Ficha técnica - PARAPRES 16 mg COMPRIMIDOS
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Parapres 4 mg comprimidos
Parapres 8 mg comprimidos
Parapres 16 mg comprimidos
Parapres 32 mg comprimidos
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Parapres 4 mg comprimidos
Cada comprimido contiene 4 mg de candesartán cilexetilo.
Cada comprimido contiene 93,4 mg de lactosa monohidrato.
Parapres 8 mg comprimidos
Cada comprimido contiene 8 mg de candesartán cilexetilo.
Cada comprimido contiene 89,4 mg de lactosa monohidrato.
Parapres 16 mg comprimidos
Cada comprimido contiene 16 mg de candesartán cilexetilo
Cada comprimido contiene 81,3 mg de lactosa monohidrato.
Parapres 32 mg comprimidos
Cada comprimido contiene 32 mg de candesartán cilexetilo
Cada comprimido contiene 162,7 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido.
Parapres 4 mg comprimidos son comprimidos redondos, ranurados por las dos caras, de color blanco.
El comprimido se puede dividir en dosis iguales.
Parapres 8 mg comprimidos son comprimidos redondos, ranurados por las dos caras, de color rosa pálido.
El comprimido se puede dividir en dosis iguales.
Parapres 16 mg comprimidos son comprimidos redondos, de color rosa pálido con una cara convexa marcada con 16 y otra cara plana ranurada.
El comprimido se puede dividir en dosis iguales.
Parapres 32 mg comprimidos son comprimidos redondos, de color rosa pálido con dos caras convexas, una de ellas marcada con 32 y la otra ranurada.
El comprimido se puede dividir en dosis iguales.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Parapres está indicado en el:
- Tratamiento de la hipertensión esencial en adultos.
- Tratamiento de la hipertensión en niños y adolescentes de 6 años a < 18 años.
- Tratamiento de pacientes adultos con insuficiencia cardíaca y deterioro de la función sistólica ventricular izquierda (fracción de eyección ventricular izquierda ? 40%) cuando no se toleran los inhibidores de la Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), o como terapia adicional a los inhibidores de la ECA en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, a pesar del tratamiento óptimo, cuando el paciente no tolera los antagonistas del receptor de mineralcorticoide (ver secciones 4.2, 4.4, 4.5 y 5.1).
4.2. Posología y forma de administración
Posología en hipertensión
La dosis inicial recomendada y la dosis normal de mantenimiento de Parapres es de 8 mg una vez al día. La mayor parte del efecto antihipertensivo se alcanza en 4 semanas. En aquellos pacientes en los que la presión arterial no se controle adecuadamente, la dosis puede aumentarse a 16 mg una vez al día y hasta un máximo de 32 mg una vez al día. La terapia deberá ajustarse de acuerdo con la respuesta de la presión arterial.
Parapres también puede administrarse con otros agentes antihipertensivos (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1). Se ha demostrado que la adición de hidroclorotiazida tiene un efecto antihipertensivo aditivo con varias dosis de Parapres.
Pacientes de edad avanzada
No es necesario un ajuste de la dosis inicial en pacientes ancianos.
Pacientes con reducción del volumen intravascular
Se puede considerar una dosis inicial de 4 mg en pacientes con riesgo de hipotensión, tales como pacientes con una posible reducción del volumen intravascular (ver sección 4.4).
Pacientes con la función renal alterada
En pacientes que presentan una alteración de la función renal, incluidos pacientes sometidos a hemodiálisis, la dosis inicial es de 4 mg. La dosis debe ir ajustándose de acuerdo a la respuesta. Se dispone de una experiencia limitada en pacientes con insuficiencia renal de carácter muy grave o terminal (Cl creatinina < 15 ml/min). (ver sección 4.4).
Pacientes con una función hepática alterada
En pacientes que presentan una alteración de la función hepática de carácter leve a moderado se recomienda una dosis inicial de 4 mg una vez al día. La dosis deberá ajustarse de acuerdo a la respuesta. Parapres está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave y/o colestasis (ver secciones 4.3 y 5.2).
Pacientes de raza negra
El efecto antihipertensivo de candesartán es menos pronunciado en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas. Por tanto, puede ser necesario aumentar la dosis de Parapres y de los tratamientos concomitantes para controlar la presión arterial con más frecuencia en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas (ver sección 5.1).
Población pediátrica
Niños y adolescentes de 6 a <18 años
La dosis inicial recomendada es de 4 mg una vez al día.
- En pacientes que pesen < 50 kg: En pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada, la dosis puede aumentarse hasta un máximo de 8 mg una vez al día.
- En pacientes que pesen = 50 kg: En pacientes cuya presión arterial no esté adecuadamente controlada, la dosis puede aumentarse a 8 mg una vez al día y luego a 16 mg una vez al día si es necesario (ver sección 5.1).
No se han estudiado dosis superiores a 32 mg en pacientes pediátricos.
La mayor parte del efecto antihipertensivo se alcanza en 4 semanas.
Para los niños con posible depleción del volumen intravascular (por ejemplo, pacientes tratados con diuréticos, especialmente aquellos con insuficiencia renal), el tratamiento con Parapres debe iniciarse bajo estrecha supervisión médica y se debe considerar una dosis inicial más baja que la dosis general de inicio anteriormente mencionada (ver sección 4.4).
Parapres no se ha estudiado en niños con filtrado glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 m2 (ver sección 4.4).
Pacientes pediátricos de raza negra
El efecto antihipertensivo de candesartán es menos pronunciado en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas (ver sección 5.1)
Niños entre 1 año de edad y <6 años
No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños de 1 a < 6 años de edad. Los datos actualmente disponibles se describen en la sección 5.1, pero no se puede realizar una recomendación posológica.
