REFACTO AF 2000 UI POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ReFacto AF 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

ReFacto AF 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

ReFacto AF 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

ReFacto AF 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

ReFacto AF 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

ReFacto AF 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

ReFacto AF 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

ReFacto AF 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

ReFacto AF 3000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

ReFacto AF 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 250 UI* de moroctocog alfa.

Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 62,5 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 500 UI* de moroctocog alfa.

Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 125 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 1000 UI* de moroctocog alfa.

Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 250 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

Cada vial contiene nominalmente 2000 UI* de moroctocog alfa.

Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 500 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene nominalmente 250 UI* de moroctocog alfa.

Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 62,5 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene nominalmente 500 UI* de moroctocog alfa.

Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 125 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene nominalmente 1000 UI* de moroctocog alfa.

Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 250 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene nominalmente 2000 UI* de moroctocog alfa.

Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 500 UI de moroctocog alfa.

ReFacto AF 3000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

Cada jeringa precargada contiene nominalmente 3000 UI* de moroctocog alfa.

Después de la reconstitución, cada ml de solución contiene aproximadamente 750 UI de moroctocog alfa.

* La potencia (Unidades Internacionales) se determina utilizando el ensayo de sustrato cromogénico de la Farmacopea Europea. La actividad específica de ReFacto AF es de 7.600‑13.800 UI/mg de proteína.

Factor VIII de coagulación humano producido mediante tecnología de ADN recombinante en células de ovario de hámster chino (CHO). El moroctocog alfa es una glicoproteína con 1438 aminoácidos, con una secuencia comparable con la forma de 90 + 80 kDa del factor VIII (esto es, dominio B suprimido), y modificaciones post-translacionales similares a las de la molécula plasmática.

Se modificó el proceso de fabricación de ReFacto para eliminar toda proteína exógena, ya sea de origen humano o animal, en el proceso de cultivo celular, en la purificación o en la formulación final; y al mismo tiempo se cambió la denominación de fantasía a ReFacto AF.

Excipiente con efecto conocido:

Después de la reconstitución cada vial o jeringa precargada contiene 1,27 mmol (29 mg) de sodio

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

Polvo y disolvente para solución inyectable

Torta/polvo de color blanco a blanquecino

Disolvente transparente e incoloro

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

Polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

Torta/polvo de color blanco a blanquecino en la cámara superior de la jeringa precargada

Disolvente transparente e incoloro en la cámara inferior de la jeringa precargada

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A (déficit congénito de factor VIII).

ReFacto AF es adecuado para su uso en adultos y niños de todas las edades, incluso recién nacidos.

ReFacto AF no contiene factor de von Willebrand y por lo tanto, no está indicado en la enfermedad de von Willebrand.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el tratamiento de la hemofilia A.

Supervisión del tratamiento

Durante el curso del tratamiento, se recomienda una determinación apropiada de los niveles del factor VIII para establecer la dosis que se debe administrar y la frecuencia de las perfusiones repetidas. La respuesta al factor VIII de cada paciente individual puede variar debido a las diferentes semividas y recuperaciones. La dosis basada en el peso corporal puede requerir un ajuste en pacientes con un peso insuficiente o sobrepeso. En el caso particular de intervenciones de cirugía mayor, es indispensable una monitorización precisa de la terapia de sustitución por medio de análisis de la coagulación (actividad del factor VIII plasmático).

Cuando se monitorizan los niveles de actividad de factor VIII de los pacientes durante el tratamiento con ReFacto AF, se recomienda el empleo del ensayo cromogénico. Cuando se utiliza un ensayo de coagulación en una fase, basado en el tiempo de tromboplastina (TTPA) in vitro para determinar la actividad del factor VIII en muestras sanguíneas de pacientes, los resultados de la actividad del factor VIII en plasma pueden verse afectados de manera significativa tanto por el tipo de reactivo de TTPA como por el estándar de referencia utilizado en el ensayo. También puede haber discrepancias significativas entre los resultados de los ensayos obtenidos con el ensayo de coagulación en una fase basado en el TTPA y el ensayo cromogénico. Normalmente, los resultados del ensayo de coagulación en una fase son un 20‑50% menores que los resultados del ensayo del sustrato cromogénico. Puede utilizarse el patrón de laboratorio de ReFacto AF para corregir esta discrepancia (ver sección 5.2). Esto es importante especialmente cuando se cambia el laboratorio y/o los reactivos utilizados en el ensayo.

