Ficha técnica - OLMESARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA MYLAN 20 MG/12,5 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Olmesartán/Hidroclorotiazida Mylan 20 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Olmesartán/Hidroclorotiazida Mylan 20 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida
Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de olmesartán medoxomilo y 12,5 mg de hidroclorotiazida.
Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto con película contiene 150 mg de manitol.
Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de olmesartán medoxomilo y 25 mg de hidroclorotiazida.
Excipiente(s) con efecto conocido:
Cada comprimido recubierto con película contiene 320 mg de manitol.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película
Olmesartán/Hidroclorotiazida Mylan 20 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG: Comprimido recubierto con película de color blanco, redondo, biconvexo, con borde biselado, marcado con „M“ en una cara y „H4“ en la otra.
Olmesartán//Hidroclorotiazida Mylan 20 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: Comprimido recubierto con película de color amarillo, oblongo, biconvexo, con borde biselado, marcado con „M“ en una cara y „H5“ en la otra.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión esencial.
La combinación a dosis fija de Olmesartán/Hidroclorotiazida Mylan está indicada en pacientes adultos cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con olmesartán medoxomilo en monoterapia.
4.2. Posología y forma de administración
Posología
Adultos
Olmesartán/Hidroclorotiazida Mylan no está indicado como tratamiento inicial, sino en pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con olmesartán medoxomilo en monoterapia. Olmesartán/Hidroclorotiazida Mylan se administra una vez al día, con o sin alimentos.
Cuando sea clínicamente apropiado, se puede considerar el cambio directo desde la monoterapia con 20 mg de olmesartán medoxomilo a la combinación a dosis fija, teniendo en cuenta que el efecto máximo de olmesartán medoxomilo se alcanza aproximadamente a las 8 semanas tras el inicio del tratamiento (ver sección 5.1). Se recomienda ajustar la dosis de ambos componentes por separado:
Olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida 20 mg/12,5 mg se puede administrar a pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con la monoterapia óptima con olmesartán medoxomilo 20 mg.
Olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida 20 mg/25 mg se puede administrar a pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con Olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida 20 mg/12,5 mg.
Personas de edad avanzada (65 años o más)
En personas de edad avanzada se recomienda la misma dosis de la combinación que en adultos.
Insuficiencia renal
Cuando se administra olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida a pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 – 60 ml/min) se recomienda monitorizar de forma periódica la función renal (ver sección 4.4). Olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3).
Insuficiencia hepática
Olmesartán/Hidroclorotiazida Mylan debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver secciones 4.4 y 5.2). En pacientes con insuficiencia hepática moderada, se recomienda una dosis inicial de 10 mg de olmesartán medoxomilo una vez al día y la dosis máxima no debe superar los 20 mg diarios. Se recomienda una estrecha monitorización de la presión arterial y de la función renal en pacientes con insuficiencia hepática que estén recibiendo diuréticos y/u otros medicamentos antihipertensivos (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1). No se dispone de experiencia con olmesartán medoxomilo en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Por tanto, Olmesartán/Hidroclorotiazida Mylan no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 5.2), colestasis y obstrucción biliar (ver sección 4.3).
Población pediátrica
No se ha establecido la seguridad y la eficacia de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.
Forma de administración
El comprimido se debe tragar con una cantidad suficiente de líquido (p. ej., un vaso de agua). El comprimido no se debe masticar y se debe tomar a la misma hora cada día.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad a los principios activos, a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1 o a otros fármacos derivados de sulfonamida (puesto que hidroclorotiazida es un medicamento derivado de sulfonamida).
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).
Hipopotasemia refractaria, hipercalcemia, hiponatremia e hiperuricemia sintomática.
Insuficiencia hepática grave, colestasis y obstrucción biliar.
Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
El uso concomitante de olmesartan medoxomilo/hidroclorotiazida con medicamentos con aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG < 60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Cáncer de piel no-melanoma
Se ha observado un aumento del riesgo de cáncer de piel no-melanoma (CPNM) [carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CEC)] con la exposición a dosis acumuladas crecientes de hidroclorotiazida (HCTZ) en dos estudios epidemiológicos, con base en el Registro Nacional Danés de cáncer. Los efectos fotosensibilizantes de la HCTZ podrían actuar como un posible mecanismo del CPNM.
Se informará a los pacientes tratados con HCTZ del riesgo de CPNM y se les indicará que se revisen de manera periódica la piel en busca de lesiones nuevas y que informen de inmediato cualquier lesión de la piel sospechosa. Se indicarán a los pacientes las posibles medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos UV y, en caso de exposición, utilizar protección adecuada para reducir al mínimo el riesgo de cáncer de piel. Las lesiones de piel sospechosas se deben evaluar de forma rápida, incluidos los análisis histológicos de biopsias. Además, puede ser necesario reconsiderar el uso de HCTZ en pacientes que hayan experimentado previamente un CPNM (ver también sección 4.8).
Depleción de volumen intravascular:
Puede producirse hipotensión sintomática, especialmente tras la primera dosis, en pacientes con depleción de volumen y/o sodio, debido a un tratamiento diurético intenso, restricción de sal en la dieta, diarrea o vómitos. Estos trastornos se deben corregir antes de administrar olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida.
Otras condiciones con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona:
En pacientes cuyo tono vascular y función renal dependan principalmente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p. ej., pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con medicamentos que afectan a este sistema se ha asociado con hipotensión aguda, azoemia, oliguria o, en raras ocasiones, insuficiencia renal aguda.
Hipertensión renovascular:
El riesgo de hipotensión grave y de insuficiencia renal es mayor cuando los pacientes con estenosis de la arteria renal bilateral o con estenosis de la arteria renal en caso de un único riñón funcional, son tratados con medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona.
Insuficiencia renal y trasplante de riñón:
Olmesartán/Hidroclorotiazida no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver sección 4.3). No es necesario ajustar la dosis a los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min, < 60 ml/min). No obstante, en dichos pacientes Olmesartán/Hidroclorotiazida se debe administrar con precaución y se recomienda realizar controles periódicos de los niveles séricos de potasio, creatinina y ácido úrico. En pacientes con insuficiencia renal se puede producir azotemia asociada a los diuréticos tiazídicos. Si se evidencia una insuficiencia renal progresiva, debe revaluarse cuidadosamente el tratamiento, considerando la interrupción de la terapia con diurético. No se dispone de experiencia en la administración de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida a pacientes sometidos a un trasplante renal reciente.
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA):
Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskiren (ver sección 4.5 y 5.1).
Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial.
No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
Olmesartánolmesartán
Insuficiencia hepática:
Actualmente no hay experiencia con olmesartán medoxomilo en pacientes con insuficiencia hepática grave. Además, las pequeñas alteraciones en el equilibrio de líquidos y electrolitos durante la terapia con tiazidas pueden precipitar un coma hepático en pacientes con insuficiencia hepática o enfermedad hepática progresiva. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (ver sección 4.2). El uso de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave, colestasis y obstrucción biliar (ver secciones 4.3 y 5.2).
Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva:
Al igual que con otros vasodilatadores, se recomienda una especial precaución en pacientes con estenosis valvular aórtica o mitral, o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva.
Aldosteronismo primario:
Los pacientes con aldosteronismo primario no responderán, por lo general, a los medicamentos antihipertensivos que actúan por inhibición del sistema renina-angiotensina. Por lo tanto, no se recomienda el uso de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida en dichos pacientes.
Efectos metabólicos y endocrinos:
El tratamiento con tiazidas puede alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de insulina o de los hipoglucemiantes orales en pacientes diabéticos (ver sección 4.5). Durante el tratamiento con fármacos tiazídicos puede manifestarse una diabetes mellitus latente.
Los incrementos de los niveles de colesterol y de triglicéridos son efectos adversos asociados al tratamiento con diuréticos tiazídicos.
El tratamiento tiazídico puede producir hiperuricemia o precipitar el desarrollo de gota en algunos pacientes.
Desequilibrio electrolítico:
Al igual que en todos los casos en que el paciente recibe terapia diurética, se deben efectuar determinaciones periódicas de los electrolitos en suero a intervalos adecuados.
Las tiazidas, incluida hidroclorotiazida, pueden causar un desequilibrio hidroelectrolítico (incluyendo hipopotasemia, hiponatremia y alcalosis hipoclorémica). Signos de advertencia de desequilibrio hidroelectrolítico son sequedad de boca, sed, debilidad, letargia, somnolencia, agitación, dolor muscular o calambres, fatiga muscular, hipotensión, oliguria, taquicardia y alteraciones gastrointestinales como náuseas o vómitos (ver sección 4.8).
El riesgo de hipopotasemia es mayor en pacientes con cirrosis hepática, en pacientes que experimentan diuresis excesiva, en pacientes que reciben una ingesta oral inadecuada de electrolitos y en pacientes que reciben tratamiento concomitante con corticosteroides o ACTH (ver sección 4.5).
Por el contrario, se puede producir hiperpotasemia debido al antagonismo de los receptores de la angiotensina II (AT1) a causa del componente olmesartán medoxomilo de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida, especialmente en presencia de insuficiencia renal y/o insuficiencia cardíaca, y diabetes mellitus. Se recomienda realizar una monitorización adecuada de los niveles séricos de potasio en pacientes de riesgo. La administración concomitante de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio o sustitutivos de la sal que contienen potasio y otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (p. ej., heparina) debe realizarse con precaución (ver sección 4.5).
No hay evidencia de que olmesartán medoxomilo reduzca o prevenga la hiponatremia inducida por diuréticos. El déficit de cloruro generalmente es leve y normalmente no requiere tratamiento.
Las tiazidas pueden disminuir la excreción de calcio en orina y causar una elevación ligera e intermitente de los niveles de calcio en suero, en ausencia de trastornos conocidos del metabolismo del calcio. Una hipercalcemia puede ser evidencia de hiperparatiroidismo oculto. El tratamiento con tiazidas se debe interrumpir antes de realizar las pruebas de la función paratiroidea.
Las tiazidas incrementan la excreción en orina de magnesio, lo cual puede dar lugar a hipomagnesemia.
Durante el tiempo caluroso puede producirse hiponatremia por dilución en pacientes que presentan edemas.
Litio:
Al igual que con otros medicamentos que contienen antagonistas de los receptores de la angiotensina II en combinación con tiazidas, no se recomienda la administración concomitante de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida y litio (ver sección 4.5).
Enteropatía tipo esprúe:
Con frecuencia muy rara, se han notificado casos de diarrea crónica grave con pérdida de peso importante en pacientes que toman olmesartán después de pocos meses a años de haber iniciado el tratamiento, posiblemente causada por una reacción de hipersensibilidad localizada de aparición retardada. En las biopsias intestinales de pacientes se observó, a menudo, atrofia de las vellosidades. Si un paciente desarrolla estos síntomas durante el tratamiento con olmesartán, y en ausencia de otras etiologías aparentes, se debe suspender inmediatamente el tratamiento y no se debe reiniciar. Si la diarrea no mejora en una semana tras la suspensión del tratamiento, se deberá considerar buscar el asesoramiento de otro especialista (p. ej., de un gastroenterólogo).
Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma de ángulo cerrado secundario:
Hidroclorotiazida, una sulfonamida, puede causar una reacción idiosincrática que puede dar lugar a derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Entre los síntomas se incluyen el inicio agudo de una disminución de la agudeza visual o dolor ocular que suelen producirse al cabo de unas horas o de semanas tras iniciar el tratamiento. No tratar el glaucoma de ángulo cerrado agudo puede provocar la pérdida permanente de la visión. El tratamiento principal es suspender el uso de hidroclorotiazida lo más rápido posible. Si no se logra controlar la presión intraocular, se deberá considerar la administración de un tratamiento médico o quirúrgico inmediato. Entre los factores de riesgo para presentar un glaucoma de ángulo cerrado agudo, puede haber antecedentes de alergia a la sulfonamida o la penicilina.
Diferencias étnicas:
Al igual que ocurre con los otros antagonistas de los receptores de la angiotensina II, el efecto reductor de la presión arterial de olmesartán medoxomilo es algo inferior en los pacientes de raza negra en comparación con los pacientes de otras razas, posiblemente a causa de una mayor prevalencia de niveles bajos de renina en la población hipertensa de raza negra.
Test antidopaje:
Este medicamento, puede producir un resultado analítico positivo en los test antidopaje por contener hidroclorotiazida.
Embarazo:
No se debe iniciar tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el embarazo. Las pacientes que estén planificando un embarazo deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos, que tengan un perfil de seguridad establecido para usar durante el embarazo, salvo que se considere esencial continuar con la terapia con antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Cuando se diagnostique un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, y, si es apropiado, se debe iniciar otra alternativa terapéutica (ver secciones 4.3 y 4.6).
Otros:
En la arterioesclerosis general, en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica siempre existe el riesgo de que un descenso excesivo de la presión arterial cause un infarto de miocardio o un accidente cerebrovascular.
Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial, pero son más probables en pacientes con dichos antecedentes.
Se ha notificado una exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico con el uso de diuréticos tiazídicos.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones potenciales relacionadas con olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida:
Uso concomitante no recomendado
Litio:
Se han notificado aumentos reversibles de la concentración sérica de litio y casos de toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y, raramente, con antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Además, las tiazidas reducen el aclaramiento renal del litio, y como consecuencia, el riesgo de toxicidad por litio puede aumentar. Por lo tanto, no se recomienda la combinación de olmesartan medoxomilo/hidroclorotiazida y litio (ver sección 4.4). Si fuera necesario el uso de esta combinación, se recomienda realizar una estrecha monitorización de los niveles séricos de litio.
Uso concomitante que requiere precaución
Baclofeno:
Puede potenciar el efecto hipotensor.
