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REMIDOL 650 MG/20 MG/4 MG GRANULADO PARA SOLUCION ORAL EFG - Ficha técnica

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Ficha técnica - REMIDOL 650 MG/20 MG/4 MG GRANULADO PARA SOLUCION ORAL EFG

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Remidol 650 mg/ 20 mg/ 4 mg granulado para solución oral EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.2. Composición cualitativa y cuantitativa

Cada sobre contiene:

Paracetamol 650 mg

Clorfenamina maleato 4 mg (equivalente a 2,80 mg de clorfenamina)

Dextrometorfano hidrobromuro 20 mg

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada sobre contiene 4,4 g de sacarosa, 0,003 mg de amarillo anaranjado S (E-110) y 23,6 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Granulado para solución oral de color amarillo y sabor a limón.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Alivio sintomático de los procesos gripales y resfriado común que cursan con dolor leve o moderado, fiebre, tos improductiva (tos irritativa, tos nerviosa), y secreción nasal para adultos y adolescentes a partir de 14 años.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Adultos y adolescentes a partir de 14 años: 1 sobre (que contiene 650 mg de paracetamol) cada 6 u 8 horas (3 o 4 veces al día) según necesidad. Preferentemente tomar 1 dosis antes de acostarse. No sobrepasar 4 tomas al día (equivalentes a 2.6 g de paracetamol). Ver sección 4.4

Población pediátrica: Los niños menores de 14 años no pueden tomar este medicamento debido a la dosis de sus principios activos.

Pacientes con insuficiencia hepática: En caso de insuficiencia hepática no se excederá de 3 sobres, 2 g de paracetamol y el intervalo mínimo entre dosis será de 8 horas.

Pacientes con insuficiencia renal:

En caso de insuficiencia renal reducir la dosis, dependiendo del grado de filtración glomerular según el cuadro siguiente:

Filtración glomerular Dosis

10–50 ml/min 500 mg cada 6 h

<10 ml/min 500 mg cada 8 h

Forma de administración

Vía oral.

Verter el contenido de un sobre en medio vaso de agua y remover su contenido hasta que este disuelto. Se puede añadir azúcar o miel según sus preferencias. Por la noche, tomar preferentemente antes de acostarse.

4.3. Contraindicaciones

  • Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
  • Tos asmática.
  • Tos productiva.
  • Insuficiencia respiratoria.
  • Insuficiencia renal o hepática grave.
  • Tratamiento concomitante, o tratamiento en las 2 semanas precedentes, con alguno de los siguientes medicamentos:
  • Antidepresivos inhibidores de la monoamino oxidasa IMAO: existe riesgo de síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de dextrometorfano e IMAOs. Con el uso concomitante de estas medicinas se puede causar un aumento en la presión sanguínea y una crisis hipertensiva (ver sección 4.5)
  • Antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina (ISRS)
  • Bupropión
  • Linezolid
  • Procarbazina
  • Selegilina
  • Niños menores de 14 años.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

No exceder la dosis diaria recomendada.

Relacionadas con paracetamol

Se recomienda evaluar la situación clínica:

• en pacientes con enfermedades hepáticas (con insuficiencia hepática o sin ella) o hepatitis viral, porque aumenta el riesgo de hepatotoxicidad (ver sección 5.2)

• en pacientes con anemia, afecciones cardíacas o pulmonares, y con disfunción renal (en este último caso, el uso ocasional es aceptable, pero la administración prolongada de dosis elevadas puede aumentar el riesgo de aparición de efectos renales adversos).

• en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, debido a que se han descrito reacciones broncoespásticas con paracetamol (reacción cruzada) en estos pacientes, aunque sólo se manifestaron en menos del 5% de los ensayados.

La utilización de paracetamol en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas -cerveza, vino, licor…- al día) puede provocar daños hepáticos. Los alcohólicos crónicos deben consultar a su doctor antes de tomas paracetamol, otros analgésicos u otros antipiréticos

En alcohólicos crónicos, no se debe administrar más de 2 g/día de paracetamol.

