Ficha técnica - PROCYSBI 75 MG CAPSULAS DURAS GASTRORRESISTENTES
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
PROCYSBI 25 mg cápsulas duras gastrorresistentes
PROCYSBI 75 mg cápsulas duras gastrorresistentes
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
PROCYSBI 25 mg cápsula dura
Cada cápsula dura contiene 25 mg de cisteamina (en forma de bitartrato de mercaptamina)
PROCYSBI 75 mg cápsula dura
Cada cápsula dura contiene 75 mg de cisteamina (en forma de bitartrato de mercaptamina)
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Cápsula dura gastrorresistente.
PROCYSBI 25 mg cápsula dura
Cápsulas duras de tamaño 3 color azul claro con «25 mg» impreso en tinta blanca y cápsula de cierre de color azul claro con la impresión del logo «PRO» en tinta blanca.
PROCYSBI 75 mg cápsula dura
Cápsulas duras de tamaño 0 de color azul claro con «75 mg» impreso en tinta blanca y cápsula de cierre de color azul oscuro con la impresión del logo «PRO» en tinta blanca.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
PROCYSBI está indicado para el tratamiento de la cistinosis nefropáticadiagnosticada. La cisteamina reduce la acumulación de cistina en determinadas células (leucocitos, músculos y células hepáticas) de los pacientes con cistinosis nefropática y, cuando el tratamiento se inicia precozmente, retrasa la aparición de la insuficiencia renal.
4.2. Posología y forma de administración
El tratamiento con PROCYSBI debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la cistinosis. Para obtener el máximo beneficio, el tratamiento con cisteamina se debe iniciar inmediatamente una vez confirmado el diagnóstico (es decir, cistina leucocitaria elevada).
Posología
La concentración de cistina leucocitaria se puede medir mediante una serie de técnicas diferentes, como subgrupos leucocitarios específicos (p. ej., análisis de granulocitos) o el análisis leucocitario mixto, con distintos valores objetivo para cada análisis. Los profesionales sanitarios deben consultar los objetivos terapéuticos específicos para cada análisis facilitados por los laboratorios de análisis individuales a la hora de tomar decisiones sobre el diagnóstico y la posología de PROCYSBI en los pacientes con cistinosis. Por ejemplo, el objetivo terapéutico es mantener los niveles de cistina en los leucocitos por debajo de 1 nmol de hemicistina/mg de proteína (cuando la medición se realice utilizando el análisis leucocitario mixto), 30 minutos después de la administración. En los pacientes tratados con una dosis estable de PROCYSBI y que no disponen de facilidad de acceso a un centro adecuado para medir sus concentraciones leucocitarias de cistina, el objetivo de la terapia debe consistir en mantener una concentración de cisteamina plasmática superiora 0,1 mg/l, 30 minutos después de administrada la dosis. Tiempo de medición: PROCYSBI se debe administrar cada 12 horas. Los niveles de cistina leucocitaria y/o de cisteamina plasmática se determinarán 12,5 horas después de la dosis administrada la noche del día anterior y, por lo tanto, 30 minutos después de la dosis matutina administrada.
Transferencia de pacientes tratados con cápsulas duras de bitartrato de cisteamina de liberación
inmediata
Los pacientes con cistinosis tratados con bitartrato de cisteamina de liberación inmediata pueden pasar a recibir una dosis diaria total de PROCYSBI igual a la dosis diaria total precedente de bitartrato de cisteamina de liberación inmediata. La dosis total diaria se debe dividir por dos y administrarse cada 12 horas. La dosis máxima recomendada de cisteamina es de 1,95 g/m2/día. No está recomendado el uso de dosis superiores a 1,95 g/m2/día (ver sección 4.4).
En estos pacientes se realizarán determinaciones de los niveles de cistina leucocitaria a las 2 semanas y, posteriormente, cada 3 meses para evaluar la dosis óptima como se ha descrito anteriormente.
