PRAVASTATINA STADA 20 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pravastatina STADA 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Pravastatina STADA 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Pravastatina STADA 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Pravastatina Stada 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Cada comprimido contiene 10 mg de pravastatina sódica.

Pravastatina Stada 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Cada comprimido contiene 20 mg de pravastatina sódica.

Pravastatina Stada 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Cada comprimido contiene 40 mg de pravastatina sódica.

Excipiente(s) con efecto conocido:

Pravastatina Stada 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG: cada comprimido recubierto con película contiene 52,15 mg de lactosa monohidrato 52,15 mg y 0,54 mg de sodio.

Pravastatina Stada 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG: cada comprimido recubierto con película contiene 104,60 mg de lactosa monohidrato y 1,06 mg de sodio.

Pravastatina Stada 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG: cada comprimido recubierto con película contiene 207,36 mg de lactosa monohidrato y 2,12 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

2.2. Composición cualitativa y cuantitativa

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Pravastatina Stada 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Comprimidos de color rosa-melocotón, en forma de cápsula, marcados con “10” en una cara.

Pravastatina Stada 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Comprimidos amarillos, en forma de cápsula, marcados con “20” en una cara.

Pravastatina Stada 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Comprimidos amarillos, en forma de cápsula, marcado con “40” en una cara.

El comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Hipercolestero­lemia

Tratamiento de la hipercolesterolemia primaria o dislipemia mixta, junto con la dieta, cuando la respuesta a la dieta y a otros tratamientos no farmacológicos (p. ej. ejercicio, reducción de peso) es inadecuada.

Prevención primaria

Reducción de la mortalidad y morbilidad cardiovascular en pacientes con hipercolesterolemia moderada o grave y con riesgo elevado de un primer episodio cardiovascular, como tratamiento adicional a la dieta (ver sección 5.1).

Prevención secundaria

Reducción de la mortalidad y la morbilidad cardiovascular en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM) o angina de pecho inestable y con niveles normales o elevados de colesterol, junto a la corrección de otros factores de riesgo (ver sección 5.1).

Postrasplante

Reducción de la hiperlipidemia postrasplante en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor después del trasplante de órganos sólidos (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Antes de iniciar el tratamiento con los comprimidos de pravastatina, deben descartarse causas secundarias de hipercolesterolemia y los pacientes deben someterse a una dieta estándar hipolipemiante, que deberá mantenerse durante el tratamiento.

Posología

Hipercolestero­lemia

El intervalo de dosis recomendado es de 10–40 mg una vez al día. La respuesta terapéutica se evidencia en una semana y la respuesta máxima a una dosis determinada se alcanza transcurridas cuatro semanas, por lo que deben realizarse determinaciones periódicas de los lípidos y se debe ajustar la dosis en consecuencia. La dosis máxima es de 40 mg al día.

Prevención cardiovascular

En todos los estudios de morbilidad y mortalidad, la única dosis de inicio y mantenimiento estudiada fue de 40 mg al día.

Posología después de trasplantes

Después de un trasplante de órgano, se recomienda una dosis inicial de 20 mg al día en los pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor (ver sección 4.5).

Dependiendo de la respuesta de los parámetros lipídicos, la dosis puede ajustarse hasta 40 mg bajo estrecha supervisión médica (ver sección 4.5).

Población pediátrica (8–18 años de edad) con hipercolesterolemia familiar heterocigótica

El rango de dosis recomendado entre 8 y 13 años de edad es de 10–20 mg una vez al día, ya que no se han estudiado dosis mayores de 20 mg en esta población, y de 10–40 mg una vez al día entre los 14 y los 18 años de edad (para niños y adolescentes de sexo femenino en edad fértil, ver sección 4.6; para los resultados del estudio ver sección 5.1). No existen datos clínicos en niños menores de 8 años.

Pacientes ancianos

No es necesario ajustar la dosis en estos pacientes a menos que haya factores de riesgo predisponentes (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal o hepática

En pacientes con alteración moderada o grave de la función renal o con alteración hepática significativa se recomienda una dosis inicial de 10 mg al día. La dosis debe ajustarse según la respuesta de los parámetros lipídicos y bajo supervisión médica.

Tratamiento concomitante

El efecto hipolipemiante de los comprimidos de pravastatina sobre el colesterol total y el colesterol-LDL (C-LDL) aumenta cuando se asocia con una resina secuestradora de ácidos biliares (p. ej. colestiramina, colestipol). Pravastatina debe administrarse una hora antes o, al menos, cuatro horas después de la resina (ver sección 4.5).

Los pacientes en tratamiento con ciclosporina con o sin otros medicamentos inmunosupresores, deben iniciar la terapia con 20 mg de pravastatina sódica una vez al día y el ajuste de la dosis a 40 mg debe hacerse con precaución (ver sección 4.5).

Los comprimidos de pravastatina se administran por vía oral una vez al día, preferiblemente por la noche, con o sin alimentos.

4.3. Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Enfermedad hepática activa, incluyendo elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas cuando su límite se encuentre 3 veces por encima del límite superior de la normalidad (ULN) (ver sección 4.4).
• Embarazo y lactancia (ver sección 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se ha evaluado la pravastatina en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica. El tratamiento no es adecuado cuando la hipercolesterolemia se debe a una elevación del colesterol-HDL.