Parapres está contraindicado en niños menores de 1 año (ver sección 4.3)
Posología en insuficiencia cardíaca
La dosis inicial normalmente recomendada es 4 mg una vez al día. El aumento de dosis hasta 32 mg una vez al día (dosis máxima) o hasta la dosis máxima tolerada, debe realizarse doblando la dosis a intervalos de al menos 2 semanas (ver sección 4.4). La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca debe comprender la valoración de la función renal incluyendo la monitorización de la creatinina y del potasio en suero. Parapres se puede administrar con otros tratamientos para la insuficiencia cardíaca, incluyendo inhibidores de la ECA, betabloqueantes, diuréticos y digitálicos o una combinación de estos medicamentos. Parapres se puede administrar de forma conjunta con un inhibidor de la ECA en pacientes con insuficiencia cardiaca sintomática, a pesar del tratamiento óptimo, cuando el paciente no tolera los antagonistas del receptor de mineralcorticoide. No se recomienda la combinación de un inhibidor de la ECA, un diurético ahorrador de potasio y Parapres y solamente se debe considerar tras una cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos potenciales (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.1).
Poblaciones especiales de pacientes:
No es necesario un ajuste inicial de la dosis en pacientes ancianos o en pacientes con reducción del volumen intravascular, con insuficiencia renal o con insuficiencia hepática leve a moderada.
Población pediátrica
La seguridad y eficacia de Parapres en niños, de edades comprendidas entre el nacimiento y los 18 años, no ha sido establecida para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca. No hay datos disponibles.
Forma de administración
Vía oral
Parapres se tomará una vez al día con o sin alimentos.
La biodisponibilidad del candesartán no se ve afectada por los alimentos.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad alprincipio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
Segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.4 y 4.6).
Insuficiencia hepática grave y/o colestasis.
Niños menores de 1 año de edad (ver sección 5.3).
El uso concomitante de Parapres con medicamentos que contienen aliskirén está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG<60ml/min/1,73m2) (ver sección 4.5 y 5.1).
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existe evidencia de que el uso concomitante de los inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén aumenta el riesgo de hipotensión, de hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). En consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de la angiotensina II o aliskirén (ver secciones 4.5 y 5.1)
Si se considera absolutamente necesaria la terapia de bloqueo dual, sólo se debe llevar a cabo bajo supervisión de un especialista y sujeta a una monitorización estrecha y frecuente de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
Insuficiencia renal
Al igual que con otros agentes inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, cabe esperar que se produzcan cambios en la función renal en pacientes susceptibles tratados con Parapres.
Cuando se administre Parapres a pacientes hipertensos con insuficiencia renal, se recomienda la realización de controles periódicos de los niveles de potasio sérico y de creatinina. Se dispone de una limitada experiencia en pacientes con insuficiencia renal muy grave o terminal (Cl creatinina< 15 ml/min.). En estos pacientes, Parapres debe ser cuidadosamente ajustado con una minuciosa monitorización de la presión arterial.
La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardíaca debe incluir controles periódicos de la función renal, especialmente en ancianos a partir de 75 años de edad y pacientes con función renal alterada. Durante el ajuste de la dosis de Parapres se recomienda realizar controles periódicos de niveles séricos de potasio y de creatinina. En los ensayos clínicos en insuficiencia cardíaca no se incluyeron pacientes con niveles de creatinina sérica >265 µmol/l (>3 mg/dl).
Uso en pacientes pediátricos incluidos los pacientes con insuficiencia renal
Parapres no se ha estudiado en niños con una tasa de filtración glomerular menor de 30 ml/min/1,73m2 (ver sección 4.2).
Tratamiento concomitante con inhibidores de la ECA en insuficiencia cardiaca
El riesgo de reacciones adversas, en especial hipotensión, hiperpotasemia, y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), puede aumentar cuando se emplea Parapres en combinación con un inhibidor de la ECA (ver sección 4.8). Tampoco se recomienda la triple combinación de un inhibidor de la ECA, de un antagonista del receptor de mineralcorticoide y candesartán. El uso de estas combinaciones se debe llevar a cabo bajo supervisión de un especialista y debe estar sujeto a una monitorización estrecha y frecuente de la función renal, de los niveles electrolitos y la presión arterial.
No se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
Hemodiálisis
Durante la diálisis la presión arterial puede ser especialmente sensible al bloqueo de los receptores AT1 como resultado de la reducción del volumen plasmático y la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por lo tanto, debe ajustarse cuidadosamente la dosis de Parapres mediante una monitorización minuciosa de la presión arterial en pacientes sometidos a hemodiálisis.
Estenosis de la arteria renal
Medicamentos que afectan al sistema renina‑angiotensina‑aldosterona, incluyendo los antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II), pueden incrementar la urea sanguínea y la creatinina sérica en pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral en casos de riñón único.
Trasplantados renales
No se dispone de experiencia en la administración de Parapres a pacientes sometidos a trasplante renal reciente.
Hipotensión
En pacientes con insuficiencia cardíaca puede producirse hipotensión durante el tratamiento con Parapres. También puede producirse en pacientes hipertensos con una reducción del volumen intravascular; por ejemplo, en aquellos pacientes que reciben altas dosis de diuréticos. Debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento e intentar corregir la hipovolemia.
En los niños con posible depleción del volumen intravascular (por ejemplo, pacientes tratados con diuréticos, especialmente aquellos con insuficiencia renal), el tratamiento con candesartán debe iniciarse bajo estrecha supervisión médica y se debe considerar una dosis inicial más baja (ver sección 4.2).
Anestesia y cirugía
En pacientes tratados con antagonistas de la angiotensina II, puedeaparecer hipotensión durante la anestesia y la cirugía debido al bloqueo delsistema renina-angiotensina. Muy raramente, la hipotensión puede ser tangrave como para requerir la administración de fluidos intravenosos y/ovasopresores.
