Potactasol 1, 4 mg – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Potactasol 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Potactasol 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Potactasol 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene 1 mg de topotecán (como hidrocloruro).

Tras la reconstitución, 1 ml de concentrado contiene 1 mg de topotecán. Excipiente con efecto conocido

Cada vial contiene 0,52 mg (0,0225 mmol) de sodio.

Potactasol 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Cada vial contiene 4 mg de topotecán (como hidrocloruro).

Tras la reconstitución, 1 ml de concentrado contiene 1 mg de topotecán. Excipiente con efecto conocido

Cada vial contiene 2,07 mg (0,09 mmol) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Liofilizado de color amarillo.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

La monoterapia con topotecán está indicada en el tratamiento de:

• pacientes con carcinoma metastásico de ovario después del fracaso de la terapia de primera línea

  o posteriores.

• pacientes con cáncer de pulmón microcítico recidivante (CPM; SCLC), para los que no se considera adecuado el re-tratamiento con tratamiento de primera línea (ver sección 5.1).

Topotecán, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma de cérvix que han recaído tras radioterapia, y en pacientes con enfermedad en estadío IVB. En pacientes tratadas previamente con cisplatino, se requiere un intervalo libre de tratamiento prolongado que justifique el tratamiento con la combinación (ver sección 5.1).

4.2 Posología

y forma de administración

La utilización de topotecán debe restringirse a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica. Topotecán sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en la utilización de quimioterapia (ver sección 6.6).

Posología

Cuando se utilice topotecán en combinación con cisplatino, debe consultarse la ficha técnica completa de cisplatino.

Antes de la administración del primer ciclo de topotecán, los pacientes deben presentar un recuento basal de neutrófilos ≥ 1,5 x 10⁹/l, un recuento de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/l, y un nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesario).

Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón microcítico

Dosis inicial

La dosis recomendada de topotecán es de 1,5 mg/m² de superficie corporal al día administrados mediante perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, durante cinco días consecutivos, con un intervalo de tres semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad (ver secciones 4.8 y 5.1).

Dosis posteriores

Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea ≥ 1 x 10⁹/l, el recuento de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/l, y el nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesaria).

La práctica estándar en oncología para el manejo de Neutropenia consiste bien en administrar topotecán junto con otros medicamentos (por ej. G-CSF) o bien en reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos.

Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimenten neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/l) durante siete días o más o neutropenia grave asociada a fiebre o infección, o aquellos que han sufrido un aplazamiento del tratamiento como consecuencia de la neutropenia, la dosis debe reducirse de 0,25 mg/m²/día a 1,25 mg/m²/día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,0 mg/m²/día, si fuera necesario).

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 10⁹/l. En los ensayos clínicos, se interrumpió la administración de topotecán cuando la dosis se había reducido a 1,0 mg/m²/día, y se necesitó una nueva reducción de la dosis para controlar los efectos adversos.

Carcinoma de cérvix

Dosis inicial

La dosis recomendada de topotecán es de 0,75 mg/m²/día, administrado mediante una perfusión intravenosa de 30 minutos en los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra como perfusión intravenosa en el día 1 a una dosis de 50 mg/m²/día, y tras la dosis de topotecán. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días, durante seis ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis posteriores

Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea ≥ 1,5 x 10⁹/l, el recuento de plaquetas ≥ 100 x 10⁹/l y el nivel de hemoglobina ≥ 9 g/dl (tras la transfusión, si fuera necesario).

La práctica estándar en oncología para el manejo de Neutropenia consiste bien en administrar topotecán junto con otros medicamentos (por ej. G-CSF), o bien en reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos.

Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimenten neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/l) durante siete días o más o neutropenia grave asociada a fiebre o infección, o aquellos que han sufrido un aplazamiento del tratamiento como consecuencia de la neutropenia, la dosis debe reducirse en un 20% hasta 0,60 mg/m²/día en los siguientes ciclos (o posteriormente, hasta 0,45 mg/m²/día, si fuera necesario).

Las dosis deben reducirse de forma similar si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 10⁹/l.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Monoterapia (carcinoma de ovario y cáncer de pulmón microcítico)

No se dispone de suficiente experiencia con el uso de topotecán en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min). No está recomendado el uso de topotecán en este grupo de pacientes (ver sección 4.4).