Como sucede con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, no se recomienda la combinación de pravastatina con fibratos.

En niños en edad prepuberal, antes de iniciar el tratamiento el médico debe valorar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del mismo.

Trastornos hepáticos

Al igual que con otros agentes reductores del colesterol, se han observado incrementos moderados de los niveles de transaminasas hepáticas. En la mayoría de los casos, los niveles de transaminasas hepáticas han vuelto a su nivel basal sin necesidad de suspender el tratamiento.

Debe prestarse atención especial a los pacientes que presenten un incremento de los niveles de transaminasas y el tratamiento debe suspenderse si se presentan elevaciones de los niveles de alanin-aminotransferasa (ALT) y de aspartato-aminotransferasa (AST) que excedan tres veces el límite superior de la normalidad y se mantengan.

En informes de postcomerciali­zación, se han notificado casos raros de insuficiencia hepática e insuficiencia hepática fatal en pacientes tratados con estatinas, incluyendo pravastatina. En caso de que se produzca daño hepático grave con síntomas clínicos y/o hiperbili­rrubinemia o ictericia durante el tratamiento con pravastatina, se debe interrumpir el tratamiento inmediatamente. Si no se encontrara una etiología alternativa, no se debe restaurar el tratamiento con pravastatina.

La pravastatina debe administrarse con precaución a pacientes con antecedentes de enfermedad hepática o que consuman una gran cantidad de alcohol.

Trastornos musculares

Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas), la pravastatina se ha asociado con la aparición de mialgia, miopatía y, muy raramente, rabdomiólisis. La miopatía debe considerarse en cualquier paciente que se encuentre en tratamiento con estatinas y que presente síntomas musculares inexplicados como dolor o sensibilidad, debilidad muscular o calambres musculares. En estos casos, se deben determinar los niveles de creatina-cinasa (CK) (ver a continuación).

El tratamiento con estatinas debe interrumpirse temporalmente cuando los niveles de CK se encuentren 5 veces por encima del ULN o cuando aparezcan síntomas clínicos severos. La aparición de rabdomiólisis, con o sin fallo renal secundario, ocurre muy raramente (aproximadamente 1 caso de cada 100.000 pacien­tes/año). La rabdomiolisis es un trastorno agudo del músculo esquelético potencialmente mortal que puede desarrollarse en cualquier momento durante el tratamiento y que se caracteriza por una destrucción masiva de músculo asociada a un aumento importante de la CK (normalmente entre 30 o 40 veces por encima del ULN) seguida de mioglobinuria.

Parece que el riesgo de aparición de miopatía asociado al tratamiento con estatinas es dependiente de la exposición y, por lo tanto, puede variar con cada fármaco (debido a diferencias en la lipofilia y farmacocinética), incluyendo su posología y su capacidad para producir interacciones medicamentosas. Aunque no hay una contraindicación muscular para la prescripción de una estatina, determinados factores de predisposición que incluyen edad avanzada (>65), hipotiroidismo no controlado e insuficiencia renal pueden aumentar el riesgo de toxicidad muscular y, por lo tanto, justificar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo y un control médico especial. En estos pacientes está indicada la determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento con estatinas (ver a continuación).

Se han notificado, en muy raras ocasiones, casos de miopatía necrotizante inmunomediada (MNIM) durante o después del tratamiento con algunas estatinas. Clínicamente, la MNIM se caracteriza por debilidad muscular proximal persistente y elevación de la creatin quinasa sérica, que persisten a pesar de la suspensión del tratamiento con la estatina.

El riesgo y la intensidad de los trastornos musculares durante el tratamiento con estatinas aumentan con la administración concomitante de medicamentos que interaccionan, como ciclosporina, claritromicina y otros macrólidos o niacina. El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente con la aparición de miopatía. En general, debe evitarse el uso combinado de una estatina y fibratos. Se ha descrito también un aumento de la incidencia de miopatía en pacientes que reciben otras estatinas en combinación con inhibidores del metabolismo del citocromo P450. Esto podría deberse a interacciones farmacocinéticas que no se han documentado para la pravastatina (ver sección 4.5). Cuando los síntomas musculares se asocian a tratamiento con estatinas, normalmente suelen resolverse tras de la suspensión del tratamiento.

Las estatinas, incluyendo pravastatina no deben administrarse conjuntamente con las formulaciones sistémicas de ácido fusídico o dentro de los 7 días de la interrupción del tratamiento. En pacientes en los que se considera esencial el uso de ácido fusídico sistémico, el tratamiento con estatinas debe interrumpirse durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico. Se han notificado casos de rabdomiolisis (incluyendo algunos casos mortales) en pacientes que recibieron ácido fusídico y estatinas en combinación (ver sección 4.5). Se debe advertir al paciente que acuda inmediatamente al médico si experimenta algún síntoma de debidad muscular, dolor o sensibilidad.

El tratamiento con estatinas podrá ser reintroducido siete días después de la última dosis de ácido fusídico.

En circunstancias excepcionales, cuando sea necesaria la utilización de ácido fusídico sistémico de acción prolongada, por ejemplo, para el tratamiento de infecciones graves, la administración conjunta de pravastatina y ácido fusídico debe considerarse caso por caso y bajo estrecha supervisión médica.