Estenosis aórtica y de la válvula mitral (cardiomiopatía hipertrófica obstructiva)
Al igual que con otros vasodilatadores, debe tenerse especial precaución en pacientes con estenosis aórtica o de la válvula mitral hemodinámicamente importante, o con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva.
Hiperaldosteronismo primario
Generalmente, los pacientes con hiperaldosteronismo primario no responden a medicamentos antihipertensivos que actúan mediante la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Por ello, no se recomienda el uso de Parapres en esta población.
Hiperpotasemia
El uso concomitante de Parapres y diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan incrementar los niveles de potasio (como la heparina) pueden dar lugar a un incremento del potasio sérico en pacientes hipertensos. Se deberá monitorizar los niveles de potasio cuando se estime apropiado.
Puede producirse hiperpotasemia en pacientes con insuficiencia cardíaca tratados con Parapres . Se recomienda el control periódico de potasio sérico. No se recomienda la combinación de un inhibidor de la ECA, un diurético ahorrador de potasio (por ejemplo, espironolactona) y Parapres y sólo debe plantearse tras una cuidadosa evaluación de los beneficios y riesgos potenciales.
General
En pacientes en los que el tono vascular y la función renal dependan predominantemente de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej. pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad renal subyacente, incluyendo estenosis de la arteria renal), el tratamiento con otros medicamentos que afectan este sistema se ha asociado a hipotensión aguda, azotemia, oliguria, o, raramente, insuficiencia renal aguda. La posibilidad de efectos similares no puede excluirse con ARA-II.. Al igual que con otros agentes antihipertensivos, un descenso excesivo de la tensión arterial en pacientes con cardiopatía isquémica o enfermedad cerebrovascular isquémica puede provocar infarto de miocardio o accidente vascular cerebral.
El efecto antihipertensivo del candesartán puede verse potenciado por otros medicamentos que puedan disminuir la presión arterial, en caso de prescribirse como antihipertensivos o para otras indicaciones.
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Embarazo
No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARA-II) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARA-II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA-II, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
En las pacientes post-menarquía se debe evaluar de forma regular la posibilidad de embarazo. Es necesario facilitar información y/o acciones a tomar para prevenir el riesgo de exposición durante el embarazo (ver secciones 4.3 y 4.6).
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Los compuestos que se han evaluado durante los estudios de farmacocinética clínica incluyen hidroclorotiazida, warfarina, digoxina, anticonceptivos orales (por ej. etinilestradiol/levonorgestrel), glibenclamida, nifedipino y enalapril. No se han identificado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con otros medicamentos.
El uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos (como la heparina) pueden incrementar los niveles de potasio. Se deberán monitorizar los niveles de potasio cuando se considere apropiado (ver sección 4.4).
Se han descrito aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y su toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA. Un efecto similar puede producirse con los ARA-II. No se recomienda el uso de candesartán con litio. Si se demuestra que el uso de dicha combinación es necesaria, se recomienda un cuidadoso control de los niveles séricos de litio.
Cuando se administran de forma concomitante ARA-II y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) (como inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINEs no selectivos) puede disminuir el efecto antihipertensivo.
Al igual que ocurre con los inhibidores de la ECA, el uso concomitante de ARA-II y AINEs, puede provocar un aumento del riesgo de empeoramiento de la función renal, incluyendo una posible insuficiencia renal aguda, y un aumento del potasio sérico, especialmente en pacientes con trastornos previos de la función renal. La combinación debe administrarse con precaución, especialmente en pacientes ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y se evaluará la necesidad de controlar la función renal tras el inicio del tratamiento concomitante y posteriormente, de forma periódica.
Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskirén, se asocia a una mayor frecuencia de acontecimientos adversos como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el sistema de renina-angiotensina-aldosterona (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).
Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
No se recomienda el uso de los ARA-II durante el primer trimestre del embarazo (ver sección 4.4). Está contraindicado el uso de los ARA-II durante el segundo y tercer trimestre del embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica sobre el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Antagonistas de los Receptores de Angiotensina II (ARA-II) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para este tipo de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARA-II, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARA-II y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición a ARA-II durante el segundo y tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3).
Si se produce una exposición a ARA-II a partir del segundo trimestre del embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los recién nacidos cuyas madres hayan sido tratadas con ARA-II deberán ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Puesto que no existe información relativa a la utilización de este medicamento durante la lactancia, se recomienda no administrar Parapres durante este periodo. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios para evaluar los efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, deberá tenerse presente que durante el tratamiento con Parapres puede producirse ocasionalmente desvanecimiento o cansancio.
4.8. Reacciones adversas
Tratamiento de la hipertensión arterial
Las reacciones adversas ocurridas durante los ensayos clínicos controlados fueron leves y transitorias. La incidencia global de acontecimientos adversos no mostró relación con la dosis o la edad. Los abandonos durante el tratamiento debidos a acontecimientos adversos fueron similares con candesartán cilexetilo (3,1%) y placebo (3,2%).
En un análisis conjunto de los datos de los ensayos clínicos con pacientes hipertensos las reacciones adversas con candesartán cilexetilo se definieron en base a una incidencia de reacciones adversas con candesartán cilexetilo de al menos 1% mayor que la incidencia observada con placebo. Teniendo en cuenta esta definición, las reacciones adversas más frecuentemente observadas fueron mareo/vértigo, cefalea e infección respiratoria.
La siguiente tabla recoge las reacciones adversas de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización.
