Rapiscan 400mcg solucion inyectable - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rapiscan 400 microgramos solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de 5 ml contiene 400 microgramos de regadenosón (80 microgramos/ml).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable

Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Este medicamento es únicamente para uso diagnóstico.

Rapiscan es un vasodilatador coronario selectivo para ser utilizado en adultos como agente de la prueba de esfuerzo farmacológica para:

• realizar estudios de imagen de perfusión miocárdica (MPI) con radionúclidos en pacientes que no pueden someterse a una adecuada prueba de esfuerzo con ejercicio.
• la medición de la reserva fraccional de flujo (FFR) de una estenosis única de la arteria coronaria durante la angiografía coronaria invasiva, cuando no está previsto realizar mediciones repetidas de la FFR (ver secciones 4.2 y 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con Rapiscan está restringido a utilizarse en centros médicos que dispongan de equipamiento para monitorización y reanimación cardíacas.

Posología

La dosis recomendada es una inyección única de 400 microgramos de regadenosón (5 ml) en una vena periférica, y no es necesario realizar un ajuste de la dosis en función del peso corporal.

Los pacientes deben evitar consumir cualquier producto que contenga metilxantinas (p. ej., cafeína), así como cualquier medicamento que contenga teofilina durante al menos las 12 horas previas a la administración de Rapiscan (ver sección 4.5).

Cuando sea posible, debe evitarse administrar dipiridamol durante al menos los dos días previos a la administración de Rapiscan (ver sección 4.5).

Puede utilizarse aminofilina para atenuar las reacciones adversas graves y/o persistentes a regadenosón pero no se debe usar exclusivamente con el objetivo de poner fin a una convulsión inducida por Rapiscan (ver sección 4.4).

Regadenosón causa un incremento rápido de la frecuencia cardíaca (ver secciones 4.4 y 5.1). Los pacientes deben permanecer sentados o tumbados y deben ser monitorizados a intervalos frecuentes tras la inyección hasta que los parámetros del ECG, la frecuencia cardíaca y la presión arterial hayan regresado a los niveles previos a la dosificación.

Uso repetido

Para uso en MPI con radionúclidos: este producto debe administrarse solo una vez en un periodo de 24 horas. No se han caracterizado la seguridad y la tolerabilidad del uso repetido de este producto dentro de un periodo de 24 horas.

Para uso en FFR: este producto no debe administrarse más de dos veces ni con menos de 10 minutos entre administraciones, dentro de un período de 24 horas. No se dispone de datos completos de seguridad sobre la segunda inyección de Rapiscan cuando se administra dos veces con 10 minutos de diferencia en un período de 24 horas.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de regadenosón en niños menores de 18 años.

No se dispone de datos.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario realizar un ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario realizar un ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario realizar un ajuste de la dosis (ver sección 5.2).

Forma de administración

Por vía intravenosa.

Estudios de imagen de perfusión miocárdica (MPI) con radionúclidos:

• Rapiscan debe administrarse como inyección rápida de 10 segundos en una vena periférica utilizando un catéter o aguja de calibre 22 ó más grandes.
• Inmediatamente después de la inyección de Rapiscan deben administrarse 5 ml de solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (al 0,9%).
• El radiofármaco para el estudio de imagen de perfusión miocárdica debe administrarse 10–20 segundos después de la solución inyectable de cloruro sódico de 9 mg/ml (al 0,9%). El radiofármaco puede inyectarse directamente en el mismo catéter con el que se administró Rapiscan.

Reserva fraccional de flujo (FFR):

• Rapiscan debe administrarse como inyección rápida de 10 segundos en una vena periférica, utilizando un catéter o aguja de calibre 22 o de mayor tamaño.
• Inmediatamente después de la inyección de Rapiscan deben administrarse 10 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (al 0,9%).
• La FFR debe medirse como el menor valor de Pd/Pa alcanzado durante la hiperemia en estado estable.

4.3. Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
• Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o de tercer grado, o disfunción del nódulo sinusal, a menos que estos pacientes lleven un marcapasos artificial que funcione.
• Angina inestable que no haya sido estabilizada con tratamiento médico.
• Hipotensión grave.
• Estados descompensados de insuficiencia cardíaca.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Regadenosón puede causar reacciones graves y potencialmente mortales, incluidas las indicadas a continuación (ver también la sección 4.8). Debe realizarse una monitorización continua del ECG, y deben monitorizarse las constantes vitales a intervalos frecuentes hasta que los parámetros del ECG, la frecuencia cardíaca y la presión arterial hayan regresado a los niveles previos a la dosificación. regadenosón debe utilizarse con precaución y sólo debe administrarse en centros médicos que dispongan de equipamiento para monitorización y reanimación cardíacas. Puede administrarse aminofilina en dosis comprendidas entre 50 mg y 250 mg mediante inyección intravenosa lenta (50 mg a 100 mg durante 30–60 segundos) para atenuar las reacciones adversas graves y/o persistentes a regadenosón, pero no se debe usar exclusivamente con el objetivo de poner fin a una convulsión inducida por regadenosón.

