RASAGILINA VISO FARMACEUTICA 1 mg comprimidos EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rasagilina Viso Farmacéutica 1 mg comprimidos EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 1 mg de rasagilina (como tartrato de rasagilina).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido

Comprimidos circulares planos de aproximadamente 8 mm de diámetro, de color blanco a blanquecino, con el número „771“ grabado en una cara, y una „G“ en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Rasagilina Viso Farmacéutica 1 mg comprimidos está indicado en adultos para el tratamiento de enfermedad idiopática de Parkinson en monoterapia (sin levodopa) o en terapia coadyuvante (con levodopa) en pacientes con fluctuaciones de final de dosis.

4.2. Posología y forma de administración

La dosis recomendada de rasagilina es de 1 mg (Rasagilina Viso Farmacéutica 1 mg comprimidos) una vez al día, que debe tomarse con o sin levodopa.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario cambiar la dosis para los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

El uso de rasagilina está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 4.3). Debe evitarse el uso de rasagilina en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Hay que tener una precaución especial al iniciar un tratamiento con rasagilina en pacientes con insuficiencia hepática leve. En caso de que los pacientes progresen de insuficiencia hepática leve a moderada, debe suspenderse el uso de rasagilina (ver sección 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario tomar precauciones especiales en pacientes con insuficiencia re­nal.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Rasagilina Viso Farmacéutica 1 mg comprimidos en niños y adolescentes. El uso de Rasagilina Viso Farmacéutica 1 mg comprimidos en la población pediátrica para la indicación de enfermedad de Parkinson no es relevante.

Forma de administración

Por vía oral

Rasagilina Viso Farmacéutica 1 mg comprimidos se puede tomar con o sin alimentos.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Tratamiento concomitante con otros inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO) (incluyendo medicamentos y productos naturales sin prescripción, por ej., Hierba de San Juan) o petidina (ver sección 4.5). Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de la administración de rasagilina y el inicio del tratamiento con inhibidores de la MAO o petidina.

Insuficiencia hepática grave.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Empleo concomitante de rasagilina con otros medicamentos

Debe evitarse el uso concomitante de rasagilina y fluoxetina o fluvoxamina (ver sección 4.5). Deben transcurrir al menos 5 semanas entre la interrupción de la administración de fluoxetina y el inicio del tratamiento con rasagilina. Deben transcurrir al menos 14 días entre la interrupción de la administración de rasagilina y el inicio del tratamiento con fluoxetina o fluvoxamina.

No se recomienda el uso concomitante de rasagilina y dextrometorfano o simpatomiméticos, tales como los presentes en descongestionantes nasales y orales, o los medicamentos anticatarrales que contienen efedrina o pseudoefedrina (ver sección 4.5).

Empleo concomitante de rasagilina y levodopa

Como la rasagilina potencia los efectos de levodopa, los efectos adversos de la levodopa pueden verse incrementados y se puede exacerbar una discinesia preexistente. La reducción de la dosis de levodopa puede mejorar este efecto adverso.

Se han notificado efectos hipotensores durante la administración concomitante de rasagilina y levodopa.

Los pacientes con enfermedad de Parkinson son especialmente vulnerables a los efectos adversos de la hipotensión, debido a los problemas de marcha ya existentes.

Efectos dopaminérgicos

Somnolencia diurna excesiva (SDE) y episodios de sueño repentino

La rasagilina puede causar adormecimiento diurno, somnolencia y, ocasionalmente, especialmente si se administra junto con otros medicamentos dopaminérgicos, puede hacer que el paciente se quede dormido mientras realiza actividades de la vida diaria. Se debe informar a los pacientes de esta posibilidad y

aconsejarles precaución en la conducción o utilización de máquinas durante el tratamiento con

rasagilina. Los pacientes que hayan experimentado somnolencia y/o un episodio de sueño repentino

deben abstenerse de conducir o utilizar máquinas (ver sección 4.7).