Posología

La dosis y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia del factor VIII, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. Las dosis administradas deben calcularse según la respuesta clínica del paciente. En presencia de un inhibidor, pueden necesitarse dosis más altas o el tratamiento específico adecuado.

El número de unidades de factor VIII administrado se expresa en Unidades Internacionales (UI) que se refieren al estándar actual de la OMS para los productos del factor VIII. La actividad del factor VIII en plasma se expresa bien como un porcentaje (referido al plasma normal humano) o en UI (referido al Estándar Internacional para el factor VIII en plasma). Una UI de actividad de factor VIII es equivalente a la cantidad de factor VIII en un ml de plasma humano normal.

Otro producto de moroctocog alfa aprobado para su uso fuera de Europa tiene una potencia asignada diferente que se ha calibrado con la norma internacional de la OMS mediante el ensayo de coagulación en una fase; este producto se identifica mediante su nombre registrado XYNTHA. Debido a la diferencia de métodos utilizados para asignar la potencia del producto entre XYNTHA y ReFacto AF, 1 UI del producto XYNTHA (calibrado con el ensayo en una fase) equivale aproximadamente a 1,38 UI del producto ReFacto AF (calibrado con el ensayo cromogénico). Si a un paciente tratado normalmente con XYNTHA se le receta ReFacto AF, el médico podría considerar un ajuste de las recomendaciones posológicas en función de los valores de recuperación del factor VIII.

De acuerdo con su tratamiento actual, debe aconsejarse a las personas con hemofilia A que, en sus viajes, lleven consigo una cantidad suficiente de producto de factor VIII para el tratamiento previsto. Se debe aconsejar a los pacientes que consulten con su médico antes de viajar.

Tratamiento a demanda

La estimación de la dosis necesaria de factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que 1 UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática de factor VIII en 2 UI/dl. La dosis necesaria se determina utilizando la fórmula siguiente:

Unidades requeridas (UI) = peso corporal (en kg) x aumento deseado de factor VIII (% o UI/dl) x 0,5 (UI/kg por UI/dl), donde 0,5 UI/kg por UI/dl representa la inversa de la recuperación observada generalmente tras las perfusiones del factor VIII.

La cantidad que hay que administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la eficacia clínica en el caso individual.

En el caso de los siguientes acontecimientos hemorrágicos, la actividad del factor VIII no debe caer por debajo de los niveles de plasma dados (en % del normal o en UI/dl) en el periodo correspondiente. Puede emplearse la siguiente tabla como guía para establecer la pauta de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía:

Profilaxis

En la profilaxis a largo plazo contra episodios hemorrágicos en pacientes con hemofilia A grave, las dosis habituales son de 20 a 40 UI de factor VIII por kg de peso corporal, en intervalos de 2 a 3 días. En algunos casos, especialmente en pacientes jóvenes, puede ser necesario un intervalo de dosis más corto o dosis mayores.

Población pediátrica

Para tratar a niños más pequeños (menores de 6 años de edad) con ReFacto AF es preciso tener en cuenta la necesidad de aumentar la dosis respecto a la utilizada con los adultos y los niños mayores (ver sección 5.2).

Pacientes de edad avanzada

Los ensayos clínicos no incluyeron pacientes de 65 años o mayores. En general, la dosis para un paciente de edad avanzada se debe individualizar.

Insuficiencia renal o hepática

No se ha estudiado en ensayos clínicos el ajuste de la dosis para pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Forma de administración

Vía intravenosa.

ReFacto AF se administra en perfusión intravenosa a lo largo de varios minutos tras la reconstitución del polvo liofilizado para inyección con la solución inyectable de cloruro sódico con una concentración de 9 mg/ml (0,9%) (suministrado). La velocidad de administración vendrá determinada por la comodidad del paciente. Se recomienda formar adecuadamente a aquellas personas que no sean profesionales sanitarios y que vayan a administrar el producto.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Reacción alérgica conocida a proteína de hámster.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Los pacientes pueden pegar una de las etiquetas despegables que se encuentran en el vial o en la jeringa precargada para documentar el número de lote en su diario o para notificar cualquier efecto secundario.