Isquemia miocárdica

La isquemia inducida por los agentes de la prueba de esfuerzo farmacológica como regadenosón puede causar parada cardíaca mortal, arritmias ventriculares potencialmente mortales e infarto de miocardio.

Regadenosón deberá utilizarse con precaución en pacientes con infarto de miocardio reciente. Los estudios clínicos realizados con regadenosón en MPI con radionúclidos excluyeron a los pacientes con infarto de miocardio reciente (dentro de los 3 meses previos).

Los ensayos clínicos para la medición de la FFR excluyeron a los pacientes con infarto agudo de miocardio o dentro de los 5 días posteriores a un infarto agudo de miocardio.

Bloqueo del nódulo sinusal y del nódulo auriculoventri­cular

Los agonistas del receptor de la adenosina incluido regadenosón, tienen la capacidad de deprimir los nódulos sinusal (SA) y AV, y pueden causar bloqueo AV de primer, segundo o tercer grado, o bradicardia sinusal.

Hipotensión

Los agonistas del receptor de la adenosina incluido regadenosón, inducen vasodilatación arterial e hipotensión. El riesgo de hipotensión grave puede ser mayor en pacientes con disfunción autónoma, hipovolemia, estenosis de la arteria coronaria principal izquierda, cardiopatía valvular estenótica, pericarditis o derrames pericárdicos o enfermedad estenótica de la arteria carótida con insuficiencia cerebrovascular.

Presión arterial elevada

Regadenosón puede provocar aumentos clínicamente significativos de la presión arterial, lo que en algunos pacientes puede dar lugar a una crisis hipertensiva (ver sección 4.8). El riesgo de aumentos significativos en la presión arterial puede ser mayor en pacientes con hipertensión no controlada. Se debe considerar la posibilidad de demorar la administración de regadenosón hasta que la presión arterial esté bien controlada.

Combinación con ejercicio

El uso de regadenosón con ejercicio ha sido asociado con reacciones adversas graves, entre las que se incluyen hipotensión, hipertensión, síncope y parada cardiaca. Los pacientes que hayan tenido cualquier síntoma o signo sugestivo de isquemia aguda de miocardio durante el ejercicio o la recuperación tienen probabilidades de tener un riesgo especialmente elevado de reacciones adversas graves.

Accidente isquémico transitorio y accidente cerebrovascular

Regadenosón puede provocar un accidente isquémico transitorio (ver sección 4.8). En la experiencia post comercialización también se han recibido notificaciones de accidente cerebrovascular (AC­V).

Riesgo de convulsiones

Se deberá tener precaución al administrar regadenosón a pacientes con antecedentes de convulsiones u otros factores de riesgo para convulsiones, entre ellos la administración concomitante de medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo (por ejemplo, antipsicóticos, antidepresivos, teofilinas, tramadol, esteroides sistémicos y quinolonas).

La aminofilina puede prolongar una convulsión o provocar múltiples convulsiones debido a su efecto proconvulsivante. En consecuencia, no se recomienda la administración de aminofilina exclusivamente con el objetivo de poner fin a una convulsión inducida por regadenosón.

Aleteo o fibrilación auricular

Regadenosón debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de aleteo o fibrilación auricular. En la experiencia post comercialización ha habido casos de agravamiento o recurrencia de la fibrilación auricular tras la administración de este medicamento.

Broncoconstric­ción

Los agonistas del receptor de la adenosina, incluido regadenosón, pueden causar broncoconstricción y parada respiratoria (ver sección 4.8), especialmente en los pacientes en los que se sospecha o se conoce la existencia de enfermedad broncoconstrictiva, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma. Debe disponerse de tratamiento broncodilatador y medidas de reanimación adecuadas antes de la administración de regadenosón.

Síndrome de QT largo

Regadenosón estimula la salida simpática y puede aumentar el riesgo de taquiarritmias ventriculares en los pacientes con síndrome de QT largo.

Advertencias en relación a los excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis. Sin embargo, la inyección de cloruro sódico de 9 mg/ml (al 0,9%) administrada después de regadenosón contiene 45 mg de sodio. Esto debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Metilxantinas

Las metilxantinas (p. ej., cafeína y teofilina) son antagonistas inespecíficos del receptor de la adenosina y pueden interferir con la actividad vasodilatadora de regadenosón (ver sección 5.1). Los pacientes deben evitar consumir cualquier medicamento que contenga metilxantinas, así como cualquier medicamento que contenga teofilina, durante al menos las 12 horas previas a la administración de regadenosón (ver sección 4.2).

