemia son:
- Diabetes, insuficiencia renal, edad (> 70 años).
- Combinación con uno o más medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina aldosterona y / o suplementos de potasio. Algunos medicamentos o clases terapéuticas de medicamentos pueden provocar hiperpotasemia: sustitutos de la sal que contienen potasio, diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (incluidos los inhibidores selectivos de la COX-2), heparina, inmunosupresores como ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim.
- Eventos intercurrentes, en particular deshidratación, descompensación cardiaca aguda, acidosis metabólica, empeoramiento de la función renal, empeoramiento súbito de la afección renal (por ejemplo enfermedades infecciosas), lisis celular (por ejemplo, isquemia aguda de extremidad, rabdomiolisis, trauma prolongado).
Se recomienda una monitorización estrecha del potasio sérico en pacientes de riesgo (ver sección 4.5).
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):
Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén (ver secciones 4.5 y 5.1).
Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una monitorización estrecha y frecuente de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
Litio:
Al igual que con otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, no se recomienda el uso concomitante de Olmesartán/Amlodipino Krka y litio (ver sección 4.5).
Estenosis valvular aórtica o mitral; miocardiopatía hipertrófica obstructiva:
Debido al componente amlodipino de Olmesartán/Amlodipino Krka, al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda una especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica, o mitral o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
Aldosteronismo primario:
Los pacientes con aldosteronismo primario no responden, por lo general, a los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de Olmesartán/Amlodipino Krka en dichos pacientes.
Enteropatía tipo esprúe:
Con una frecuencia muy rara se han notificado casos de diarrea crónica grave con pérdida de peso considerable en pacientes que toman olmesartán tras pocos meses o hasta años después de haber iniciado el tratamiento, posiblemente causada por una reacción de hipersensibilidad localizada de aparición retardada. En las biopsias intestinales de pacientes se observó, a menudo, atrofia de las vellosidades. Si un paciente desarrolla estos síntomas durante el tratamiento con olmesartán, y en ausencia de otras etiologías aparentes, el tratamiento con olmesartán debe ser interrumpido inmediatamente y no debe ser reiniciado. Si la diarrea no mejora después de una semana de la interrupción, debería considerarse un mayor asesoramiento por especialistas (ej. un gastroenterólogo).
Diferencias étnicas:
Al igual que con otros antagonistas de la angiotensina II, el efecto reductor de la presión arterial de Olmesartán/Amlodipino Krka es algo inferior en los pacientes de raza negra en comparación con los pacientes de otra raza, posiblemente a causa de una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.
Embarazo:
No se debe iniciar tratamiento con antagonistas de la angiotensina II durante el embarazo. Las pacientes que estén planificando un embarazo deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos, con un perfil de seguridad establecido que permita su uso durante el embarazo, salvo que se considere esencial continuar con la terapia con antagonistas de la angiotensina II. Cuando se diagnostique un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con antagonistas de la angiotensina II, y si es apropiado, se debe iniciar otra alternativa terapéutica (ver secciones 4.3 y 4.6).
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada, el incremento de la dosis se debe realizar con precaución (ver sección 5.2)Si se requiere una titulación por encima de la dosis máxima de 40 mg de olmesartán medoxomilo diariamente, se debe vigilar estrechamente la presión arterial.
Otros:
Al igual que con cualquier medicamento antihipertensivo, la disminución excesiva de la presión arterial en pacientes con enfermedad coronaria isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica podría provocar un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de amlodipino en crisis hipertensiva.
Olmesartán/Amlodipino Krka contiene lactosa.
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones relacionadas con olmesartán medoxomilo:
No se han realizado estudios de interacciones en adultos.
Efecto de otros medicamentos sobre olmesartán medoxomilo:
Otros medicamentos antihipertensivos:
El efecto reductor de la presión arterial de Olmesartán/Amlodipino Krka puede incrementarse con el uso concomitante de otros medicamentos antihipertensivos (por ejemplo, alfa bloqueantes, diuréticos).
Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén:
Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).
Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio
Basado en el uso de otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (por ejemplo, heparina) puede aumentar el potasio sérico (ver sección 4.4). Por tanto, este uso concomitante no está recomendado.
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)
Los AINEs (incluyendo ácido acetilsalicílico a dosis> 3 g / día e inhibidores de la COX-2) y antagonistas de los receptores de la angiotensina-II pueden actuar sinérgicamente disminuyendo la filtración glomerular. El riesgo del uso concomitante de AINEs y antagonistas de la angiotensina II es la ocurrencia de la insuficiencia renal aguda Se debe recomendar la monitorización de la función renal al inicio del tratamiento, así como la hidratación regular del paciente. Adicionalmente, el tratamiento concomitante puede reducir el efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de angiotensina II, lo que conduce a su pérdida parcial de eficacia
Colesevelam, agente secuestrador de ácidos biliares:
La administración concomitante con colesevelam hidrocloruro, agente secuestrador de ácidos biliares, reduce la exposición sistémica y la concentración plasmática máxima de olmesartán y reduce el t1/2. La administración de olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro, disminuyó el efecto de la interacción de los medicamentos. Se debe considerar la administración de olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro (ver sección 5.2).