Hipersensibilidad

Se han observado reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico con ReFacto AF. El medicamento contiene cantidades residuales de proteínas de hámster. Si aparecen síntomas de hipersensibilidad, se debe aconsejar a los pacientes que interrumpan inmediatamente el uso del medicamento y contacten con su médico. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen habón urticarial, urticaria generalizada, opresión en el pecho, silbidos al respirar, hipotensión y anafilaxia.

En caso de shock, debe aplicarse el tratamiento médico habitual para el tratamiento del shock.

Inhibidores

La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) frente al factor VIII es una complicación conocida en el tratamiento de individuos con hemofilia A. Estos inhibidores son habitualmente inmunoglobulinas IgGs dirigidas contra la actividad procoagulante del factor VIII, que se cuantifican en unidades Bethesda (UB) por ml de plasma usando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollar inhibidores se relaciona con la gravedad de la enfermedad, así como la exposición al factor VIII, siendo mayor durante los primeros 50 días de exposición aunque continúa durante toda la vida y el riesgo es poco frecuente.

La relevancia clínica del desarrollo de inhibidores dependerá del título de inhibidores: un título bajo entraña un menor riesgo de obtener una respuesta clínica insuficiente que un título alto de inhibidores.

En general, en todos los pacientes tratados con productos de factor VIII de coagulación se debe monitorizar cuidadosamente la aparición de inhibidores mediante la realización de observaciones clínicas y de las pruebas de laboratorio apropiadas. Si no se obtienen los niveles de actividad de factor VIII en plasma esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis adecuada, se debe realizar una prueba de detección de inhibidor de factor VIII. En pacientes con niveles altos de inhibidor, la terapia de factor VIII puede no ser efectiva y se deben considerar otras opciones terapéuticas. El tratamiento de tales pacientes debe estar dirigido por médicos con experiencia en el tratamiento de la hemofilia y los inhibidores del factor VIII.

Notificaciones de falta de eficacia

Se han recibido notificaciones de falta de eficacia en los ensayos clínicos y en la experiencia postcomerciali­zación de ReFacto, principalmente en pacientes en profilaxis. La falta de eficacia notificada con ReFacto se ha descrito como hemorragias en articulaciones diana, como hemorragias en nuevas articulaciones o como un sentimiento subjetivo por parte del paciente de un nuevo episodio hemorrágico. Cuando se receta ReFacto AF es importante ajustar y controlar el nivel de factor de cada paciente con el fin de asegurar una respuesta terapéutica adecuada (ver sección 4.8).

Acontecimientos cardiovasculares

En pacientes con factores de riesgo cardiovascular existentes, la terapia de sustitución con el factor VIII puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Complicaciones asociadas a los catéteres

Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central (DAVC), hay que tener en cuenta el riesgo de complicaciones asociadas al DAVC, incluidas las infecciones localizadas, la bacteriemia y la trombosis en el lugar de implantación del catéter (ver sección 4.8).

Contenido en sodio

Después de la reconstitución, este medicamento contiene 1,27 mmol (29 mg) de sodio por vial o jeringa precargada equivalente a 1,5 de la máxima ingesta diaria recomendada (IDR) de 2 g de sodio por la OMS para un adulto. Según el peso corporal del paciente y la posología de ReFacto AF, los pacientes podrían recibir múltiples viales o jeringas precargadas. Esto se debe tener en cuenta si el paciente sigue una dieta baja en sal.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han notificado interacciones de los productos de factor de coagulación VIII recombinante con otros medicamentos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción animal con el factor VIII, por lo que no se dispone de datos acerca de su efecto sobre la fertilidad. Debido a la rara aparición de hemofilia A en mujeres, no se dispone de experiencia con respecto al uso de Factor VIII durante el embarazo y la lactancia. Por lo tanto, el factor VIII debe usarse durante el embarazo y la lactancia sólo si está claramente indicado.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de ReFacto AF sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se han observado, con poca frecuencia, hipersensibilidad o reacciones alérgicas con ReFacto. Dichas reacciones de hipersensibilidad o alérgicas pueden ser, entre otras: angioedema, quemazón y punzadas en el lugar de infusión, escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefalea, habón urticarial, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, cosquilleo, vómitos, sibilancia); en algunos casos, pueden empeorar hasta convertirse en anafilaxis grave, incluido el shock anafiláctico (ver sección 4.4).