Se han notificado casos de miopatía, incluyendo rabdomiolisis, en pacientes en tratamiento con pravastatina coadministrado con colchicina. Debe prestarse especial atención al prescribir tratamiento de pravastatina conjuntamente con colchicina (ver sección 4.5).

Determinación de CK e interpretación:

En pacientes asintomáticos en tratamiento con estatinas no se recomienda realizar determinaciones rutinarias de la creatina-cinasa (CK) o de los niveles de otras enzimas musculares. Sin embargo, se recomienda la determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento en pacientes que presenten factores de predisposición especiales y en pacientes que desarrollen síntomas musculares durante el tratamiento con estatinas, tal y como se describe a continuación. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x ULN), la determinación de CK deberá repetirse a los 5–7 días posteriores para confirmar estos resultados. Cuando se determina, los niveles de CK se debe interpretar en el contexto de otros factores potenciales que pueden producir lesión muscular transitoria, tales como el ejercicio físico intenso o un traumatismo muscular.

Antes del inicio del tratamiento:

Se debe tener precaución en pacientes que presenten factores de predisposición tales como insuficiencia renal, hipotiroidismo, historia previa de toxicidad muscular por una estatina o fibrato, historia personal o familiar de enfermedades musculares hereditarias o abuso de alcohol. En estos casos, se deben determinar los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento. También se debe valorar la determinación de los niveles de CK antes de comenzar el tratamiento en personas mayores de 70 años, especialmente en aquellos que presenten otros factores de predisposición. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x ULN), el tratamiento no deberá instaurarse y los resultados se deben volver a determinar a los 5 – 7 días posteriores. Los niveles basales de CK también pueden servir de referencia en caso de un incremento posterior durante el tratamiento con estatinas.

Durante el tratamiento

Debe aconsejarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor muscular, sensibilidad, debilidad o calambres musculares. En estos casos, se deben determinar los niveles de CK. Si se detecta un nivel de CK significativamente elevado (> 5 x ULN), el tratamiento con estatina se debe interrumpir. También se debe valorar la interrupción del tratamiento si los síntomas musculares son severos y causan malestar diario, incluso si los niveles de CK permanecen ≤ 5 x ULN. Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puede considerar la reintroducción de la estatina a la dosis más baja y bajo una estrecha vigilancia del paciente. Si se sospecha de una enfermedad muscular hereditaria en dicho paciente, no se recomienda reiniciar el tratamiento con estatinas.

Enfermedad pulmonar intersticial:

Se han notificado casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente en tratamientosde larga duración (ver sección 4.8). Los síntomas pueden incluir disnea, tos no productiva y el deterioro de la salud en general (cansancio, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente ha desarrollado la enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirseel tratamiento con estatinas.

Diabetes Mellitus

Algunas evidencias sugieren que las estatinas aumentan la glucosa en sangre y en algunos pacientes en riesgo de desarrollo de diabetes, pueden producir niveles de hiperglucemia donde los cuidados de la diabetes son necesarios. Este riesgo, sin embargo, es compensado por la reducción del riesgo cardiovascular con estatinas, por tanto no debe ser una razón para interrumpir el tratamiento con estatinas. Los pacientes con riesgo (glucemia en ayunas de 5,6 a 6,9 mmol/L, IMC>30Kg/m2, aumento de triglicéridos, hipertensión) deben ser controlados desde el punto de vista clínico y bioquímico de acuerdo a las guías nacionales.

Pravastatina Stada contiene lactosa y sodio

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Fibratos

El uso de fibratos solos se asocia ocasionalmente con la aparición de miopatía. Se ha notificado un aumento del riesgo de reacciones adversas musculares, incluyendo rabdomiolisis, cuando los fibratos se administran conjuntamente con otras estatinas. Estas reacciones adversas con pravastatina no pueden descartarse; por lo tanto, debe evitarse, en general, el uso combinado de pravastatina y fibratos (p. ej., gemfibrozilo, fenofibrato) (ver sección 4.4). Si esta combinación fuera necesaria, hay que realizar un cuidadoso control clínico y de los niveles de CK en los pacientes que se encuentren en tratamiento con esta combinación.

Colestiramina/Co­lestipol:

La administración concomitante originó un descenso de, aproximadamente, el 40% al 50% de la biodisponibilidad de pravastatina. Cuando pravastatina se administró una hora antes o cuatro horas después de colestiramina o una hora antes que colestipol, no se observó una disminución clínicamente significativa en la biodisponibilidad o en el efecto terapéutico (ver sección 4.2).

Ciclosporina:

La administración concomitante de pravastatina y ciclosporina produce un incremento, aproximadamente, de 4 veces la exposición sistémica a pravastatina. Sin embargo, en algunos pacientes, el incremento de la exposición a pravastatina puede ser mayor. Se recomienda un control clínico y bioquímico de los pacientes que estén recibiendo esta combinación (ver sección 4.2).