Debe evitarse el uso simultáneo de este medicamento con otros que contengan paracetamol. En caso de administrarse otro medicamento que contenga paracetamol no se deberá exceder la dosis máxima de paracetamol de 3 g al día teniendo en cuenta el contenido del mismo de todos los medicamentos que utiliza. Los cuadros tóxicos asociados a paracetamol pueden producirse, tanto por la ingesta de una sobredosis única, o por varias tomas con dosis excesivas de paracetamol

Muy raramente, se han reportado casos de pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), asociados al uso de paracetamol. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de reacciones cutáneas graves y se debe abandonar el tratamiento al primer síntoma de rash cutáneo o de hipersensibilidad.

Tomar más de la dosis recomendada (sobredosis) puede resultar en daño hepático. Una atención médica rápida es crítica para adultos, así como para niños, aunque usted no perciba ningún signo o síntoma

Relacionadas con clorfenamina maleato

Se recomienda administrar este medicamento con precaución en pacientes con hipertensión, glaucoma, obstrucción del cuello vesical, hipertiroidismo, e hiperplasia de la próstata con formación de orina residual.

Se recomienda evaluar la situación clínica antes de administrar el medicamento en pacientes con una enfermedad respiratoria persistente, como puede ser enfisema, bronquitis crónica, asma bronquial o cuando la tos va acompañada de secreción excesiva.

Se recomienda evaluar la situación clínica antes de administrar el medicamento en pacientes alérgicos a otros antihistamínicos ya que puede producirse sensibilidad cruzada.

Este medicamento puede producir somnolencia.

En niños y pacientes de edad avanzada sometidos a tratamiento con antihistamínicos puede producirse una reacción paradójica caracterizada por hiperexcitabilidad.

Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles a los efectos anticolinérgicos que producen los antihistamínicos, como son: mareo, sedación, confusión, hipotensión, sequedad de boca.

Tomando este medicamento, los pacientes deben evitar las bebidas alcohólicas y consulta a su médico o farmacéutico antes de tomar depresores del sistema nerviosa central (ver sección 4.5).

Clorfenamina puede incrementar los efectos sedativos de los depresores del sistema nervioso central incluyendo alcohol, sedantes y tranquilizantes.

Relacionadas con dextrometorfano

En pacientes con enfermedades hepáticas se puede alterar el metabolismo del dextrometorfano, lo que se deberá tener en cuenta a la hora de establecer la pauta posológica de estos pacientes.

El dextrometorfano se metaboliza por el citocromo hepático P450 2D6. La actividad de esta enzima está determinada genéticamente. Alrededor del 10 % de la población general son metabolizadores lentos de CYP2D6. Los metabolizadores lentos y los pacientes que usen inhibidores de CYP2D6 de forma concomitante pueden experimentar efectos del dextrometorfano aumentados o prolongados. Por lo tanto, se debe tener precaución en pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2D6 o usan inhibidores de CYP2D6 (ver también la sección 4.5).

No se debe administrar en caso de pacientes sedados, debilitados o encamados.

Pacientes con una condición respiratoria persistente como enfisema, bronquitis crónica, asma bronquial, o en la cual padecen tos acompañada de excesivas secreciones, glaucoma, dificultad al orinar debido a una hiperplasia de próstata, se recomienda que consulten al médico antes de usar este producto.

La administración de dextrometorfano puede estar asociada a la liberación de histamina, por lo que se deberá evitar en el caso de pacientes con dermatitis atópica.

Se han notificado casos de consumo excesivo de dextrometorfano. Se recomienda especial precaución en adolescentes y adultos jóvenes, así como en pacientes con antecedentes de abuso de drogas o sustancias psicoactivas.

Síndrome serotoninérgico

Se han comunicado efectos serotoninérgicos, incluida la aparición de síndrome serotoninérgico potencialmente mortal, para dextrometorfano con la administración concomitante de agentes serotoninérgicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), fármacos que afectan al metabolismo de la serotonina (incluidos los inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO]) y los inhibidores de CYP2D6.

El síndrome serotoninérgico puede incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica, anomalías neuromusculares y síntomas gastrointestinales.