Otros compuestos
Después del tratamiento con antiácidos (hidróxido de aluminio y magnesio), se observó una modesta reducción en la biodisponibilidad de olmesartán. La coadministración de warfarina y digoxina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de olmesartán.
Efecto del olmesartán medoxomilo sobre otros medicamentos
Litio:
Se han descrito aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y casos de toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina y con antagonistas de la angiotensina II. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de olmesartán medoxomilo y litio (ver sección 4.4). Si fuera necesario el uso concomitante de Olmesartán/Amlodipino Krka y litio, se recomienda realizar una cuidadosa monitorización de los niveles séricos de litio.
Otros compuestos
Los compuestos que se han investigado en estudios clínicos específicos en voluntarios sanos incluyen warfarina, digoxina, un antiácido (hidróxido de aluminio y magnesio), hidroclorotiazida y pravastatina. No se observaron interacciones clínicamente relevantes y en particular olmesartán medoxomilo no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética o la farmacodinámica de la warfarina o sobre la farmacocinética de la digoxina.
El olmesartán no tuvo efectos inhibidores clínicamente relevantes sobre las enzimas 1A1 / 2, 2A6, 2C8 / 9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 del citocromo P450 humano in vitro y no tuvo efectos inductores mínimos o mínimos sobre las actividades del citocromo P450 de la rata. Por lo tanto, no se realizaron estudios de interacción in vivo con inhibidores e inductores conocidos de la enzima citocromo P450, y no se esperan interacciones clínicamente relevantes entre olmesartán y fármacos metabolizados por las citadas enzimas citocromo P450.
Interacciones relacionadas con amlodipino
Efectos de otros medicamentos sobre amlodipino
Inhibidores del CYP3A4:
El uso concomitante de amlodipino con inhibidores fuertes o moderados del citocromo CYP3A4 (inhibidores de la proteasa, antifúngicos azólicos, macrólidos como la eritromicina o la claritromicina, verapamilo o diltiazem) puede dar lugar a un aumento significativo en la exposición a amlodipino. El efecto clínico de estas variaciones en la farmacocinética puede ser más pronunciado en pacientes de edad avanzada. Así, puede requerirse una monitorización clínica y un ajuste de dosis.
Inductores del CYP3A4:
Tras la administración concomitante de inductores conocidos del CYP3A4, la concentración plasmática de amlodipino puede variar. Por lo tanto, se debe vigilar la presión arterial y se debe considerar la regulación de la dosis tanto durante como después de la medicación concomitante, en particular con inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, Hypericum perforatum [hierba de San Juan]).
No se recomienda la administración de amlodipino con pomelo o zumo de pomelo debido a que puede aumentar su biodisponibilidad en algunos pacientes dando lugar a un aumento de su efecto hipotensor.
Dantroleno (infusión):
En animales, tras la administración de verapamilo y dantroleno intravenoso, se observan fibrilación ventricular letal y colapso cardiovascular en asociación con hiperpotasemia. Debido al riesgo de hiperpotasemia, se recomienda evitar la administración conjunta de antagonistas de los canales de calcio, tales como amlodipino, en pacientes susceptibles a hipertermia maligna y en el tratamiento de la hipertermia maligna.
Efectos de amlodipino sobre otros medicamentos
El efecto reductor de la presión arterial de amlodipino se suma al efecto reductor de la presión arterial de otros medicamentos antihipertensivos.
Tacrolimus:
Existe el riesgo de que las concentraciones sanguíneas de tacrolimus aumenten cuando se administra conjuntamente con amlodipino, si bien el mecanismo farmacocinético de dicha interacción no se conoce en su totalidad. Cuando se administre amlodipino a un paciente en tratamiento con tacrolimus, es necesario comprobar las concentraciones sanguíneas de tacrolimus y ajustar su dosis cuando sea pertinente para evitar su toxicidad.
Inhibidores de la diana mecanicista de la rapamicina (mTOR, por sus siglas en inglés)
Los inhibidores de mTOR como, por ejemplo, sirolimus, temsirolimus y everolimus son sustratos del CYP3A. El amlodipino es un inhibidor débil del CYP3A. Con el uso concomitante de inhibidores de mTOR, el amlodipino puede aumentar la exposición de los inhibidores de mTOR.
Ciclosporina:
No se han realizado estudios de interacción farmacológica con ciclosporina y amlodipino en voluntarios sanos u otras poblaciones, con la excepción de pacientes con trasplante renal, en los que se observaron aumentos variables de la concentración mínima (0% a 40%) de la ciclosporina. Se debe considerar la posibilidad de monitorizar los niveles de ciclosporina en pacientes trasplantados renales con amlodipino, y se deben realizar reducciones de la dosis de ciclosporina según sea necesario.
Simvastatina:
La administración conjunta de dosis múltiples de 10 mg de amlodipino con 80 mg de simvastatina dio lugar a un aumento de un 77% en la exposición a simvastatina comparado con simvastatina sola. En pacientes tratados con amlodipino, el límite de la dosis de simvastatina es de 20 mg al día.