Los escasos datos indican que debe reducirse la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecán en monoterapia en pacientes con carcinoma de ovario o cáncer de pulmón microcítico y un aclaramiento de creatinina comprendido entre 20 y 39 ml/min, es de 0,75 mg/m²/día durante cinco días consecutivos.

Tratamiento en combinación (carcinoma de cérvix)

En los ensayos clínicos realizados con topotecán en combinación con cisplatino para el tratamiento del cáncer de cérvix, sólo se inició el tratamiento en pacientes con creatinina sérica menor o igual a 1,5 mg/dl. Si durante el tratamiento con la combinación topotecán/cisplatino la creatinina sérica supera 1,5 mg/dl, se recomienda consultar el apartado sobre reducción de dosis/continuación del tratamiento de la ficha técnica completa de cisplatino.

En caso de interrupción del tratamiento con cisplatino, no existen datos suficientes relativos al mantenimiento del tratamiento con topotecán en monoterapia en pacientes con cáncer de cérvix.

Pacientes con insuficiencia hepática

Se administró topotecán por vía intravenosa a un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) a una dosis de 1,5 mg/m²/día durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecán. Sin embargo, no se dispone de suficientes datos para hacer una recomendación de dosis para este grupo de pacientes (ver sección 4.4).

No se dispone de suficiente experiencia con el uso de topotecán en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica ≥ 10 mg/dl) debida a cirrosis. No se recomienda el uso de topotecán en este grupo de pacientes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 5.1 y 5.2; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Potactasol se administra por perfusión intravenosa después de la reconstitución y dilución. Se debe reconstituir y posteriormente diluir antes de su uso (ver sección 6.6).

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento La reconstitución y dilución del medicamento se debe realizar por personal cualificado. La preparación se debe realizar en un área designada, en condiciones asépticas. Se deben utilizar guantes desechables, gafas, bata y máscara protectores. Se debe tener precaución para evitar que el medicamento entre en contacto con los ojos accidentalmente. En caso de contacto con los ojos, lavar con abundante cantidad de agua. Se requiere la evaluación por un médico. En caso de contacto con la piel, lavar bien el área afectada con abundante cantidad de agua. Lavarse siempre las manos después de quitarse los guantes. Ver sección 6.6.

Las profesionales sanitarias que estén embarazadas no deben manipular preparaciones citotóxicas.

4.3 Contraindicaciones

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Topotecán no inhibe las enzimas P450 humanas (ver sección 5.2). En un estudio poblacional que utilizó la vía intravenosa, la administración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética total de topotecán (formas activa e inactiva).

Cuando se administra topotecán en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, se puede requerir una reducción de las dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. No obstante, en combinación con compuestos de platino, existe una interacción distinta en función de la secuencia en la que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 o el día 5 del esquema de dosificación de topotecán. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 del esquema de dosificación de topotecán, para mejorar la tolerancia debe administrarse una dosis más baja de cada medicamento, en comparación con la dosis que puede administrarse de cada medicamento si el compuesto de platino se administra el día 5 del esquema de dosificación de topotecán.

Cuando se administraron topotecán (0,75 mg/m²/día durante 5 días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m²/día en el día 1) a 13 pacientes con cáncer de ovario, se detectó un ligero aumento en el AUC (12%, n = 9) y en la C_max (23%, n = 11) en el día 5. Se considera improbable que este aumento tenga relevancia clínica.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

En estudios no clínicos se ha demostrado que topotecán causa mortalidad embrio-fetal y malformaciones (ver sección 5.3). Al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecán puede causar daño fetal, por lo que se debe advertir a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas durante el tratamiento con topotecán.

Al igual que con todos los tratamientos de quimioterapia citotóxica, se debe advertir a los pacientes tratados con topotecán que ellos o su pareja deben utilizar un método anticonceptivo eficaz.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con topotecán y los 6 meses posteriores a la finalización del mismo.

Se recomienda que los hombres utilicen métodos anticonceptivos eficaces y no engendren hijos durante el tratamiento con topotecán y los 3 meses posteriores a la finalización del mismo.