Si se sospecha la presencia de síndrome serotoninérgico, se debe suspender el tratamiento con Remidol.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene 4,4 g de sacarosa por dosis, Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF), problemas de absorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene 4,4 g de sacarosa por lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado S (E-110). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Este medicamento contiene 23,6 mg de sodio por equivalente a 1,18 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones debidas al paracetamol

El paracetamol se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que puede interaccionar con otros medicamentos que utilicen las mismas vías metabólicas o sean capaces de actuar, inhibiendo o induciendo, tales vías.Algunos de sus metabolitos son hepatotóxicos, por lo que la administración conjunta con potentes inductores enzimáticos (rifampicina, determinados anticonvulsivantes, etc.) puede conducir a reacciones de hepatotoxicidad, especialmente cuando se emplean dosis elevadas de paracetamol.

Entre las interacciones potencialmente más relevantes pueden citarse las siguientes:

Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): posible potenciación del efecto anticoagulante, por inhibición de la síntesis hepática de factores de coagulación. No obstante, dada la aparentemente escasa relevancia clínica de esta interacción en la mayoría de los pacientes, se considera la alternativa terapéutica analgésica con salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes. Sin embargo, la dosis y duración del tratamiento deben ser lo más bajo posibles, con monitorización periódica del INR. Se debe recomendar a los pacientes que pregunten a su doctor o farmacéutico antes de usarlo si ellos están tomando un anticoagulante como warfarina u otro derivado cumarínico

Alcohol etílico: potenciación de la toxicidad del paracetamol, por posible inducción de la producción hepática de productos hepatotóxicos derivados del paracetamol.

Anticonvulsivan­tes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): disminución de la biodisponibilidad del paracetamol así como potenciación de la hepatotoxicidad a sobredosis, debido a la inducción del metabolismo hepático.

Diuréticos del asa: los efectos de los diuréticos pueden verse reducidos, ya que el paracetamol puede disminuir la excreción renal de prostaglandinas y la actividad de la renina plasmática.

Isoniazida: disminución del aclaramiento de paracetamol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

Lamotrigina: disminución de la biodisponibilidad de lamotrigina, con posible reducción de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.

Metoclopramida y domperidona: aumentan la absorción del paracetamol en el intestino delgado, por el efecto de estos medicamentos sobre el vaciado gástrico

Probenecid: incrementa la semivida plasmática del paracetamol, al disminuir la degradación y excreción urinaria de sus metabolitos

Propranolol: aumento de los niveles plasmáticos de paracetamol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.

Resinas de intercambio iónico (colestiramina): disminución en la absorción del paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por fijación del paracetamol en intestino.

Interacciones debidas a Clorfenamina maleato

Alcohol o medicamentos que producen depresión sobre el sistema nervioso central: se pueden potenciar los efectos depresores de estos medicamentos o de los antihistamínicos como clorfenamina, pudiendo provocar síntomas de sobredosificación.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), incluyendo furazolidona (antibacteriano) y procarbazina (anticanceroso): su uso simultáneo no se recomienda porque pueden prolongar e intensificar los efectos anticolinérgicos y depresores del sistema nervioso central de los antihistamínicos.

Antidepresivos tricíclicos o maprotilina (antidepresivo tetracíclico) u otros medicamentos con acción anticolinérgica: se pueden potenciar los efectos anticolinérgicos de estos medicamentos o de los antihistamínicos como clorfenamina. Si aparecen problemas gastrointestinales debe advertirse a los pacientes que lo comuniquen lo antes posible al médico, ya que podría producirse íleo paralítico (ver sección 4.4).

Medicamentos ototóxicos: se pueden enmascarar los síntomas de ototoxicidad como tinnitus, mareo y vértigo.

Medicamentos fotosensibili­zantes: se pueden causar efectos fotosensibilizantes aditivos.

Interacciones debidas a dextrometorfano:

AINE inhibidores de la COX-2 (Coxib). En estudios farmacocinéticos se ha podido observar que las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano podrían verse aumentadas al administrar junto con celecoxib, parecoxib o valdecoxib por la inhibición del metabolismo hepático del dextrometorfano.

Antiarrítmicos (amiodarona o quinidina). Aumentan las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano pudiendo alcanzarse niveles tóxicos. Podría ser necesario un reajuste de dosis.

- Inhibidores de CYP2D6 : el dextrometorfano se metaboliza por el CYP2D6 y tiene un elevado metabolismo de primer paso. El uso concomitante de inhibidores potentes de la enzima CYP2D6 puede aumentar las concentraciones de dextrometorfano en el cuerpo a niveles varias veces por encima de lo normal. Esto aumenta el riesgo del paciente de padecer efectos tóxicos del dextrometorfano (agitación, confusión, temblor, insomnio, diarrea y depresión respiratoria) y síndrome serotoninérgico.