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos:
Los AINEs (es decir, ácido acetilsalicílico [> 3 g/día], inhibidores de la COX-2 y AINEs no selectivos) pueden reducir el efecto hipotensor de los diuréticos tiazídicos y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II.
En algunos pacientes con la función renal comprometida (p. ej., pacientes deshidratados o personas de edad avanzada con función renal comprometida) la administración conjunta de antagonistas de los receptores de la angiotensina II y de fármacos que inhiben la ciclooxigenasa puede producir un deterioro adicional de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, que normalmente es reversible. Por lo tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente a las personas de edad avanzada. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se debe considerar la monitorización de la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y, posteriormente de forma periódica.
Uso concomitante a tener en cuenta
Amifostina:
Puede potenciar el efecto hipotensor.
Otros agentes antihipertensivos:
El efecto reductor de la presión arterial de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida puede incrementarse con el uso concomitante de otros medicamentos antihipertensivos.
Alcohol, barbitúricos, narcóticos o antidepresivos:
Se puede potenciar la hipotensión ortostática.
Interacciones potenciales relacionadas con olmesartán medoxomilo:
Uso concomitante no recomendado
Inhibidores de la ECA, bloquedores del receptor de angiotensina II o alisquireno:
Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskiren, se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).
Medicamentos que afectan a los niveles de potasio:
En base a la experiencia con otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contienen potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles séricos de potasio (p. ej., heparina, inhibidores de la ECA) pueden aumentar el potasio sérico (ver sección 4.4). Si un medicamento que afecta a los niveles de potasio tiene que prescribirse en combinación con olmesartan medoxomilo/hidroclorotiazida, se aconseja monitorizar los niveles plasmáticos de potasio.
Colesevelam, agente secuestrador de ácidos biliares
La administración simultánea con colesevelam hidrocloruro, agente secuestrador de ácidos biliares, reduce la exposición sistémica y la concentración plasmática pico de olmesartán y reduce el t1/2. La administración de olmesartán medoxomilo al menos 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro, disminuyó el efecto de interacción de los medicamentos. Se debe considerar la administración de olmesartán medoximilo 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro (ver sección 5.2).
Información adicional
Se observó una reducción modesta de la biodisponibilidad de olmesartán tras el tratamiento con antiácidos (hidróxido de aluminio y magnesio).
Olmesartán medoxomilo no tuvo un efecto significativo sobre la farmacocinética ni la farmacodinámica de warfarina, ni sobre la farmacocinética de digoxina.
La administración conjunta de olmesartán medoxomilo y pravastatina no tuvo efectos clínicamente relevantes sobre la farmacocinética de cada componente en sujetos sanos.
Olmesartán no produjo efectos inhibitorios in vitro clínicamente relevantes en las enzimas humanas del citocromo P450 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4, y tuvo un efecto inductor nulo o mínimo sobre la actividad del citocromo P450 de rata. No se esperan interacciones clínicamente relevantes entre olmesartán y medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450 anteriormente citadas.
Interacciones potenciales relacionadas con hidroclorotiazida:
Uso concomitante no recomendado
Medicamentos que afectan a los niveles de potasio:
El efecto reductor de potasio de hidroclorotiazida (ver sección 4.4) puede ser potenciado por la administración conjunta de otros medicamentos asociados a la pérdida de potasio e hipopotasemia (p. ej., otros diuréticos kaliuréticos, laxantes, corticosteroides, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G sódica o derivados del ácido salicílico). Por lo tanto, no se recomienda dicho uso concomitante.
Uso concomitante que requiere precaución
Sales de calcio:
Los diuréticos tiazídicos pueden incrementar los niveles séricos de calcio debido a una disminución de la excreción. Si es necesario prescribir suplementos de calcio, deben controlarse sus niveles plasmáticos y ajustar convenientemente la dosis.
Colestiramina y resinas de colestipol:
La absorción de hidroclorotiazida se altera en presencia de resinas de intercambio aniónico.
Glucósidos digitálicos:
La hipopotasemia o la hipomagnesemia inducida por tiazidas pueden favorecer la aparición de arritmias cardíacas inducidas por digitálicos.
Medicamentos afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio:
Se recomienda una monitorización periódica de los niveles séricos de potasio y del ECG cuando se administre olmesartan medoxomilo/hidroclorotiazida con medicamentos que se ven afectados por alteraciones de los niveles séricos de potasio (p. ej., glucósidos digitálicos y antiarrítmicos) y con los siguientes fármacos (incluyendo algunos antiarrítmicos) que inducen torsades de pointes (taquicardia ventricular), siendo la hipopotasemia un factor de predisposición para torsades de pointes (taquicardia ventricular):
- Antiarrítmicos de clase Ia (p. ej., quinidina, hidroquinidina, disopiramida).
- Antiarrítmicos de clase III (p. ej., amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida).
- Algunos antipsicóticos (p. ej., tioridazina, clorpromazina, levomepromazina, trifluoperazina, ciamemazina, sulpirida, sultoprida, amisulprida, tiaprida, pimozida, haloperidol, droperidol).
- Otros (p. ej., bepridil, cisaprida, difemanilo, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, pentamidina, esparfloxacino, terfenadina, vincamina IV).
Relajantes no despolarizantes de la musculatura esquelética (p. ej., tubocurarina):
El efecto de los relajantes no despolarizantes de la musculatura esquelética puede ser potenciado por hidroclorotiazida.
Fármacos anticolinérgicos (p. ej. atropina, biperideno):
Aumentan la biodisponibilidad de los diuréticos tiazídicos, al disminuir la motilidad gastrointestinal y la velocidad de vaciado gástrico.
Antidiabéticos (orales e insulina):
El tratamiento con tiazidas puede influir en la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario el ajuste de la dosis del antidiabético (ver sección 4.4).
Metformina:
Metformina debe ser usada con precaución, debido al riesgo de acidosis láctica inducida por posible insuficiencia renal funcional por hidroclorotiazida.
Beta-bloqueantes y diazóxido:
El efecto hiperglucémico de los betabloqueantes y del diazóxido puede ser potenciado por las tiazidas.
Aminas vasopresoras (p. ej., noradrenalina):
El efecto de las aminas vasopresoras puede ser disminuido.
Medicamentos usados para el tratamiento de la gota (por ejemplo, probenecid, sulfinpirazona y alopurinol):
Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los medicamentos uricosúricos, ya que hidroclorotiazida puede elevar el nivel sérico del ácido úrico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante de diuréticos tiazídicos puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.
Amantadina:
Las tiazidas pueden aumentar el riesgo de efectos adversos ocasionados por amantadina.
Agentes citotóxicos (p. ej. ciclofosfamida, metotrexato):
Las tiazidas pueden reducir la excreción renal de los medicamentos citotóxicos y potenciar sus efectos mielosupresores.
Salicilatos:
En caso de dosis altas de salicilatos, hidroclorotiazida puede aumentar el efecto tóxico de los salicilatos sobre el sistema nervioso central.