Antagonistas de la vitamina K

Como con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o escalado de dosis de pravastatina en pacientes tratados de manera concomitante con antagonsitas de la vitamina K (p. ej., warfarina u otro anticoagulante cumarínico) puede resultar en un incremento de la Relación Normalizada Internacional (INR). La discontinuación o reducción gradual de la dosis de pravastatina puede resultar en una disminución del INR. En tales situaciones, se debe llevar a cabo un control adecuado del INR.

Macrólidos

Los macrólidos tienen la capacidad de incrementar la exposición a estatinas cuando se utilizan en combinación con ellas. La pravastatina junto con antibióticos macrólidos (e.j. eritromicina, claritromicina, roxitromicina) debe ser utilizada con precaución debido al potencial aumento del riesgo de miopatías.

En uno de los estudios de interacción con pravastatina y eritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo del AUC (70%) y la Cmáx (121%) de pravastatina. En un estudio similar con claritromicina, se observó un incremento estadísticamente significativo del AUC (110%) y la Cmáx (127%). Aunque no fueron modificaciones relevantes, se debe tener precaución especial cuando se administra pravastatina con eritromicina o claritromicina.

Warfarina y otros anticoagulantes orales:

La biodisponibilidad de pravastatina en el estado estacionario no se alteró tras la administración de warfarina. La administración crónica de los dos productos no produjo ningún cambio en el efecto anticoagulante de la warfarina.

Ácido fusídico

El riesgo de miopatía incluido rabdomiólisis puede incrementarse por la administración concomitante de ácido fusídico sistémico con estatinas. El mecanismo de esta interación (si es farmacodinámico o farmacocinético, o ambos) es aún desconocido. Se han notificado casos de rabdomiólisis (incluido algunos muertos) en pacientes que reciben esta combinación.

Si es necesario el tratamiento con ácido fusídico sistémico, el tratamiento de Pravastatina Stada debe interrumpirse durante toda la duración del tratamiento con ácido fusídico (ver también sección 4.4.)

Colchicina

Precaución de uso: Debido al elevado riesgo de miopatía/rabdo­miolisis, se aconseja un control clínico y biológico, especialmente al inicio del tratamiento asociado con pravastatina y colchicina.

Acido Nicotínico

El riesgo de toxicidad muscular aumenta con la administración concomitante de estatinas y ácido nicotínico. En un estudio con pacientes chinos a quienes se administró ácido nicotínico más laropiprant concomitantemente con simvastatina, se observó una incidencia más elevada de miopatía y rabdomiolisis en comparación con pacientes caucásicos.

Rifampicina

En un estudio de interacción donde se administró pravastatina junto con rifampicina, se observó un incremento cercano de unas 3 veces del AUC y de la Cmax de pravastatina. Por lo tanto, se debe tener especial precaución cuando se administran combinaciones de pravastatina y rifampicina, si de administran al mismo tiempo. No se espera que haya interacción si se espacian, al menos en dos horas, las tomas entre ambos.

Lenalidomida

Existe un aumento del riesgo de rabdomiolisis cuando se combina la administración de estatinas con lenalidomida. Se debe reforzar el control clínico y biológico especialmente durante las primeras semanas del tratamiento.

Productos metabolizados por el citocromo P450:

La pravastatina no se metaboliza de manera clínicamente significativa por el sistema citocromo P450. Por esta razón, los productos que se metabolizan por, o que inhiben el sistema citocromo P450 se pueden añadir a un régimen de tratamiento estable con pravastatina sin producir cambios significativos en los niveles plasmáticos de pravastatina, como se ha observado con otras estatinas. Se ha demostrado específicamente la ausencia de interacciones farmacocinéticas significativas con pravastatina y otros productos, especialmente aquellos que son sustratos/inhi­bidores de CYP3A4, por ejemplo diltiazem verapamilo, itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa, zumo de pomelo e inhibidores de CYP2C9 (por ejemplo fluconazol).

Otros productos:

En estudios de interacción, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en la biodisponibilidad cuando se administró pravastatina con ácido acetilsalicílico, antiácidos (cuando se administran una hora antes que pravastatina), ácido nicotínico o probucol.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Pravastatina está contraindicada durante el embarazo y sólo debe administrarse a mujeres en edad fértil cuando sea poco probable que esas pacientes se queden embarazadas y hayan sido informadas del posible riesgo. Se recomienda tener especial cuidado con las adolescentes en edad fértil para asegurar que entienden el posible riesgo asociado al tratamiento con pravastatina durante el embarazo. Si una paciente tiene previsto quedarse embarazada o se queda embarazada, debe informar al médico inmediatamente y debe interrumpir el tratamiento con pravastatina, debido al posible riesgo para el feto (ver sección 4.3).

Una pequeña cantidad de pravastatina se excreta en la leche materna, por lo tanto la pravastatina está contraindicada durante la lactancia (ver sección 4.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La pravastatina no tiene o tiene una influencia insignificante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Sin embargo, cuando se conduzca o se utilicen máquinas, se debe tener en cuenta que pueden ocurrir mareos y alteraciones de la visión durante el tratamiento.