Embarazo

Si se utiliza topotecán durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecán, debe advertirse a la paciente de los riesgos potenciales para el feto.

Lactancia

Topotecán está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Aunque se desconoce si topotecán se excreta en la leche materna humana, debe interrumpirse la lactancia al comienzo del tratamiento.

Fertilidad

En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre la fertilidad de machos ni hembras (ver sección 5.3). No obstante, al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecán es genotóxico y no puede excluirse que tenga efectos sobre la fertilidad, incluyendo la fertilidad masculina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos de búsqueda de dosis con 523 pacientes con carcinoma de ovario recidivante, y 631 pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña recidivante, se encontró que la toxicidad limitante de dosis de topotecán en monoterapia fue hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No se encontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.

El perfil de seguridad de topotecán administrado en combinación con cisplatino en los ensayos clínicos de cáncer de cérvix, es consistente con el observado para topotecán en monoterapia. La toxicidad hematológica global en pacientes tratados con topotecán en combinación con cisplatino es menor que la de topotecán en monoterapia, pero mayor que la de cisplatino sólo.

Cuando se administró topotecán en combinación con cisplatino se observaron acontecimientos adversos adicionales; no obstante, estos acontecimientos se observaron con cisplatino en monoterapia y no fueron atribuibles a topotecán. Para consultar la lista completa de acontecimientos adversos asociados con el uso de cisplatino debe consultarse su ficha técnica completa.

A continuación se muestran los datos integrados de seguridad para topotecán en monoterapia.

Las reacciones adversas se enumeran a continuación según la clasificación de órganos del sistema y la frecuencia absoluta (todos los acontecimientos notificados).

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Infecciones e infestaciones

Muy frecuentes: infección

Frecuentes: sepsis¹

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuentes: neutropenia febril

neutropenia (ver Trastornos gastrointestinales a continuación)

trombocitopenia

anemia

leucopenia

Frecuentes: pancitopenia

Frecuencia no conocida: sangrado grave (asociado a trombocitopenia)

Trastornos del sistema inmunológico

Frecuentes: reacción de hipersensibilidad, incluyendo erupción

cutánea

Raras: reacción anafiláctica

angioedema

urticaria

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: anorexia (que puede ser grave)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Raras: enfermedad pulmonar intersticial (algunos casos han

sido mortales)

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: náuseas, vómitos y diarrea (que pueden ser graves)

estreñimiento dolor abdominal² mucositis

Frecuencia no conocida: perforación gastrointestinal

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: hiperbilirrubinemia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: alopecia

Frecuentes: prurito

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: fiebre

astenia

fatiga

Frecuentes: malestar

Muy raras: extravasación³

Frecuencia no conocida: inflamación de las mucosas

¹ Se han notificado muertes por sepsis en pacientes tratados con topotecán (ver sección 4.4).

² Se han notificado casos de colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica mortal, como una complicación de la neutropenia inducida por topotecán (ver sección 4.4).

³ Las reacciones fueron leves y en general no requirieron tratamiento específico.

Las reacciones adversas enumeradas anteriormente pueden aparecer con mayor frecuencia en pacientes con un estado de actividad disminuido (ver sección 4.4).

Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no hematológicos enumeradas a continuación, representan las notificaciones de acontecimientos adversos considerados como relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán.

Hematológicas

Neutropenia: Grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 10⁹/l) en el 55 % de los pacientes durante el primer ciclo, con una duración ≥ siete días en el 20 % de los casos, y en conjunto, en el 77 % de los pacientes (39 % de los ciclos). Aparecieron fiebre o infección asociadas a la neutropenia grave, en el 16 % de los pacientes durante el primer ciclo, y en conjunto, en el 23 % de los pacientes (6 % de los ciclos). La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de nueve días y la mediana de su duración fue de siete días. La neutropenia grave duró más de siete días en el 11 % del conjunto de los ciclos. Entre todos los pacientes tratados en los ensayos clínicos (incluyendo tanto los que desarrollaron neutropenia grave como los que no la desarrollaron), el 11 % (4 % de los ciclos) desarrollaron fiebre y el 26 % (9 % de los ciclos), infección. Además, el 5 % de todos los pacientes tratados (1 % de los ciclos) desarrollaron sepsis (ver sección 4.4).