En estudios clínicos de interacciones, el amlodipino no afectó la farmacocinética de la atorvastatina, digoxina o warfarina.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo (ver sección 4.3)
Olmesartán medoxomilo
No se recomienda el uso de antagonistas de la angiotensina II durante el primer trimestre de embarazo (ver sección 4.4). El uso de los antagonistas de la angiotensina II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
Los datos epidemiológicos, respecto al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a los inhibidores de ECA durante el primer trimestre de embarazo, no han sido concluyentes; no obstante, no se puede excluir un pequeño incremento del riesgo. Mientras no haya datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo con antagonistas de la angiotensina II, pueden existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. Las pacientes que estén planificando un embarazo deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos, con un perfil de seguridad establecido que permita su uso durante el embarazo, salvo que se considere esencial continuar con la terapia con antagonistas de la angiotensina II. Cuando se diagnostique un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con antagonistas de la angiotensina II, y si es apropiado, se debe iniciar otra alternativa terapéutica.
Es conocido que la exposición a la terapia con antagonistas de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo induce en el ser humano toxicidad fetal (descenso de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperkalemia) (ver sección 5.3).
Si se ha producido exposición a antagonistas de la angiotensina II desde el segundo trimestre de embarazo, se recomienda un control ecográfico de la función renal y del cráneo. Los recién nacidos cuyas madres han tomado antagonistas de la angiotensina II deben ser cuidadosamente vigilados por hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Amlodipino
No se ha establecido la seguridad del amlodipino en el embarazo en seres humanos. En estudios con animales, se observó toxicidad reproductiva a dosis altas (ver sección 5.3). El uso durante el embarazo sólo se recomienda cuando no hay una alternativa más segura y cuando la enfermedad misma conlleva un mayor riesgo para la madre y el feto. Como consecuencia de ello, no se recomienda el uso de Olmesartán/Amlodipino Krka durante el primer trimestre del embarazo y está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
Lactancia
No se recomienda Olmesartán/Amlodipino Krka durante la lactancia, debido a que no se dispone de información relativa al uso de olmesartán y amlodipino durante la misma, siendo preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad mejor establecidos durante la lactancia, especialmente en la lactancia de los recién nacidos o de niños prematuros.
Olmesartán se excreta en la leche de ratas lactantes. No obstante, se desconoce si olmesartán se excreta en la leche humana.
Amlodipino se excreta en la leche materna. La proporción de la dosis materna recibida por el lactante se ha calculado con una amplitud intercuartílica del 3 al 7 %, con un máximo del 15 %. Se desconoce el efecto de amlodipino en los lactantes.
Fertilidad
En algunos pacientes tratados con antagonistas del calcio han sido notificados cambios bioquímicos reversibles en las cabezas de los espermatozoides. Los datos clínicos son insuficientes con respecto al posible efecto de amlodipino sobre la fertilidad. En un estudio en ratas se encontraron reacciones adversas en la fertilidad de los machos (ver sección 5.3).
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Olmesartán/Amlodipino Krka sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Los pacientes tratados con antihipertensivos pueden sufrir a veces mareo, dolor de cabeza, náusea o fatiga que pueden afectar la capacidad de reacción. Se recomienda precaución especialmente al inicio del tratamiento.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Olmesartan medoxomilo
Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con olmesartán medoxomilo son cefalea (7,7%), síntomas similares a la gripe (4,0%) y mareos (3,7%).
En los estudios de monoterapia controlados con placebo, la única reacción adversa al fármaco relacionada inequívocamente con el tratamiento fue el mareo (incidencia del 2,5% con olmesartán medoxomilo y 0,9% con placebo).
La incidencia fue también algo mayor en el olmesartán medoxomilo en comparación con el placebo para la hipertrigliceridemia (2,0% versus 1,1%) y en la elevación de la creatina fosfoquinasa (1,3% frente a 0,7%).
Amlodipino
Las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento son somnolencia, mareos, dolor de cabeza, palpitaciones, rubor, dolor abdominal, náuseas, hinchazón de tobillo, edema y fatiga.
Listado tabulado de reacciones adversas
Las reacciones adversas de olmesartán medoxomilo o amlodipino en ensayos clínicos, estudios de seguridad posteriores a la autorización y notificación espontánea se resumen en la siguiente tabla.