Pacientes adultos recién diagnosticados
En los pacientes adultos recientemente diagnosticados, las dosis iniciales serán de 1/6 a 1/4 de la dosis de mantenimiento prevista de PROCYSBI. La dosis de mantenimiento prevista es 1,3 g/m2/día en dos dosis divididas administradas cada 12 horas. La dosis debe aumentarse si la tolerancia es adecuada y si el nivel de cistina leucocitaria permanece > 1 nmol de hemicistina/mg de proteína (cuando la medición se realice utilizando el análisis leucocitario mixto). La dosis máxima recomendada de cisteamina es de 1,95 g/m2/día. No está recomendado el uso de dosis superiores a 1,95 g/m2/día (ver sección 4.4).
Los valores objetivo facilitados en la Ficha Técnica se determinan utilizando el análisis leucocitario mixto. Es de reseñar que los objetivos terapéuticos para la reducciónde la cistina son específicos para cada análisis y los diferentes análisis tienen objetivos terapéuticos específicos. Por lo tanto, los profesionales sanitarios deben consultar los objetivos terapéuticos específicos para cada análisis facilitados por los laboratorios de análisis individuales.
Población pediátrica recién diagnosticada
La dosis de mantenimiento prevista de 1,3 g/m2/día puede calcularse remitiéndose a la siguiente tabla siguiente, en la cual se toman en consideración el área superficial y el peso.
* Puede ser necesaria una dosis más alta para alcanzar la concentración objetivo de cistina
leucocitaria.
No está recomendado el uso de dosis superiores a 1,95 g/m2/día.
Poblaciones especiales
Pacientes con escasa tolerabilidad
Los pacientes con peor tolerabilidad
siguen recibiendo beneficios significativos si los niveles de
cistina leucocitaria son 2 nmol de hemicistina/mg de proteína (cuando la medición se realice utilizando el análisis leucocitario mixto). La dosis de cistamina se puede incrementar hasta un máximo de 1,95 g/m2/día para obtener este nivel. La dosis de 1,95 g/m2/día de bitartrato de cisteamina de liberación inmediata se ha asociado a un incremento de la tasa de suspensiones del tratamiento por intolerancia y a una mayor incidencia de acontecimientos adversos. Si inicialmente la cisteamina es mal tolerada debido a síntomas gastrointestinales (GI) o por exantemas cutáneos transitorios, se deberá suspender temporalmente el tratamiento y reinstaurarlo en una dosis inferior, para ir aumentándola gradualmente hasta alcanzar la dosis adecuada (ver sección 4.4).
Pacientes en diálisis o trasplantados
Ocasionalmente se ha apreciado que ciertas formas de cisteamina son peor toleradas en los pacientes dializados (es decir, comportan un mayor número de efectos adversos). Se recomienda una monitorización estricta de los niveles leucocitarios de cistina en estos pacientes.
Pacientes con insuficiencia renal
Por lo general no se requieren ajustes de dosis; sin embargo, deben monitorizarse los niveles de cistina leucocitaria.
Pacientes con insuficiencia hepática
Por lo general no se requieren ajustes de dosis; sin embargo, deben controlar los niveles de cistina leucocitaria.
Forma de administración
Este medicamento se puede administrar ingiriendo las cápsulas intactas, así como espolvoreando el contenido de las cápsulas (esferas con recubrimiento entérico) sobre los alimentos o a través de una sonda de alimentación gástrica.
No machacar ni masticar las cápsulas o su contenido.
Omisión de la dosis
Si ha olvidado tomar una dosis, deberá tomarla lo antes posible. Si faltan menos de cuatro horas para la siguiente dosis, deberá saltarse la ingesta olvidada y volver al esquema normal. No tome una dosis doble.
Administración con alimentos
El bitartrato de cisteamina se puede administrar con un zumo de fruta ácida o con agua. El bitartrato de cisteamina no se debe administrar con alimentos ricos en grasas o proteínas ni con alimentos congelados como, por ejemplo, helado. Los pacientes intentarán evitar regularmente los alimentos y los productos lácteos durante al menos una hora antes y una hora después de ingerir PROCYSBI. Si no es posible ayunar durante este periodo, será tolerable comer una cantidad pequeña (-100 gramos) de alimentos (preferentemente hidratos de carbono) durante la hora anterior y posterior a la administración de PROCYSBI. Es importante administrar la dosis de PROCYSBI en función de la ingesta de alimentos de un modo constante y reproducible en el tiempo (ver sección 5.2.)
En los niños que presentan riesgo de aspiración, en edad equivalente o inferior a 6 años, se abrirán las cápsulas duras y se esparcirá su contenido sobre los alimentos o líquidos indicados a continuación.