4.8. Reacciones adversas

La frecuencia de reacciones adversas se clasifican según: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a< 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a< 1/100); raras (≥ 1/10.000 a< 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Ensayos clínicos

Pravastatina comprimidos se ha estudiado a la dosis de 40 mg en siete estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo que incluyeron a más de 21.000 pacientes tratados con pravastatina (N=10.764) o placebo (N=10.719), que representan más de 47.000 pacien­tes/años de exposición de pravastatina. Aproximadamente 19.000 pacientes fueron seguidos durante una media de 4,8 – 5,9 años. Se notificaron las siguientes reacciones adversas; ninguna de ellas se produjo con una tasa superior al 0,3% en el grupo pravastatina en comparación con el grupo placebo.

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: mareo, cefalea, trastornos del sueño, insomnio

Trastornos oculares

Poco frecuentes: alteraciones de la visión (incluida visión borrosa y diplopía)

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes: dispepsia/ardor, dolor abdominal, náuseas/vómitos, estreñimiento, diarrea, flatulencia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Poco frecuentes: prurito, erupción cutánea, urticaria, anormalidades del cabello y del cuero cabelludo (incluyendo alopecia)

Trastornos renales y urinarios

Poco frecuentes: problemas de micción (incluyendo disuria, polaquiuria, nicturia)

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Poco frecuentes: disfunción sexual

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración

Poco frecuentes: fatiga

Acontecimientos de interés clínico especial:

Músculoesquelé­tico

En los ensayos clínicos se han notificado efectos sobre el sistema músculo esquelético, p. ej., dolor músculoesquelético incluyendo artralgia, calambres musculares, mialgia, debilidad muscular y elevaciones de los niveles de CK. El porcentaje de mialgia (1,4% pravastatina frente a 1,4% placebo) y debilidad muscular (0,1% pravastatina frente a< 0,1% placebo) y la incidencia de los niveles de CK > 3 x ULN y > 10 x ULN en los estudios CARE (“Cholesterol and Recurrent Events”), WOSCOPS (“West of Scotland Coronary Prevention Study”) y LIPID (“Long-term Intervention with pravastatin in Ischemic Disease”) fue similar a placebo (1,6% pravastatina frente a 1,6% placebo y 1,0% pravastatina frente a 1,0% placebo, respectivamente) (ver sección 4.4).

Efectos hepáticos

Se han notificado incrementos de las transaminasas séricas. En los tres estudios a largo plazo, controlados con placebo, CARE, WOSCOPS y LIPID, aparecieron anormalidades marcadas de los niveles de ALT y AST (> 3 x ULN) con una frecuencia similar (≤ 1,2%) en ambos grupos de tratamiento.

Post-comercialización:

Además de las reacciones descritas anteriormente, durante la experiencia post-comercialización de pravastatina se han notificado las siguientes reacciones adversas:

Trastornos del sistema inmunológico

Muy raras: reacciones de hipersensibilidad, anafilaxis, angioedema, síndrome de tipo lupus eritematoso

Trastornos del sistema nervioso

Muy raras: polineuropatía periférica, particularmente cuando se utiliza durante un tiempo prolongado, parestesia

Trastornos gastrointestinales

Muy raras: pancreatitis

Trastornos hepatobiliares

Muy raras: ictericia, hepatitis, necrosis hepática fulminante

No conocida: insuficiencia hepática e insuficiencia hepática fatal

Transtornos de la piel y del tejido subcutáneo

Raras: reacción de fotosensibilidad

Muy raras: dermatomiositis

No conocida: erupción, incluyendo erupción liquenoide

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy raras: rabdomiólisis, que puede estar asociada con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, miopatía (ver sección 4.4), miositis, polimiositis.

Poco frecuentes: trastornos tendinosos, especialmente tendinitis, alguna vez complicados por rotura.

No conocida: miopatía necrotizante inmunomediada (ver sección 4.4)

Efectos de clase

• Pesadillas
• Pérdida de la memoria
• Depresión
• Casos excepcionales de enfermedad pulmonar intersticial, especialmente en tratamientos de larga duración (ver sección 4.4).
• Diabetes Mellitus: la frecuencia depende de la presencia o ausencia de factores de riesgo (glucosa en ayunas ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m2, triglicéridos elevados, antecedentes de hipertensión).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Hasta la fecha existe experiencia limitada con sobredosis por pravastatina. No hay un tratamiento específico en caso de sobredosis. En caso de sobredosis, los pacientes deben ser tratados sintomáticamente y tomarse medidas de soporte si fuera necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapé­utico:Inhibido­res de la HMG-CoA reductasa

Código ATC: C10AA03.

La pravastatina es un inhibidor competitivo de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que cataliza el paso inicial limitante de la biosíntesis del colesterol, y produce un efecto hipolipemiante por dos vías. Primero, ejerce pequeñas reducciones de la síntesis del colesterol intracelular como consecuencia de su inhibición reversible y competitiva específica de la HMG-CoA reductasa. Esto produce un incremento del número de receptores-LDL en la superficie celular y un aumento del catabolismo mediado por receptores y aclaramiento del C-LDL circulante.

Segundo, la pravastatina inhibe la producción de LDL mediante inhibición de la síntesis hepática de colesterol-VLDL, precursor del C-LDL.

Tanto en sujetos sanos como en pacientes con hipercolestero­lemia, la pravastatina sódica reduce los siguientes valores lipídicos: colesterol total, C-LDL, apolipoproteína B, colesterol-VLDL y triglicéridos; mientras que aumenta el colesterol-HDL y la apolipoproteína A.

