PHEBURANE 483 MG/G GRANULADO - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

PHEBURANE 483 mg/g granulado

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada gramo de granulado contiene 483 mg de fenilbutirato de sodio

Excipiente(s) con efecto conocido:

Cada gramo de fenilbutirato de sodio contiene 124 mg (5,4 mmol) de sodio y 768 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Granulado.

Granulado blanco a blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

PHEBURANE está indicado como terapia complementaria en el tratamiento prolongado de los trastornos del ciclo de la urea que cursan con déficit de carbamoilfosfato-sintetasa, ornitina transcarbamoilasa o argininosuccinato-sintetasa.

Está indicado en pacientes con enfermedad de presentación neonatal (déficit enzimático completo que se manifiesta en los primeros 28 días de vida). También está indicado en pacientes con presentación tardía (déficit enzimático parcial que se manifiesta tras el primer mes de vida) con antecedentes de encefalopatía hiperamoniémica.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con PHEBURANE debe estar supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de los trastornos del ciclo de la urea.

Posología

La dosis diaria debe ajustarse de forma individual para cada paciente según su tolerancia a las proteínas y la ingesta diaria de proteínas necesaria para favorecer el crecimiento y el desarrollo.

La dosis diaria total habitual de fenilbutirato de sodio en la práctica clínica es de:

• 450 – 600 mg/kg/día en neonatos, lactantes y niños con un peso inferior a 20 kg.
• 9,9 – 13,0 g/m2/día en niños con un peso superior a 20 kg, adolescentes y adultos.

La seguridad y eficacia de dosis superiores a 20 g/día de fenilbutirato de sodio no han sido establecidas.

Monitorización terapéutica:

Las concentraciones plasmáticas de amonio, arginina, aminoácidos esenciales (especialmente aminoácidos de cadena ramificada), carnitina y proteínas séricas deben mantenerse dentro de los límites de la normalidad. La glutamina plasmática debe mantenerse en niveles inferiores a 1.000 µmol/l.

Control nutricional:

El tratamiento con PHEBURANE debe combinarse con una restricción de proteínas en la dieta y, en algunos casos, con complementos de aminoácidos esenciales y carnitina.

A los pacientes a los que se haya diagnosticado un déficit de carbamoilfosfato-sintetasa u ornitina-transcarbamoilasa de presentación neonatal se les deberá administrar un complemento de citrulina o arginina a una dosis de 0,17 g/kg/día o 3,8 g/m2/día.

A los pacientes a los que se haya diagnosticado un déficit de argininosuccinato-sintetasa se les deberá administrar un complemento de arginina a una dosis de 0,4–0,7 g/kg/día u 8,8–15,4 g/m2/día.

En caso de que esté indicado un complemento calórico, se recomienda un producto libre de proteínas.

Poblaciones especiales

Insuficienciarenal y hepática

Dado que el metabolismo y la excreción del fenilbutirato de sodio afecta al hígado y a los riñones, PHEBURANE debe utilizarse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Forma de administración

PHEBURANE debe administrarse por vía oral. A causa de su lenta disolución, PHEBURANE no debe administrarse por sonda nasogástrica o mediante gastrostomía.

La dosis diaria total debe dividirse en cantidades iguales y administrarse con cada comida o biberón (p. ej., 4–6 veces al día en niños pequeños). El granulado se puede tragar directamentecon una bebida (agua, zumo de fruta, fórmulas para lactantes sin proteínas) o se puede añadir a una cucharada de alimentos sólidos (puré de patata o compota de manzana); en este caso, es importante que se tome inmediatamente, con el fin de conservar el enmascaramiento de sabor.

La dosis de PHEBURANE se expresa en gramos de fenilbutirato de sodio. Incluye una cucharilla de medida calibrada que dispensa hasta 3 g de fenilbutirato de sodio con una graduación de 250 mg.

4.3. Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Embarazo.
• Lactancia.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Contenido de electrolitos clínicamente importantes

• PHEBURANE contiene 124 mg (5,4 mmol) de sodio por gramo de fenilbutirato de sodio, correspondientes a 2,5 g (108 mmol) de sodio por 20 g de fenilbutirato de sodio, que es la dosis diaria máxima. Por tanto, PHEBURANE debe usarse con prudencia en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia renal grave, y en situaciones clínicas en las que exista retención de sodio con edema.