Aminofilina (100 mg, administrada mediante inyección intravenosa lenta durante 60 segundos), inyectada 1 minuto después de la administración de 400 microgramos de regadenosón en individuos sometidos a cateterización cardíaca, ha demostrado acortar la duración de la respuesta del flujo sanguíneo coronario a regadenosón determinada mediante ecografía Doppler de onda pulsada. Se ha utilizado aminofilina para atenuar las reacciones adversas a regadenosón (ver sección 4.4).

Dipiridamol

Dipiridamol aumenta las concentraciones sanguíneas de adenosina, y la respuesta a regadenosón puede verse alterada cuando aumentan las concentraciones sanguíneas de adenosina. Cuando sea posible, debe evitarse administrar dipiridamol durante al menos los dos días previos a la administración de regadenosón (ver sección 4.2).

Medicamentos cardioactivos

En ensayos clínicos, regadenosón se administró a pacientes que recibían otros medicamentos cardioactivos (es decir, betabloqueantes, antagonistas de los canales de calcio, inhibidores de la ECA, nitratos, glucósidos cardíacos y antagonistas del receptor de la angiotensina) sin efectos evidentes sobre el perfil de seguridad o eficacia de regadenosón.

Otras interacciones

Regadenosón no inhibe el metabolismo de sustratos de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A4 en los microsomas hepáticos humanos, lo que indica que es improbable que altere la farmacocinética de los medicamentos que son metabolizados por estas enzimas del citocromo P450.

Regadenosón no inhibe de manera significativa los transportadores OAT1, OAT3, OCT1, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, BCRP, P-gp, BSEP, ENT 1 ni ENT2 en una medida de 1 μm. No hay datos suficientes para que llegar a una conclusión sobre el riesgo de interacciones en el nivel de dichos transportadores, ya que en la mayoría de los casos, se evaluó una única concentración .

Regadenosón puede ejercer un efecto inhibidor modesto en el transportador renal activo, OCT2, y se ha descubierto que probablemente sea sustrato para el transporte mediado por BCRP, ENT1 o ENT2. Sin embargo, teniendo en cuenta la duración de uso propuesta, es poco probable que los efectos de los transportadores de fármacos sean relevantes desde el punto de vista clínico.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos suficientes relativos al uso de regadenosón en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios con animales sobre desarrollo pre y posnatal. Se observó fetotoxicidad, pero no teratogenicidad, en estudios de desarrollo embriofetal (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para seres humanos. No debe utilizarse regadenosón durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario.

Lactancia

Se desconoce si regadenosón se excreta en la leche materna. No se ha estudiado en animales la excreción de regadenosón en la leche. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o renunciar a la administración con regadenosón tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre. Si se administra regadenosón, la mujer no debería amamantar durante al menos 10 horas (es decir, al menos 5 veces la semivida de eliminación plasmática) después de la administración de regadenosón.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad con regadenosón (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La administración de regadenosón puede provocar reacciones adversas como mareo, cefalea y disnea (ver sección 4.8) poco después de la administración. Sin embargo, la mayoría de las reacciones adversas son leves y transitorias y se resuelven en los 30 minutos siguientes a la administración de regadenosón. Por consiguiente, cabría esperar que la influencia de regadenosón sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas sea nula o insignificante una vez que haya finalizado el tratamiento y se hayan resuelto estas reacciones.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas en la mayoría de los pacientes que recibieron regadenosón en ensayos clínicos fueron leves y transitorias (habitualmente se resolvieron en los 30 minutos siguientes a la administración de regadenosón) y no requirieron intervención médica. Ocurrieron reacciones adversas en aproximadamente el 80% de los pacientes. Las reacciones adversas comunicadas con mayor frecuencia durante el desarrollo clínico en un total de 1.651 pacientes/vo­luntarios fueron: disnea (29%), cefalea (27%), enrojecimiento (23%), dolor torácico (19%), cambios en el segmento ST del electrocardiograma (18%), molestias gastrointestinales (15%) y mareo (11%).

Regadenosón puede causar isquemia miocárdica (potencialmente asociada a parada cardíaca mortal, arritmias ventriculares potencialmente mortales e infarto de miocardio), hipotensión que conduce a síncope y accidentes isquémicos transitorios, elevación de la presión arterial que conduce a hipertensión y crisis hipertensivas y bloqueo de los nódulos SA/AV que conduce a bloqueo AV de primer, segundo o tercer grado o bradicardia sinusal que requiere intervención (ver sección 4.4). Los signos de hipersensibilidad (erupción, urticaria, angioedema, anafilaxis y/u sensación de opresión de la garganta) pueden aparecer de inmediato o posteriormente. Puede utilizarse aminofilina para atenuar las reacciones adversas graves o persistentes a regadenosón, pero no se debe usar exclusivamente con el objetivo de poner fin a una convulsión inducida por regadenosón (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas de regadenosón se basa en los datos de seguridad de los ensayos clínicos y de la experiencia tras la comercialización. En la tabla siguiente se muestran todas las reacciones adversas, presentadas por clase de sistema orgánico y por frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100) y raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

La isquemia inducida por los agentes de la prueba de esfuerzo farmacológica puede causar parada cardíaca mortal, arritmias ventriculares potencialmente mortales e infarto de miocardio. Antes de la administración de Rapiscan deben estar disponibles equipamiento de reanimación cardíaca y personal debidamente formado (ver sección 4.4).