Trastornos del control de impulsos (TCI)

En pacientes tratados con agonistas de la dopamina y/o con tratamientos dopaminérgicos se pueden producir TCI . Se han recibido también comunicaciones similares de TCI con rasagilina después de la comercialización. Se debe controlar regularmente la aparición de trastornos del control de los impulsos en los pacientes. Se debe informar a los pacientes y a sus cuidadores de los síntomas conductuales de los trastornos de control de los impulsos que se observaron en pacientes tratados con rasagilina, entre ellos, casos de compulsión, pensamientos obsesivos, ludopatía, aumento de libido, hipersexualidad, comportamiento impulsivo y compras o gastos compulsivos.

Melanoma

Un estudio de cohortes retrospectivo sugirió un posible aumento del riesgo de melanoma con el uso de rasagilina, especialmente en pacientes con mayor duración de la exposición a la rasagilina y/o con la mayor dosis acumulada de rasagilina. Cualquier lesión cutánea sospechosa debe ser evaluada por una especialista. Por tanto, debe aconsejarse a los pacientes que soliciten una revisión médica inmediata si se identifica cualquier lesión cutánea nueva o cambiante.

Insuficiencia hepática

Debe tenerse una precaución especial al iniciar el tratamiento con rasagilina en pacientes con insuficiencia hepática leve. El uso de rasagilina debe evitarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada. En caso de que los pacientes progresen de insuficiencia hepática leve a moderada, debe interrumpirse el uso de rasagilina (ver sección 5.2).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores MAO

Está contraindicado el uso de rasagilina junto con otros inhibidores de la MAO (incluyendo medicamentos y productos naturales sin prescripción, por ej., Hierba de San Juan) ya que puede suponer un riesgo de inhibición de la MAO no selectiva que a su vez pueda provocar crisis hipertensivas (ver sección 4.3).

Petidina

Se han comunicado reacciones adversas graves con el uso concomitante de petidina e inhibidores de la MAO, incluyendo cualquier inhibidor de la MAO-B selectivo. Está contraindicada la administración concomitante de rasagilina y petidina (ver sección 4.3).

Simpaticomimé­ticos

Con los inhibidores de la MAO, se han comunicado interacciones medicamentosas con el uso concomitante de medicamentos simpatomiméticos. Por tanto, en vista de la actividad inhibitoria de la MAO de la rasagilina, no se recomienda la administración concomitante de rasagilina y simpatomiméticos tales como los que se encuentran en descongestionantes nasales y orales, o los medicamentos anticatarrales que contienen efedrina o pseudoefedrina (ver sección 4.4).

Dextrometorfano

Se han recibido informes de interacciones medicamentosas con el uso concomitante de dextrometorfano e inhibidores de la MAO no selectivos. Por ello, y teniendo en cuenta la actividad inhibitoria de la MAO de la rasagilina, no se recomienda la administración concomitante de rasagilina y dextrometorfano (ver sección 4.4).

ISRS / ISRSN / antidepresivos tricíclicos y tetracíclicos

Debe evitarse el uso concomitante de rasagilina y fluoxetina o fluvoxamina (ver sección 4.4).

Para el uso concomitante de rasagilina con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)/inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/no­repinefrina (ISRSN) en los ensayos clínicos, ver sección 4.8.

Se han comunicado reacciones adversas graves con el uso concomitante de ISRS, ISRSN, antidepresivos tricíclicos/te­tracíclicos e inhibidores de la MAO. Por ello, dada la actividad inhibitoria de la MAO de la rasagilina, debe tenerse precaución al administrar antidepresivos.

Fármacos que alteran la actividad del CYP1A2

Estudios del metabolismo in vitro indicaron que la isoenzima del citocromo P450 1A2 (CYP1A2) es la enzima principal responsable del metabolismo de la rasagilina.