Trombocitopenia: Grave (recuento de plaquetas < 25 x 10⁹/l) en el 25 % de los pacientes (8 % de los ciclos); moderada (plaquetas entre 25,0 y 50,0 x 10⁹/l) en el 25 % de los pacientes (15 % de los ciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue de 15 días, y la mediana de su duración, cinco días. Se administraron transfusiones de plaquetas en el 4 % de los ciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas a la trombocitopenia, incluyendo muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb ≤ 8,0 g/dl) en el 37 % de los pacientes (14 % de los ciclos). Se administraron transfusiones de hematíes en el 52 % de los pacientes (21 % de los ciclos).

No hematológicas

Las reacciones no hematológicas notificadas más frecuentemente fueron las gastrointestinales, como náuseas (52 %), vómitos (32 %), diarrea (18 %), estreñimiento (9 %) y mucositis (14 %). La incidencia de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis graves (grado 3 o 4) fue del 4 %, 3 %, 2 % y 1 %, respectivamente.

Se notificó dolor abdominal leve en el 4 % de los pacientes.

Aproximadamente, se observaron fatiga en el 25 % de los pacientes y astenia en el 16 % de los pacientes mientras estaban recibiendo topotecán. La incidencia de fatiga y astenia graves (grado 3 o 4) fue del 3 % en los dos casos.

Se observó alopecia total o pronunciada en el 30 % de los pacientes, y alopecia parcial en el 15 % de los pacientes.

Otros acontecimientos graves relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán fueron anorexia (12 %), malestar (3 %) e hiperbilirrubinemia (1 %).

Raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad como erupción, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas. En los ensayos clínicos, se notificó erupción en el 4 % de los pacientes y prurito en el 1,5 % de los pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional

.

4.9 Sobredosis

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Mecanismo de acción

La actividad antitumoral de topotecán se basa en la inhibición de la topoisomerasa-I, una enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera las cadenas de la tensión torsional generada por el avance de la horquilla de replicación. Topotecán inhibe la actividad de la topoisomerasa-I al estabilizar el complejo covalente entre la enzima y la hebra mellada de ADN, que es un producto intermedio del proceso catalítico. La consecuencia a nivel celular de la inhibición de la topoisomerasa-I por topotecán es la inducción de fragmentos de hebras simples de ADN asociados a la proteína.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de ovario recidivante

En un estudio comparativo de topotecán y paclitaxel (n = 112 y 114, respectivamente) en pacientes con carcinoma de ovario, previamente tratadas con quimioterapia basada en compuestos de platino, la tasa de respuesta (IC 95 %) fue de 20,5 % (13%, 28%) frente a 14 % (8%, 20%) y la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 19 semanas frente a 15 semanas (índice de riesgo 0,7 [0,6-1,0]) para topotecán y paclitaxel, respectivamente. La mediana de supervivencia global fue 62 semanas para topotecán frente a 53 semanas para paclitaxel (índice de riesgo 0,9 [0,6-1,3]).

La tasa de respuesta en el programa completo de carcinoma de ovario (n = 392, todas las pacientes tratadas previamente con cisplatino o cisplatino y paclitaxel) fue del 16 %. La mediana de tiempo hasta la respuesta en ensayos clínicos fue 7,6 – 11,6 semanas. En pacientes con resistencia al tratamiento o recidiva en los primeros 3 meses después de la terapia con cisplatino (n = 186) la tasa de respuesta fue del 10 %.

Estos datos deben evaluarse en el contexto del perfil de seguridad global del medicamento, considerando especialmente la significativa toxicidad hematológica (ver sección 4.8).

Se realizó un análisis complementario retrospectivo de los datos de 523 pacientes con cáncer de ovario recidivante. En el conjunto de datos se observaron 87 respuestas completas y parciales, 13 de las cuales se obtuvieron durante los ciclos 5 y 6, y 3 en ciclos posteriores. De las pacientes que recibieron más de 6 ciclos de tratamiento, el 91 % completaron el estudio tal como estaba previsto o fueron tratadas hasta la progresión de la enfermedad con sólo un 3 % de retiradas debidas a reacciones adversas.