Las frecuencias empleadas en las tablas de la sección 4.8 son: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000) y no conocidas (no pudiendo ser estimadas según los datos disponibles):
| Clasificación de órganos del sistema | Frecuencia | Reacción adversa |
| Infecciones e infectaciones | Frecuente | Infección respiratoria |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Muy raras | Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Muy raras | Hiperpotasemia, hiponatremia |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuente | Mareo/vértigo, cefalea |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Muy raras | Tos |
| Trastornos gastrointestinales | Muy raras No conocida | Náuseas Diarrea |
| Trastornos hepatobiliares | Muy raras | Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Muy raras | Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y óseos | Muy raras | Dolor de espalda, artralgia, mialgia |
| Trastornos renales y urinarios | Muy raras | Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes susceptibles (ver sección 4.4) |
Resultados analíticos:
En general, no se ha observado que Parapres produzca alteraciones clínicamente importantes sobre los parámetros de laboratorio habituales. Al igual que otros inhibidores del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se han observado pequeños descensos de hemoglobina. Normalmente no es necesaria la monitorización rutinaria de los parámetros de laboratorio en pacientes que están tomando Parapres. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia renal, se recomienda la monitorización periódica de los niveles de potasio sérico y de creatinina.
Tratamiento de la insuficiencia cardíaca
El perfil de acontecimientos adversos de Parapres en pacientes adultos con insuficiencia cardíaca es consistente con la farmacología del fármaco y el estado del paciente. En el programa de ensayos clínicos CHARM, en el que se comparó Parapres en dosis de hasta 32 mg (n=3.803) con placebo (n=3.796), el 21,0% del grupo de candesartán cilexetilo y el 16,1% del grupo placebo interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos. Las reacciones adversas más frecuentemente observadas fueron hiperpotasemia, hipotensión e insuficiencia renal. Estos acontecimientos fueron más frecuentes en pacientes con edades superiores a 70 años, en pacientes diabéticos o en sujetos que habían recibido otros medicamentos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, en particular un inhibidor de la ECA y/o espironolactona.
La siguiente tabla recoge las reacciones adversas de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización.
| Clasificación de órganos | Frecuencia | Reacción adversa |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | Muy raras | Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | Frecuente | Hiperpotasemia |
| Muy raras | Hiponatremia | |
| Trastornos del sistema nervioso | Muy raras | Mareo, cefalea |
| Trastornos vasculares | Frecuente | Hipotensión |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Muy raras | Tos |
| Trastornos gastrointestinales | Muy raras | Náuseas |
| Trastornos hepatobiliares | Muy raras | Aumento de enzimas hepáticas, función hepática anormal o hepatitis |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | Muy raras | Angioedema, erupción cutánea, urticaria, prurito |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo y óseas | Muy raras | Dolor de espalda, artralgia, mialgia |
| Trastornos renales y urinarios | Frecuente | Alteración renal, incluyendo insuficiencia renal en pacientes susceptibles (ver sección 4.4) |
Resultados analíticos:
La hiperpotasemia e insuficiencia renal son frecuentes en pacientes tratados con Parapres para la indicación de insuficiencia cardíaca. Se recomienda el control periódico de los niveles séricos de creatinina y potasio (ver sección 4.4).
La seguridad de candesartán cilexetilo se controló en 255 niños y adolescentes hipertensos, de 6 a <18 años de edad, durante un estudio de eficacia clínica de 4 semanas y un estudio de diseño abierto de 1 año (ver sección 5.1). En casi todas las diferentes clases de órganos y sistemas, la frecuencia de los acontecimientos adversos en niños estuvieron dentro del intervalo de frecuentes/poco frecuentes. Mientras que la naturaleza y la gravedad de los acontecimientos adversos fueron similares a las de los adultos (ver la tabla anterior), la frecuencia de todos los acontecimientos adversos fueron más elevadas en los niños y adolescentes, en particular en:
- Cefalea, mareos e infección respiratoria de vías altas, son ¿muy frecuentes¿ (es decir, =1/10) en niños y ¿frecuentes¿ (=1/100 a <1/10) en adultos.
- Tos es ¿muy frecuente¿ (es decir, =1/10) en niños y ¿muy rara¿ (<1/10.000) en adultos.
- Erupción cutánea es ¿frecuente¿ (es decir, =1/100 a <1/10) en niños y ¿muy rara¿ (<1/10.000) en adultos.
- Hiperpotasemia, hiponatremia y función hepática anormal son ¿poco frecuentes¿ (=1/1.000 a <1/100) en niños y ¿muy raras¿ (<1/10.000) en adultos.
- Arritmia sinusal, nasofaringitis, pirexia son ¿frecuentes¿ (es decir, =1/100 a <1/10) y el dolor orofaríngeo es ¿muy frecuente¿ (es decir, =1/10) en los niños, pero no se presentan en los adultos. Sin embargo, estos son temporales y son enfermedades generalizadas en la infancia.
El perfil de seguridad global de candesartán en pacientes pediátricos no difiere significativamente del perfil de seguridad en adultos.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.
4.9. Sobredosis
Síntomas
Considerando su actividad farmacológica, la manifestación más probable es la hipotensión sintomática y mareo. En informes de casos individuales de sobredosis (de hasta 672 mg de candesartán cilexetilo) en adultos, la recuperación del paciente no resultó problemática.
Tratamiento
Si se produjese una hipotensión sintomática, deberá instaurarse un tratamiento sintomático y monitorizar las constantes vitales. El paciente se colocará en posición supina con las piernas elevadas. Si todo esto no fuera suficiente, deberá aumentarse el volumen plasmático mediante la infusión de, por ejemplo, solución salina isotónica. Si las medidas anteriormente mencionadas no resultan tampoco suficientes, pueden administrarse medicamentos simpaticomiméticos.
Candesartán no se elimina por hemodiálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo fármaco terapéutico: Antagonistas de la angiotensina II, código ATC C09C A06.