Inhibidores CYP1A2

La coadministración de rasagilina y ciprofloxacino (un inhibidor de CYP1A2) aumentó la AUC de rasagilina a un 83%. La administración conjunta de rasagilina y teofilina (un sustrato de CYP1A2) no afectó a la farmacocinética de ninguno de estos dos productos. Por lo tanto, los inhibidores potentes de CYP1A2 pueden alterar las concentraciones plasmáticas de rasagilina y deben administrarse con precaución.

Inductores CYP1A2

Existe el riesgo de que los niveles plasmáticos de rasagilina en pacientes fumadores puedan estar disminuidos debido a la inducción de la enzima metabolizadora CYP1A2.

Otras isoenzimas del citocromo P450

Estudios in vitro han demostrado que rasagilina a una concentración de 1 μg/ml (equivalente a un nivel 160 veces la Cmax promedio de 5,9–8,5 ng/ml en pacientes con enfermedad de Parkinson después de dosis múltiples de 1 mg de rasagilina) no inhibió las isoenzimas del citocromo P450, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP4A. Estos resultados indican que no es probable que concentraciones terapéuticas de rasagilina provoquen interacciones clínicamente significativas con sustratos de estas enzimas (ver sección 5.3).

Levodopa y otros medicamentos para la enfermedad de Parkinson

En pacientes con enfermedad de Parkinson que recibieron rasagilina como terapia coadyuvante para el

tratamiento crónico con levodopa, no se observó ningún efecto clínicamente significativo del

tratamiento con levodopa sobre el aclaramiento de rasagilina.

La administración concomitante de rasagilina y entacapona aumentó el aclaramiento oral de rasagilina en un 28%.

Interacción de tiramina/rasa­gilina

Los resultados de cinco estudios de restricción de tiramina (en voluntarios y pacientes de enfermedad de Parkinson), junto con los resultados de la monitorización domiciliaria de la presión arterial postprandial (de 464 pacientes tratados con 0,5 o 1 mg/día de rasagilina o placebo como terapia coadyuvante a levodopa durante seis meses sin restricciones de tiramina), y el hecho de que no no se comunicara una interacción tiramina/rasagilina en estudios clínicos realizados sin restricciones de tiramina, indican que rasagilina puede usarse con seguridad sin restricciones de tiramina en la dieta.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

No hay datos relativos al uso de rasagilina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de rasagilina durante el embarazo.

Los datos de los estudios no clínicos indican que la rasagilina inhibe la secreción de prolactina, y por lo tanto, puede inhibir la lactancia.

Se desconoce si rasagilina se excreta por la leche materna. Deben extremarse las precauciones cuando se administre rasagilina a mujeres lactantes.

No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de rasagilina en la fertilidad. Los datos de los estudios no clínicos indican que rasagilina no tiene ningún efecto en la fertilidad.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

En pacientes que experimenten somnolencia y/o episodios de sueño repentino, la influencia de rasagilina sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede ser importante. Los pacientes deben tener precaución con el manejo de máquinas peligrosas, incluyendo vehículos a motor, hasta que tengan la certeza de que rasagilina no les afecta negativamente.

Se debe indicar a los pacientes tratados con rasagilina que presenten somnolencia y/o episodios de sueño repentino que se abstengan de conducir o participar en actividades en las que la reducción del estado de alerta pueda suponer un riesgo de lesión grave o muerte para ellos o para los demás (p. ej., manejo de máquinas) hasta que tengan la suficiente experiencia con rasagilina y otros medicamentos dopaminérgicos como para determinar si su uso afecta negativamente a su rendimiento mental y/o motor.

Si se observa una mayor somnolencia o nuevos episodios de sueño durante la realización de actividades de la vida diaria (p. ej., al ver la televisión, ir de pasajero en un coche, etc.) en cualquier momento del tratamiento, los pacientes no deben conducir ni participar en actividades potencialmente peligrosas.

Los pacientes no deben conducir, utilizar máquinas ni trabajar en alturas mientras estén tomando el tratamiento si previamente experimentaron somnolencia y/o se quedaron dormidos repentinamente antes de tomar rasagilina.