Metildopa:
Se han descrito casos aislados de anemia hemolítica por el uso concomitante de hidroclorotiazida y metildopa.
Ciclosporina:
El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y de sus complicaciones como la gota.
Tetraciclinas:
La administración concomitante de tetraciclinas y tiazidas aumenta el riesgo de incremento de urea inducido por tetraciclinas. Probablemente, esta interacción no es aplicable a doxiciclina.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Dados los efectos que tienen los componentes individuales de esta combinación sobre el embarazo, no se recomienda el uso de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida durante el primer trimestre de embarazo (ver sección 4.4). El uso de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
Olmesartán medoxomilo
No se recomienda el uso de antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el primer trimestre de embarazo (ver sección 4.4). El uso de antagonistas de los receptores de la angiotensina II está contraindicado durante el segundo y tercer trimestre de embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
Los datos epidemiológicos, respecto al riesgo de teratogenicidad tras la exposición a los inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo, no han sido concluyentes; no obstante, no se puede excluir un pequeño incremento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos controlados sobre el riesgo con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, pueden existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. Las pacientes que estén planificando un embarazo deben cambiar a tratamientos antihipertensivos alternativos, que tengan un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo, salvo que se considere esencial continuar con la terapia con bloqueadores de los receptores de la angiotensina II. Cuando se diagnostique un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con antagonistas de los receptores de la angiotensina II, y si es apropiado, se debe iniciar otra alternativa terapéutica.
Es conocido que la exposición a la terapia con antagonistas de los receptores de la angiotensina II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso en la osificación del cráneo) y toxicidad neonatal (insuficiencia renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver también 5.3).
Si se ha producido exposición a antagonistas de los receptores de la angiotensina II desde el segundo trimestre de embarazo, se recomienda un control ecográfico de la función renal y del cráneo.
Los niños cuyas madres han tomado antagonistas de los receptores de la angiotensina II deben ser estrechamente observados por si se presenta hipotensión (ver también secciones 4.3 y 4.4).
Hidroclorotiazida
La experiencia con hidroclorotiazida durante el embarazo es limitada, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales son insuficientes.
Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. En base a los mecanismos de acción farmacológicos de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestre puede comprometer la perfusión fetoplacentaria y causar efectos fetales y neonatales como ictericia, alteración del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.
Hidroclorotiazida no se debe usar en edema gestacional, hipertensión gestacional o preeclampsia, debido al riesgo de disminución del volumen plasmático e hipoperfusión placentaria, sin un efecto beneficioso sobre el curso de la enfermedad.
Hidroclorotiazida no se debe usar para hipertensión esencial en mujeres embarazadas, excepto en situaciones raras, en las que no se pueden usar otros tratamientos.
Lactancia
Olmesartán medoxomilo
No se recomienda olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida durante la lactancia, debido a que no se dispone de información relativa al uso de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida durante la misma, siendo preferibles tratamientos alternativos con perfiles de seguridad más conocidos durante la lactancia, especialmente en la lactancia de los recién nacidos o de niños prematuros.
Hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida se excreta en la leche materna en pequeñas cantidades. Las tiazidas a dosis elevadas producen diuresis intensa y pueden inhibir la producción de leche.
No se recomienda el uso de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida durante la lactancia. Si se toma olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida durante la lactancia la dosis debe ser lo más baja posible.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es leve o moderada. Los pacientes tratados con antihipertensivos pueden experimentar a veces mareos o fatiga, lo que puede alterar la capacidad de reacción.
4.8. Reacciones adversas
Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento con olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida son cefalea (2,9%), mareo (1,9%) y fatiga (1,0%).
Hidroclorotiazida puede causar o exacerbar depleción del volumen, lo que puede dar lugar a un desequilibrio electrolítico (ver sección 4.4).
En los ensayos clínicos con 1.155 pacientes tratados con la combinación de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida en dosis de 20 mg/12,5 mg o 20 mg/25 mg, y en 466 pacientes tratados con placebo durante hasta 21 meses, la frecuencia global de reacciones adversas con la terapia de combinación olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida fue similar a la del placebo. Las interrupciones debidas a reacciones adversas también fueron similares con olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida 20 mg/12,5 mg – 20 mg/25 mg (2%) y placebo (3%). La frecuencia global de reacciones adversas de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida frente a placebo pareció no estar relacionada con la edad (< 65 años frente a ≥ 65 años), el sexo o la raza, si bien la frecuencia de mareos fue algo superior en los pacientes mayores de 75 años.
Además, la seguridad de las combinaciones a dosis altas de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida fue investigada en ensayos clínicos en 3.709 pacientes que recibieron olmesartán medoxomilo en combinación con hidroclorotiazida en dosis de 40 mg/12,5 mg y 40 mg/25 mg.
Las reacciones adversas de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida en los ensayos clínicos, estudios de seguridad tras la autorización y notificadas de forma espontánea, así como las reacciones adversas de los componentes individuales olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, se resumen en la tabla siguiente según el perfil de seguridad conocido de estas sustancias.
Se ha utilizado la siguiente terminología para clasificar la aparición de reacciones adversas: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y no conocidas (no pueden calcularse a partir de los datos clínicos disponibles).