Cáncer de pulmón microcítico recidivante (CPM; SCLC)

En un ensayo fase III (Estudio 478) se comparó topotecán oral junto con mejor tratamiento de soporte (MTS) (n = 71) con MTS sólo (n = 70) en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de primera línea [mediana del tiempo a la progresión [TaP] desde el tratamiento de primera línea: 84 días para topotecán oral más MTS, 90 días para MTS solo] y para los que no se consideró apropiado el tratamiento de nuevo con quimioterapia intravenosa. El grupo que recibió topotecán oral más MTS presentó una mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global en comparación con el grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p = 0,0104). El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecán oral más MTS frente al grupo que sólo recibió MTS fue de 0,64 (95% IC: 0,45, 0,90). La mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecán oral más MTS fue de 25,9 semanas (95% IC: 18,3, 31,6) en comparación con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS (95% IC: 11,1, 18,6), (p = 0,0104).

Cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones de síntomas que realizaron los propios pacientes, se observó una tendencia consistente hacia una mejora de los síntomas en pacientes tratados con topotecán oral más MTS.

Se realizaron un ensayo fase II (estudio 065) y un ensayo fase III (estudio 396), para evaluar la eficacia de topotecán oral frente a topotecán intravenoso en pacientes que habían recaído ≥ 90 días después de completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1). En ambos ensayos, topotecán oral e intravenoso se asociaron con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPCP refractario sensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los propios pacientes utilizando una escala de síntomas.

Carcinoma de cérvix

En un ensayo fase III aleatorizado, comparativo, realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG 0179), se comparó topotecán más cisplatino (n=147) con cisplatino sólo (n=146) para el tratamiento de carcinoma de cérvix persistente, recurrente o en Estadio IVB confirmado histológicamente, cuando el tratamiento curativo con cirugía y/o radiación no se consideró apropiado. Topotecán más cisplatino presentó un beneficio en supervivencia global estadísticamente significativo en comparación con cisplatino en monoterapia después del ajuste de análisis intermedio (p=0,033 en la prueba del orden logarítmico).

Tabla 2. Resultados del estudio GOG-0179

En pacientes (n = 39) que habían recaído durante los 180 días posteriores a la quimio-radioterapia con cisplatino, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 4,6 meses (95 % IC: 2,6; 6,1) frente a 4,5 meses (95 % IC: 2,9; 9,6) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 1,15 (0,59; 2,23). En pacientes (n = 102) con recaída tras 180 días, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 9,9 meses (95 % IC: 7; 12,6) frente a 6,3 meses (95 % IC: 4,9; 9,5) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 0,75 (0,49; 1,16).

Población pediátrica

También se evaluó topotecán en la población pediátrica; no obstante, sólo se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad.

En un ensayo abierto realizado en niños (n = 108, rango de edad: niños hasta 16 años) con tumores sólidos recurrentes o progresivos, se administró topotecán a una dosis inicial de 2,0 mg/m² como perfusión de 30 minutos durante 5 días, repitiendo cada 3 semanas, hasta un año dependiendo de la respuesta al tratamiento. Los tipos de tumores incluidos fueron sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma, osteoblastoma y rabdomiosarcoma. La actividad antitumoral se demostró principalmente en pacientes con neuroblastoma. Las toxicidades de topotecán en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes y refractarios fueron similares a las observadas anteriormente en pacientes adultos. En este estudio, cuarenta y seis pacientes (43 %) recibieron G-CSF en 192 ciclos (42,1 %); sesenta y cinco (60 %) recibieron transfusiones de concentrados de eritrocitos, y cincuenta (46 %) recibieron transfusiones de plaquetas, en 139 y 159 ciclos (30,5 % y 34,9 %), respectivamente. En un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios, en base a la mielosupresión como toxicidad limitante de dosis, se estableció la dosis máxima tolerada (DMT) en 2,0 mg/m²/día con G-CSF y en 1,4 mg/m²/día sin G-CSF (ver sección 5.2).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Distribución