Mecanismo de acción
La angiotensina II es la principal hormona vasoactiva del sistema renina‑angiotensina‑aldosterona e interviene en la fisiopatología de la hipertensión, insuficiencia cardíaca y otras alteraciones cardiovasculares. Interviene también en la patogénesis de la lesión e hipertrofia orgánica. Los principales efectos fisiológicos de la angiotensina II, tales como la vasoconstricción, la estimulación de la producción de aldosterona, la regulación de la homeostasis de sales y agua y la estimulación del crecimiento celular, están mediados por el receptor de tipo 1 (AT1).
Efectos farmacodinámicos
Candesartán cilexetilo es un profármaco adecuado para uso oral. Se convierte rápidamente en el principio activo, candesartán, por hidrólisis del éster durante la absorción a través del tracto gastrointestinal. El candesartán es un ARA-II, selectivo para los receptores AT1, a los que se une fuertemente y de los que se disocia lentamente. No presenta actividad agonista.
El candesartán no inhibe la ECA, que convierte la angiotensina I en angiotensina II y degrada la bradiquinina. No se produce efecto en la ECA ni potenciación de la bradiquinina o sustancia P. En ensayos clínicos controlados que comparan candesartán con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos fue inferior en pacientes que recibían candesartán cilexetilo. El candesartán no se unió o bloqueó otros receptores hormonales o canales iónicos considerados importantes en la regulación cardiovascular. El antagonismo de los receptores de la angiotensina II (AT1) causa un aumento relacionado con la dosis de los niveles plasmáticos de renina, de los niveles de angiotensina I y angiotensina II y un descenso de la concentración plasmática de aldosterona.
Eficacia clínica y seguridad
Hipertensión
En la hipertensión, candesartán causa una reducción prolongada y dosis-dependiente de la presión sanguínea arterial. La acción antihipertensiva se debe a la disminución de la resistencia periférica sistémica, sin que se produzca un aumento reflejo del ritmo cardíaco. No existen indicios que indiquen una hipotensión grave o exagerada con la primera dosis o un efecto rebote después del cese del tratamiento.
Después de la administración de una dosis única de candesartán cilexetilo, el inicio del efecto antihipertensivo tiene lugar generalmente durante las primeras 2 horas. Con un tratamiento continuo, la mayor reducción en la presión sanguínea con cualquier dosis se alcanza generalmente dentro de las cuatro semanas y se mantiene durante el tratamiento a largo plazo. Según un metanálisis, el efecto adicional medio de un aumento de dosis de 16 mg a 32 mg una vez al día fue pequeño. Teniendo en cuenta la variabilidad interindividual, en algunos pacientes cabe esperar un efecto superior a la media. Candesartán cilexetilo una vez al día proporciona una reducción eficaz y constante de la presión durante 24 horas, con una escasa diferencia entre los efectos pico y valle durante el intervalo de dosificación. Se ha comparado el efecto antihipertensivo y la tolerabilidad de candesartán y losartán en dos estudios aleatorizados, doble ciego, en un total de 1.268 pacientes con hipertensión leve a moderada. La reducción mínima de la presión arterial (sistólica/diastólica) fue de 13,1/10,5 mmHg con candesartán cilexetilo 32 mg una vez al día y de 10,0/8,7 mmHg con losartán potásico 100 mg una vez al día (diferencia en la reducción de la presión arterial 3,1/1,8 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Cuando el candesartán cilexetilo se utiliza junto con hidroclorotiazida, la reducción en la presión sanguínea es aditiva. También se observa un incremento del efecto antihipertensivo cuando el candesartán cilexetilo se combina con amlodipino o felodipino.
Los medicamentos que bloquean el sistema renina-angiotensina-aldosterona presentan un efecto antihipertensivo menos pronunciado en pacientes de raza negra (normalmente se trata de una población con niveles bajos de renina) que en pacientes de otras razas. Este también es el caso de candesartán. En un ensayo clínico abierto en 5.156 pacientes con hipertensión diastólica, la reducción de la presión arterial durante el tratamiento con candesartán fue significativamente menor en pacientes de raza negra que en pacientes de otras razas (14,4/10,3 mmHg frente a 19,0/12,7 mmHg, p<0,0001/p<0,0001).
Candesartán incrementa el flujo sanguíneo renal y no modifica o aumenta la velocidad de filtración glomerular mientras que se reduce la resistencia vascular y la fracción de filtración. En un estudio clínico llevado a cabo durante 3 meses en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 y microalbuminuria, el tratamiento antihipertensivo con candesartán cilexetilo redujo la excreción urinaria de albúmina (relación albúmina/creatinina, media 30%, intervalo de confianza del 95% 15–42%). Actualmente, no existen datos sobre el efecto de candesartán en la progresión de la nefropatía diabética.
Los efectos de candesartán cilexetilo 8–16 mg (dosis media de 12 mg), una vez al día, sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular se evaluaron en un ensayo clínico aleatorizado en 4.937 pacientes ancianos (con edades comprendidas entre 70 – 89 años de edad; 21% de 80 años de edad en adelante) con hipertensión leve a moderada, a los que se les realizó un seguimiento durante una media de 3,7 años (¿Study on COgnition and Prognosis in the Elderly¿). Los pacientes fueron tratados con candesartán cilexetilo o placebo y otro tratamiento antihipertensivo adicional en caso necesario. La presión arterial disminuyó de 166/90 a 145/80 mmHg en el grupo con candesartán, y de 167/90 a 149/82 mmHg en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en la variable primaria, eventos cardiovasculares importantes (mortalidad cardiovascular, ictus no fatal e infarto de miocardio no fatal). En el grupo de candesartán se registraron 26,7 eventos por 1.000 pacientes-año frente a 30,0 eventos por 1.000 pacientes-año en el grupo control (riesgo relativo 0,89, IC 95% de 0,75 a 1,06, p=0,19).
Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista de los receptores de angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular, o diabetes mellitus tipo II acompañada con evidencia de daño en los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo II y nefropatía diabética.
Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, mientras que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II.
En consecuencia, no se deben utilizar de forma concomitante los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskirén a una terapia estándar con un inhibidor de la ECA y un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo II y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un incremento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron ambos numéricamente más frecuentes en el grupo tratado con aliskirén que en el grupo placebo, y se notificaron acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo tratado con aliskirén que en el grupo tratado con placebo.
Población pediátrica ¿ Hipertensión
El efecto antihipertensivo de candesartán fue evaluado en niños hipertensos de edades comprendidas entre 1 y < 6 años y entre 6 y <17 años en dos ensayos aleatorizados multicéntricos, doble ciego, de 4 semanas con búsqueda de dosis.
En los niños de 1 a < 6 años, 93 pacientes, el 74% de los cuales tenían enfermedad renal, se asignaron al azar para recibir una dosis oral de candesartán cilexetilo en suspensión de 0.05, 0.20 y 0.40 mg/kg una vez al día. El método principal de análisis fue la pendiente del cambio en la presión arterial sistólica (PAS) en función de la dosis. La PAS y la presión arterial diastólica (PAD) se redujeron de 12.0/11.1 a 6.0/5.2 mmHg desde el inicio en las tres dosis de candesartán cilexetilo. Sin embargo, como no hubo grupo placebo, la verdadera magnitud del efecto de la presión arterial sigue siendo incierta lo que dificulta una evaluación concluyente del balance beneficio-riesgo en este grupo de edad.
En niños de 6 a <17 años, 240 pacientes fueron asignados aleatoriamente para recibir bien placebo bien dosis baja, media o alta de candesartán cilexetilo en una proporción de 1:2:2:2. Para los niños que pesaban < 50 kg, las dosis de candesartán cilexetilo fueron de 2, 8 o 16 mg una vez al día. En los niños que pesan > 50 kg, las dosis de candesartán fueron 4, 16 o 32 mg una vez al día. Candesartán a dosis agrupadas redujo la PAS en reposo un 10,2 mmHg (P<0.0001) y la PAD en reposo (P=0.0029) en 6,6 mmHg, respecto al valor basal. En el grupo de placebo, hubo también una reducción de 3,7 mmHg en PAS en reposo (p=0.0074) y 1,80 mmHg para PAD en reposo (p=0.0992) respecto al valor basal. A pesar del gran efecto placebo, todas las dosis de candesartán individuales (y todas las dosis agrupadas) fueron significativamente superiores a placebo. Se llegó a la respuesta máxima en la reducción de la presión arterial en niños menores y mayores de 50 kg con dosis de 8 mg y 16 mg, respectivamente, y el efecto se estabilizó después de ese punto. De los incluidos en el estudio, el 47% fueron pacientes de raza negra y el 29% fueron mujeres, con una edad media ± DE de 12.9±2.6 años.
En niños de 6 a < 17 años hubo una tendencia a un menor efecto sobre la presión arterial en pacientes de raza negra en comparación con pacientes de otras razas.
Insuficiencia cardíaca
El tratamiento con candesartán cilexetilo reduce la mortalidad y la hospitalización por insuficiencia cardíaca y mejora los síntomas de los pacientes con disfunción sistólica ventricular izquierda tal y como se demostró en el programa de ensayos ¿Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and morbidity¿ (CHARM).
Este programa de ensayos, controlado con placebo, doble-ciego en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica (ICC) con clase funcional II a IV de la NYHA, constaba de tres estudios separados: CHARM-Alternativo (n=2.028) en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ?40% no tratados con un inhibidor de la ECA por intolerancia (principalmente por tos, 72%), CHARM-Añadido (n=2.548) en pacientes con FEVI ?40% y tratados con un inhibidor de la ECA, y CHARM-Preservado (n=3.023) en pacientes con FEVI >40%. Los pacientes con tratamiento inicial de ICC óptimo fueron aleatorizados al grupo de placebo o de candesartán cilexetilo (ajustado a partir de 4 mg u 8 mg una vez al día hasta 32 mg una vez al día o la dosis máxima tolerada; dosis media 24 mg) y se realizó un seguimiento durante una media de 37,7 meses. Tras 6 meses de tratamiento, el 63% de pacientes todavía tratados con candesartán cilexetilo (89%) estaban recibiendo la dosis diana de 32 mg.
En CHARM-Alternativo, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, disminuyó significativamente con candesartán en comparación con placebo harzard ratio (HR) 0,77 (IC 95%: 0,67 a 0,89, p<0,001). Esto corresponde con una reducción del riesgo relativo del 23%. El 33,0% (IC 95%: 30,1 a 36,0) de los pacientes tratados con candesartán y el 40,0% (IC 95%: 37,0 a 43,1) de los pacientes tratados con placebo experimentaron esta variable, diferencia absoluta 7,0% (IC 95%: 11,2 a 2,8). Fue preciso tratar a catorce pacientes durante todo el estudio para prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. La variable combinada de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por ICC se redujo también significativamente con candesartán HR 0,80 (IC 95%: 0,70 a 0,92, p=0,001). El 36,6% (IC 95%: 33,7 a 39,7) de los pacientes tratados con candesartán y el 42,7% (IC 95%: 39,6 a 45,8) de los pacientes tratados con placebo experimentaron esta variable, diferencia absoluta 6,0% (IC 95%: 10,3 a 1,8). Tanto la mortalidad como la morbilidad (hospitalización por ICC), componentes de estas variables combinadas, contribuyeron al efecto favorable de candesartán. El tratamiento con candesartán cilexetilo produjo una mejora de la clase funcional de la NYHA (p=0,008).