| MedDRA Clasificación por órganos y sistemas | Reacciones adversas | Frecuencia | ||
| Olmesartán medoxomilo e Hidroclorotiazida | Olmesartán | HCTZ | ||
| Infecciones e infestaciones | Sialoadenitis | Raras | ||
| Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos) | Cáncer de piel no-melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) | No conocidas | ||
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Anemia aplásica | Raras | ||
| Depresión de médula ósea | Raras | |||
| Anemia hemolítica | Raras | |||
| Leucopenia | Raras | |||
| Neutropenia/agranulocitosis | Raras | |||
| Trombocitopenia | Poco frecuentes | Raras | ||
| Trastornos del sistema inmunológico | Reacciones anafilácticas | Poco frecuentes | Poco frecuentes | |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Anorexia | Poco frecuentes | ||
| Glucosuria | Frecuentes | |||
| Hipercalcemia | Frecuentes | |||
| Hipercolesterolemia | Poco frecuentes | Muy frecuentes | ||
| Hiperglucemia | Frecuentes | |||
| Hiperpotasemia | Raras | |||
| Hipertrigliceridemia | Poco frecuentes | Frecuentes | Muy frecuentes | |
| Hiperuricemia | Poco frecuentes | Frecuentes | Muy frecuentes | |
| Hipocloremia | Frecuentes | |||
| Alcalosis hipoclorémica | Muy raras | |||
| Hipopotasemia | Frecuentes | |||
| Hipomagnesemia | Frecuentes | |||
| Hiponatremia | Frecuentes | |||
| Hiperamilasemia | Frecuentes | |||
| Trastornos psiquiátricos | Apatía | Raras | ||
| Depresión | Raras | |||
| Inquietud | Raras | |||
| Alteraciones del sueño | Raras | |||
| Trastornos del sistema nervioso | Estado confusional | Frecuentes | ||
| Convulsiones | Raras | |||
| Alteraciones de la conciencia (como pérdida de conciencia) | Raras | |||
| Mareo/aturdimiento | Frecuentes | Frecuentes | Frecuentes | |
| Cefalea | Frecuentes | Frecuentes | Raras | |
| Pérdida de apetito | Poco frecuentes | |||
| Parestesia | Raras | |||
| Mareo postural | Poco frecuentes | |||
| Somnolencia | Poco frecuentes | |||
| Síncope | Poco frecuentes | |||
| Trastornos oculares | Disminución de lagrimeo | Raras | ||
| Visión borrosa transitoria | Raras | |||
| Empeoramiento de la miopía preexistente | Poco frecuentes | |||
| Derrame coroideo, miopía aguda, glaucoma de ángulo cerrado agudo | No conocidas | |||
| Xantopsia | Raras | |||
| Trastornos del oído y del laberinto | Vértigo | Poco frecuentes | Poco frecuentes | Raras |
| Trastornos cardíacos | Angina de pecho | Poco frecuentes | ||
| Arritmias cardíacas | Raras | |||
| Palpitaciones | Poco frecuentes | |||
| Trastornos vasculares | Embolia | Raras | ||
| Hipotensión | Poco frecuentes | Raras | ||
| Vasculitis necrosante (vasculitis, vasculitis cutánea) | Raras | |||
| Hipotensión ortostática | Poco frecuentes | Poco frecuentes | ||
| Trombosis | Raras | |||
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Bronquitis | Frecuentes | ||
| Tos | Poco frecuentes | Frecuentes | ||
| Disnea | Raras | |||
| Neumonía intersticial | Raras | |||
| Faringitis | Frecuentes | |||
| Edema pulmonar | Raras | |||
| Dificultad respiratoria | Poco frecuentes | |||
| Rinitis | Frecuentes | |||
| Trastornos gastrointestinales | Dolor abdominal | Poco frecuentes | Frecuentes | Frecuentes |
| Estreñimiento | Frecuentes | |||
| Diarrea | Poco frecuentes | Frecuentes | Frecuentes | |
| Dispepsia | Poco frecuentes | Frecuentes | ||
| Irritación gástrica | Frecuentes | |||
| Gastroenteritis | Frecuentes | |||
| Meteorismo | Frecuentes | |||
| Náuseas | Poco frecuentes | Frecuentes | Frecuentes | |
| Pancreatitis | Raras | |||
| Íleo paralítico | Muy raras | |||
| Vómitos | Poco frecuentes | Poco frecuentes | Frecuentes | |
| Enteropatia tipo esprúe (ver sección 4.4) | Muy raras | |||
| Trastornos hepatobiliares | Colecistitis aguda | Raras | ||
| Ictericia (ictericia colestática intrahepática) | Raras | |||
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Dermatitis alérgica | Poco frecuentes | ||
| Reacciones cutáneas anafilácticas | Raras | |||
| Edema angioneurótico | Raras | Raras | ||
| Reacciones tipo lupus eritematoso cutáneo | Raras | |||
| Eccema | Poco frecuentes | |||
| Eritema | Poco frecuentes | |||
| Exantema | Poco frecuentes | |||
| Reacciones de fotosensibilidad | Poco frecuentes | |||
| Prurito | Poco frecuentes | Poco frecuentes | ||
| Púrpura | Poco frecuentes | |||
| Erupción | Poco frecuentes | Poco frecuentes | Poco frecuentes | |
| Reactivación de lupus eritematoso cutáneo | Raras | |||
| Necrólisis epidérmica tóxica | Raras | |||
| Urticaria | Raras | Poco frecuentes | Poco frecuentes | |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | Artralgia | Poco frecuentes | ||
| Artritis | Frecuentes | |||
| Dolor de espalda | Poco frecuentes | Frecuentes | ||
| Espasmos musculares | Poco frecuentes | Raras | ||
| Debilidad muscular | Raras | |||
| Mialgia | Poco frecuentes | Poco frecuentes | ||
| Dolor en las extremidades | Poco frecuentes | |||
| Paresia | Raras | |||
| Dolor óseo | Frecuentes | |||
| Trastornos renales y urinarios | Insuficiencia renal aguda | Raras | Raras | |
| Hematuria | Poco frecuentes | Frecuentes | ||
| Nefritis intersticial | Raras | |||
| Insuficiencia renal | Raras | |||
| Disfunción renal | Raras | |||
| Infección del tracto urinario | Frecuentes | |||
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | Disfunción eréctil | Poco frecuentes | Poco frecuentes | |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | Astenia | Frecuentes | Poco frecuentes | |
| Dolor de pecho | Frecuentes | Frecuentes | ||
| Edema facial | Poco frecuentes | |||
| Fatiga | Frecuentes | Frecuentes | ||
| Fiebre | Raras | |||
| Síntomas parecidos a los de la gripe | Frecuentes | |||
| Letargo | Raras | |||
| Malestar | Raras | Poco frecuentes | ||
| Dolor | Frecuentes | |||
| Edema periférico | Frecuentes | Frecuentes | ||
| Debilidad | Poco frecuentes | |||
| Exploraciones complementarias | Aumento de alanina aminotransferasa | Poco frecuentes | ||
| Aumento de aspartato aminotransferasa | Poco frecuentes | |||
| Aumento de calcio en sangre | Poco frecuentes | |||
| Aumento de creatinina en sangre | Poco frecuentes | Raras | Frecuentes | |
| Aumento de creatina fosfoquinasa en sangre | Frecuentes | |||
| Aumento de glucosa en sangre | Poco frecuentes | |||
| Disminución del hematocrito en sangre | Raras | |||
| Disminución de hemoglobina en sangre | Raras | |||
| Aumento de lípidos en sangre | Poco frecuentes | |||
| Disminución de potasio en sangre | Poco frecuentes | |||
| Aumento de potasio en sangre | Poco frecuentes | |||
| Aumento de urea en sangre | Poco frecuentes | Frecuentes | Frecuentes | |
| Aumento de nitrógeno ureico en sangre | Raras | |||
| Aumento de ácido úrico en sangre | Raras | |||
| Aumento de gamma glutamiltransferasa | Poco frecuentes | |||
| Aumento de enzimas hepáticas | Frecuentes | |||
Se han notificado casos aislados de rabdomiólisis en asociación temporal con la toma de antagonistas de los receptores de la angiotensina II.
Descripción de determinadas reacciones adversas
Cáncer de piel no-melanoma: con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación dependiente de la dosis acumulada entre HCTZ y el CPNM (ver también las secciones 4.4 y 5.1).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es
4.9. Sobredosis
No se dispone de información específica sobre los efectos o tratamiento de la sobredosis con olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida. Se debe someter al paciente a una estrecha monitorización, instaurándose un tratamiento sintomático y de soporte. Las medidas terapéuticas dependen del tiempo que haya transcurrido desde la ingestión y de la gravedad de los síntomas. Las medidas sugeridas incluyen inducción del vómito y/o lavado gástrico. El carbón activo puede ser útil en el tratamiento de la sobredosis. Deben monitorizarse con frecuencia la creatinina y los electrolitos séricos. Si se produce hipotensión se colocará al paciente en decúbito supino y se administrarán rápidamente suplementos de sal y líquidos.