Tras la administración intravenosa de topotecán a dosis de 0,5 a 1,5 mg/m² como perfusión diaria de 30 minutos durante cinco días, topotecán demostró un aclaramiento plasmático elevado de 62 1/h (DE 22), que corresponde aproximadamente a 2/3 del flujo sanguíneo hepático. Topotecán alcanzó también un volumen de distribución elevado, de aproximadamente 132 l (DE 57), y una semivida relativamente corta de 2-3 horas. La comparación de los parámetros farmacocinéticos no sugirió ningún cambio en la farmacocinética durante los 5 días de tratamiento. El área bajo la curva aumentó aproximadamente en proporción al incremento de la dosis. Tras la administración de dosis diarias repetidas, no se produce acumulación de topotecán o es muy baja, y no hay evidencia de que se produzca un cambio en las propiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples. Los estudios preclínicos indican que la unión de topotecán a las proteínas plasmáticas es baja (35 %) y la distribución entre las células sanguíneas y el plasma fue bastante homogénea.

Biotransformación

La eliminación de topotecán sólo se ha investigado parcialmente en el hombre. La hidrólisis del anillo de lactona para formar el anillo abierto de carboxilato constituye una vía principal de aclaramiento de topotecán.

El metabolismo representa < 10 % en la eliminación de topotecán. En orina, plasma y heces se encontró un N-desmetil metabolito, que en un ensayo de cultivo celular demostró tener una actividad similar o inferior a la del compuesto original. La media de la relación de las AUC metabolito:compuesto original fue < 10 %, tanto para topotecán total como para topotecán lactona. En orina se han identificado un metabolito de la O-glucuronidación de topotecán y N-desmetil topotecán.

Eliminación

La recuperación total de sustancias relacionadas con topotecán tras cinco dosis diarias de topotecán fue del 71 % al 76 % de la dosis IV administrada. Aproximadamente, el 51 % se excretó como topotecán total y el 3 % se excretó en orina como N-desmetil topotecán. La eliminación en heces de topotecán total representó el 18%, mientras que la eliminación en heces de N-desmetil topotecán fue del 1,7 %. En conjunto, el N-desmetil metabolito representó menos del 7 % de media (intervalo 4-9 %) del total de las sustancias relacionadas con topotecán medido en orina y en heces. El topotecán-O-glucurónido y el N-desmetiltopotecán-O-glucurónido en orina representaron menos del 2,0 %.

Los datos in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican la formación de pequeñas cantidades de topotecán N-desmetilado. In vitro, topotecán no inhibió las enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A, ni inhibió las enzimas citosólicas humanas, dihidropirimidina o xantina oxidasa.

Cuando se administró en combinación con cisplatino (cisplatino día 1, topotecán días 1 a 5), el aclaramiento de topotecán se redujo en el día 5 en comparación con el día 1 (19,1 l/h/m² en comparación con 21,3 l/h/m² [n=9]) (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/ml) disminuyó al 67 % aproximadamente, en comparación con un grupo de pacientes control. La semivida de topotecán se incrementó en un 30 % aproximadamente, pero no se observó un cambio evidente en el volumen de distribución. El aclaramiento plasmático de topotecán total (formas activa e inactiva) en pacientes con insuficiencia hepática sólo disminuyó en un 10 % aproximadamente, en comparación con el grupo de pacientes control.

Insuficiencia renal

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 41-60 ml/min.) disminuyó al 67 % aproximadamente, en comparación con los pacientes control. El volumen de distribución disminuyó ligeramente y, por tanto, la semivida sólo se incrementó en un 14 %. En pacientes con insuficiencia renal moderada, el aclaramiento plasmático de topotecán se redujo al 34 % del valor registrado en los pacientes control. El promedio de la semivida aumentó de 1,9 a 4,9 horas.

Edad/peso

En un estudio poblacional se observó que diversos factores, incluyendo la edad, peso y ascitis no tuvieron ningún efecto significativo en el aclaramiento total de topotecán (formas activa e inactiva).