Espolvorear sobre alimentos
Se abrirán las cápsulas de la dosis matinal o vespertina y se espolvoreará su contenido sobre aproximadamente 100 gramos de compota de manzana o mermelada de bayas. Se remueve suavemente con el alimento blando y se crea una mezcla de gránulos de cisteamina y alimento. al niño debe ingerir la totalidad de la mezcla. A continuación, se pueden administrar 250 ml de un líquido ácido aceptable, como un zumo de frutas (p. ej., zumo de naranja o cualquier otro zumo de fruta ácida) o agua. La mezcla deberá ingerirse en las 2 horas posteriores a la preparación y deberá conservarse refrigerada desde que se prepara hasta el momento en que se administra.
Administración a través de sondas para nutrición
Se abrirán las cápsulas de la dosis matinal o vespertina y se esparcirá su contenido sobre aproximadamente 100 gramos de compota de manzana o de mermelada de bayas. Remover suavemente el fármaco en el alimento blando, de modo que se cree una mezcla de gránulos de cisteamina y alimento blando. A continuación, la mezcla se administrará a través de la sonda de gastrostomía, la sonda nasogástrica o la sonda de gastrostomía-yeyunostomía. La mezcla deberá ingerirse en las 2 horas posteriores a la preparación y puede mantenerse en el frigorífico desde que se prepara hasta el momento que se administra.
Dispersión en zumo de naranja o cualquier zumo de fruta ácida o agua
Se abrirán las cápsulas de la dosis matinal o vespertina y se dispersará su contenido en 100 a 150 ml de zumo de fruta ácida o agua. A continuación se facilitan las opciones de administración de la dosis:
- Opción 1 / Jeringa: mezclar suavemente durante 5 minutos, succionar la mezcla de gránulos de cisteamina y zumo de fruta ácida o agua en la jeringa de dosificación.
- Opción 2 / Taza: mezclar suavemente durante 5 minutos en una taza o agitar suavemente durante 5 minutos en una taza tapada (p. ej., una taza para «sorbos»). Beber la mezcla degránulos de cisteamina y zumo de fruta ácida o agua.
La mezcla deberá ingerirse (beberse) en los 30 minutos posteriores a la preparación y deberá conservarse refrigerada desde que se la prepara hasta el momento en el que se la administra.
4.3. Contraindicaciones
- Hipersensibilidad al principio activo, cualquier forma de cisteamina (mercaptamina) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
- Hipersensibilidad a la penicilamina.
- Lactancia.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
No se recomienda el uso de dosis superiores a 1,95 g/m2/día (ver sección 4.2).
No está demostrado que la cisteamina oral prevenga el depósito de cristales de cistina en el ojo. Por consiguiente, cuando se utilice una solución oftálmica de cisteamina para este fin, su uso debe ser continuado.
Si se ha diagnosticado o se planifica un embarazo, debe reconsiderarse cuidadosamente el tratamiento y debe informarse al paciente sobre el posible riesgo teratogénico de la cisteamina (ver sección 4.6).
No se deben administrar cápsulas enteras de PROCYSBIa niños menores de aproximadamente 6 años de edad debido al riesgo de aspiración (ver sección 4.2).
Efectos dermatológicos
Se han señalado lesiones cutáneas graves en pacientes tratados con dosis elevadas de bitartrato de cisteamina de liberación inmediata u otras sales de cisteamina que han respondido a una reducción de la dosis. de cisteamina. Los médicos vigilarán periódicamente la piel y los huesos de los pacientes a los que se administra cisteamina.
Si se manifiestan anormalidades óseas o cutáneas, se reducirá o suspenderá la dosis de cisteamina. Se podrá reanudar el tratamiento a una dosis menor bajo supervisión estricta y, a continuación, se irá ajustando lentamente hasta llegar a la dosis terapéutica adecuada (ver sección 4.2). Si se produce un exantema cutáneo grave, por ejemplo eritema multiforme ampolloso o necrólisis epidérmica tóxica, no se volverá a administrar cistemanina (ver sección 4.8).