Se espera que las manifestaciones más probables de la sobredosis con olmesartán medoxomilo sean hipotensión y taquicardia; también se podría producir bradicardia. La sobredosis con hidroclorotiazida se asocia a depleción de electrolitos (hipopotasemia, hipocloremia) y deshidratación debido a la diuresis excesiva.
Los signos y síntomas más frecuentes de la sobredosis son náuseas y somnolencia. La hipopotasemia puede dar lugar a espasmos musculares y/o acentuar arritmias cardíacas, asociadas con el uso concomitante de glucósidos digitálicos o ciertos medicamentos antiarrítmicos.
No hay información disponible sobre la dializabilidad de olmesartán o hidroclorotiazida.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de la angiotensina II y diuréticos, código ATC: C09DA08.
Mecanismo de acción/Efectos farmacodinámicos
Olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida es una combinación de un antagonista de los receptores de la angiotensina II, olmesartán medoxomilo, y un diurético tiazídico, hidroclorotiazida. La combinación de estos componentes tiene un efecto hipotensor aditivo, disminuyendo la presión arterial en mayor grado que cada componente por separado.
Una dosis diaria de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida proporciona una disminución gradual y eficaz de la presión arterial durante el intervalo de administración de 24 horas.
Olmesartán medoxomilo es un antagonista selectivo de los receptores de la angiotensina II (tipo AT1) activo por vía oral. La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina-angiotensina-aldosterona y desempeña un papel fundamental en la fisiopatología de la hipertensión. Los efectos de la angiotensina II incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardíaca y reabsorción renal de sodio. Olmesartán bloquea los efectos vasoconstrictor y secretor de aldosterona de la angiotensina II mediante el bloqueo de su unión al receptor AT1 en los tejidos, incluyendo la musculatura lisa vascular y las glándulas suprarrenales. La acción de olmesartán es independiente del origen o la ruta de síntesis de la angiotensina II. El antagonismo selectivo de los receptores de la angiotensina II (AT1) produce aumento de los niveles plasmáticos de renina y de las concentraciones de angiotensina I y II, y cierta disminución de las concentraciones plasmáticas de aldosterona.
En hipertensión, olmesartán medoxomilo produce una disminución dosis-dependiente y de larga duración de la presión arterial. No hay indicios de hipotensión tras la primera dosis, ni de taquifilaxia durante el tratamiento prolongado, ni de hipertensión de rebote tras la interrupción del tratamiento.
La administración una vez al día de olmesartán medoxomilo proporciona una disminución eficaz y gradual de la presión arterial durante el intervalo de administración de 24 horas. La administración una vez al día produjo una disminución de la presión arterial similar a la de la administración dos veces al día con la misma dosis total diaria.
Con el tratamiento continuado, las reducciones máximas de la presión arterial se alcanzaron tras 8 semanas de tratamiento, si bien el efecto reductor de la presión arterial ya se observó después de 2 semanas de tratamiento.
El efecto de olmesartán medoxomilo sobre la mortalidad y morbilidad no es todavía conocido.
El estudio „Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention“ (ROADMAP) realizado en 4.447 pacientes con diabetes tipo 2, normoalbuminuria y al menos un factor de riesgo cardiovascular adicional, investigó si el tratamiento con olmesartán podría retrasar la aparición de microalbuminuria. Durante un seguimiento de una duración media de 3,2 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo junto con otros agentes antihipertensivos, exceptuando los inhibidores de la ECA o ARA.
El estudio demostró, para el criterio de valoración principal, una reducción significativa del riesgo en el tiempo de aparición de microalbuminuria a favor de olmesartán. Después del ajuste por diferencia de la presión arterial, esta reducción del riesgo ya no era estadísticamente significativa. El 8,2 % (178 de 2.160) de los pacientes en el grupo olmesartán y el 9,8 % (210 de 2.139) en el grupo placebo desarrollaron microalbuminuria.
Para los criterios de valoración secundarios, se produjeron acontecimientos cardiovasculares en 96 pacientes (4,3 %) con olmersatán y en 94 pacientes (4,2 %) con placebo. La incidencia de mortalidad cardiovascular fue mayor en el tratamiento con olmesartán comparado con el placebo (15 pacientes (0,7 %) frente a 3 pacientes (0,1 %)), a pesar de las tasas similares de accidente cerebrovascular no letal (14 pacientes (0,6 %) frente a 8 pacientes (0,4 %)), infarto de miocardio no letal (17 pacientes (0,8 %) frente a 26 pacientes (1,2 %)) y mortalidad no cardiovascular (11 pacientes (0,5 %) frente a 12 pacientes (0,5 %)). La mortalidad global con olmesartán fue mayor numéricamente (26 pacientes (1,2 %) frente a 15 pacientes (0,7 %)), debida principalmente a un mayor número de acontecimientos cardiovasculares letales.
El estudio „Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial“ (ORIENT) investigó los efectos de olmesartán sobre los resultados renales y cardiovasculares en 577 pacientes aleatorizados japoneses y chinos con diabetes tipo 2 y nefropatía manifiesta. Durante un seguimiento de una duración media de 3,1 años, los pacientes recibieron olmesartán o placebo junto con otros agentes antihipertensivos, incluyendo inhibidores de la ECA.
El criterio de valoración principal compuesto (tiempo hasta aparición del primer evento de duplicación de los niveles de creatinina sérica, enfermedad renal terminal y muerte por cualquier causa) se produjo en 116 pacientes en el grupo de olmesartán (41,1 %) y 129 pacientes en el grupo placebo (45,4 %) (HR: 0,97 (95 % CI: 0,75 a 1,24); p=0,791). El criterio de valoración cardiovascular secundario compuesto se presentó en 40 pacientes tratados con olmesartán (14,2 %) y 53 pacientes tratados con placebo (18,7 %). Este criterio de valoración cardiovascular compuesto incluyó muerte cardiovascular en 10 (3,5 %) pacientes que recibieron olmesartán frente a 3 (1,1 %) que recibieron placebo, la mortalidad global en 19 (6,7 %) frente a 20 (7,0 %), el accidente cerebrovascular no letal en 8 (2,8 %) frente a 11 (3,9 %) y el infarto de miocardio no letal en 3 (1,1 %) frente a 7 (2,5 %), respectivamente.