Bloqueo nodal sinoauricular y auriculoventri­cular

Los agonistas del receptor de la adenosina, incluido regadenosón, tienen la capacidad de deprimir los nódulos SA y AV y pueden causar bloqueo AV de primer, segundo o tercer grado o bradicardia sinusal que requiere intervención. En los ensayos clínicos se desarrolló bloqueo AV de primer grado (prolongación del PR > 220 mseg) en el 3% de los pacientes en las 2 horas siguientes a la administración de regadenosón; se observó bloqueo AV de segundo grado transitorio con pérdida de un latido en un paciente que recibió regadenosón. Tras la experiencia post-comercialización se han comunicado bloqueo cardíaco de tercer grado y asistolia en los minutos siguientes a la administración de regadenosón.

Hipotensión

Los agonistas del receptor de la adenosina, incluido regadenosón, inducen vasodilatación arterial e hipotensión. En los ensayos clínicos se observó una reducción de la presión arterial sistólica (> 35 mm Hg) en el 7% de los pacientes y una reducción de la presión arterial diastólica (> 25 mm Hg) en el 4% de los pacientes en los 45 minutos siguientes a la administración de regadenosón. El riesgo de hipotensión grave puede ser mayor en pacientes con disfunción autónoma, hipovolemia, estenosis de la arteria coronaria principal izquierda, cardiopatía valvular estenótica, pericarditis o derrames pericárdicos o enfermedad estenótica de la arteria carótida con insuficiencia cerebrovascular. En la experiencia post-comercialización se han comunicado síncope y accidentes isquémicos transitorios.

Presión arterial elevada

En estudios clínicos, se observó un aumento de la presión arterial sistólica (≥ 50 mm Hg) en el 0,7% de los pacientes, y aumento de la presión arterial diastólica (≥ 30 mm Hg) en el 0,5% de los pacientes. La mayoría de los aumentos se resolvieron en un lapso de 10 a 15 minutos, pero en algunos casos, se observaron valores elevados a los 45 minutos de la administración.

Síndrome de QT largo

Regadenosón aumenta el tono simpático, lo cual causa un aumento de la frecuencia cardíaca y un acortamiento del intervalo QT. En un paciente con síndrome de QT largo, la estimulación simpática puede causar un menor acortamiento del intervalo QT de lo normal e incluso puede causar un aumento paradójico del intervalo QT. En estos pacientes puede producirse el fenómeno del síndrome R sobre T, por el cual un latido extra interrumpe la onda T del latido previo, y de esta forma aumenta el riesgo de taquiarritmia ventricular.

Cefalea

El 27% de los individuos que recibieron regadenosón en ensayos clínicos comunicaron cefalea. Ésta se consideró grave en el 3% de los individuos.

Población de pacientes de edad avanzada

Los pacientes de edad avanzada (≥ 75 años de edad; n = 321) tuvieron un perfil de reacciones adversas similar al de los pacientes más jóvenes (< 65 años de edad; n = 1.016), pero tuvieron una mayor incidencia de hipotensión (2% frente a < 1%).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

En un estudio con voluntarios sanos, los síntomas de enrojecimiento, mareo y aumento de la frecuencia cardíaca se consideraron intolerables en dosis de regadenosón superiores a 0,02 mg/kg.

Tratamiento

Puede utilizarse aminofilina para atenuar las reacciones adversas graves o persistentes a regadenosón (ver sección 4.4).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Terapia cardíaca, otros preparados cardíacos, código ATC: C01EB21

Mecanismo de acción

Regadenosón es un agonista de baja afinidad (Ki ≈ 1,3 μM) del receptor A2A de la adenosina, y con una afinidad al menos 10 veces menor al receptor A1 de la adenosina (Ki > 16,5 μM), y una afinidad muy baja o nula por los receptores A2B y A3 de la adenosina. La activación del receptor A2A de la adenosina produce vasodilatación coronaria y aumenta el flujo sanguíneo coronario (FSC). A pesar de su baja afinidad por el receptor A2A de la adenosina, regadenosón tiene una elevada potencia para aumentar la conductancia coronaria en corazones aislados de rata y de cobaya, con valores de CE50 de 6,4 nM y de 6,7–18,6 nM, respectivamente. Regadenosón presenta selectividad (≥ 215 veces) para aumentar la conductancia coronaria (respuesta mediada por A2A) respecto del enlentecimiento de la conducción del nódulo AV (respuesta mediada por A1) según se determina mediante el tiempo de conducción AV (corazón de rata) o mediante el intervalo S-H (corazón de cobaya). Regadenosón aumenta preferentemente el flujo sanguíneo en los lechos vasculares arteriales coronarios respecto de los periféricos (extremidades delanteras, cerebro, pulmonar) en el perro anestesiado.