Prevención primaria:

El estudio WOSCOPS fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, que incluyó a 6.595 pacientes varones de 45 a 64 años con hipercolesterolemia de moderada a grave (C-LDL: 155–232 mg/dl [4,0–6,0 mmol/l]) y sin IM previo, tratados durante un promedio de 4,8 años con 40 mg diarios de pravastatina o con placebo, junto con la dieta.

En los pacientes tratados con pravastatina, los resultados mostraron:

• Una reducción en el riesgo de muerte por enfermedad coronaria e IM no mortal (reducción del riesgo relativo RRR fue del 31%; p = 0,0001 con un riesgo absoluto del 7,9% en el grupo placebo, y del 5,5% en el grupo de pacientes tratados con pravastatina); los efectos sobre estos eventos cardiovasculares acumulados son evidentes tras los 6 primeros meses de tratamiento;
• Un descenso en el total de muertes por episodios cardiovasculares (RRR 32%; p = 0,03);
• Cuando se tuvieron en cuenta los factores de riesgo, también se observó una RRR del 24% (p=0,039) en la mortalidad total entre los pacientes tratados con pravastatina;
• Un descenso en el riesgo relativo de la necesidad de someterse a procedimientos de revascularización del miocardio (cirugía de derivación coronaria (bypass) o angioplastia coronaria) del 37% (p = 0,009) y de angiografía coronaria del 31% (p = 0,007).

Teniendo en cuenta los criterios anteriormente citados, no se conoce el beneficio del tratamiento en pacientes mayores de 65 años, ya que no pudieron ser incluidos en el estudio.

En ausencia de datos en pacientes con hipercolesterolemia asociada con un nivel de triglicéridos superior a 6 mmol/l (5,3 g/l) después de una dieta de 8 semanas, en este estudio, el beneficio del tratamiento de pravastatina no ha sido establecido en este tipo de pacientes.

Prevención secundaria:

El estudio LIPID fue un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que comparó los efectos de pravastatina (40 mg, una vez al día) con placebo en 9.014 pacientes de edades comprendidas entre 31 y 75 años durante un promedio de 5,6 años, que tenían niveles de colesterol sérico de normales a elevados (colesterol total basal = 155 a 271 mg/dl [4,0–7,0 mmol/l], colesterol total medio = 219 mg/dl [5,66 mmol/l]) y con niveles variables de triglicéridos de hasta 443 mg/dl [5,0 mmol/l] y que habían sufrido IM o angina de pecho inestable en los 3 – 36 meses anteriores. El tratamiento con pravastatina redujo significativamente el riesgo relativo de muerte por cardiopatía coronaria en un 24% (p=0,0004, con un riesgo absoluto del 6,4% en el grupo placebo, y del 5,3% en el grupo de pacientes tratados con pravastatina), el riesgo relativo de episodios coronarios (tanto de muerte por cardiopatía coronaria como IM no mortal) en un 24% (p < 0,0001) y el riesgo de IM mortal o no mortal en un 29% (p < 0,0001). En los pacientes tratados con pravastatina, los resultados mostraron:

• Una reducción del riesgo relativo de mortalidad total del 23% (p < 0,0001) y de mortalidad cardiovascular del 25% (p < 0,0001);
• Una reducción del riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularización del miocardio (derivación de la arteria coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea) del 20% (p < 0,0001);
• Una reducción del riesgo relativo de ictus del 19% (p = 0,048).

El estudio CARE fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que comparó los efectos de pravastatina (40 mg una vez al día) sobre la muerte por CC e IM no mortal durante una media de 4,9 años en 4.159 pacientes de edades comprendidas entre 21 y 75 años, con niveles normales de colesterol total (colesterol total basal medio < 240 mg/dl), que habían sufrido un IM en los 3 – 20 meses previos. El tratamiento con pravastatina redujo de forma significativa:

• La tasa de un episodio coronario recurrente (muerte por cardiopatía coronaria o infarto de miocardio no mortal) en un 24% (p= 0,003, 13,3% placebo, 10,4% pravastatina);
• El riesgo relativo de someterse a procedimientos de revascularización (cirugía de derivación de la arteria coronaria o angioplastia coronaria transluminal percutánea) en un 27% (p < 0,001).

También se redujo el riesgo relativo de ictus en un 32% (p = 0,032), y el de la combinación de ictus o ataque isquémico transitorio (AIT) en un 27% (p = 0,02).

Teniendo en cuenta los criterios anteriormente citados, no se conoce el beneficio del tratamiento en pacientes mayores de 75 años, ya que no pudieron ser incluidos en los estudios CARE y LIPID.

En ausencia de datos en pacientes con hipercolesterolemia asociada con un nivel de triglicéridos superior a 4 mmol/l (3,5 g/l) o más de 5 mmol/l (4,45 g/l) después de seguir una dieta de 4 u 8 semanas, en los estudios CARE y LIPID, respectivamente, el beneficio del tratamiento con pravastatina no ha sido establecido en este tipo de paciente.

En los estudios CARE y LIPID, aproximadamente el 80% de los pacientes recibieron ácido acetilsalicílico (AAS) como parte del tratamiento.