• Durante el tratamiento, deberán controlarse los niveles de potasio en suero, ya que la excreción renal de fenilacetilglu­tamina podría provocar una pérdida de potasio por orina.

Consideraciones generales

• Incluso aunque estén recibiendo tratamiento, puede producirse una encefalopatía hiperamoniémica aguda en algunos pacientes.
• No se recomienda PHEBURANE para el tratamiento de la hiperamoniemia aguda, que se considera una urgencia médica.

Excipientes con efecto conocido

• Este producto medicinal contiene 124 mg de sodio por gramo de fenilbutirato de sodio, lo que equivale al 6,2 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS para el sodio. La dosis diaria máxima de este medicamento es equivalente al 125% de la ingesta diaria máxima de sodio recomendada por la OMS.

• PHEBURANE se considera un medicamento con un contenido elevado de sodio. Se debe tener especialmente en cuenta el caso de los pacientes con una dieta baja en sal.
• Este producto medicinal contiene 768 mg de sacarosa por gramo de fenilbutirato de sodio. Esto se debe tener en cuenta en los pacientes con diabetes mellitus. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa o insuficiencia de sacarosa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

La administración conjunta de probenecid puede afectar a la excreción renal del metabolito conjugado del fenilbutirato de sodio.Se han publicado informes según los cuales el haloperidol y el valproato provocanhipera­moniemia. Los corticosteroides pueden dar lugar a una descomposición de las proteínas corporales y por consiguiente aumentar la concentración plasmática de amonio. Se aconseja un control más frecuente de las concentraciones plasmáticas de amonio cuando tengan que utilizarse estos medicamentos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben adoptar medidas anticonceptivas eficaces.

Embarazo

No existen datos o son limitados del uso de fenilbutirato de sodio en mujeres embarazadas. Los estudios con animales han demostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Pheburane está contraindicado durante el embarazo (ver sección 4.3). Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

Lactancia

Los datos farmacodinámi­cos/toxicológi­cos disponibles en animales han demostrado la excreción de fenilbutirato de sodio/metabolitos en la leche (ver sección 5.3). Se desconoce si el fenilbutirato de sodio/metabolitos se excretan en la leche materna humana. No se puede excluir un riesgo para los neonatos/lactantes. Pheburane está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3).

Fertilidad

No se dispone de pruebas sobre el efecto del fenilbutirato de sodio sobre la fertilidad.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de PHEBURANE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En ensayos clínicos con fenilbutirato de sodio, el 56% de los pacientes experimentaron al menos un acontecimiento adverso y se consideró que el 78% de estos acontecimientos no estaban relacionados con el fenilbutirato de sodio.

Las reacciones adversas afectaron fundamentalmente a los aparatos reproductor y digestivo.

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se enumeran las reacciones adversas, por clasificación de órganos del sistema y por frecuencia. La frecuencia se define como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10,000 a <1/1,000), muy raras (<1/10,000) y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Descripción de reacciones adversas selecionadas

Se comunicó un caso probable de reacción tóxica a fenilbutirato de sodio (450 mg/kg/día) en una paciente anoréxica de 18 años que padeció una encefalopatía metabólica asociada con acidosis láctica, hipopotasemia grave, pancitopenia, neuropatía periférica y pancreatitis. Se recuperó tras reducir la dosis, excepto de los episodios recurrentes de pancreatitis que al final dieron lugar a la retirada del tratamiento.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

Se produjo un caso de sobredosis en un lactante de 5 meses con una dosis única accidental de 10 g (1.370 mg/kg). El paciente presentó diarrea, irritabilidad y acidosis metabólica con hipopotasemia. El paciente se recuperó en 48 horas después del tratamiento sintomático.

Estos síntomas son compatibles con la acumulación de fenilacetato, que manifestó neurotoxicidad limitante de la dosis cuando se administró por vía intravenosa a dosis de hasta 400 mg/kg/día. Las manifestaciones de neurotoxicidad fueron fundamentalmente somnolencia, cansancio y mareos. Manifestaciones menos frecuentes fueron confusión, cefalea, disgeusia, hipoacusia, desorientación, deterioro de la memoria y exacerbación de una neuropatía preexistente.