Fluoxetina, paroxetina, quinidina y terbinafina son inhibidores potentes de la enzima CYP2D6.

Las concentraciones plasmáticas del dextrometorfano aumentan hasta 20 veces con el uso concomitante de quinidina, lo que incrementa los efectos adversos del medicamento en el SNC.

La amiodarona, flecainida, propafenona, sertralina, bupropión, metadona, cinacalcet, haloperidol, perfenazina y tioridazina también tienen efectos similares en el metabolismo del dextrometorfano.

Si es necesario el uso concomitante de inhibidores de CYP2D6 y dextrometorfano el paciente debe ser controlado y puede ser necesario reducir la dosis de dextrometorfano.

  • Antidepresivos inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) como moclobemida, y tranilcipromina; Antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina (ISRS) como fluoxetina y paroxetina; fármacos serotoninérgicos como bupropión y otros medicamentos inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) como procarbazina,, selegilina, así como el antimibacteriano linezolid: se han producido graves reacciones adversas, caracterizadas por un síndrome serotoninérgico con excitación, sudoración, rigidez e hipertensión. Este cuadro podría deberse a la inhibición del metabolismo hepático del dextrometorfano. Por lo tanto, se recomienda evitar la asociación y no administrar dextrometorfano hasta pasados al menos 14 días del tratamiento con alguno de estos medicamentos.

Depresores del SNC incluyendo psicotrópicos, antihistamínicos, o medicamentos antiparkisonianos: posible potenciación de los efectos depresores sobre el SNC.

Expectorantes y mucolíticos. La inhibición del reflejo de la tos podría dar lugar a una obstrucción pulmonar en caso de aumento del volumen o de la fluidez de las secreciones bronquiales.

Haloperidol: como inhibe el isoenzima CYP2D6 puede incrementar los niveles plasmáticos de dextrometorfano por lo que es probable una exacerbación de sus efectos adversos.

El consumo de alcohol durante el tratamiento con dextrometorfano puede aumentar la aparición de reacciones adversas, por lo que no se deben ingerir bebidas alcohólicas durante el mismo.

No administrar conjuntamente con zumo de pomelo o de naranja amarga, ya que pueden incrementar los niveles plasmáticos de dextrometorfano al actuar como inhibidores del citocromo P-450 (CYP2D6 y CYP 3 A4).

Interacciones con pruebas de diagnóstico

El paracetamol puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

– Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco, bilirrubina, creatinina, lactato deshidrogenasa (LDH) y urea; aumento (interferencia analítica) de glucosa, teofilina y ácido úrico. Aumento del tiempo de protrombina (en pacientes con dosis de mantenimiento de warfarina, aunque sin significación clínica). Reducción (interferencia analítica) de glucosa cuando se utiliza el método de oxidasa-peroxidasa.

– Orina: pueden aparecer valores falsamente aumentados de metadrenalina y ácido úrico.

– Pruebas de función pancreática mediante la bentiromida: el paracetamol, como la bentiromida, se metaboliza también en forma de arilamina, por lo que aumenta la cantidad aparente de ácido paraaminobenzoico (PABA) recuperada; se recomienda interrumpir el tratamiento con paracetamol al menos tres días antes de la administración de bentiromida.

– Determinaciones del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina: en las pruebas cualitativas diagnósticas de detección que utilizan nitrosonaftol como reactivo, el paracetamol puede producir resultados falsamente positivos. Las pruebas cuantitativas no resultan alteradas.

La clorfenamina puede interferir en las pruebas cutáneas que se realizan con extractos alergénicos, por lo que se recomienda suspender la medicación al menos 3 días antes de comenzar las pruebas.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

No debe administrarse ni durante el embarazo ni durante el período de lactancia.