Efectos gastrointestinales
Se han notificado úlceras y hemorragias gastrointestinales en pacientes tratados con bitartrato de cisteamina de liberación inmediata. Los médicos deberán permanecer alerta en relación con signos de ulceración y hemorragia, e informarán a los pacientes y/o tutores sobre los signos y síntomas de toxicidad gastrointestinal grave y las medidas que deberán adoptarse si se producen.
Se han asociado con el uso de cisteamina síntomas gastrointestinales, como náuseas, vómitos, anorexia y dolor abdominal.
En estenosis ileocecales y del colon (colonopatía fibrosante) se describieron primero en pacientes con fibrosis quística tratados con dosis altas de enzimas pancreáticas en forma de comprimidos con un recubrimiento entérico de copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1), uno de los excipientes de PROCYSBI. Como precaución, ante síntomas abdominales inusuales o cambios en los mismos se deberá acudir al médico para excluir la posibilidad de colonopatía fibrosante.
Sistema nervioso central (SNC)
Se han asociado al uso de cisteamina síntomas del SNC, como convulsiones, letargia, somnolencia, depresión y encefalopatía. Si aparecen síntomas del SNC se evaluará cuidadosamente al paciente y se ajustará la dosis en caso necesario. Los pacientes no realizarán actividades potencialmente peligrosas hasta conocer los efectos de la cisteamina sobre sus capacidades mentales (ver sección 4.7).
Leucopenia y función hepática anormal
En ocasiones se ha asociado el uso de cisteamina a leucopenia reversible y función hepática anormalPor tanto, se deberán controlar el hemograma y la función hepática.
Hipertensión intracraneal benigna
Se han notificado casos de hipertensión intracraneal benigna (o seudotumor cerebral (PTC)) y/o edema papilar asociado al tratamiento con bitartrato de cisteamina que se ha resuelto con el añadido de diuréticos (experiencia de poscomercialización con el bitartrato de cisteamina de liberación inmediata). Los médicos instruirán a los pacientes para que notifiquen cualquiera de los síntomas siguientes: dolor de cabeza, acúfenos, mareos, náuseas, diplopía, visión borrosa, pérdida de visión, dolor en la parte posterior del ojo o dolor al mover el ojo. Es preciso realizar exploraciones oculares periódicas para identificar este trastorno lo antes posible e instaurar el tratamiento para evitar la pérdida de visión.
Información importante sobre algunos de los excipientes de PROCYSBI
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente «exento de sodio».
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se puede descartar que la cisteamina sea un inductor clínicamente relevante de las enzimas de CYP, inhibidor de P-gp y BCRP a nivel intestinal e inhibidor de los transportadores de captación hepática (OATP1B1, OATP1B3 y OCT1).
Administración junto con reposición de electrolitos y minerales
La cisteamina puede administrarse junto con los suplementos de electrolitos y de minerales necesarios para el tratamiento el síndrome de Fanconi, así como con vitamina D y hormonas tiroideas. Se deberá administrar bicarbonato al menos una hora antes o una hora después de PROCYSBI para evitar la posible liberación prematura de la cisteamina.
En algunos pacientes se han administrado indometacina y cisteamina de forma concomitante. En los pacientes sometidos a trasplante renal, se han utilizado tratamientos para prevenir el rechazo junto con la cisteamina.
La administración conjunta del inhibidor de la bomba de protones omeprazol y PROCYSBI in vivo no ha demostrado ningún efecto sobre la exposición al bitartrato de cisteamina.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
No hay datos adecuados sobre el uso de cisteamina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluida teratogénesis (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo para los seres humanos. Se desconoce asimismo el efecto sobre el embarazo de la cistinosis no tratada. Por tanto, no se debe utilizar bitartrato de cisteamina durante el embarazo, en particular durante el primer trimestre, a no ser que sea claramente necesario (ver sección 4.4).
Si se ha diagnosticado o se planea un embarazo, se debe reconsiderar de manera cuidadosa el tratamiento y se debe informar al paciente sobre el posible riesgo teratogénico de la cisteamina.
Lactancia
Se desconoce si la cisteamina se excreta en la leche materna. No obstante, debido a los resultados de los estudios con animales en madres en periodo de lactancia y neonatos (ver sección 5.3), el uso de PROCYSBI en mujeres lactantes está contraindicado (ver sección 4.3).