Efectos farmacodinámicos

Flujo sanguíneo coronario

Regadenosón causa un rápido aumento del FSC que se mantiene durante un breve tiempo. En pacientes sometidos a cateterismo cardíaco, se utilizó la ecografía Doppler de onda pulsada para medir la velocidad media de pico (APV, average peak velocity) del FSC antes y hasta 30 minutos después de la administración de Regadenosón (400 microgramos, por vía intravenosa). La APV media aumentó a más de dos veces el valor basal a los 30 segundos y se redujo a menos de la mitad del efecto máximo en el plazo de 10 minutos (ver sección 5.2).

La captación miocárdica del radiofármaco es proporcional al FSC. Debido a que el regadenosón aumenta el flujo sanguíneo en las arterias coronarias normales con escaso o nulo aumento en las arterias estenóticas, egadenosón causa la captación relativamente menor del radiofármaco en los territorios vasculares irrigados por arterias estenóticas. Por consiguiente, la captación miocárdica del radiofármaco tras la administración de Regadenosón es mayor en áreas perfundidas por arterias normales que en áreas perfundidas por arterias estenóticas. Lo mismo sucede en la medición de FFR donde el flujo sanguíneo miocárdico máximo disminuye en presencia de estenosis coronaria grave.

Estudios de imagen de perfusión miocárdica (MPI) con radionúclidos

Efectos hemodinámicos

La mayoría de los pacientes experimenta un incremento rápido de la frecuencia cardíaca. El mayor cambio medio respecto del valor basal (21 lpm) ocurre aproximadamente 1 minuto después de la administración de Regadenosón. La frecuencia cardíaca retorna al valor basal en el plazo de 10 minutos. Los cambios de la presión arterial sistólica y de la presión arterial diastólica fueron variables, observándose el mayor cambio medio en la presión sistólica de – mm Hg y en la presión diastólica de –4 mm Hg aproximadamente 1 minuto después de la administración de Regadenosón. Se ha observado un aumento de la presión arterial en algunos pacientes (presión arterial sistólica máxima de 240 mm Hg y presión arterial diastólica máxima de 138 mm Hg).

Efectos respiratorios

Se ha relacionado a los receptores A2B y A3 de la adenosina con la fisiopatología de la broncoconstricción en individuos propensos (es decir, asmáticos). En estudios in vitro, se ha demostrado que regadenosón tiene una escasa afinidad de unión por los receptores A2B y A3 de la adenosina. Se evaluó la incidencia de reducción del FEV1 > 15% respecto del valor basal después de la administración de Regadenosón en tres ensayos clínicos aleatorizados y controlados. En el primer ensayo, realizado en 49 pacientes con EPOC moderada a grave, el índice de reducción del FEV1 > 15% respecto del valor basal fue del 12% y del 6% tras la administración de Regadenosón y de placebo, respectivamente (p = 0,31). En el segundo ensayo, realizado en 48 pacientes con asma leve o moderado que habían mostrado previamente reacciones de broncoconstricción al monofosfato de adenosina, el índice de reducción del FEV1 > 15% respecto del valor basal fue el mismo (4%) tras la administración de Regadenosón y de placebo. En el tercer ensayo, en 1009 pacientes con asma leve o moderada (n=537) y EPOC moderada o grave (n=472), la incidencia de la reducción del FEV1 >15% con respecto al valor basal fue de 1,1% y 2,9% en los pacientes con asma (p=0,15) y de 4,2% y 5,4% en los pacientes con EPOC (p=0,58) tras la administración de Regadenosón y placebo, respectivamente. En los dos primeros ensayos, se comunicó disnea como una reacción adversa tras la administración de Regadenosón (61% para los pacientes con EPOC; 34% para los pacientes con asma), mientras que ningún individuo experimentó disnea tras la administración de placebo. En el tercer ensayo se notificó disnea con más frecuencia tras la administración de Regadenosón (18% para los pacientes con EPOC, 11% para los pacientes con asma) que tras la de placebo, pero a una tasa inferior a la notificada durante el desarrollo clínico (ver sección 4.8). La relación entre el aumento de la gravedad de la enfermedad y el aumento de la incidencia de disnea fue evidente en los pacientes con asma, pero no así en los pacientes con EPOC. El uso de tratamiento broncodilatador para los síntomas no fue diferente entre Regadenosón y el placebo. La disnea no mostró una relación con el descenso del FEV1.