Los pacientes deben tener precaución con los posibles efectos adictivos de los sedantes, el alcohol u otros depresores del sistema nervioso central (p. ej., benzodiacepinas, antipsicóticos, antidepresivos) en combinación con rasagilina o cuando tomen medicamentos concomitantes que aumentan los niveles plasmáticos de rasagilina (p. ej., ciprofloxacino) (ver sección 4.4).

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4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con enfermedad de Parkinson, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron: cefalea, depresión, vértigo y gripe (influenza y rinitis) en monoterapia; discinesia, hipotensión ortostática, caída, dolor abdominal, náuseas y vómitos, y sequedad de boca en terapia coadyuvante con levodopa; dolor musculoesquelético (como dolor cervical y lumbar) y artralgia en ambos tratamientos. Estas reacciones adversas no se asociaron a una mayor tasa de interrupción del tratamiento.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran en las Tablas 1 y 2 según la clasificación de órganos del sistema y por frecuencias utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1 / 10), frecuentes (≥1 / 100 a <1/10), poco frecuentes (≥1 / 1,000 a <1/100), raras (≥1 / 10,000 a <1 / 1,000), muy raras (<1 / 10,000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Monoterapia

La siguiente tabla incluye las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con placebo, en pacientes tratados con 1 mg/día de rasagilina.

Terapia coadyuvante

En la siguiente tabla se incluyen las reacciones adversas más frecuentes en estudios controlados con placebo, en pacientes tratados con 1 mg/día de rasagilina.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Hipotensión ortostática

En los estudios enmascarados controlados con placebo, se notificó un caso de hipotensión ortostática grave en un sujeto (0,3 %) en el grupo de rasagilina (estudios coadyuvantes) y ninguno en el grupo de placebo. Los datos obtenidos a partir de los ensayos clínicos sugieren además que la hipotensión ortostática se produce con más frecuencia en los dos primeros meses de tratamiento con rasagilina y tiende a disminuir con el paso del tiempo.

Hipertensión

Rasagilina inhibe selectivamente la MAO-B y no se asocia a un aumento de la sensibilidad a la

tiramina con la dosis indicada (1 mg/día). En los estudios enmascarados controlados con placebo (en monoterapia y terapia coadyuvante), no se notificaron casos de hipertensión grave en los sujetos del grupo de rasagilina. En el periodo de poscomerciali­zación, se han notificado casos de elevación de la presión sanguínea, incluidos casos graves de crisis hipertensivas asociados con ingestión de cantidades desconocidas de alimentos ricos en tiramina, en pacientes que tomaban rasagilina.

En el periodo de poscomercialización hubo un caso de elevación de la presión sanguínea en un paciente que usaba el vasoconstrictor oftálmico hidrocloruro de tetrahidrozolina mientras tomaba rasagilina.

Trastornos del control de los impulsos

Se notificó un caso de hipersexualidad en un estudio controlado con placebo en monoterapia. Se

notificaron las siguientes reacciones adversas durante la exposición poscomercialización con una frecuencia no conocida: compulsiones, compra compulsiva, dermatilomanía, síndrome de

desregulación dopaminérgica, trastorno del control de los impulsos, comportamiento impulsivo,

cleptomanía, robo, pensamientos obsesivos, trastorno obsesivo-compulsivo, estereotipias, ludomanía, ludomanía patológica, aumento de la libido, hipersexualidad, trastorno psicosexual y conducta sexual inapropiada. La mitad de los casos de TCI notificados se consideraron graves. Solamente algunos casos aislados de los casos notificados no se habían resuelto en el momento de su notificación.

Somnolencia diurna excesiva (SDE) y episodios de sueño repentino

En pacientes tratados con agonistas de la dopamina o con otros tratamientos dopaminérgicos se puede producir somnolencia diurna excesiva (hipersomnia, letargo, sedación, ataques de sueño, somnolencia, y/o sueño repentino). Se ha notificado también un patrón similar de somnolencia diurna excesiva con rasagilina después de la comercialización.