Fertilidad
Se han observado efectos sobre la fertilidad en estudios realizados en animales (ver sección 5.3). Se ha notificado azoospermia en pacientes masculinos con cistinosis.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de la cisteamina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada.
La cisteamina puede provocar somnolencia. Cuando se inicie el tratamiento, los pacientes no deben realizar actividades potencialmente peligrosas hasta conocer los efectos del medicamento en cada individuo.
4.8. Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Para la formulación de liberación inmediata de bitartrato de cisteamina, cabe esperar que aproximadamente el 35% de los pacientes presenten reacciones adversas. Estas afectan principalmente al aparato gastrointestinal y al sistema nervioso central. Cuando estas reacciones se observen al comienzo del tratamiento, para mejorar la tolerabilidad se recomienda suspender temporalmente la administración del mismo y, posteriormente, reiniciarlo progresivamente. En los estudios clínicos realizados con voluntarios sanos, las reacciones adversas más frecuentes fueron síntomas gastrointestinales muy habituales (16%) y se produjeron principalmente como episodios aislados de gravedad leve o moderada. El perfil de reacciones adversas en individuos anos fue similar al observado en los pacientes, por lo que se refiere a los trastornos gastrointestinales (diarrea y dolor abdominal).
Tabla de reacciones adversas
La frecuencia de las reacciones adversas se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes
(≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Experiencia en estudios clínicos con PROCYSBI
En los estudios clínicos de comparación de PROCYSBI con el bitartrato de cisteamina de liberación inmediata, un tercio de los pacientes presentaron trastornos GI muy frecuentes (náuseas, vómitos, dolor abdominal). También se observaron trastornos frecuentes del sistema nervioso (dolor de cabeza, somnolencia y letargo) y trastornos generales frecuentes (astenia).
Experiencia poscomercialización con bitartrato de cisteamina de liberación inmediata
Con el bitartrato de cisteamina de liberación inmediata se han notificado hipertensión intracraneal benigna (o seudotumor cerebral (PTC)) con edema papilar, lesiones cutáneas, pseudotumores moluscoides, estrías en la piel y fragilidad de la piel; hiperlaxitud articular, dolor de piernas, deformidad de rodilla, osteopenia, fracturas por compresión y escoliosis (ver sección 4.4.).
Se han descrito dos casos de síndrome nefrótico en los 6 meses siguientes al comienzo del tratamiento con recuperación progresiva tras la suspensión del mismo. La histología mostró una glomerulonefritis membranosa en el injerto renal en un caso y nefritis intersticial de hipersensibilidad en el otro.
Se han notificado algunos casos de síndrome tipo Ehlers-Danlos fundamentalmente en los codos de niños tratados de forma crónica con altas dosis de diversos preparados de cisteamina (clorhidrato de cisteamina o cistamina o bitartrato de cisteamina) la mayoría por encima de la dosis máxima de 1,95 g/m2/día. En algunos casos, estas lesiones cutáneas estaban asociadas a estrías en la piel y trastornos óseos observados por primera vez durante un examen radiográfico. Los trastornos óseos que se comunicaron fueron deformidad de rodilla, dolor de pierna e hiperlaxitud articular, osteopenia, fractura por compresión y escoliosis. En los pocos casos en los que se realizó un estudio histopatológico de la piel, los resultados sugirieron angioendoteliomatosis. Un paciente murió posteriormente de isquemia cerebral aguda con una importante vasculopatía. En algunos pacientes, las lesiones cutáneas en los codos remitieron después de reducir la dosis de cisteamina (ver sección 4.4).
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V
4.9. Sobredosis
Una sobredosis de cisteamina puede provocar un letargo progresivo.
En el caso de sobredosificación, deberán mantenerse adecuadamente el sistema respiratorio y el sistema cardiovascular. No existe antídoto específico. Se desconoce si la cisteamina se elimina mediante hemodiálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Producto del tracto alimentario y del metabolismo, código ATC:
A16AA04.
La cisteamina es el aminotiol estable más simple y un producto de la degradación del aminoácido cisteína. La cisteamina participa en el interior de los lisosomas en una reacción de intercambio de tioldisulfuro que convierte la cistina en cisteína y disulfuro mixto cisteína-cisteamina, compuestos que pueden salir del lisosoma en los pacientes con cistinosis.