Reserva fraccional de flujo (FFR)

Efectos hemodinámicos

En la medición de la FFR, el tiempo para alcanzar la hiperemia máxima fue de 30 ± 13 segundos. La duración media de la meseta hiperémica fue de 163 (± 169) segundos y la hiperemia máxima duró al menos 19 segundos en el 90% de los pacientes; sin embargo, en los distintos pacientes la duración de la hiperemia varió entre 10 segundos y más de 10 minutos. La hiperemia puede fluctuar entre los niveles sub-máximo y máximo hasta el momento en que desaparece lentamente. La ventana de 10 segundos de la hiperemia en estado de equilibrio puede ser demasiado corta para realizar registros extensos de presión en retirada para evaluar una enfermedad coronaria compleja o difusa. La repetición de la dosis en el periodo de 10 minutos, excepto en pacientes donde la duración de la hiperemia duró más de 10 minutos, tuvo un efecto similar en el pico y en la duración de la hiperemia máxima.

Eficacia clínica y seguridad

Los ensayos clínicos han demostrado la eficacia y seguridad de Regadenosón en pacientes en los que estaba indicado realizar estudios de imagen de perfusión miocárdica MPI con prueba de esfuerzo farmacológica con radionúclidos y para la medición de FFR.

MPI con radionúclidos y prueba de esfuerzo farmacológica

Se determinaron la eficacia y la seguridad de Regadenosón para MPI con radionúclidos y prueba de esfuerzo farmacológica respecto de la adenosina en dos ensayos aleatorizados doble ciego (ADVANCE MPI 1 y ADVANCE MPI 2) realizados en 2.015 pacientes con enfermedad coronaria conocida o presunta que fueron derivados para realizar un estudio de imagen de perfusión miocárdica con prueba de esfuerzo farmacológica que estaba indicada clínicamente. En un total de 1.871 de estos pacientes se obtuvieron imágenes consideradas válidas para la evaluación de la eficacia primaria; se incluyeron 1.294 (69%) hombres y 577 (31%) mujeres con una mediana de edad 66 años (intervalo de 26–93 años de edad). Cada paciente se sometió a una exploración de esfuerzo inicial con adenosina (infusión de 6 minutos utilizando una dosis de 0,14 mg/kg/min, sin ejercicio) con un protocolo de adquisición de imágenes mediante tomografía computerizada por emisión de un solo fotón (SPECT) con radionúclidos. Tras la exploración inicial, se asignó aleatoriamente a los pacientes para recibir Regadenosón o adenosina, y se les realizó una segunda exploración de esfuerzo con el mismo protocolo de adquisición de imágenes con radionúclidos utilizado para la primera exploración. La mediana del tiempo transcurrido entre ambas exploraciones fue de 7 días (intervalo de 1–104 días).

Los antecedentes cardiovasculares más frecuentes eran hipertensión (81%), cirugía de injerto de derivación (bypass) de arterias coronarias (IDAC), angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) o implantación de stents (51%), angina (63%) y antecedentes de infarto de miocardio (41%) o de arritmia (33%); otros antecedentes médicos incluían diabetes (32%) y EPOC (5%). Se excluyó a los pacientes con antecedentes recientes de episodios graves no controlados de arritmia ventricular, infarto de miocardio, o angina inestable, antecedentes de bloqueo superior al bloqueo AV de primer grado, o con bradicardia sintomática, síndrome del seno enfermo, o trasplante cardíaco. Algunos pacientes tomaron medicamentos cardioactivos en el día de la exploración, incluidos betabloqueantes (18%), antagonistas de los canales de calcio (9%) y nitratos (6%).

La comparación entre las imágenes obtenidas con Regadenosón y las obtenidas con adenosina se realizó de la forma siguiente. Para el ensayo inicial con adenosina y para el ensayo aleatorizado realizado con Regadenosón o con adenosina, se calculó mediante el modelo de 17 segmentos, el número de segmentos que mostraban un defecto de perfusión reversible. En la población agrupada del ensayo, el 68% de los pacientes tenía 0–1 segmentos con defectos reversibles en el estudio inicial, el 24% tenía 2–4 segmentos y el 9% tenía ≥ 5 segmentos. El índice de concordancia para la imagen obtenida con Regadenosón o con adenosina respecto de la imagen con adenosina inicial se calculó determinando con qué frecuencia los pacientes asignados a cada categoría de adenosina inicial (0–1, 2–4, 5–17 segmentos reversibles) fueron asignados a la misma categoría con el estudio de imagen aleatorizado. Las tasas de concordancia para Regadenosón y para adenosina se calcularon como el promedio de las tasas de concordancia en las tres categorías determinadas por el estudio de imagen inicial. Los ensayos ADVANCE MPI 1 y ADVANCE MPI 2, de forma individual y de forma combinada, demostraron que Regadenosón es similar a adenosina para evaluar el alcance de las anomalías de perfusión reversibles:

En los estudios ADVANCE MPI 1 y ADVANCE MPI 2, los valores ponderados de κ de Cicchetti-Allison y Fleiss-Cohen de la mediana de la puntuación de tres lectores enmascarados, con respecto a la categoría del tamaño de la isquemia (sin contar los segmentos con una captación en reposo normal y una disminución leve o equívoca de la captación en esfuerzo como isquémica), correspondientes a los estudios combinados de regadenosón con el estudio de imagen de adenosina fueron moderados, de 0,53 y 0,61, respectivamente; también lo fueron los valores κ ponderados de dos estudios de imagen consecutivos de adenosina, 0,50 y 0,55, respectivamente.