Hidroclorotiazida es un diurético tiazídico. El mecanismo del efecto hipotensor de los diuréticos tiazídicos no se conoce completamente. Las tiazidas afectan al mecanismo de la reabsorción tubular renal de electrolitos, aumentando directamente la excreción de sodio y cloruro en cantidades aproximadamente equivalentes. La acción diurética de hidroclorotiazida reduce el volumen plasmático, aumenta la actividad de la renina plasmática y la secreción de aldosterona, con los consecuentes aumentos de pérdidas de potasio y bicarbonato en orina, y disminución de potasio en suero. La unión renina-aldosterona está mediada por la angiotensina II, por lo tanto, la administración conjunta de antagonistas de los receptores de la angiotensina II tiende a contrarrestar la pérdida de potasio asociada a los diuréticos tiazídicos. Tras la administración de hidroclorotiazida la diuresis comienza a las 2 horas aproximadamente y el efecto máximo se alcanza en unas 4 horas, mientras que la acción dura de 6 a 12 horas aproximadamente.
Estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida en monoterapia reduce el riesgo de morbimortalidad cardiovascular.
Eficacia clínica y seguridad
La combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida produce disminución aditiva de la presión arterial, que generalmente aumenta con la dosis de cada componente. En los datos agrupados de estudios controlados con placebo, la administración de combinaciones de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida en dosis de 20 mg/12,5 mg y 20 mg/25 mg provocó reducciones medias de la presión arterial sistólica/diastólica de 12/7 mm Hg y 16/9 mm Hg, respectivamente, una vez sustraída la reducción del efecto placebo, y en concentraciones mínimas de fármaco. La edad y el sexo no tuvieron un efecto clínicamente relevante sobre la respuesta al tratamiento con la combinación de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida.
La administración de 12,5 mg y 25 mg de hidroclorotiazida en pacientes insuficientemente controlados con la monoterapia de olmesartán medoxomilo 20 mg produjo reducciones adicionales de la presión arterial sistólica/diastólica en 24 horas, de 7/5 mm Hg y 12/7 mm Hg respectivamente, medidas por control ambulatorio de la presión arterial, en comparación con la monoterapia con olmesartán medoxomilo. Las reducciones medias adicionales de la presión arterial sistólica/diastólica en concentraciones mínimas de fármaco medidas de forma convencional, comparadas con los valores basales, fueron 11/10 mm Hg y 16/11 mm Hg, respectivamente.
La eficacia de la terapia de combinación de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida se mantuvo durante el tratamiento a largo plazo (un año). La supresión del tratamiento con olmesartán medoxomilo, con o sin tratamiento concomitante con hidroclorotiazida, no produjo hipertensión de rebote.
Se desconocen, por el momento, los efectos de la asociación a dosis fijas de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida sobre la morbimortalidad cardiovascular.
Cáncer de piel no-melanoma: con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación dependiente de la dosis acumulada entre HCTZ y el CPNM. En un estudio se incluyó a una población formada por 71.533 casos de CBC y 8.629 casos de CCE emparejados con 1.430.833 y 172.462 controles de la población, respectivamente. El uso de dosis altas de HCTZ (≥ 50.000 mg acumulados) se asoció a una OR ajustada de 1,29 (IC del 95%: 1,23–1,35) para el CBC y de 3,98 (IC del 95%: 3,68–4,31) para el CCE. Se observó una clara relación entre la dosis acumulada y la respuesta tanto en el CBC como en el CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio (CCE) y la exposición a HCTZ: 633 casos de cáncer de labios se emparejaron con 63.067 controles de la población, utilizando una estrategia de muestreo basada en el riesgo. Se demostró una relación entre la dosis acumulada y la respuesta con una OR ajustada de 2,1 (IC del 95%: 1,7–2,6) que aumentó hasta una OR de 3,9 (3,0–4,9) con el uso de dosis altas (~25.000 mg) y una OR de 7,7 (5,7–10,5) con la dosis acumulada más alta (~100.000 mg) (ver también sección 4.4).
Otra información
Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina con un antagonista de los receptores de la angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, en cuanto se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacológicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de la angiotensina II.
En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskiren a una terapia estándar con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina o un antagonista de los receptores de la angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 e insuficiencia renal crónica, enfermedad cardiovascular o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskiren que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskiren que en el de placebo.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Absorción y distribución
Olmesartán medoxomilo:
Olmesartán medoxomilo es un profármaco que se convierte rápidamente en un metabolito farmacológicamente activo, olmesartán, por acción de esterasas en la mucosa intestinal y en la sangre portal durante la absorción por el tracto gastrointestinal. No se ha detectado olmesartán medoxomilo sin metabolizar ni ninguna fracción molecular de medoxomilo de cadena lateral sin metabolizar en plasma o en heces. La biodisponibilidad absoluta media de los comprimidos de olmesartán fue del 25,6%.
La concentración plasmática máxima (Cmáx) media de olmesartán se alcanza aproximadamente a las 2 horas tras la administración oral de olmesartán medoxomilo, y las concentraciones plasmáticas de olmesartán aumentan aproximadamente de forma lineal al aumentar las dosis orales únicas hasta unos 80 mg.
Los alimentos tienen un efecto mínimo sobre la biodisponibilidad de olmesartán, por lo que olmesartán medoxomilo se puede administrar con o sin alimentos.
No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de olmesartán en función del sexo.
Olmesartán presenta un elevado grado de unión a proteínas plasmáticas (99,7%), pero son escasas las potenciales interacciones clínicamente relevantes por desplazamiento de la fijación a proteínas entre olmesartán y otros principios activos administrados conjuntamente que presentan una elevada fijación a proteínas (tal y como confirma la ausencia de interacción clínicamente significativa entre olmesartán medoxomilo y warfarina). El grado de unión de olmesartán a las células sanguíneas es insignificante. El volumen medio de distribución tras la administración intravenosa es bajo (16 – 29 L).
Hidroclorotiazida:
Tras la administración oral de la combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida, la media del tiempo hasta alcanzar la concentración máxima de hidroclorotiazida fue de 1,5 a 2 horas. Hidroclorotiazida se une a las proteínas plasmáticas en un 68% y su volumen de distribución aparente es de 0,83 – 1,14 l/kg.
Biotransformación y eliminación
Olmesartán medoxomilo:
El aclaramiento plasmático total de olmesartán fue 1,3 l/h (CV, 19%), relativamente bajo comparado con el flujo sanguíneo hepático (aproximadamente 90 l/h). Tras una dosis oral única de olmesartán medoxomilo marcado con 14C, se excretó en orina un 10 – 16% de la radiactividad administrada (en su mayor parte a las 24 horas de la administración de la dosis), y el resto de la radiactividad recuperada se excretó en heces. En función de la disponibilidad sistémica del 25,6%, se puede calcular que la cantidad absorbida de olmesartán se elimina tanto por excreción renal (aproximadamente el 40%) como por excreción hepatobiliar (aproximadamente el 60%). Toda la radiactividad recuperada correspondió a olmesartán. No se detectó ningún otro metabolito significativo. La recirculación enterohepática de olmesartán es mínima. Puesto que una gran proporción de olmesartán se excreta por vía biliar, el uso en pacientes con obstrucción biliar está contraindicado (ver sección 4.3).