Los individuos sanos y las personas heterocigotas para cistinosis tienen niveles de cistina leucocitaria < 0,2 y normalmente inferiores a 1 nmol de hemicistina/mg de proteína, respectivamente, cuando la medición se realice utilizando el análisis leucocitario mixto. Los individuos con cistinosis presentan elevaciones de la cistina leucocitaria por encima de 2 nmol de hemicistina/mg de proteína.
En estos pacientes se monitorizan los niveles de cistina leucocitaria para determinar la idoneidad de las dosis y se miden 30 minutos después de la dosis cuando están siendo tratados con PROCYSBI.
En un estudio pivotal de FC y FD, aleatorizado y cruzado de fase 3 (que fue también el primer estudio aleatorizado con bitartrato de cisteamina de liberación inmediata) se demostró que en estado estacionario, los pacientes tratados con PROCISBY cada 12 horas (Q12H) mantenían una disminución comparable de los niveles de cistina leucocitaria frente al bitartrato de cisteamina de liberación inmediata cada 6 horas (Q6H).Se aleatorizaron cuarenta y tres (43) pacientes, veintisiete (27) niños (de edades comprendidas entre los 6 y los 12 años), quince (15) adolescentes (de edades comprendidas entre los 12 y los 21 años) y un (1) adulto con cistinosis y con función renal nativa basada en una estimación de la tasa de filtración glomerular (TFG) (corregida por área de superficie corporal) > 30 ml/minuto/1,73 m2. De estos cuarenta y tres (43) pacientes, dos (2) hermanos se retiraron al final del primer periodo cruzado debido a una cirugía previamente programada para uno (1) de ellos); cuarenta y un (41) pacientes completaron el protocolo. Dos (2) pacientes se excluyeron del análisis por protocolo debido a que sus niveles de cistina leucocitaria aumentaron por encima de 2 nmol/hemicistina/mg de proteína durante el periodo de tratamiento con bitartrato de cisteamina de liberación inmediata. En el análisis principal final de eficacia por protocolo se incluyó a treinta y nueve (39) pacientes.
* medidos utilizando el análisis leucocitario mixto
Cuarenta de los cuarenta y un (40/41) pacientes que finalizaron el estudio pivotal de fase 3 entraron enun estudio prospectivo con PROCYSBI en régimen abierto durante el tiempo en el que su médico no pudo prescribirles PROCYSBI. En este estudio, los niveles de cistina leucocitaria medidos utilizando el análisis leucocitario mixto siempre estuvieronen promedio, bajo el control óptimo en< 1 nmol de hemicistina/mg de proteína. La tasa de filtración glomerular estimada (TFG) no presentó variaciones temporales para la población estudiada
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Absorción
La biodisponibilidad relativa equivale aproximadamente a un 125% frente a la cisteamina de
liberación inmediata.
La ingestión de alimentos reduce la absorción de PROCYSBI a 30 minutos antes de la dosis (disminución de aproximadamente un 35% en la exposición) y a los 30 minutos después de la dosis (disminución de aproximadamente un 16 o un 45% en la exposición para las cápsulas intactas y abiertas, respectivamente). La ingestión de alimentos dos horas después de la administración no afectó a la absorción de PROCYSBI.
Distribución
La agregación in vitro de la cisteamina a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, es de aproximadamente un 54 % y es independiente de la concentración del fármaco en plasma durante el intervalo terapéutico.
Biotransformación
Se ha apreciado que la eliminación de la cisteamina no modificada en la orina varía entre el 0,3% y 1,7% de la dosis diaria total en cuatro pacientes, la mayor parte excretada en forma de sulfato.
Los datos in vitro son indicativos de que es probable que el bitartrato de cisteamina sea metabolizado por múltiples enzimas del CYP, en particular CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP2E1. En las condiciones experimentales, CYP2A6 y CYP3A4 no participaron en el metabolismo del bitartrato de cisteamina.
Eliminación
La semivida terminal del bitartrato de cisteamina es de aproximadamente 4 horas.
El bitartrato de cisteamina no presenta un efecto inhibidor de CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4 in vitro.
In vitro: el bitartrato de cisteamina es un sustrato de P-gp y de OCT2, pero no un sustrato de BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 y OCT1. El bitartrato de cisteamina no es un inhibidor de OAT1, OAT3 y OCT2.