Se ha utilizado la terminología siguiente para clasificar la aparición de las reacciones adversas:
Muy frecuentes (?1/10)
Frecuentes (?1/100 a <1/10)
Poco frecuentes (?1/1.000 a <1/100)
Raras (?1/10.000 a <1/1.000)
Muy raras (<1/10.000)
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
| Clasificación de órganos del sistema MedDRA | Reacciones adversas | Frecuencia | |||
| Amlodipino | Olmesartán | ||||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Trombocitopenia | Muy rara | Poco frecuente | ||
| Leucocitopenia | Muy rara | – | |||
| Trastornos del sistema inmunológico | Reacción anafiláctica | – | Poco frecuente | ||
| Reacciónes alérgicas | Muy rara | – | |||
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Hipertrigliceridemia, hiperuricemia | – | Frecuente | ||
| Hiperpotasemia | – | Rara | |||
| Hiperglucemia | Muy rara | – | |||
| Trastornos psiquiátricos | Depresión, insomnio, cambios de humor (incluyendo ansiedad) | Poco frecuente | – | ||
| Confusión | Rara | – | |||
| Trastornos del sistema nervioso | Somnolencia | Frecuente | – | ||
| Mareo, cefalea (especialmente al principio del tratamiento) | Frecuente | Frecuente | |||
| Temblor, disgeusia, hipoestesia, parestesia, síncope | Poco frecuente | – | |||
| Hipertonía, neuropatía periférica | Muy rara | – | |||
| Trastornos extrapiramidales | No conocida | – | |||
| Trastornos oculares | Trastornos visuales (incluyendo diplopía) | Frecuente | |||
| Trastornos del oído y del laberinto | Tinnitus | Poco frecuente | – | ||
| Vértigo | – | Poco frecuente | |||
| Trastornos cardiacos | Palpitaciones | Frecuente | – | ||
| Arritmia (incluyendo taquicardia ventricular y fibrilación auricular), bradicardia | Poco frecuente | – | |||
| Angina de pecho | – | Poco frecuente | |||
| Infarto de miocardio | Muy rara | ||||
| Trastornos vasculares | Rubor | Frecuente | – | ||
| Hipotensión | Poco frecuente | Rara | |||
| Vasculitis | Muy rara | – | |||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Disnea | Frecuente | – | ||
| Bronquitis, faringitis | – | Frecuente | |||
| Rinitis | Poco frecuente | Frecuente | |||
| Tos | Poco frecuente | Frecuente | |||
| Trastornos gastrointestinales | Alteración de los hábitos intestinales (incluyendo diarrea y estreñimiento) | Frecuente | – | ||
| Náusea | Frecuente | Frecuente | |||
| Gastroenteritis | – | Frecuente | |||
| Dolor abdominal, dispepsia | Frecuente | Frecuente | |||
| Diarrea | – | Frecuente | |||
| Vómitos | Poco frecuente | Poco frecuente | |||
| Sequedad de boca | Poco frecuente | – | |||
| Pancreatitis, gastritis, hiperplasia gingival | Muy rara | – | |||
| Enteropatía tipo esprúe | – | Muy rara (ver sección 4.4) | |||
| Trastornos hepatobiliares | Hepatitis, ictericia | Muy rara | |||
| Aumento de las enzimas hepáticas | Muy rara* | Frecuente | |||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Urticaria | Poco frecuente | Poco frecuente | ||
| Exantema | Poco frecuente | Poco frecuente | |||
| Dermatitis alérgica | – | Poco frecuente | |||
| Alopecia, púrpura, decoloración de la piel | Poco frecuente | – | |||
| Prurito, erupción | Poco frecuente | Poco frecuente | |||
| Hiperhidrosis | Poco frecuente | – | |||
| Eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, Síndrome de Stevens-Johnson, edema de Quincke, fotosensibilidad | Muy rara | – | |||
| Edema angioneurótico | Muy rara | Rara | |||
| Necrólisis epidérmica tóxica | No conocida | – | |||
| Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Hinchazón del tobillo | Frecuente | – | ||
| Artritis, dolor óseo | – | Frecuente | |||
| Mialgia | Poco frecuente | Poco frecuente | |||
| Dolor de espalda | Poco frecuente | Frecuente | |||
| Artralgia | Poco frecuente | – | |||
| Espasmos musculares | Frecuente | Rara | |||
| Trastornos renales y urinarios | Hematuria, infección del tracto urinario | – | Frecuente | ||
| Insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal | Rara | ||||
| Trastornos de la micción, nocturia, aumento de la frecuencia urinaria | Poco frecuente | – | |||
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Impotencia, ginecomastia | Poco frecuente | – | ||
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración | Edema | Muy frecuente | – | ||
| Edema periférico | – | Frecuente | |||
| Síntomas gripales | – | Frecuente | |||
| Fatiga | Frecuente | Frecuente | |||
| Edema facial | Poco frecuente | ||||
| Dolor | Poco frecuente | Frecuente | |||
| Astenia | Frecuente | Poco frecuente | |||
| Dolor de pecho | Poco frecuente | Frecuente | |||
| Malestar | Poco frecuente | Poco frecuente | |||
| Letargia | – | Rara | |||
| Exploraciones complementarias | Aumento de peso, disminución de peso | Poco frecuente | – | ||
| Aumento de urea en sangre, aumento de creatina fosfoquinasa en sangre | – | Frecuente | |||
| Aumento de creatinina en sangre | – | Rara | |||
* en su mayoría consistente con colestasis
Se han descrito casos excepcionales de síndrome extrapiramidal.
Se han descrito casos únicos de rabdomiólisis en asociación temporal con la toma de bloqueadores de los receptores de la angiotensina II.