En CHARM-Añadido, la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, disminuyó significativamente con candesartán en comparación con placebo HR 0,85 (IC 95%: 0,75 a 0,96, p=0,011). Esto se corresponde con una reducción del riesgo relativo del 15%. El 37,9% (IC 95%: 35,2 a 40,6) de los pacientes tratados con candesartán y el 42,3% (IC 95%: 39,6 a 45,1) de los tratados con placebo experimentaron esta variable, diferencia absoluta 4,4% (IC 95%: 8,2 a 0,6). Fue preciso tratar a veintitrés pacientes durante todo el estudio para prevenir la muerte de un paciente por evento cardiovascular o la hospitalización por insuficiencia cardíaca. El criterio de valoración conjunto de mortalidad por todas las causas o primera hospitalización por ICC se redujo también significativamente con candesartán HR 0,87 (IC 95%: 0,78 a 0,98, p=0,021). El 42,2% (IC 95%: 39,5 a 45,0) de los pacientes tratados con candesartán y el 46,1% (IC 95%: 43,4 a 48,9) de los tratados con placebo experimentaron esta variable, diferencia absoluta 3,9% (IC 95%: 7,8 a 0,1). Tanto la mortalidad como la morbilidad, componentes de estas variables combinadas, contribuyeron al efecto favorable de candesartán. El tratamiento con candesartán cilexetilo produjo a una mejora de la clase funcional de la NYHA (p=0,020).
En CHARM-Preservado, no se obtuvo una reducción estadísticamente significativa en la variable combinada de mortalidad cardiovascular o primera hospitalización por ICC, HR 0,89 (IC 95% 0,77 a 1,03, p=0,118).
Cuando se evaluó por separado la mortalidad por todas las causas en cada uno de los tres estudios CHARM, ésta no se redujo de forma estadísticamente significativa. Sin embargo, también se evaluó la mortalidad por todas las causas en poblaciones globales, de CHARM-Alternativo y CHARM-Añadido HR 0,88 (IC 95%: 0,79 a 0,98, p=0,018) y de los tres estudios HR 0,91 (IC 95%: 0,83 a 1,00, p= 0,055).
Los efectos beneficiosos de candesartán fueron constantes independientemente de la edad, sexo y medicación concomitante. Candesartán fue también efectivo en pacientes que recibían beta-bloqueantes e inhibidores de la ECA al mismo tiempo y se obtuvo un beneficio tanto si los pacientes tomaban o no inhibidores de la ECA a las dosis diana recomendadas por las guías terapéuticas.
En pacientes con ICC y reducción de la función sistólica ventricular izquierda (FEVI = 40%), candesartán reduce la resistencia vascular sistémica y la presión de enclavamiento capilar pulmonar, aumenta la actividad de la renina plasmática y la concentración de angiotensina II y reduce la concentración de aldosterona.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Absorción y distribución
Tras la administración oral, el candesartán cilexetilo se convierte en el principio activo candesartán. La biodisponibilidad absoluta del candesartán es de aproximadamente un 40% después de la administración de una solución oral de candesartán cilexetilo. La biodisponibilidad relativa de los comprimidos en comparación con la misma solución oral es aproximadamente del 34%, con muy poca variabilidad. La biodisponibilidad absoluta estimada del comprimido es, por lo tanto, del 14%. La concentración sérica máxima media (Cmax) se alcanza a de 3 a 4 horas después de la toma del comprimido. Las concentraciones séricas de candesartán se incrementan linealmente con dosis crecientes en el intervalo de dosis terapéutico. No se observaron diferencias en la farmacocinética relacionadas con el sexo. El área bajo la curva de la concentración sérica frente al tiempo (ABC) del candesartán no se afecta significativamente por la comida.
El candesartán se une en gran proporción a las proteínas plasmáticas (más de un 99%). El volumen de distribución aparente del candesartán es de 0,1 l/kg.
La biodisponibilidad del candesartán no se ve afectada por los alimentos.
Biotransformación y eliminación
El candesartán se elimina inalterado principalmente en la orina y bilis y en una pequeña proporción se elimina por metabolismo hepático (CYP2C9). Los estudios de interacción disponibles no muestran ningún efecto sobre el CYP2C9 y CYP3A4. En función de los datos in vitro, no cabría esperar que se produjera interacción in vivo con medicamentos cuyo metabolismo es dependiente de los isoenzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4. La vida media terminal del candesartán es de aproximadamente 9 horas. No se produce acumulación tras dosis múltiples.
El aclaramiento plasmático total es de unos 0,37 ml/min/kg, con un aclaramiento renal de 0,19 ml/min/kg. La eliminación renal de candesartán se produce por filtración glomerular y por secreción tubular activa. Después de una dosis oral de candesartán cilexetilo marcado radiactivamente con C14, aproximadamente un 26% de la dosis se excreta en orina como candesartán y un 7% como un metabolito inactivo, mientras que aproximadamente el 56% de la dosis se recupera en las heces como candesartán y un 10% como metabolito inactivo.
Farmacocinética en poblaciones especiales
En comparación con sujetos jóvenes, en pacientes ancianos (mayores de 65 años) se produce un incremento en la Cmax y la ABC del candesartán de aproximadamente el 50% y el 80%, respectivamente. Sin embargo, la respuesta a la presión sanguínea y la incidencia de acontecimientos adversos es similar después de una dosis de Parapres en pacientes jóvenes y pacientes ancianos (ver sección 4.2).
En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, la Cmax y ABC de candesartán aumentaron durante la administración repetida aproximadamente un 50% y 70%, respectivamente, pero la t1/2 no varió, en comparación con los pacientes con función renal normal. Los correspondientes cambios en pacientes con insuficiencia renal grave eran aproximadamente del 50% y 110%, respectivamente. La t1/2 terminal de candesartán era aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal grave. El ABC de candesartán en pacientes sometidos a hemodiálisis era similar al de los pacientes con insuficiencia renal grave.