Población pediátrica

En dos estudios se evaluó la farmacocinética de topotecán administrado como una perfusión de 30 minutos durante 5 días. Un estudio incluyó un rango de dosis de 1,4 a 2,4 mg/m² en niños (edades comprendidas entre 2 y 12 años, n = 18), adolescentes (edades comprendidas entre 12 y 16 años, n = 9) y adultos jóvenes (edades comprendidas entre 16 y 21 años, n= 9) con tumores sólidos refractarios. El segundo estudio incluyó un rango de dosis de 2,0 a 5,2 mg/m² en niños (n = 8), adolescentes (n = 3) y adultos jóvenes (n = 3) con leucemia. En estos estudios no se observaron diferencias claras en la farmacocinética de topotecán entre niños, adolescentes y adultos jóvenes con tumores sólidos o leucemia, pero los datos son demasiado limitados para extraer conclusiones definitivas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Como resultado de su mecanismo de acción, topotecán es genotóxico para las células de mamíferos (células de linfoma murino y linfocitos humanos) in vitro y para células de la médula ósea de ratón in vivo. Topotecán demostró también causar mortalidad embrio-fetal cuando se administró a ratas y conejos.

En estudios de toxicidad reproductiva realizados con topotecán en ratas, no se observó ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras; no obstante, en hembras se observó superovulación y un ligero aumento de pérdidas preimplantatorias.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecán.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol (E421)

Ácido tartárico (E334)

Hidróxido de sodio

Ácido clorhídrico (E507)

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con aquellos mencionados en la sección 6.6.

6.3 Período de validez

Viales

4 años.

Solución reconstituida y diluida

Se ha demostrado la estabilidad física y química del concentrado, durante 24 horas a 25 ± 2ºC en condiciones normales de luz, y durante 24 horas entre 2 C y 8ºC protegido de la luz.

Se ha demostrado la estabilidad física y química de la solución tras la dilución del concentrado en soluciones para inyección de cloruro sódico 9 mg/ml (0.9 %) o en soluciones para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5 %) durante 4 horas a 25 ± 2ºC en condiciones normales de luz. Los concentrados analizados se conservaron a 25 ± 2ºC durante 12 y 24 horas respectivamente tras la reconstitución y posterior dilución.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación durante el uso son responsabilidad del usuario, y habitualmente no deberían ser superiores a 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución/dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para consultar las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Potactasol 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Vial de vidrio incoloro tipo I (5 ml), con tapón de goma de bromobutilo gris y precinto de aluminio con tapa de plástico flip-off, que contiene 1 mg de topotecán.

Potactasol 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Vial de vidrio incoloro tipo I (8 ml), con tapón de goma de bromobutilo gris y precinto de aluminio con tapa de plástico flip-off, que contiene 4 mg de topotecán.

Los viales pueden recubrirse o no con una funda protectora.

Potactasol está disponible en cajas de cartón de 1 vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Potactasol 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Los viales de Potactasol 1 mg deben reconstituirse con 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables. El concentrado transparente es de color amarillo pálido y proporciona 1 mg de topotecán por ml, ya que Potactasol 1 mg contiene un 10 % de sobredosificación.

Para obtener una concentración final entre 25 y 50 microgramos/ml, se requiere la dilución posterior del volumen adecuado de la solución reconstituida, con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) o glucosa al 5 % p/v.

Potactasol 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

Los viales de Potactasol 4 mg deben reconstituirse con 4 ml de agua para preparaciones inyectables. El concentrado transparente es de color amarillo pálido y proporciona 1 mg de topotecán por ml. Para obtener una concentración final entre 25 y 50 microgramos/ml, se requiere la dilución posterior del volumen adecuado de la solución reconstituida, con cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) o glucosa al 5 % p/v.

Deben adoptarse los procedimientos habituales para la manipulación y eliminación correcta de medicamentos antineoplásicos:

• El personal debe estar entrenado en la reconstitución y dilución del medicamento.
• El personal sanitario no debe manipular este medicamento durante el embarazo.
• El personal sanitario que manipule este fármaco durante la reconstitución y dilución debe utilizar ropa protectora, incluyendo máscara, gafas protectoras y guantes.
• El contacto accidental con la piel o los ojos se debe tratar inmediatamente con abundante cantidad de agua.
• Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluyendo los guantes, deben introducirse en bolsas desechables de residuos biológicos de alto riesgo para su incineración a alta temperatura.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Actavis Group PTC ehf.

Dalshraun 1

220 Hafnarfjördur

Islandia

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Potactasol 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EU/1/10/660/001

Potactasol 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión EU/1/10/660/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 6/enero/2011

Fecha de la última renovación: 5/octubre/2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento https://www.ema.europa.eu.