Medición de FFR

Para la medición de la FFR, se han realizado cinco estudios independientes. Un total de 249 pacientes, con indicación clínica para someterse a una angiografía coronaria con medición invasiva de FFR, recibieron regadenosón, 88 de estos pacientes recibieron regadenosón dos veces. La FFR se midió después de la perfusión intravenosa IV de adenosina y de la inyección IV de regadenosón (400 μg). Se administró primero adenosina, seguido de regadenosón ya que su hiperemia puede ser de duración indeterminada y se compararon los valores de FFR medidos.

Los antecedentes médicos cardiovasculares más comunes fueron pacientes con antecedentes de hipertensión, dislipidemia / hipercolestero­lemia, diabetes mellitus, tabaquismo, ICP anterior e IAM previo.

Para la medición de la FFR, se realizó un diagnóstico de isquemia inducible a partir de una medida de la FFR de 0,8 (> 0,8 indicando ausencia de isquemia inducible frente a ≤ 0,8 que indica presencia de isquemia inducible). La adenosina se trató como un patrón de referencia para estimar la sensibilidad, la especificidad y la precisión.

Efecto de la cafeína

En un estudio en pacientes adultos a los que se hicieron estudios de imágenes de perfusión miocárdica con radionúclidos con prueba de esfuerzo farmacológica con Regadenosón, aleatorizados para recibir placebo (n=66) o cafeína (200 mg, n=70 o 400 mg, n=71) 90 minutos antes de la prueba, la cafeína comprometió la precisión diagnóstica para detectar defectos reversibles de la perfusión (p<0,001). No hubo diferencias estadísticas entre 200 mg y 400 mg de cafeína con respecto a Regadenosón. Tampoco hubo ningún efecto evidente de 200 mg o 400 mg de cafeína sobre las concentraciones plasmáticas de regadenosón.

Pruebas de seguridad y tolerabilidad

En los estudios ADVANCE MPI 1 y ADVANCE MPI 2, los siguientes criterios de valoración preespecificados de seguridad y tolerabilidad para comparar Regadenosón con adenosina alcanzaron significación estadística: (1) la suma de la puntuación de la presencia y de la gravedad de los grupos sintomáticos de enrojecimiento, dolor torácico y disnea fue inferior con Regadenosón (0,9 ± 0,03) que con adenosina (1,3 ± 0,05); y (2) los grupos sintomáticos de enrojecimiento (21% frente a 32%), dolor torácico (28% frente a 40%) y “dolor de garganta, cuello o mandíbula”(7% frente a 13%) fueron menos frecuentes con Regadenosón; la incidencia de cefalea (25% frente a 16%) fue más frecuente con Regadenosón.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Regadenosón en uno o más grupos de la población pediátrica con alteraciones de la perfusión miocárdica (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Regadenosón se administra mediante inyección intravenosa para MPI con radionúclidos y prueba de esfuerzo farmacológica. El perfil de concentración plasmática-tiempo de regadenosón en voluntarios sanos es de naturaleza multiexponencial y se describe mejor en un modelo tricompartimental. La concentración plasmática máxima de regadenosón se alcanza transcurridos 1 a 4 minutos tras la inyección de Regadenosón y se corresponde con el inicio de la respuesta farmacodinámica (ver sección 5.1). La semivida de esta fase inicial es de aproximadamente 2 a 4 minutos. Le sigue una fase intermedia, con una semivida en promedio de 30 minutos que coincide con pérdida del efecto farmacodinámico. La fase terminal consiste en una disminución de la concentración plasmática con una semivida de aproximadamente 2 horas. En el intervalo posológico de 0,003–0,02 mg/kg (o aproximadamente 0,18–1,2 mg) en individuos sanos, el aclaramiento, la semivida terminal, o el volumen de distribución, no parecen ser dependientes de la dosis.

Distribución

Regadenosón se une moderadamente a las proteínas plasmáticas humanas (25–30%).

Biotransformación

Se desconoce el metabolismo de regadenosón en seres humanos. La incubación con microsomas hepáticos de rata, perro y seres humanos, así como con hepatocitos humanos, no produjo metabolitos detectables de regadenosón. Tras la administración intravenosa de regadenosón radiomarcado con 14C a ratas y perros, la mayor parte de la radiactividad (85–96%) se excretó en forma de regadenosón inalterado. Estos hallazgos indican que el metabolismo de regadenosón no desempeña un papel principal en la eliminación del regadenosón.