En el caso de sobredosis, deberá retirarse el tratamiento e iniciarse medidas de apoyo. La hemodiálisis o la diálisis peritoneal pueden resultar beneficiosas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos para el tracto alimentario y el metabolismo, productos varios para el tracto alimentario y el metabolismo,

código ATC: A16AX03

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos

El fenilbutirato de sodio es un profármaco y se metaboliza rápidamente a fenilacetato. El fenilacetato es un compuesto metabólicamente activo que se conjuga con glutamina por acetilación para formar fenilacetilglu­tamina, que se excreta a continuación por vía renal. En base molar, la fenilacetilglu­tamina es comparable a la urea (cada una contiene 2 moles de nitrógeno) y, por consiguiente, proporciona un vehículo alternativo para la excreción del nitrógeno sobrante.

Eficacia clínica y seguridad

Basándose en estudios sobre la excreción de la fenilacetilglu­tamina en pacientes con trastornos del ciclo de la urea, es posible calcular que, para cada gramo de fenilbutirato de sodio administrado, se producen entre 0,12 y 0,15 g de nitrógeno de fenilacetilglu­tamina. Como consecuencia, el fenilbutirato de sodio reduce las concentraciones plasmáticas elevadas de amonio y glutamina en pacientes con trastornos del ciclo de la urea. Es importante que el diagnóstico sea realizado precozmente y el tratamiento iniciado inmediatamente para mejorar la supervivencia y la respuesta clínica.

En los pacientes con deficiencia de aparición tardía, incluidas las mujeres heterocigóticas para la deficiencia de ornitina transcarbamoilasa, que se recuperaron de una encefalopatía hiperamoniémica y luego recibieron tratamiento crónico con restricción de las proteínas de la dieta y fenilbutirato de sodio, la tasa de supervivencia fue del 98 %. El CI de la mayoría de los pacientes evaluados se encontraba en el intervalo de medio a medio bajo/retraso mental limítrofe. Su rendimiento cognitivo se mantuvo relativamente estable durante el tratamiento con fenilbutirato. Es improbable que el tratamiento corrija un deterioro neurológico preexistente y, en algunos pacientes, el deterioro neurológico puede continuar.

Puede ser necesaria la administración de por vida de PHEBURANE, a menos que se opte por un trasplante ortotópico de hígado.

Población pediátrica

En el pasado, la los trastornos del ciclo de la urea de presentación neonatal resultaban mortales en la práctica totalidad de los casos en el primer año de vida, incluso cuando se trataban con diálisis peritoneal y aminoácidos esenciales o sus análogos no nitrogenados. Con hemodiálisis, el uso de vías alternativas para la excreción del nitrógeno sobrante (fenilbutirato de sodio, benzoato de sodio y fenilacetato de sodio), una restricción de proteínas en la dieta y, en algunos casos, un complemento de aminoácidos esenciales, la tasa de supervivencia en los neonatos diagnosticados tras el nacimiento (pero durante el primer mes de vida) aumentó a casi un 80% y la mayoría de las muertes se produjeron durante un episodio agudo de encefalopatía hiperamoniémica. En los pacientes con enfermedad de aparición neonatal hubo una incidencia alta de retraso mental.

En pacientes diagnosticados durante la gestación y tratados antes de que se produjesen episodios de encefalopatía hiperamoniémica, la supervivencia fue del 100%, pero incluso en estos pacientes, muchos presentaron con posterioridad alteraciones cognitivas u otros déficits neurológicos.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Se sabe que el fenilbutirato se oxida convirtiéndose en fenilacetato, que se conjuga por vía enzimática con glutamina para formar fenilacetilglu­tamina en el hígado y el riñón. Las esterasas hepáticas y sanguíneas también hidrolizan el fenilacetato.

Las concentraciones plasmáticas y urinarias de fenilbutirato y sus metabolitos han sido obtenidas de adultos normales en ayunas que recibieron una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio y de pacientes con trastornos del ciclo de la urea, hemoglobinopatías y cirrosis que recibieron dosis orales únicas y repetidas de hasta 20 g/día (estudios no controlados). También se ha estudiado el destino del fenilbutirato y sus metabolitos en pacientes con cáncer tras infusión intravenosa de fenilbutirato de sodio (hasta 2 g/m2) o de fenilacetato.

Absorción

El fenilbutirato se absorbe rápidamente en ayunas. Tras una dosis oral única de 5 g de fenilbutirato de sodio, en forma de granulado, se detectaron concentraciones plasmáticas apreciables de fenilbutirato 15 minutos después de la toma. El tiempo medio para alcanzar la concentración máxima fue de una hora y la media de dicha concentración máxima fue de 195 µg/ml. Se calculó que la semivida de eliminación era de 0,8 horas.