Trasplante renal y cardíaco:

La eficacia de la pravastatina en pacientes que recibieron un tratamiento inmunosupresor:

• Se ha valorado después de un trasplante cardíaco en un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado (n = 97). Los pacientes fueron tratados de forma concurrente con pravastatina (20 – 40 mg) o sin pravastatina y un régimen inmunosupresor estándar de ciclosporina, prednisona y azatioprina.

El tratamiento con pravastatina redujo significativamente la incidencia de rechazo cardíaco con compromiso hemodinámico a un año, mejoró la supervivencia a un año (p = 0,025) y redujo el riesgo de vasculopatía coronaria en el trasplante, determinada por angiografía y autopsia (p = 0,049).

• Se ha valorado después de un trasplante renal en un estudio prospectivo no controlado, no aleatorizado (n = 48) de 4 meses de duración. Los pacientes fueron tratados de forma concurrente con pravastatina (20 mg) o sin pravastatina y un régimen inmunosupresor estándar de ciclosporina y prednisona.

En pacientes que habían tenido un trasplante renal, la pravastatina redujo tanto la incidencia de episodios de rechazo múltiple y la incidencia de episodios de rechazo agudo demostrados por biopsia y el uso de inyecciones en pulsos tanto de prednisolona como de Muromonab-CD3.

Población pediátrica (8–18 años de edad):

Se ha realizado un estudio doble ciego, controlado con placebo, en 214 pacientes pediátricos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica de 2 años de duración. Los niños (8–13 años) se distribuyeron de forma aleatoria a recibir placebo (n = 63) o 20 mg de pravastatina una vez al día (n = 65) y los adolescentes (14–18 años) se distribuyeron de forma aleatoria a recibir placebo (n = 45) o 40 mg de pravastatina una vez al día (n = 41).

Los criterios de inclusión del estudio requerían que uno de los padres presentara un diagnóstico clínico o molecular de hipercolesterolemia familiar. La media del valor basal del C-LDL inicial fue de 239 mg/dl (6,2 mmol/l) y de 237 mg/dl (6,1 mmol/l) en los grupos de pravastatina (rango: 151–405 mg/dl [3,9–10,5 mmol/l]) y placebo (rango: 154–375 mg/dl [4,0–9,7 mmol/l]). En el análisis de los datos agrupados tanto de los niños como de los adultos, hubo una reducción media significativa en la concentración del C-LDL de –22,9% y también en la concentración del colesterol total (-17,2%), similar a la eficacia demostrada en adultos con 20 mg de pravastatina.

El efecto del tratamiento con pravastatina fue similar en los dos grupos de edad. El C-LDL medio alcanzado fue de 186 mg/dl (4,8 mmol/l) (rango: 67–363 mg/dl [1,7–9,4 mmol/l]) en el grupo de pravastatina, comparado con 236 mg/dl (6,1 mmol/l) (rango: 105–438 mg/dl [2,7–11,3 mmol/l]) en el grupo placebo. En los sujetos que recibieron pravastatina, no se observaron diferencias en ninguno de los parámetros endocrinos estudiados [ACTH, cortisol, DHEAS, FSH, LH, TSH, estradiol (niñas) o testosterona (niños)] con respecto a placebo. No se observaron diferencias en el desarrollo, cambios en el volumen testicular o diferencias en la escala de Tanner con respecto a placebo. El poder de este estudio para detectar diferencias entre los dos grupos fue bajo.

No se ha establecido la eficacia a largo plazo del tratamiento con pravastatina en la infancia para reducir la morbilidad y mortalidad en la edad adulta.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La pravastatina se administra por vía oral en su forma activa. Se absorbe rápidamente, alcanzando los niveles plasmáticos máximos después de 1 – 1,5 horas de su administración. En promedio, se absorbe el 34% de la dosis administrada oralmente, con una biodisponibilidad absoluta del 17%.

La presencia de alimentos en el tracto gastrointestinal produce una reducción de la biodisponibilidad, pero el efecto hipolipemiante de la pravastatina es idéntico independientemente de la ingesta de alimentos.

Después de su absorción, el 66% de pravastatina experimenta un efecto de primer paso en el hígado, que es su principal lugar de acción y el lugar principal de la síntesis de colesterol y del aclaramiento del C-LDL. Los estudios in vitro han demostrado que pravastatina es transportada al interior de los hepatocitos con una captación sustancialmente menor por otras células.

Debido a su importante efecto de primer paso hepático, las concentraciones plasmáticas de pravastatina tienen sólo un valor limitado para predecir el efecto hipolipemiante.

Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a las dosis administradas.

Aproximadamente el 50% de la pravastatina circulante se une a proteínas plasmáticas. El volumen de distribución es de aproximadamente 0,5 l/kg.

Una pequeña cantidad de pravastatina pasa a la leche materna.

Biotransformación y eliminación

La pravastatina no se metaboliza de manera significativa por el sistema del citocromo P450 y no parece ser un sustrato ni un inhibidor de la glicoproteína-P pero sí es un sustrato de otras proteínas transportadoras.

Después de la administración oral, el 20% de la dosis inicial se elimina en la orina y el 70% en las heces. La vida media de eliminación plasmática de pravastatina oral es de 1,5 a 2 horas.