Se han notificado casos de pacientes tratados con rasagilina y otros medicamentos dopaminérgicos que se quedaban dormidos mientras realizaban actividades de la vida diaria. Si bien muchos de estos pacientes notificaron somnolencia durante el tratamiento con rasagilina y otros medicamentos dopaminérgicos, algunos mencionaron que no presentaban síntomas de alerta como, por ejemplo, somnolencia excesiva, y creían que estaban alerta justo antes de que se produjera el acontecimiento. Algunos de estos acontecimientos se han notificado más de un año después de iniciar el tratamiento.

Alucinaciones

La enfermedad de Parkinson se asocia con síntomas de alucinaciones y confusión. En la experiencia poscomerciali­zación, estos síntomas también se han observado en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con rasagilina.

Síndrome serotoninérgico

Los ensayos clínicos con rasagilina no permitieron el uso concomitante de fluoxetina o fluvoxamina con rasagilina, sin embargo sí se permitieron los siguientes antidepresivos y dosis: amitriptilina ≤ 50 mg / diarios, trazodona ≤ 100 mg / diarios, citalopram ≤ 20 mg / diarios, sertralina ≤ 100 mg / día y paroxetina ≤ 30 mg / día (ver sección 4.5).

En el período poscomerciali­zación, se notificaron casos de síndrome serotoninérgico potencialmente mortal asociado con agitación, confusión, rigidez, pirexia y mioclono en pacientes tratados con antidepresivos, meperidina, tramadol, metadona o propoxifeno junto con rasagilina.

Melanoma maligno

La incidencia de melanoma cutáneo en los estudios clínicos controlados con placebo fue de 2/380 (0,5 %) en el grupo de rasagilina 1 mg en terapia coadyuvante con levodopa frente a 1/388 (0,3 %) en el grupo de placebo. Se notificaron otros casos de melanoma maligno durante el periodo de poscomerciali­zación. Estos casos se consideraron graves en todos los informes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Síntomas

Los síntomas notificados después de una sobredosis de rasagilina en dosis de 3 mg a 100 mg incluyeron disforia, hipomanía, crisis hipertensiva y síndrome serotoninérgico.

La sobredosis puede estar asociada con una inhibición significativa de la MAO-A y de la MAO-B. En un estudio de dosis única, voluntarios sanos recibieron 20 mg/día, y en un estudio de diez días voluntarios sanos recibieron 10 mg/día de rasagilina. Las reacciones adversas fueron de leves o moderadas y no estuvieron relacionadas con el tratamiento de rasagilina. En un estudio con dosis escalonadas en pacientes en terapia crónica con levodopa simultáneamente tratados con 10 mg/día de rasagilina, se comunicaron reacciones adversas cardiovasculares (incluyendo hipertensión e hipotensión postural), que desaparecieron al interrumpir el tratamiento. Estos síntomas tienen cierta similitud a los observados en inhibidores de la MAO no selectivos.

Tratamiento

No existe un antídoto específico. En caso de sobredosis, se debe controlar a los pacientes e instaurar el tratamiento sintomático y de soporte pertinente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos antiparkinsonianos, inhibidores de la monoamino oxidasa B

Código ATC: N04BD02

La rasagilina ha demostrado ser un inhibidor selectivo de la MAO-B potente e irreversible, que puede causar un aumento de las concentraciones extracelulares de dopamina en el cuerpo estriado. La alta concentración de dopamina y el subsiguiente aumento en la actividad dopaminérgica son los probables mediadores de los efectos beneficiosos de la rasagilina observados en modelos de disfunción motora dopaminérgica.

El metabolito activo principal es 1-aminoindano, que no es un inhibidor de la MAO-B.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de rasagilina se determinó en tres estudios: como tratamiento monoterápico en el estudio I, y como terapia coadyuvante de levodopa en los estudios II y III.