Información adicional sobre poblaciones especiales
En las personas mayores la frecuencia de la hipotensión aumenta ligeramente de rara a poco frecuente.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
4.9. Sobredosis
Síntomas:
Sólo se dispone de información limitada sobre la sobredosificación con olmesartán medoxomilo en seres humanos. El efecto más probable de la sobredosis de olmesartán medoxomilo es hipotensión y taquicardia; la bradicardia podría ocurrir si se produjera una estimulación parasimpática (vagal).
Los datos disponibles sugieren que la sobredosis de amlodipino bruto podría resultar en vasodilatación periférica excesiva y posiblemente taquicardia refleja. Se han descrito hipotensión sistémica marcada y probablemente prolongada hasta e incluyendo shock con resultado fatal.
Tratamiento:
La hipotensión clínicamente significativa, debido a una sobredosis con amlodipino, requiere el apoyo cardiovascular activo, incluyendo la monitorización del corazón y de la función pulmonar, elevación de las extremidades, y control del volumen circulante y de la excreción de orina.
Un vasoconstrictor puede ser útil para restablecer el tono vascular y la presión arterial, siempre que su administración no esté contraindicada. La administración intravenosa de gluconato de calcio puede ser de utilidad para revertir los efectos del bloqueo de los canales de calcio.
Si la ingesta es reciente, se puede considerar el lavado gástrico. En individuos sanos, la administración de carbón activado inmediatamente o hasta 2 horas después de la ingesta de amlodipino ha demostrado que puede reducir considerablemente la absorción de amlodipino.
Como amlodipino está altamente unido a proteínas, no es probable que la diálisis aporte beneficio alguno.
No hay información sobre la dializabilidad de olmesartán.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agentes que actual sobre el sistema renina-angiotensina, antagonistas de la angiotensina II y bloqueantes de los canales del calcio, código ATC C09DB02.
Olmesartán medoxomilo
Mecanismo de acción/efectos farmacodinámicos
El olmesartán medoxomilo es un potente antagonista selectivo de la angiotensina II (tipo AT1), oralmente activo. Se espera que bloquee todas las acciones de la angiotensina II mediada por el receptor AT1, independientemente de la fuente o vía de síntesis de la angiotensina II.
El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina II (AT1) da lugar a aumentos en los niveles de renina plasmática y las concentraciones de angiotensina I y II, y cierta disminución en las concentraciones plasmáticas de aldosterona.
La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina-aldosterona y juega un papel importante en la fisiopatología de la hipertensión a través del receptor tipo 1 (AT1).
Eficacia clínica y seguridad
En hipertensión, olmesartán medoxomilo produce una disminución dosis-dependiente y de larga duración de la presión arterial. No hay indicios de hipotensión tras la primera dosis, ni de taquifilaxia durante el tratamiento prolongado, ni de efecto hipertensivo de rebote tras la interrupción del tratamiento.
La administración una vez al día de olmesartán medoxomilo en pacientes con hipertensión produce una disminución eficaz y gradual de la presión arterial durante el intervalo de dosis de 24 horas. La administración una vez al día produjo una disminución de la presión arterial similar a la de la administración dos veces al día con la misma dosis total diaria.
Con el tratamiento continuado, las reducciones máximas de la presión arterial se alcanzaron tras 8 semanas de tratamiento, si bien el efecto reductor de la presión arterial ya fue evidente después de 2 semanas de tratamiento.
El efecto de olmesartán sobre la mortalidad y morbilidad no es todavía conocido.
El estudio “Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention” (ROADMAP) realizado en 4.447 pacientes con diabetes tipo 2, normoalbuminuria y al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, investigó si el tratamiento con olmesartán podría retrasar la aparición de microalbuminuria. Durante un seguimiento de una duración media de 3,2 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo junto con otros agentes antihipertensivos, exceptuando los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o antagonistas del receptor de la angiotensina II.
El estudio demostró, para la variable principal, una reducción significativa del riesgo en el tiempo de aparición de microalbuminuria a favor de olmesartán. Después del ajuste por diferencia de la presión arterial esta reducción del riesgo ya no era estadísticamente significativa. El 8,2% (178 de 2.160) de los pacientes en el grupo olmesartán y el 9,8% (210 de 2.139) en el grupo placebo desarrollaron microalbuminuria.
Para las variables secundarias, se produjeron acontecimientos cardiovasculares en 96 pacientes (4,3%) con olmesartán y en 94 pacientes (4,2%) con placebo. La incidencia de mortalidad cardiovascular fue mayor en el tratamiento con olmesartán comparado con placebo (15 pacientes (0,7%) frente a 3 pacientes (0,1%)), a pesar de las tasas similares de accidente cerebrovascular no letal (14 pacientes (0,6%) frente a 8 pacientes (0,4%)), infarto de miocardio no letal (17 pacientes (0,8%) frente a 26 pacientes (1,2%)) y mortalidad no cardiovascular (11 pacientes (0,5%) frente a 12 pacientes (0,5%)). La mortalidad global con olmesartán fue mayor numéricamente (26 pacientes (1,2%) frente a 15 pacientes (0,7%)), debida principalmente a un mayor número de acontecimientos cardiovasculares letales.