En dos estudios, ambos incluyendo pacientes con insuficiencia hepática de carácter leve a moderado, se produjo un incremento de aproximadamente un 20% en un estudio y de un 80% en el otro estudio en la ABC media del candesartán (ver sección 4.2). No hay experiencia en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Población pediátrica
Las propiedades farmacocinéticas de candesartán fueron evaluados en niños hipertensos de 1 a < 6 años y 6 a < 17 años en dos estudios farmacocinéticos de dosis única.
En los niños de 1 a < 6 años, 10 niños con un peso de 10 a < 25 kg recibieron una dosis única de 0,2 mg/kg en suspensión oral. No hubo correlación entre la Cmax y el ABC con la edad o el peso. No hay datos de aclaramiento que se hayan recogido, por lo que la posibilidad de una correlación entre el aclaramiento y el peso/edad en esta población es desconocida.
En los niños de 6 a < 17 años, 22 niños recibieron una dosis única de 16 mg en comprimidos. No hubo correlación entre la Cmax y el ABC con la edad. Sin embargo, el peso parece que se correlaciona significativamente con la Cmax (p=0.012) y el ABC (p=0.011). No se recogieron datos de aclaramiento, por lo tanto, es desconocida la posibilidad de una correlación entre el aclaramiento y el peso/edad en esta población.
Niños > 6 años de edad tuvieron una exposición similar a los adultos, al darles la misma dosis.
La farmacocinética de candesartán cilexetilo no ha sido investigada en pacientes pediátricos de < 1 año de edad.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
No hay evidencias de toxicidad sistémica o de órganos diana anormales con las dosis clínicamente recomendadas. En los estudios de seguridad preclínicos, dosis altas de candesartáncilexetilo poseen efectos renales y sobre parámetros de eritrocitos en ratones, ratas, perros y monos. Candesartán cilexetilocausó una reducción de los parámetros de eritrocitos (eritrocitos, hemoglobina, hematocrito). Candesartáncilexetilo indujo efectos renales (como nefritis intersticial, distensión tubular, túbulos basófilos; aumento de las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina) que podrían ser secundarios al efecto hipotensor, causando alteraciones de la perfusión renal. Asimismo, candesartán cilexetiloindujo hiperplasia/hipertrofia de células yuxtaglomerulares. Estos cambios se consideran causados por la acción farmacológica de candesartáncilexetilo. A dosis terapéuticas de candesartáncilexetilo en humanos, la hiperplasia/hipertrofia de las células yuxtaglomerulares renales parece que carece de importancia.
En fases avanzadas del embarazo se ha observado fetotoxicidad (ver sección 4.6).
Los datos de los ensayos de mutagénesis in vitro e in vivo indican que candesartán cilexetilo no ejerce una actividad mutagénica o clastogénica en condiciones de uso clínico.
No hubo evidencias de carcinogenicidad.
En los estudios preclínicos en ratas normotensas neonatales y juveniles, candesartán cilexetilo causó una reducción del peso corporal y del peso del corazón. Al igual que en los animales adultos, se considera que estos efectos son resultado de la acción farmacológica de candesartán cilexetilo. A la dosis más baja ensayada, 10 mg/kg, la exposición a candesartán cilexetilo fue de 12 a 78 veces la exposición alcanzada en los niños de 1 a menos de 6 años tratados con 0,2 mg/kg de candesartán cilexetilo, y de 7 a 54 veces la encontrada en niños de 6 a menos de 17 años, tratados con 16 mg/kg de candesartán cilexetilo. Como en estos estudios, no fue identificado un nivel sin efecto observado, se desconoce el margen de seguridad de los efectos sobre el peso del corazón y, por tanto, la relevancia clínica de dicho hallazgo.
El sistema renina-angiotensina-aldosterona desempeña un papel crítico en el desarrollo de los riñones dentro del útero. Se ha demostrado que el bloqueo de este sistema, da lugar a un desarrollo anormal del riñón en ratones muy jóvenes. La administración de fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona puede alterar el desarrollo renal normal. Por lo tanto, los niños menores de 1 año no deben recibir Parapres (ver sección 4.3).
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Carmelosa de calcio
Hidroxipropilcelulosa
Lactosa monohidrato
Estearato de magnesio
Almidón de maíz
Macrogol
Óxido de hierro rojo E-172 (en comprimidos de 8 mg, 16 mg y 32 mg)
6.2. Incompatibilidades
No procede
6.3. Periodo de validez
3 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de30°C.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Envase calendario. Cada envase contiene 14 comprimidos (sólo en comprimidos de 4 mg) ó 28 comprimidos en blister de polipropileno (PP) termoformado recubierto con una lámina de aluminio. Envase clínico de 500 comprimidos (sólo en comprimidos de 4 y 16 mg) o de 300 comprimidos (sólo en comprimidos de 32 mg).
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Almirall, S.A.
General Mitre, 151
08022 ¿ Barcelona
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Parapres 4 mg comprimidos: 62.006
Parapres 8 mg comprimidos: 62.007
Parapres 16 mg comprimidos: 62.008
Parapres 32 mg comprimidos: 66.729
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización:
Parapres 4 mg comprimidos: 02/julio/1998
Parapres 8 mg comprimidos: 02/julio/1998
Parapres 16 mg comprimidos: 02/julio/1998
Parapres 32 mg comprimidos: 22/abril/2005
Fecha de la última renovación:
Parapres 4 mg comprimidos: 02/junio/2008
Parapres 8 mg comprimidos: 02/junio/2008
Parapres 16 mg comprimidos: 02/junio/2008
Parapres 32 mg comprimidos: 22/junio/2008
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
Mayo 2018
La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es/