En ReFacto AF pueden estar presentes cantidades residuales de proteínas de hámster. Muy rara vez, se ha observado la aparición de anticuerpos frente a proteínas de hámster, aunque no se produjeron secuelas clínicas. En un estudio de ReFacto, 20 de 113 (18%) pacientes tratados previamente (PTPs) mostraron un aumento en el título de anticuerpos anti-CHO, sin que apareciese ningún efecto clínico apreciable.

En los pacientes con hemofilia A tratados con factor VIII, incluido ReFacto, puede producirse el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores). Si aparecen dichos inhibidores, este trastorno se puede manifestar como una respuesta clínica insuficiente. En esos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se presentan las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos del sistema MedDRA (SOC, por sus siglas en inglés y nivel de términos preferidos). Las frecuencias se han evaluado según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100). La tabla enumera las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos con ReFacto o ReFacto AF. Las frecuencias se basan en los acontecimientos adversos surgidos durante el tratamiento por cualquier causa observados en los ensayos clínicos agrupados con 765 sujetos.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

* La frecuencia se basa en estudios con productos de factor VIII que incluyeron pacientes con hemofilia A grave. PTPs = pacientes tratados previamente, PUPs = pacientes no tratados previamente.

Población pediátrica

Se han notificado como posiblemente relacionados con el tratamiento con ReFacto AF un caso de quiste en un paciente de 11 años y un caso descrito como confusión en un paciente de 13 años.

Se evaluó la seguridad de ReFacto AF en estudios que incluyeron a adultos y a niños y adolescentes tratados previamente (n=18, de 12‑16 años, en un estudio y n=49, de 7‑16 años, en un estudio complementario) con una tendencia a una mayor frecuencia de reacciones adversas en niños de 7‑16 años en comparación con los adultos. Se ha acumulado experiencia de seguridad adicional en niños a través de estudios que incluyeron pacientes tratados previamente (n=18 de < 6 años y n=19 de 6 a < 12 años) y pacientes no tratados previamente (n=23 de < 6 años) y que respaldan un perfil de seguridad similar al observado en pacientes adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9. Sobredosis

No se ha notificado ningún síntoma de sobredosis con los productos de factor de coagulación VIII recombinante.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: factor VIII de la coagulación, antihemorrágico; código ATC: B02BD02

ReFacto AF contiene factor VIII de coagulación recombinante con dominio B suprimido (moroctocog alfa). Es una glicoproteína con un peso molecular aproximado de 170.000 Dalton, que consta de 1438 aminoácidos. ReFacto AF posee características funcionales comparables a las del factor VIII endógeno. La actividad del factor VIII se reduce mucho en los pacientes con hemofilia A, y por ello es necesaria la terapia de sustitución.

Cuando se perfunde en un paciente hemofílico, el factor VIII se une con el factor de von Willebrand presente en la circulación del paciente.

El factor VIII activado actúa como un cofactor para el factor activado IX acelerando la conversión del factor X al factor X activado. El factor X activado convierte la protrombina en trombina. La trombina convierte el fibrinógeno en fibrina y se forma un coágulo. La hemofilia A es un trastorno hereditario, ligado al sexo, de la coagulación de la sangre debido a niveles bajos de factor VIII:C y da como resultado una hemorragia intensa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien espontáneamente o como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Por la terapia de sustitución, se aumentan los niveles de factor VIII, permitiendo por lo tanto una corrección temporal de la deficiencia del factor y la corrección de la propensión a hemorragias.

Eficacia clínica

Los datos de la tabla a continuación se relacionan con los datos de los PUPs y los PTPs de los estudios de ReFacto AF en pacientes < 12 años.

Resultados de consumo y eficacia en la población pediátrica

Cabe destacar que la tasa anualizada de hemorragias (TAH) no es comparable entre diferentes concentrados de factor y entre diferentes estudios clínicos.

Inducción de inmunotolerancia

Se han recogido datos de la inducción de inmunotolerancia (ITI) en pacientes con hemofilia A que habían desarrollado inhibidores del factor VIII. Dentro del estudio pivotal con ReFacto en PUPs, se han revisado los datos de ITI de 25 pacientes (15 con alto título, 10 con bajo título). De los 25 pacientes, 20 tuvieron una disminución del título del inhibidor a < 0,6 UB/ml, de los cuales inicialmente 11 de 15 tenían títulos altos (≥ 5 UB/ml) y 9 de 10 tenían títulos bajos. De los 6 pacientes que desarrollaron inhibidores de bajo título, pero no recibieron ITI, 5 presentaron disminuciones similares del título. No se dispone de la respuesta a largo plazo.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

En la tabla siguiente se presentan las propiedades farmacocinéticas de ReFacto, obtenidas en un estudio cruzado de ReFacto y un concentrado de FVIII derivado del plasma mediante el ensayo del sustrato cromogénico (ver sección 4.2) en 18 pacientes tratados previamente.