El estudio “Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial” (ORIENT) investigó los efectos de olmesartán sobre los resultados renales y cardiovasculares en 577 pacientes aleatorizados japoneses y chinos con diabetes tipo 2 y nefropatía manifiesta. Durante un seguimiento medio de 3,1 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo, junto con otros agentes antihipertensivos, incluyendo IECAs.
La variable principal compuesta (tiempo hasta aparición del primer evento de duplicación de los niveles de creatinina sérica, enfermedad renal terminal y muerte por cualquier causa) se produjo en 116 pacientes en el grupo de olmesartán (41,1%) y 129 pacientes en el grupo placebo (45,4%) (HR: 0,97 (95% CI: 0,75 a 1,24); p=0,791). La variable cardiovascular secundaria compuesta se presentó en 40 pacientes tratados con olmesartán (14,2%) y 53 pacientes tratados con placebo (18,7%). Esta variable cardiovascular secundaria compuesta incluyó muerte cardiovascular en 10 (3,5%) pacientes que recibieron olmesartán frente a 3 (1,1%) que recibieron placebo, la mortalidad global en 19 (6,7%) frente a 20 (7,0%), el accidente cerebrovascular no letal en 8 (2,8%) frente a 11 (3,9%) y el infarto de miocardio no letal en 3 (1,1%) frente a 7 (2,5%), respectivamente.
Dos grandes estudios aleatorizados y controlados ((ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, en cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II.
En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Aliskirén Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskirén que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskirén que en el de placebo.
Amlodipino
El amlodipino es un inhibidor del flujo de iones de calcio del grupo de las dihidropiridinas (bloqueador lento de los canales de iones de calcio o antagonista) e inhibe la afluencia transmembrana de iones de calcio en el músculo liso cardíaco y vascular.
El mecanismo de la acción antihipertensiva del amlodipino se debe a un efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular. El mecanismo exacto por el cual el amlodipino alivia la angina no se ha determinado completamente, pero el amlodipino reduce la carga isquémica total por las dos acciones siguientes:
1. Amlodipino dilata las arteriolas periféricas y, por lo tanto, reduce la resistencia periférica total (poscarga) contra la que funciona el corazón. Dado que la frecuencia cardiaca permanece estable, esta descarga del corazón reduce el consumo de energía miocárdica y las necesidades de oxígeno.
2. El mecanismo de acción del amlodipino también implica probablemente la dilatación de las arterias coronarias principales y de las arteriolas coronarias, tanto en regiones normales como isquémicas. Esta dilatación aumenta el suministro de oxígeno miocárdico en pacientes con espasmo coronario (angina de Prinzmetal o variante).
En pacientes con hipertensión, una vez al día, la dosificación proporciona reducciones clínicamente significativas de la presión arterial tanto en posición supina como en posición de reposo a lo largo del intervalo de 24 horas. Debido al lento comienzo de la acción, la hipotensión aguda no es una característica de la administración de amlodipino.
En pacientes con angina de pecho, una vez que la administración diaria de los aumentos de amlodipino tiempo total de ejercicio, el tiempo de aparición de angina, y el tiempo para 1 mm depresión del segmento ST, y disminuye tanto la frecuencia de ataques de angina y el consumo de la tableta de trinitrato de glicerilo.
El amlodipino no se ha asociado con ningún efecto metabólico adverso o cambios en los lípidos plasmáticos y es adecuada para su uso en pacientes con asma, diabetes y gota.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Olmesartán medoxomilo
Absorción y distribución:
Olmesartán medoxomilo es un profármaco. Se convierte rápidamente en un metabolito farmacológicamente activo, olmesartán, por acción de esterasas en la mucosa intestinal y en la sangre portal durante la absorción por el tracto gastrointestinal.
No se ha detectado olmesartán medoxomilo sin metabolizar ni ninguna fracción molecular de medoxomilo de cadena lateral sin metabolizar en plasma o en heces. La biodisponibilidad absoluta media de los comprimidos de olmesartán fue del 25,6%.
La concentración plasmática máxima (Cmax) media de olmesartán se alcanza aproximadamente a las 2 horas tras la administración oral de olmesartán medoxomilo. Las concentraciones plasmáticas de olmesartán aumentan de forma lineal al aumentar las dosis orales únicas hasta aproximadamente 80 mg.
Los alimentos tienen un efecto mínimo sobre la biodisponibilidad de olmesartán, por lo que olmesartán medoxomilo se puede administrar con o sin alimentos.
No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de olmesartán en función del sexo.
Olmesartán presenta un elevado grado de unión a proteínas plasmáticas (99,7%), pero son escasas las potenciales interacciones clínicamente relevantes por desplazamiento de la fijación a proteínas entre olmesartán y otros principios activos administrados conjuntamente que presentan una elevada fijación a proteínas (lo cual se confirma por la ausencia de interacción clínicamente significativa entre olmesartán medoxomilo y warfarina). El grado de unión de olmesartán a las células sanguíneas es insignificante. El volumen medio de distribución tras la administración intravenosa es bajo (16 – 29 L).