Monoterapia

En el estudio I, se aleatorizaron 404 pacientes a tratamiento durante 26 semanas con placebo (138 pacientes), rasagilina 1 mg/día (134 pacientes) o rasagilina 2 mg/día (132 pacientes), no se comparó a ninguna sustancia activa.

En este estudio, el criterio principal de valoración para determinar la eficacia fue el cambio con respecto al valor basal de la puntuación total de la escala de evaluación de la enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS, por sus siglas en inglés, partes I a III). La diferencia entre valores medios en el control basal y en de la semana 26/final (LOCF, Última Observación Realizada) fue estadísticamente significativa (UPDRS, partes I – III para rasagilina 1 mg comparada con placebo – 4,2, IC de 95 % [-5,7, –2,7]; p < 0,0001; para rasagilina 2 mg comparada con placebo –3,6, IC de 95 % [-5,0, –2,1]; p < 0,0001), (UPDRS, Motor, Parte II: para rasagilina 1 mg comparada con placebo –2,7, IC de 95% [-3,87, –1,55]; p < 0,0001; para rasagilina 2 mg comparada con placebo –1,68, IC de 95% [-2,85, –0,51]; p = 0,0050). El efecto fue evidente aunque su magnitud fue moderada en la población de pacientes con enfermedad leve. Hubo un efecto beneficioso y significativo en la calidad de vida (evaluado por la escala PD-QUALIF).

Terapia coadyuvante

En el estudio II, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a un tratamiento con placebo (229 pacientes), o a uno con rasagilina 1 mg/día (231 pacientes) o al inhibidor de catecol-o-metil transferasa (COMT) entacapona, 200 mg administrados junto con las dosis programadas de levodopa (LD)/inhibidor de decarboxilasa (227 pacientes), y se trataron durante 18 semanas. En el estudio III, los pacientes fueron distribuidos aleatoriamente a un tratamiento de placebo (159 pacientes), de rasagilina 0,5 mg/día (164 pacientes), o de rasagilina 1 mg/día (149 pacientes) y se trataron durante 26 semanas.

En ambos estudios, la variable principal de eficacia fue el cambio durante el periodo de tratamiento, respecto al valor basal, del número medio de horas pasados en estado de “INACTIVIDAD” durante el día (determinado a través de los diarios de “24 horas” rellenados por el paciente en su domicilio durante los 3 días anteriores a cada una de las visitas de evaluación).

En el estudio II, la diferencia media del número de horas en estado de “INACTIVIDAD” comparado con el placebo fue de –0,78h, IC 95% [-1,18, –0,39], p=0,0001. La disminución diaria total media en el tiempo de INACTIVIDAD en el grupo tratado con entacapona (-0,80h, IC 95% [-1,20, –0,41], p<0,0001) fue similar al observado en el grupo tratado con rasagilina 1 mg. En el estudio II, la diferencia media comparada con el placebo fue de –0,94h, IC 95% [-1,36, –0,51], p=0,0001. También se se observó una mejora estadísticamente significativa frente al placebo en el grupo tratado con rasagilina 0,5 mg, aunque la magnitud del efecto fue menor. La validez de los resultados de la variable primaria de eficacia se confirmó en una batería de modelos estadísticos adicionales y se demostró en tres cohortes (por intención de tratar, por protocolo y por pacientes que completaron el estudio).

Los criterios secundarios de valoración para determinar la eficacia incluyeron evaluaciones globales de la mejora realizadas por el examinador, puntuaciones de la subescala Actividades de la Vida Diaria (ADL) durante el estado INACTIVIDAD y de la UPDRS motora durante el estado ACTIVIDAD. Rasagilina produjo beneficios estadísticamente significativos en comparación con el placebo.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La rasagilina se absorbe con rapidez, alcanzando una concentración plasmática máxima (Cmax) a las 0,5 horas aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta de una dosis única de rasagilina es alrededor del 36%.

Los alimentos no afectan al Tmax de rasagilina, aunque cuando se toma el medicamento con una comida rica en grasas la Cmax y la exposición (AUC) disminuyen alrededor del 60% y 20%, respectivamente.