En un estudio en el que se midió la potencia de ReFacto AF y ReFacto y la actividad de FVIII en el plasma del paciente mediante el ensayo del sustrato cromogénico, ReFacto AF demostró ser bioequivalente a ReFacto. Los cocientes de las medias geométricas según mínimos cuadrados entre ReFacto AF y ReFacto fueron del 100,6%, el 99,5% y el 98,1% para la recuperación, el AUCt y el AUC∞ (área bajo la curva concentración plasmática-tiempo desde cero hasta el infinito), respectivamente. Los intervalos de confianza correspondientes al 90% de los cocientes de las medias geométricas entre ReFacto AF y ReFacto se hallaron dentro del margen de bioequivalencia del 80% al 125%, demostrando la bioequivalencia entre ReFacto AF y ReFacto.

En un estudio farmacocinético cruzado, se determinaron los parámetros farmacocinéticos de ReFacto AF en 25 pacientes tratados previamente (≥ 12 años), en el momento basal y después de la administración repetida de ReFacto AF durante seis meses. Los cocientes de las medias geométricas según mínimos cuadrados entre el mes 6 y el basal fueron del 107%, el 100% y el 104% para la recuperación, el AUCt y el AUC?,respecti­vamente. Los intervalos de confianza correspondientes al 90% de los cocientes entre el mes 6 y el basal para los parámetros farmacocinéticos señalados se hallaron dentro del margen de bioequivalencia del 80% al 125%, lo que indica que no hay cambios de las propiedades farmacocinéticas de ReFacto AF dependientes del tiempo.

En el mismo estudio, en el que se determinaron la potencia del producto ReFacto AF y de un producto de comparación de factor VIII recombinante de longitud completa (FLrFVIII), así como la actividad de FVIII medida en muestras plasmáticas de los pacientes, utilizando para ello el mismo ensayo de coagulación en una fase en un laboratorio central y con un método de bioequivalencia estándar, ReFacto AF demostró ser equivalente farmacocinéti­camente a FLrFVIII en 30 pacientes tratados previamente (≥ 12 años).

Se determinaron los parámetros farmacocinéticos de ReFacto utilizando el ensayo cromogénico en pacientes no tratados previamente (PUPs). Estos pacientes (n=59; mediana de edad 10 ± 8,3 meses) tuvieron una recuperación media en la semana 0 de 1,5 ± 0,6 UI/ dl por UI/kg (rango 0,2 a 2,8 UI/dl por UI/kg) que fue menor que la obtenida en PTPs tratados con ReFacto en la semana 0 con un valor de recuperación de 2,4 ± 0,4 UI/dl por UI/kg (rango 1,1 a 3,8 UI/dl por UI/kg). En los PUPs la recuperación media fue estable con el tiempo (5 visitas durante un periodo de 2 años) y tuvo un rango de 1,5 a 1,8 UI/dl por UI/Kg. El modelo farmacocinético poblacional utilizando datos de 44 PUPs dio una semivida media estimada de 8,0 ± 2,2 horas.

En un estudio de ReFacto AF con 19 PUPs, la recuperación al comienzo del estudio en los 17 niños de edades entre los 28 días y menos de 2 años fue de 1,32 ± 0,65 UI/dl por UI/kg y en los 2 niños de 2 a < 6 años fue de 1,7 y 1,8 UI/dl por UI/kg. Excepto en los casos en que se detectaron inhibidores, la recuperación media fue estable en el tiempo (6 visitas durante un período de 2 años) y los valores individuales oscilaron de 0 (en presencia de inhibidor) a 2,7 UI/dl por UI/kg.

En un estudio de 37 PTPs pediátricos, los parámetros farmacocinéticos de ReFacto AF observados después de una dosis de 50 UI/kg se muestran en la siguiente tabla.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas y genotoxicidad.

No se han realizado investigaciones sobre el potencial carcinogénico ni sobre toxicidad para la reproducción.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Polvo

Sacarosa

Dihidrato de cloruro cálcico

L-Histidina

Polisorbato 80

Cloruro sódico

Disolvente

Cloruro sódico

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, incluyendo otras soluciones para perfusión.