Embarazo

Embarazo

No hay estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas o en lactancia para la combinación de clorfenamina, dextrometorfano, y paracetamol. Este producto no debe ser usado durante lactancia o embarazo a menos que el beneficio potencial del tratamiento de la madre supere los posibles riesgos que se puedan desarrollar en el feto o en el lactante

  • Paracetamol:
  • Con la administración de dosis controladas a la madre, el paracetamol atraviesa la placenta hasta la circulación fetal, como pronto a los 30 minutos después de la ingestión, y es metabolizado eficientemente por conjugación de sulfato fetal. Cuando se toma según las indicaciones, el paracetamol no afecta negativamente a la madre embarazada o al feto.
  • Los estudios de reproducción no muestran malformaciones ni efectos fototóxicos.
  • Datos epidemiológicos del uso oral de dosis terapéuticas de paracetamol, indican que no se producen efectos indeseables ni en la embarazada, en el feto, ni en el recién nacido. Los estudios epidemiológicos sobre el desarrollo neurológico de niños expuestos a paracetamol en el útero muestran resultados no concluyentes.

Una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas indican la ausencia de toxicidad fetal/neonatal o malformaciones congénitas. Si es clínicamente necesario, puede utilizarse paracetamol durante el embarazo, pero debe usarse la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible y con la menor frecuencia posible.

  • Clorfenamina maleato: Se desconoce si la clorfenamina o sus metabolitos atraviesan la placenta. En los estudios en animales no se han demostrado efectos teratogénicos, pero si una disminución de la supervivencia postnatal a dosis más altas que las utilizadas a nivel clínico (ver sección 5.3).
  • Dextrometorfano: No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. No obstante, puede aceptarse la utilización de este medicamento en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras, y siempre que los beneficios superen los posibles riesgos. Los estudios realizados en animales no han demostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Lactancia

  • Paracetamol: El paracetamol es excretado en la leche materna a bajas concentraciones (0,1% a 1,85% de la dosis materna ingerida). Ingestión materna de paracetamol en dosis controladas no presenta un riesgo para el lactante. Aunque en la leche materna se han medido concentraciones máximas de 10 a 15 μg/ml (de 66,2 a 99,3 μmoles/l) al cabo de 1 o 2 horas de la ingestión, por parte de la madre, de una dosis única de 650 mg, en la orina de los lactantes no se ha detectado paracetamol ni sus metabolitos. La vida media en la leche materna es de 1,35 a 3,5 horas. No se han producido comunicaciones de efectos adversos en niños.
  • Clorfenamina maleato: Dado que en la leche materna se excretan pequeñas cantidades de antihistamínicos, existe riesgo de que se produzcan en el niño efectos adversos como excitación no habitual y la clorfenamina puede inhibir la lactación debido a sus acciones anticolinérgicas.
  • Dextrometorfano: No se dispone de datos sobre la excreción de dextrometorfano por la leche materna, aunque no se han demostrado problemas en humanos.

Fertilidad

Se han descrito con paracetamol alteraciones en la fertilidad masculina a dosis superiores a las utilizadas a nivel clínico (ver sección 5.3).

No hay datos disponibles en humanos

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Este medicamento puede producir somnolencia alterando la capacidad requerida para la realización de actividades potencialmente peligrosas, como la conducción de vehículos o el manejo de máquinas. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

4.8. Reacciones adversas

Seguridad basada en datos obtenidos a partir de ensayos clínicos

Clorfenamina

La seguridad de clorfenamina a partir de ensayos clínicos se basa en los datos obtenidos de 6 ensayos clínicos randomizados, placebo controlados realizados en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional o no estacional.

La tabla 1 recoge las reacciones adversas acaecidas, cuando se reportó más de un caso y la incidencia fue superior a la del placebo y en un 1% de los pacientes o más.

Tabla 1 - Reacciones adversas reportadas en ≥ 1% de sujetos tratados con Clorfenamina en 6 ensayos clínicos randomizados, placebo controlados

Clasificación de órganos del sistema

Clorfenamina

12–24 mg / día

(N=401)

% (frecuencia)

Placebo

(n=387)

%

Trastornos del sistema nervioso

Mareo

Somnolencia

4,5 (frecuente)

28,9 (muy frecuente)

3,1

11,9

Trastornos gastrointestinales

Sequedad de boca

Dispepsia

Faringitis

5,5 (frecuente)

1,0 (frecuente)

2,5 (frecuente)

1,8

0,3

1,0

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Inquietud

3,2 (frecuente)

2,1

Datos postcomerciali­zación

En las tablas siguientes se incluyen las reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación de dextrometorfano (tablas 2 y 3) y de paracetamol (tablas 4 y 5).