Eliminación

En voluntarios sanos, el 57% de la dosis de regadenosón se excreta inalterado en la orina (intervalo 19–77%), con un aclaramiento renal plasmático medio de alrededor de 450 ml/min, es decir, superior a la tasa de filtración glomerular. Esto indica que la secreción tubular renal desempeña un papel en la eliminación de regadenosón.

Inyecciones múltiples

Se han analizado hasta tres inyecciones consecutivas de regadenosón (100 y 200 μg) en voluntarios sanos, y dos dosis consecutivas de 400 μg en voluntarios sanos, así como en pacientes evaluados para FFR. Se produjeron aumentos transitorios en la frecuencia cardíaca dependientes de la dosis después de la administración de cada dosis de regadenosón, mientras que no se observó ninguna relación dosis efecto significativa en la presión arterial sistólica. Las concentraciones plasmáticas medias aumentaron de manera proporcional a la dosis y con dosis sucesivas en voluntarios sanos.

Poblaciones especiales

Un análisis farmacocinético de población que incluyó datos de voluntarios y de pacientes demostró que el aclaramiento de regadenosón disminuye en paralelo con una reducción del aclaramiento de creatinina (CLcr) y aumenta con el aumento del peso corporal. La edad, el sexo y la raza tienen un efecto mínimo en la farmacocinética de regadenosón.

Insuficiencia renal

Se estudió la eliminación de regadenosón en 18 individuos con diversos grados de insuficiencia renal y en 6 voluntarios sanos. A medida que aumentaba la insuficiencia renal, de leve (CLcr 50 a < 80 ml/min) a moderada (CLcr 30 a < 50 ml/min) a grave (CLcr < 30 ml/min), la fracción de regadenosón excretada inalterada en la orina y el aclaramiento renal disminuían, dando como resultado un aumento de los valores de la semivida de eliminación y del AUC respecto de los sujetos sanos (CLcr ≥ 80 ml/min). Sin embargo, las concentraciones plasmáticas máximas observadas, así como las estimaciones de los volúmenes de distribución, fueron similares entre los grupos. Los perfiles de concentración plasmática-tiempo no se vieron alterados significativamente en las fases iniciales después de la administración, cuando se observa la mayoría de los efectos farmacológicos. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia re­nal.

No se ha evaluado la farmacocinética de regadenosón en pacientes sometidos a diálisis.

Insuficiencia hepática

Más del 55% de la dosis de regadenosón se excreta inalterada en la orina, y los factores que reducen el aclaramiento no afectan a la concentración plasmática en las primeras fases tras la administración de la dosis, cuando se observan efectos farmacológicos clínicamente significativos. Los parámetros farmacocinéticos de regadenosón no se han evaluado específicamente en individuos con distintos grados de insuficiencia hepática. No obstante, el análisis a posteriori de los datos procedentes de los dos ensayos clínicos en fase 3 mostró que la farmacocinética de regadenosón no se vio afectada en un pequeño subgrupo de pacientes con valores de laboratorio que sugerían una alteración de la función hepática (aumento de 2,5 veces de las concentraciones de transaminasas o aumento de 1,5 veces de la concentración de bilirrubina sérica o del tiempo de protrombina). No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada

En función de un análisis farmacocinético de población, la edad tiene una influencia de poca importancia en la farmacocinética de regadenosón. No es necesario realizar un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica

Los parámetros farmacocinéticos de regadenosón no se han estudiado aún en la población pediátrica (< 18 años).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis únicas y repetidas, genotoxicidad o desarrollo embriofetal. Se observaron signos de toxicidad materna y fetal en ratas y conejos (reducción del peso fetal, retraso de osificación [ratas], reducción del tamaño de la camada y del número de fetos vivos [conejos]), pero no se observó teratogenia. Se observó toxicidad fetal tras la administración diaria repetida de regadenosón, pero a dosis suficientemente superiores a la dosis recomendada en seres humanos. No se han llevado a cabo estudios de fertilidad ni estudios prenatales y posnatales.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Fosfato disódico dihidratado

Fosfato sódico dihidrogenado monohidratado

Propilenglicol

Edetato disódico

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

4 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

5 ml de solución en un vial de vidrio de tipo 1 para un solo uso con tapón de caucho (butilo) y precinto de aluminio.

Tamaño de envase de 1.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Antes de la administración, este medicamento debe inspeccionarse visualmente para determinar si presenta partículas sólidas o cambios de color.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GE Healthcare AS

Nycoveien 1

NO-0485 Oslo

Noruega

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/643/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 06/09/2010

Fecha de la última renovación: 24/04/2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.