Poblaciones especiales
No se ha estudiado la farmacocinética del bitartrato de cisteamina en poblaciones especiales.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
En los estudios de genotoxicidad publicados para cisteamina, se ha notificado la inducción de aberraciones cromosómicas en líneas de células eucarióticas. Los ensayos específicos con cisteamina no presentaron ningún efecto mutagénico en el test de Ames ni ningún efecto clastogénico en el test de micronúcleos en el ratón. Se realizó un estudio de ensayo de mutación inversa en bacterias («test de Ames») con el bitartrato de cisteamina usado para PROCYSBI que no presentó ningún efecto mutagénico.
Los estudios de reproducción han demostrado la existencia de embriofetotoxicidad (resorciones y pérdidas posimplantación) en ratas con dosis de 100 mg/kg/día y en conejos con dosis de 50 mg/kg/día. Se han descrito efectos teratógenos en ratas con la administración de cisteamina durante el período de organogénesis con dosis de 100 mg/kg/día.
Esta dosis es equivalente a 0,6 g/m2/día en ratas, menos de la mitad de la dosis de mantenimiento clínico recomendada de cisteamina, es decir, 1,30 g/m2/día. Se apreció una reducción de la fertilidad en ratas con la dosis de 375 mg/kg/día, con la que se produjo un retraso del aumento de peso. A esta dosis también disminuyeron el aumento del peso y la supervivencia de las crías durante la lactancia. Las dosis elevadas de cisteamina deterioran la capacidad de las madres lactantes para alimentar a sus crías. Dosis únicas del fármaco inhiben la secreción de prolactina en animales.
La administración de cisteamina a ratas neonatas indujo cataratas.
Las dosis altas de cisteamina, por vía oral o parenteral, producen úlceras duodenales en ratones y ratas, pero no en monos. La administración experimental del fármaco produce la reducción de la somatostatina en diversas especies animales. Se desconocen las consecuencias de estos hechos en el uso clínico del fármaco.
No se han realizado estudios de carcinogénesis con las cápsulas duras gastrorresistentes de bitartrato de cisteamina.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Contenido de las cápsulas
celulosa microcristalina
copolímero de ácido metacrílico-acrilato de etilo (1:1)
hipromelosa
talco
citrato de trietilo
laurilsulfato sódico
Cubierta de las cápsulas
gelatina
dióxido de titanio (E171)
índigo carmín (E132)
Tinta para impresión
goma shellac
povidona K-17
dióxido de titanio (E171)
6.2. Incompatibilidades
No procede.
6.3. Periodo de validez
18 meses
Periodo de validez después de abierto: 30 días.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.
Tras la apertura, no conservar a temperatura superior a 25°C.
Mantener el envase perfectamente cerrado para protegerlo de la luz y la humedad.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
PROCYSBI 25 mg cápsula dura
Frasco de HDPE blanco de 50 ml que contiene 60 cápsulas con un cilindro desecante 2 en 1 y un cilindro de absorción de oxígeno, con un cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños.
Cada frasco contiene dos cilindros de plástico usados para proporcionar protección adicional frente a la humedad y al aire.
Mantenga los dos cilindros dentro de cada frasco durante la utilización del mismo. Los cilindros se pueden desechar con el frasco una vez utilizados.
PROCYSBI 75 mg cápsula dura
Frasco de HDPE blanco de 400 ml que contiene 250 cápsulas con un cilindro desecante 2 en 1 y dos cilindros de absorción de oxígeno, con un cierre de seguridad de polipropileno a prueba de niños.
Cada frasco contiene tres cilindros de plástico usados para proporcionar protección adicional frente a la humedad y al aire.
Mantenga los tres cilindros dentro de cada frasco durante la utilización del mismo. Los cilindros se pueden desechar con el frasco una vez utilizados.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna especial.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Chiesi Farmaceutici S.p.A.
Via Palermo 26/A
43122 Parma
Italia
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
PROCYSBI 25 mg cápsula dura
EU/1/13/861/001
PROCYSBI 75 mg cápsula dura
EU/1/13/861/002
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 06/septiembre/2013
Fecha de la última renovación: 26/Julio/2018
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.