Se desconoce el efecto de la comida en la absorción.

Distribución

El volumen de distribución del fenilbutirato es de 0,2 l/kg.

Biotransformación

Tras una dosis única de 5 g de fenilbutirato de sodio, en forma de granulado, se detectaron concentraciones plasmáticas apreciables de fenilacetato y de fenilacetilglu­tamina 30 y 60 minutos después de la toma respectivamente. El tiempo medio para alcanzar las concentraciones máximas fue de 3,55 y 3,23 horas respectivamente, y la media de la concentración máxima fue de 45,3 y 62,8 µg/ml respectivamente. Se calculó que la semivida de eliminación era de 1,3 y 2,4 horas respectivamente.

Estudios con altas dosis intravenosas de fenilacetato mostraron una farmacocinética no lineal caracterizada por la saturación del metabolismo a fenilacetilglu­tamina. La administración repetida de fenilacetato mostró indicios de inducción del aclaramiento.

En la mayoría de los pacientes con trastornos del ciclo de la urea o hemoglobinopatías a los que se administraron diversas dosis de fenilbutirato (300–650 mg/kg/día hasta 20 g/día) no pudo detectarse concentración plasmática alguna de fenilacetato tras el ayuno nocturno. En pacientes con insuficiencia hepática, la conversión de fenilacetato en fenilacetilglu­tamina puede ser relativamente más lenta. Tres (de seis) pacientes cirróticos a los que se administraron dosis repetidas por vía oral de fenilbutirato de sodio (20 g/día en tres tomas) mostraron al tercer día concentraciones plasmáticas mantenidas de fenilacetato que eran cinco veces superiores a las obtenidas tras la primera toma.

En voluntarios normales se encontraron diferencias entre ambos sexos para los parámetros farmacocinéticos del fenilbutirato y el fenilacetato (AUC y Cmax alrededor de 30–50% mayores en mujeres), pero no de la fenilacetilglu­tamina. Esto puede deberse a la lipofilia del fenilbutirato de sodio y a las consiguientes diferencias en el volumen de distribución.

Eliminación

Aproximadamente el 80 y el 100% del fármaco es excretado por los riñones en 24 horas como producto conjugado (fenilacetilglu­tamina).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La exposición prenatal de crías de rata al fenilacetato (el metabolito activo del fenilbutirato) produjo lesiones en las células piramidales corticales; las espinas dendríticas eran más largas y delgadas de lo normal y en número reducido (ver sección 4.6).

Cuando se administraron dosis altas de fenilacetato (190–474 mg/kg) por vía subcutánea a crías de rata, se observaron una menor proliferación y una mayor pérdida de neuronas, así como una reducción de la mielina en el SNC. Se retrasó la maduración de las sinapsis cerebrales y se redujo el número de terminaciones nerviosas funcionales en el cerebro, lo que ocasionó un deterioro del crecimiento cerebral (ver sección 4.6).

El fenilbutirato de sodio ha dado resultados negativos en dos pruebas de mutagénesis, en concreto el test de Ames y el test del micronúcleo. Los resultados indican que el fenilbutirato de sodio no produjo ningún efecto mutagénico en la prueba de Ames con o sin activación metabólica.

Los resultados del test del micronúcleo indican que se consideró que el fenilbutirato de sodio no había producido ningún efecto clastogénico en ratas tratadas con dosis a niveles tóxicos o no tóxicos (examinadas 24 y 48 horas después de la administración de una dosis oral única de 878 a 2.800 mg/kg).

No se han realizado estudios de carcinogénesis ni de fertilidad con fenilbutirato de sodio.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Esferas de azúcar (sacarosa y almidón de maíz),

hipromelosa,

etilcelulosa N7,

macrogol 1500,

povidona K25.

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

Después de la primera apertura, se debe usar en un plazo de 45 días.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No procede.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frasco de HDPE, con cierre con un dispositivo de seguridad para niños, con desecante, con 174 g de granulado.

Cada caja contiene un frasco.

Se suministra una cucharilla de medida calibrada.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

En caso de mezcla del granulado con alimentos sólidos o líquidos, es importante que el producto se ingiera inmediatamente después de hacer la mezcla.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eurocept International BV

Trapgans 5

1244 RL Ankeveen

los Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/13/822/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 31 de julio 2013

Fecha de la última renovación: 23 marzo 2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.