Biotransformación y eliminación:
El aclaramiento plasmático total de olmesartán fue 1,3 l/h (CV, 19%), relativamente bajo comparado con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Tras una dosis oral única de olmesartán medoxomilo marcado con 14C, se excretó en orina un 10 – 16% de la radioactividad administrada (en su mayor parte durante las 24 horas tras la administración de la dosis), y el resto de la radioactividad recuperada se excretó en heces. En función de la disponibilidad sistémica del 25,6%, se puede calcular que la cantidad absorbida de olmesartán, se depura tanto por excreción renal (aproximadamente el 40%) como por excreción hepatobiliar (aproximadamente el 60%). Toda la radioactividad recuperada correspondió a olmesartán. No se detectó ningún otro metabolito significativo. La recirculación enterohepática de olmesartán es mínima. Puesto que una gran proporción de olmesartán se excreta por vía biliar, el uso en pacientes con obstrucción biliar está contraindicado (ver sección 4.3).
La semivida de eliminación terminal de olmesartán estuvo comprendida entre 10 y 15 horas tras la administración oral de dosis múltiples. El estado de equilibrio estacionario se alcanzó tras las primeras dosis y no se observó acumulación tras 14 días de administración repetida. El aclaramiento renal fue aproximadamente de 0,5 – 0,7 l/h y fue independiente de la dosis.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada (65 años y mayores de 65 años):
En pacientes hipertensos, el AUC de olmesartán en el estado de equilibrio estacionario aumentó aproximadamente un 35% en pacientes de edad avanzada (65 – 75 años) y aproximadamente un 44% en pacientes de edad muy avanzada (? 75 años) en comparación con el grupo de menor edad (ver sección 4.2). Esto puede estar relacionado en parte con una disminución media de la función renal en este grupo de pacientes.
Insuficiencia renal:
En pacientes con insuficiencia renal, el AUC de olmesartán en el estado estacionario aumentó un 62%, 82% y 179% en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con sujetos sanos (ver secciones 4.2, 4.4).
Insuficiencia hepática:
Tras la administración oral única, los valores del AUC de olmesartán en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada fueron un 6% y un 65% superiores, respectivamente, a los valores en los controles sanos. La fracción no unida de olmesartán a las 2 horas de la administración de la dosis en sujetos sanos, en pacientes con insuficiencia hepática leve y en pacientes con insuficiencia hepática moderada fue 0,26%, 0,34% y 0,41%, respectivamente. Tras la administración de dosis repetidas en pacientes con insuficiencia hepática moderada, el valor medio del AUC de olmesartán fue de nuevo un 65% superior al de los controles sanos. Los valores medios de la Cmax de olmesartán fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática y en voluntarios sanos. Olmesartán medoxomilo no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2, 4.4).
Interacciones con medicamentos
Colesevelam, agente secuestrador de ácidos biliares:
La administración concomitante de 40 mg de olmesartán medoxomilo y 3.750 mg de colesevelam hidrocloruro en sujetos sanos, dio lugar a una reducción del 28% en la Cmax y del 39% en la AUC de olmesartán. Cuando se administró olmesartán 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro se observaron menores efectos, una reducción del 4% y 15% en la Cmax y el AUC, respectivamente. La vida media de eliminación de olmesartán se redujo en un 50 – 52%, independientemente de si se administró concomitantemente o 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro (ver sección 4.5).
Amlodipino
Absorción, distribución y unión a proteinas plasmáticas:
Tras la administración oral de dosis terapéuticas, amlodipino se absorbe bien, alcanzando concentraciones máximas en sangre a las 6–12 horas de la administración. La biodisponibilidad absoluta ha sido estimada entre el 64 y el 80%. El volumen de distribución es aproximadamente de 21 l/kg. En los estudios “in vitro” se ha demostrado que aproximadamente el 97,5% del amlodipino circulante está unido a las proteínas plasmáticas.
La absorción de amlodipino no se ve afectada por la ingesta concomitante de alimentos.
Biotransformación y eliminación:
La semivida plasmática de eliminación final es de unas 35–50 horas, y permite la administración una vez al día. Amlodipino se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos inactivos eliminándose por la orina hasta el 10% del fármaco inalterado y el 60% de los metabolitos.
Poblaciones especiales.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática, los datos clínicos disponibles en relación con la administración de amlodipino son muy limitados. En pacientes con insuficiencia hepática el aclaramiento de amlodipino está disminuido y la semivida se prolonga, lo que da lugar a un incremento en el AUC de aproximadamente 40% – 60% (ver secciones 4.2, 4.4).