Puesto que la AUC no se afecta sustancialmente, rasagilina puede administrarse con o sin alimentos.

El volumen medio de distribución después de una dosis única intravenosa de rasagilina es de 243 l. La unión a proteínas plasmáticas después de una dosis oral única de rasagilina marcada con C14 es de aproximadamente un 60 – 70%.

Rasagilina experimenta una biotransformación casi completa en el hígado antes de su eliminación. La rasagilina se metaboliza principalmente por dos vías: N-dealquilación y/o hidroxilación con formación de 1-aminoindano, 3-hidroxi-N-propargil-1-aminoindano y 3-hidroxi-1-aminoindano.

Experimentos in vitro indican que las dos vías metabólicas de rasagilina dependen del sistema del citocromo P-450, siendo la CYP1A2 la principal isoenzima implicada en el metabolismo de rasagilina. También se observó que la conjugación de rasagilina y de sus metabolitos es una de las principales vías de eliminación formadora de glucurónidos.

Los experimentos ex vivo e in vitro muestran que la rasagilina no inhibe ni induce las principales enzimas del CYP450 (ver sección 4.5).

Después de la administración oral de rasagilina marcada con C14, la eliminación se produce, en primer lugar, a través de la orina (62,6%) y en segundo lugar, por las heces (21,8%), con una recuperación total de 84,4% de la dosis total en un período de 38 días. Menos del 1% de rasagilina se excreta por la orina de forma inalterada.

La farmacocinética de la rasagilina es lineal para dosis entre 0,5–2 mg en pacientes con enfermedad de Parkinson. Su vida media es de 0,6–2 horas.

Insuficiencia hepática

En sujetos con insuficiencia hepática leve, el AUC y la Cmax aumentaron en 80% y 38%, respectivamente. En sujetos con insuficiencia hepática moderada, el AUC y la Cmax aumentaron en 568% y 83%, respectivamente (ver sección 4.4).

Insuficiencia renal

Las características farmacocinéticas de rasagilina en sujetos con insuficiencia renal leve (CLcr 50–80 ml/min) y moderada (CLcr 30–49 ml/min) fueron similares a las de los sujetos sanos.

Personas de edad avanzada

La edad tiene poca influencia en la farmacocinética de rasagilina en las personas de edad avanzada (?65 años) (ver sección 4.2).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Rasagilina no es potencialmente genotóxico in vivo ni en varios sistemas in vitro usando bacterias o hepatocitos. En presencia de activación de metabolito, rasagilina produjo un aumento de aberraciones cromosómicas a concentraciones con excesiva citotoxicidad que no pueden alcanzarse en condiciones clínicas de uso.

Rasagilina no fue carcinogénico en ratas en exposición sistémica, 84 a 339 veces la exposición plasmática esperada en humanos a dosis de 1 mg/día. En ratones, las incidencias aumentadas de adenoma combinado bronquiolar/al­veolar y/o carcinoma se observaron a exposiciones sistémicas, 144 a 213 veces la exposición plasmática esperada en humanos a dosis de 1 mg/día.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Celulosa microcristalina

Ácido cítrico

Almidón pregelatinizado (maíz)

Sílice coloidal anhidra

Ácido esteárico

Talco

6.2. Incompatibilidades

No procede

6.3. Periodo de validez

Blísters: 18 meses

Frascos: 15 meses

Período de validez una vez abierto: 2 meses

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blísters: Blísters de PVC/Alu/OPA-Alu envasados en cajas que contienen 7, 10, 28, 30, 60, 100 o 112 com­primidos.

Frascos: Frasco de HDPE blanco, con o sin tapa de PP a prueba de niños con bolsa de sílica gel, que contiene 30 comprimidos.

Puede que solo se comercialicen algunos tamaños de envase.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glenmark Arzneimittel GmbH

Industriestr. 31,

82194 Gröbenzell,

Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

80.833

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Junio 2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2021