Las frecuencias se fijan de acuerdo con la siguiente convención:

  • Muy frecuentes (≥1/10).
  • Frecuentes (≥1/100 y <1/10).
  • Poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100).
  • Raras (≥1/10000 y <1/1000)
  • Muy raras (<1/10000).
  • Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Dextrometorfano

En la tabla 2, las reacciones adversas de dextrometorfano se presentan por categoría de frecuencia basada en la incidencia en ensayos clínicos o estudios epidemiológicos, si está disponible, o, si la incidencia no está disponible, la categoría de frecuencia es desconocida.

En la tabla 3, las mismas reacciones adversas se presentan por categoría de frecuencia basada en las notificaciones espontáneas.

Tabla 2: Reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Dextrometorfano por categoría de frecuencia estimada a partir de ensayos clínicos o estudio epidemiológicos

Trastornos gastrointestinales

Desconocida

Dolor abdominal

Desconocida

Diarrea

Desconocida

Nauseas

Desconocida

Vómitos

Trastornos del sistema inmunológico

Desconocida

Angioedema

Desconocida

Prurito

Desconocida

Rash

Desconocida

Urticaria

Trastornos del sistema nervioso

Desconocida

Mareo

Desconocida

Hiperactividad psicomotora

Desconocida

Somnolencia

Trastornos psiquiátricos

Desconocida

Insomnio

Tabla 3: Reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Dextrometorfano por categoría de frecuencia estimada a partir de notificaciones espontáneas

Trastornos gastrointestinales

Muy rara

Dolor abdominal

Muy rara

Diarrea

Muy rara

Nauseas

Muy rara

Vómitos

Trastornos del sistema inmunológico

Muy rara

Angioedema

Muy rara

Prurito

Muy rara

Rash

Muy rara

Urticaria

Trastornos del sistema nervioso

Muy rara

Mareo

Muy rara

Hiperactividad psicomotora

Muy rara

Somnolencia

Trastornos psiquiátricos

Muy rara

Insomnio

Paracetamol

En la tabla 4, las reacciones adversas de paracetamol se presentan por categoría de frecuencia basada en la incidencia en ensayos clínicos o estudios epidemiológicos, si está disponible, o, si la incidencia no está disponible, la categoría de frecuencia es desconocida.

Tabla 4: reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Paracetamol por categoría de frecuencia estimada a partir de ensayos clínicos o estudio epidemiológicos

Exploraciones complementarias

Desconocida

Aumento de las transaminasas1

Trastornos del sistema inmunológico

Desconocida

Reaccion anafiláctica

Desconocida

Hipersensibilidad

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Desconocida

Urticaria

Desconocida

Rash prurítico

Desconocida

Rash

1el aumento de los niveles de transaminasas puede ocurrir en algunos pacientes tomando dosis terapéuticas de paracetamol; esto no va acompañado de daño hepático y generalmente revierte con terapia continuada o discontinuación del tratamiento con paracetamol.

En la tabla 5, las mismas reacciones adversas se presentan por categoría de frecuencia basada en las notificaciones espontáneas.

Tabla 5: reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Paracetamol por categoría de frecuencia estimada a partir de notificaciones espontáneas1

Exploraciones complementarias

Muy rara

Aumento de las transaminasas2

Trastornos del sistema inmunológico

Muy rara

Reacción anafiláctica

Muy rara

Hipersensibilidad

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy rara

Urticaria

Muy rara

Rash prurítico

Muy rara

Muy raras

Rash

Se han notificado reacciones cutáneas graves

1la estimación de los pacientes expuestos se ha hecho calculando en base a los datos obtenidos del IMS MIDASTM

2el aumento de los niveles de transaminasas puede ocurrir en algunos pacientes tomando dosis terapéuticas de paracetamol; esto no va acompañado de daño hepático y generalmente revierte con terapia continuada o discontinuación del tratamiento con paracetamol.

El consumo simultáneo de alcohol durante el tratamiento puede acentuar la aparición de efectos secundarios. No se debe ingerir bebidas alcohólicas durante el mismo.