Edad avanzada
El tiempo para alcanzar concentraciones plasmáticas máximas de amlodipino es similar en sujetos mayores y más jóvenes. El aclaramiento de amlodipino tiende a disminuir con los aumentos resultantes del AUC y la semivida de eliminación en pacientes ancianos. Los aumentos en el AUC y la semivida de eliminación en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva fueron los esperados para el grupo de edad del paciente estudiado.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Olmesartán medoxomilo
En estudios de toxicidad crónica en ratas y perros, olmesartán medoxomilo mostró efectos similares a otros antagonistas de los receptores AT1 y a los inhibidores de la ECA: elevación de urea en sangre (BUN) y creatinina; reducción del peso del corazón; reducción de los parámetros de los glóbulos rojos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito); indicaciones histológicas de lesión renal (lesiones regenerativas del epitelio renal, engrosamiento de la membrana basal, dilatación de los túbulos). Estos efectos adversos causados por la acción farmacológica de olmesartán medoxomilo también se han producido en los ensayos preclínicos con otros antagonistas de los receptores AT1 y los inhibidores de la ECA, y se pueden reducir mediante la administración oral simultánea de cloruro sódico.
En ambas especies, se observó el aumento de la actividad de renina plasmática y la hipertrofia/hiperplasia de células yuxtaglomerulares del riñón. Estos cambios, que son un efecto típico de clase de los inhibidores de la ECA y otros antagonistas de los receptores AT1, parecen no tener relevancia clínica.
Al igual que otros antagonistas de los receptores AT1, olmesartán medoxomilo aumentó la incidencia de rupturas cromosómicas en cultivos celulares in vitro. No se observaron efectos relevantes en varios estudios in vivo, utilizando olmesartán medoxomilo a dosis orales muy elevadas de hasta 2000 mg/kg. Los datos globales de un amplio programa de pruebas de genotoxicidad sugieren que es muy poco probable que olmesartán tenga efectos genotóxicos en las condiciones de uso clínico.
Olmesartán medoxomilo no fue carcinogénico en ratas en un estudio de 2 años, ni en ratones transgénicos en dos estudios de carcinogenicidad de 6 meses.
En estudios de reproducción en ratas, olmesartán medoxomilo no tuvo efecto sobre la fertilidad, ni se encontró evidencia de efectos teratogénicos. Al igual que otros antagonistas de la angiotensina II, se observó una reducción de la supervivencia de la descendencia y dilatación de la pelvis renal, tras la exposición de las madres a olmesartán medoxomilo al final de la gestación y en la lactancia. Al igual que otros agentes antihipertensivos, olmesartán medoxomilo ha demostrado ser más tóxico en conejas gestantes que en ratas gestantes, sin embargo, no hubo indicios de efecto tóxico sobre el feto.
Amlodipino
Los datos preclínicos no revelan ningún riesgo especial para los seres humanos basándose en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En los estudios de toxicidad reproductiva en ratas, el parto tardío, el parto difícil y la supervivencia deteriorada de los fetos y los perros se observaron en altas dosis. No hubo efecto sobre la fertilidad de ratas tratadas oralmente con maleato de amlodipino (machos durante 64 días y hembras durante 14 días antes del apareamiento) a dosis de hasta 10 mg de amlodipino / kg / día (aproximadamente 10 veces la dosis humana máxima recomendada de 10 mg / día sobre una base de mg / m2).
Combinación de Olmesartán medoxomilo y amlodipino
La administración oral de olmesartán medoxomilo y amlodipino durante 90 días a ratas en dosis de 60/15 mg / kg / día causó erosiones estomacales acompañadas de inflamación aguda focal, principalmente en mujeres. Se encontraron erosiones similares del estómago en la dosis alta de olmesartán medoxomilo, lo que indica que este fármaco es responsable de este efecto en los animales que reciben la combinación.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Celulosa microcristalina siliconizada (celulosa, microcristalina, sílice coloidal anhidra)
Almidón de maíz pregelatinizado
Lactosa monohidrato
Croscarmelosa sódica
Estearato de magnesio (E470b)
Recubrimiento pelicular para 20 mg/5 mg comprimidos recubiertos con película:
Alcohol de polivinilo
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 3350
Talco
Recubrimiento pelicular para 40 mg/5 mg comprimidos recubiertos con película:
Alcohol de polivinilo
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 3350
Talco
Óxido de hierro amarillo (E172)
Recubrimiento pelicular para 40 mg/10 mg comprimidos recubiertos con película:
Alcohol de polivinilo
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol 3350
Talco
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
6.2. Incompatibilidades
No procede.
6.3. Periodo de validez
3 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Conservar en el embalaje original para proteger de la luz y humedad.
Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Blíster de OPA/Al/PVCAl: 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 comprimidos recubiertos con película, en una caja.
Blíster unidosis de OPA/Al/PVCAl: 14×1, 28×1, 30×1, 56×1, 60×1, 84×1, 90×1, 98×1 comprimidos recubiertos con película, en una caja.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Olmesartán/Amlodipino Krka 20 mg /5 mg: 82464
Olmesartán/Amlodipino Krka 40 mg /5 mg; 82465
Olmesartán/Amlodipino Krka 40 mg /10 mg: 82466
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Septiembre 2017
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
11/2020
La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/