Sólo debe utilizarse el sistema de perfusión que se suministra porque puede producirse un fallo en el tratamiento como consecuencia de la adsorción del factor VIII de coagulación humano a las superficies internas de algunos sistema de perfusión.

6.3. Periodo de validez

3 años.

El producto puede sacarse del lugar en el que se conserva refrigerado, durante un único período máximo de 3 meses a temperatura ambiente (de hasta 25°C). Finalizado dicho período de conservación a temperatura ambiente, no debe volver a conservarse el producto refrigerado, sino que debe ser utilizado o desechado.

Después de la reconstitución

Se ha demostrado la estabilidad física y química, para su utilización, durante 3 horas a temperaturas de hasta 25ºC.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

Este producto no contiene conservantes. Una vez reconstituido debe ser utilizado inmediatamente, o en un plazo de 3 horas después de la reconstitución. Otros periodos de tiempo y condiciones de conservación previos a su empleo son responsabilidad del usuario.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

Este producto no contiene conservantes. Una vez reconstituido debe ser utilizado inmediatamente, o en un plazo de 3 horas después de la reconstitución o la eliminación del tapón gris. Otros periodos de tiempo y condiciones de conservación previos a su empleo son responsabilidad del usuario.

6.4. Precauciones especiales de conservación

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

Conservar y transportar refrigerado (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

Conservar el medicamento en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

250 UI, 500 UI, 1000 UI o 2000 UI de polvo en un vial de 10 ml (vidrio tipo 1) con un tapón (butilo) y un cierre tipo «flip-off» (aluminio) y 4 ml de disolvente en una jeringa precargada (vidrio tipo 1) con un tapón de goma (butilo), un protector (butilo) y un dispositivo estéril de adaptación al vial para reconstitución, un sistema de perfusión estéril, toallitas con alcohol, esparadrapo y gasas.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI o 3000 UI de polvo liofilizado en la cámara superior y 4 ml de disolvente en la cámara inferior de la jeringa precargada (vidrio tipo 1) con émbolos y cierre de goma de butilo, un émbolo para el ensamblado, un tapón estéril de polipropileno perforado para la ventilación, un sistema de perfusión estéril, toallitas con alcohol, esparadrapo y gasas.

Tamaño del envase: 1.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

El vial de polvo liofilizado del producto para inyección debe reconstituirse con el disolvente suministrado en la jeringa precargada [solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%)] utilizando el dispositivo estéril de adaptación al vial para reconstitución. El vial debe moverse suavemente con movimientos rotatorios hasta que se disuelva todo el polvo. Para obtener información adicional sobre la reconstitución y administración del producto, consúltese la sección 3 del prospecto.

Una vez reconstituida, la solución se aspira hacia el interior de la jeringa. La solución será transparente o ligeramente opalescente e incolora. La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de decoloración.

ReFacto AF 250 UI, 500 UI, 1000 UI, 2000 UI, 3000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable en jeringa precargada

El polvo liofilizado situado en la cámara superior de la jeringa precargada debe reconstituirse con el disolvente [solución de cloruro sódico de 9 mg/ml (0,9%)] situado en la cámara inferior de la jeringa precargada. La jeringa precargada debe moverse suavemente con movimientos rotatorios hasta que se disuelva todo el polvo. Para obtener información adicional sobre la reconstitución y administración del medicamento, consulte la sección 3 del prospecto.

Una vez reconstituida, la solución será transparente o ligeramente opalescente e incolora. La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de cambio de color.

Cuando se reconstituye, el producto contiene polisorbato-80, lo cual aumenta el índice de extracción de di-(2‑Etilhexil) ftalato (DEHP) a partir del cloruro de polivinilo (PVC), lo que se debe considerar durante la preparación y administración del producto, incluyendo el tiempo de almacenamiento transcurrido desde que está en el PVC hasta la reconstitución. Es importante seguir cuidadosamente las recomendaciones de la sección 6.3.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/103/001

EU/1/99/103/002

EU/1/99/103/003

EU/1/99/103/004

EU/1/99/103/009

EU/1/99/103/006

EU/1/99/103/007

EU/1/99/103/008

EU/1/99/103/005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13/abril/1999

Fecha de la última renovación: 15/abril/2014

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento http://www.ema.europa.eu.