La semivida de eliminación terminal de olmesartán estuvo comprendida entre 10 y 15 horas tras la administración oral de dosis múltiples. El estado de equilibrio estacionario se alcanzó tras las primeras dosis y no se observó más acumulación tras 14 días de administración repetida. El aclaramiento renal fue aproximadamente de 0,5 – 0,7 l/h y fue independiente de la dosis.
Hidroclorotiazida:
Hidroclorotiazida no se metaboliza en el hombre y se excreta casi totalmente de forma inalterada por la orina. Aproximadamente el 60% de la dosis oral se elimina de forma inalterada en un plazo de 48 horas. El aclaramiento renal es aproximadamente de 250 – 300 ml/min. La semivida de eliminación terminal de hidroclorotiazida es de 10 – 15 horas.
Olmesartán medoxomilo/Hidroclorotiazida
La biodisponibilidad sistémica de hidroclorotiazida se reduce alrededor de un 20% cuando se administra conjuntamente con olmesartán medoxomilo, pero esta leve reducción no comporta relevancia clínica. La cinética de olmesartán permanece inalterada por la administración conjunta de hidroclorotiazida.
Farmacocinética en poblaciones especiales
Personas mayores (65 años o más):
En pacientes hipertensos, el AUC de olmesartán en el estado de equilibrio estacionario aumentó aproximadamente un 35% en personas de edad avanzada (65 – 75 años) y aproximadamente un 44% en personas de edad muy avanzada (≥ 75 años) en comparación con el grupo de menor edad (ver sección 4.2).
Los limitados datos sugieren que el aclaramiento sistémico de hidroclorotiazida se reduce en las personas de edad avanzada tanto sanas como hipertensas, en comparación con los voluntarios jóvenes sanos.
Insuficiencia renal:
En pacientes con insuficiencia renal, el AUC de olmesartán en el estado estacionario aumentó un 62%, 82% y 179% en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación con los controles sanos (ver secciones 4.2 y 4.4).
La semivida de hidroclorotiazida se prolonga en pacientes con insuficiencia renal.
Insuficiencia hepática:
Tras la administración oral única, los valores del AUC de olmesartán en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada fueron un 6% y un 65% superiores, respectivamente, a los valores en los controles sanos correspondientes. La fracción no unida de olmesartán a las 2 horas de la administración de la dosis en sujetos sanos, en pacientes con insuficiencia hepática leve y en pacientes con insuficiencia hepática moderada fue 0,26%, 0,34% y 0,41%, respectivamente. Tras la administración de dosis repetidas en pacientes con insuficiencia hepática moderada, el valor medio del AUC de olmesartán fue de nuevo un 65% superior al de los controles sanos correspondientes. Los valores medios de la Cmáx de olmesartán fueron similares en pacientes con insuficiencia hepática y en sujetos sanos. Olmesartán medoxomilo no se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.2 y 4.4).
La insuficiencia hepática no afecta significativamente la farmacocinética de hidroclorotiazida.
Interacciones con medicamentos
Colesevelam, agente secuestrador de ácidos biliares:
La administración simultánea de 40 mg de olmesartán medoxomilo y 3.750 mg de colesevelam hidrocloruro en sujetos sanos, dio lugar a una reducción del 28 % en la Cmax y del 39 % en el AUC de olmesartán. Cuando se administró olmesartán medoxomilo 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro, se observaron menores efectos, una reducción del 4 % y del 15 % en la Cmax y el AUC, respectivamente. La vida media de eliminación de olmesartán se redujo en un 50 – 52 %, independientemente de si se administró simultáneamente o 4 horas antes de colesevelam hidrocloruro (ver sección 4.5).
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
El potencial tóxico de la combinación de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida se evaluó en estudios de toxicidad tras la administración de dosis orales repetidas en ratas y perros durante un máximo de 6 meses.
Como sucede con cada principio activo y con otros medicamentos de esta clase, el principal órgano toxicológico diana de la combinación fue el riñón. La combinación de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida indujo cambios renales funcionales (aumentos de nitrógeno ureico y de creatinina en suero). Dosis elevadas produjeron degeneración y regeneración tubular en riñones de rata y perro, probablemente por un cambio en la hemodinámica renal (reducción de la perfusión renal resultante de la hipotensión con hipoxia tubular y degeneración tubular celular). Además, la combinación olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida produjo una reducción de los parámetros eritrocitarios (eritrocitos, hemoglobina y hematocrito) y una disminución del peso del corazón en ratas.
Estos efectos también se han observado en otros antagonistas de los receptores AT1 e inhibidores de la ECA, y parecen haber sido inducidos por la acción farmacológica de dosis elevadas de olmesartán medoxomilo y parecen no ser relevantes en el hombre a las dosis terapéuticas recomendadas.
Los estudios de genotoxicidad realizados con la combinación de olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida además de con cada uno de los principios activos, no han revelado indicios de actividad genotóxica clínicamente relevante.
El potencial carcinogénico de la combinación olmesartán medoxomilo e hidroclorotiazida no se ha investigado, ya que no hubo evidencia de efectos carcinogénicos relevantes con los dos componentes de forma separada en las condiciones de uso clínico.
No hubo indicios de teratogenicidad en ratones y ratas tratados con las combinaciones de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida. Como era de esperar con medicamentos de esta clase, se ha observado fetotoxicidad en ratas, manifestada por la reducción significativa del peso corporal fetal, cuando se trataron las ratas durante la gestación con las combinaciones de olmesartán medoxomilo/hidroclorotiazida (ver secciones 4.3, 4.6).
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Núcleo del comprimido:
Croscarmelosa sódica (E466)
Manitol (E421)
Celulosa microcristalina (E460i)
Hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (E463)
Sílice coloidal anhidra (E551)
Estearato de magnesio (E572)
Laurilsulfato sódico (E487)
Olmesartán/Hidroclorotiazida Mylan 20 mg/12,5 mg
Cubierta pelicular:
Hipromelosa (E464)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Talco (E553b)
Olmesartán/Hidroclorotiazida Mylan 20 mg/25 mg
Cubierta pelicular:
Hipromelosa (E464)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Dióxido de titanio (E171)
Macrogol
Talco (E553b)
Óxido de hierro rojo (E172)
6.2. Incompatibilidades
No procede.
6.3. Periodo de validez
2 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 25°C.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Blíster laminado formado en frío de poliamida orientada/aluminio/cloruro de polivinilo/aluminio.
Envases de 14, 28, 30, 56, 90 y 98 comprimidos recubiertos con película.
Envases de tipo calendario de 28 comprimidos recubiertos con película.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna precaución especial para su eliminación.
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Mylan Pharmaceuticals, S.L.
C/ Plom, 2–4, 5ª planta
08038 – Barcelona
España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Olmesartán/Hidroclorotiazida Mylan 20 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 80359 Olmesartán/Hidroclorotiazida Mylan 20 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 80358
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 30/octubre/2015
Fecha de la última renovación: 21/noviembre/2019
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
03/2021