En caso de observarse la aparición de reacciones adversas, debe suspenderse el tratamiento y notificarlas a los sistemas de farmacovigilancia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano. Website: www.notificaram.es

4.9. Sobredosis

No se han observado reacciones adversas asociadas a la sobredosis en la combinación de clorfenamina, dextrometorfano y paracetamol en la revisión de los datos de seguridad postcomercialización o en la literatura.

La información presentada a continuación describe la sobredosis para cada uno de los ingredientes activos.

Los síntomas de sobredosificación por dextrometorfano reportados en la literatura se muestran en la tabla 6

Remidol 650 mg/ 20 mg/ 4 mg granulado para solución oral EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.2. Composición cualitativa y cuantitativa

Cada sobre contiene:

Paracetamol 650 mg

Clorfenamina maleato 4 mg (equivalente a 2,80 mg de clorfenamina)

Dextrometorfano hidrobromuro 20 mg

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada sobre contiene 4,4 g de sacarosa, 0,003 mg de amarillo anaranjado S (E-110) y 23,6 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Granulado para solución oral de color amarillo y sabor a limón.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Alivio sintomático de los procesos gripales y resfriado común que cursan con dolor leve o moderado, fiebre, tos improductiva (tos irritativa, tos nerviosa), y secreción nasal para adultos y adolescentes a partir de 14 años.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Adultos y adolescentes a partir de 14 años: 1 sobre (que contiene 650 mg de paracetamol) cada 6 u 8 horas (3 o 4 veces al día) según necesidad. Preferentemente tomar 1 dosis antes de acostarse. No sobrepasar 4 tomas al día (equivalentes a 2.6 g de paracetamol). Ver sección 4.4

Población pediátrica: Los niños menores de 14 años no pueden tomar este medicamento debido a la dosis de sus principios activos.

Pacientes con insuficiencia hepática: En caso de insuficiencia hepática no se excederá de 3 sobres, 2 g de paracetamol y el intervalo mínimo entre dosis será de 8 horas.

Pacientes con insuficiencia renal:

En caso de insuficiencia renal reducir la dosis, dependiendo del grado de filtración glomerular según el cuadro siguiente:

Filtración glomerular Dosis

10–50 ml/min 500 mg cada 6 h

<10 ml/min 500 mg cada 8 h

Forma de administración

Vía oral.

Verter el contenido de un sobre en medio vaso de agua y remover su contenido hasta que este disuelto. Se puede añadir azúcar o miel según sus preferencias. Por la noche, tomar preferentemente antes de acostarse.

4.3. Contrain­dicaciones

  • Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
  • Tos asmática.
  • Tos productiva.
  • Insuficiencia respiratoria.
  • Insuficiencia renal o hepática grave.
  • Tratamiento concomitante, o tratamiento en las 2 semanas precedentes, con alguno de los siguientes medicamentos:
  • Antidepresivos inhibidores de la monoamino oxidasa IMAO: existe riesgo de síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de dextrometorfano e IMAOs. Con el uso concomitante de estas medicinas se puede causar un aumento en la presión sanguínea y una crisis hipertensiva (ver sección 4.5)
  • Antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina (ISRS)
  • Bupropión
  • Linezolid
  • Procarbazina
  • Selegilina
  • Niños menores de 14 años.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

No exceder la dosis diaria recomendada.

Relacionadas con paracetamol

Se recomienda evaluar la situación clínica:

• en pacientes con enfermedades hepáticas (con insuficiencia hepática o sin ella) o hepatitis viral, porque aumenta el riesgo de hepatotoxicidad (ver sección 5.2)

• en pacientes con anemia, afecciones cardíacas o pulmonares, y con disfunción renal (en este último caso, el uso ocasional es aceptable, pero la administración prolongada de dosis elevadas puede aumentar el riesgo de aparición de efectos renales adversos).

• en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, debido a que se han descrito reacciones broncoespásticas con paracetamol (reacción cruzada) en estos pacientes, aunque sólo se manifestaron en menos del 5% de los ensayados.

La utilización de paracetamol en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas -cerveza, vino, licor…- al día) puede provocar daños hepáticos. Los alcohólicos crónicos deben consultar a su doctor antes de tomas paracetamol, otros analgésicos u otros antipiréticos

En alcohólicos crónicos, no se debe administrar más de 2 g/día de paracetamol.