Después de la administración intravenosa, el 47% de la dosis se elimina por excreción renal y el 53% por excreción biliar y biotransformación. El principal producto de degradación de la pravastatina es el metabolito 3-a-hidroxi isomérico. Este metabolito tiene de una décima a una cuadragésima de la actividad inhibitoria de HMG-CoA reductasa del fármaco precursor.

El aclaramiento sistémico de la pravastatina es de 0,81 l/h/kg y el aclaramiento renal es 0,38 l/h/kg indicando secreción tubular.

Población de riesgo:

Población pediátrica

Los valores medios de Cmax y AUC de pravastatina en pacientes pediátricos agrupados según la edad y el sexo fueron similares a los observados en adultos después de administrar una dosis oral de 20 mg.

Insuficiencia hepática

La exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos en pacientes con cirrosis alcohólica aumentó aproximadamente un 50%, en comparación con los pacientes con función hepática normal.

Insuficiencia renal

No se observaron modificaciones significativas en pacientes con insuficiencia renal leve.

Sin embargo, la insuficiencia renal moderada y grave puede conducir a un incremento del doble de la exposición sistémica a pravastatina y sus metabolitos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

De acuerdo a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas y toxicidad en la reproducción, no hay otros riesgos para el paciente que los esperados debidos al mecanismo farmacológico de acción.

Los estudios a dosis repetidas indican que la pravastatina puede inducir diferentes grados de hepatotoxicidad y miopatía; en general, los efectos principales sobre esos tejidos, solamente fueron evidentes a dosis mayores o iguales a 50 veces la dosis máxima humana en mg/kg.

Los estudios de toxicología genética in vitro e in vivo no han mostrado evidencia de potencial mutagénico.

En ratones, un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración con pravastatina demostró, a dosis de 250 y 500 mg/kg/día (≥ 310 veces la dosis máxima humana en mg/kg), incrementos estadísticamente significativos en la incidencia de carcinomas hepatocelulares en machos y hembras, y de adenomas pulmonares solamente en las hembras. En ratas, un estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración demostró, a dosis de 100 mg/kg/día (125 veces la dosis máxima en humanos en mg/kg), un incremento estadísticamente significativo en la incidencia de carcinomas hepatocelulares solamente en los machos.

Cuando se administró de 5 a 45 mg/kg/día a ratas jóvenes (días postnacimiento (DPN) del 4 al 80), se observó un adelgazamiento del cuerpo calloso a niveles séricos de pravastatina de aproximadamente ≥ 1 vez (AUC) la dosis máxima pediátrica y de adolescentes de 40 mg. A niveles de pravastatina de aproximadamente ≥ 2 veces (AUC) la dosis de 40 mg en humanos, se observaron cambios en el comportamiento neurológico (aumento de la respuesta al susto y de errores en el aprendizaje por el test de water maze). No se observó adelgazamiento del cuerpo calloso en ratas a las que se administró pravastatina (≥ 250 mg/kg/día) a partir del DPN 35 durante 3 meses, lo que sugiere una mayor sensibilidad en ratas más jóvenes. Se desconoce la causa y el significado del adelgazamiento del cuerpo calloso y de los efectos en el comportamiento neurológico en ratas jóvenes.

Se observaron alteraciones en la valoración del esperma y disminución de la fertilidad en machos a dosis de 335 veces (AUC) la dosis en humanos. Los niveles sin efectos observables en la evaluación reproductiva fueron 1 (macho) y 2 (hembra) veces (AUC) la dosis de 40 mg en humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina E460

Croscarmelosa sódica E468

Macrogol 8000

Copovidona

Carbonato de magnesio, pesado E504

Lactosa monohidrato

Estearato de magnesio E470b

Sílice coloidal anhidra E551

Comprimidos de 10 mg:

Óxido de hierro rojo E172

Comprimidos de 20 mg y de 40 mg:

Óxido de hierro amarillo E172

Recubrimiento del comprimido

Opadry clear YS-5–7044 conteniendo:

Hiprolosa E463

Macrogol 400

Macrogol 3350

Hipromelosa E464

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

24 meses

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

Conservar en el embalaje original.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Pravastatina Stada 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Blíster PVC/PCTFE-aluminio o PVC/PVDC-aluminio en envases de 7, 10, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 98, 100 o 200 com­primidos.

Pravastatina Stada 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Blíster PVC/PCTFE-aluminio o PVC/PVDC-aluminio en envases de 7, 10, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 98, 100 o 200 com­primidos.

Pravastatina Stada 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG:

Blíster PVC/PCTFE-aluminio o PVC/PVDC-aluminio en envases de 7, 10, 14, 20, 28, 30, 48, 50, 56, 98, 100 o 200 com­primidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Laboratorio STADA, S.L.

Frederic Mompou, 5

08960 Sant Just Desvern (Barcelona)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pravastatina Stada 10 mg comprimidos recubiertos con película EFG, Nº Reg.: 76.957

Pravastatina Stada 20 mg comprimidos recubiertos con película EFG, Nº Reg.:76.958

Pravastatina Stada 40 mg comprimidos recubiertos con película EFG, Nº Reg.: 76.959

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero 2013

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2019