Debe evitarse el uso simultáneo de este medicamento con otros que contengan paracetamol. En caso de administrarse otro medicamento que contenga paracetamol no se deberá exceder la dosis máxima de paracetamol de 3 g al día teniendo en cuenta el contenido del mismo de todos los medicamentos que utiliza. Los cuadros tóxicos asociados a paracetamol pueden producirse, tanto por la ingesta de una sobredosis única, o por varias tomas con dosis excesivas de paracetamol

Muy raramente, se han reportado casos de pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), asociados al uso de paracetamol. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de reacciones cutáneas graves y se debe abandonar el tratamiento al primer síntoma de rash cutáneo o de hipersensibilidad.

Tomar más de la dosis recomendada (sobredosis) puede resultar en daño hepático. Una atención médica rápida es crítica para adultos, así como para niños, aunque usted no perciba ningún signo o síntoma

Relacionadas con clorfenamina maleato

Se recomienda administrar este medicamento con precaución en pacientes con hipertensión, glaucoma, obstrucción del cuello vesical, hipertiroidismo, e hiperplasia de la próstata con formación de orina residual.

Se recomienda evaluar la situación clínica antes de administrar el medicamento en pacientes con una enfermedad respiratoria persistente, como puede ser enfisema, bronquitis crónica, asma bronquial o cuando la tos va acompañada de secreción excesiva.

Se recomienda evaluar la situación clínica antes de administrar el medicamento en pacientes alérgicos a otros antihistamínicos ya que puede producirse sensibilidad cruzada.

Este medicamento puede producir somnolencia.

En niños y pacientes de edad avanzada sometidos a tratamiento con antihistamínicos puede producirse una reacción paradójica caracterizada por hiperexcitabilidad.

Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles a los efectos anticolinérgicos que producen los antihistamínicos, como son: mareo, sedación, confusión, hipotensión, sequedad de boca.

Tomando este medicamento, los pacientes deben evitar las bebidas alcohólicas y consulta a su médico o farmacéutico antes de tomar depresores del sistema nerviosa central (ver sección 4.5).

Clorfenamina puede incrementar los efectos sedativos de los depresores del sistema nervioso central incluyendo alcohol, sedantes y tranquilizantes.

Relacionadas con dextrometorfano

En pacientes con enfermedades hepáticas se puede alterar el metabolismo del dextrometorfano, lo que se deberá tener en cuenta a la hora de establecer la pauta posológica de estos pacientes.

El dextrometorfano se metaboliza por el citocromo hepático P450 2D6. La actividad de esta enzima está determinada genéticamente. Alrededor del 10 % de la población general son metabolizadores lentos de CYP2D6. Los metabolizadores lentos y los pacientes que usen inhibidores de CYP2D6 de forma concomitante pueden experimentar efectos del dextrometorfano aumentados o prolongados. Por lo tanto, se debe tener precaución en pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2D6 o usan inhibidores de CYP2D6 (ver también la sección 4.5).

No se debe administrar en caso de pacientes sedados, debilitados o encamados.

Pacientes con una condición respiratoria persistente como enfisema, bronquitis crónica, asma bronquial, o en la cual padecen tos acompañada de excesivas secreciones, glaucoma, dificultad al orinar debido a una hiperplasia de próstata, se recomienda que consulten al médico antes de usar este producto.

La administración de dextrometorfano puede estar asociada a la liberación de histamina, por lo que se deberá evitar en el caso de pacientes con dermatitis atópica.

Se han notificado casos de consumo excesivo de dextrometorfano. Se recomienda especial precaución en adolescentes y adultos jóvenes, así como en pacientes con antecedentes de abuso de drogas o sustancias psicoactivas.

Síndrome serotoninérgico

Se han comunicado efectos serotoninérgicos, incluida la aparición de síndrome serotoninérgico potencialmente mortal, para dextrometorfano con la administración concomitante de agentes serotoninérgicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), fármacos que afectan al metabolismo de la serotonina (incluidos los inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO]) y los inhibidores de CYP2D6.

El síndrome serotoninérgico puede incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica, anomalías neuromusculares y síntomas gastrointestinales.

Si se sospecha la presencia de síndrome serotoninérgico, se debe suspender el tratamiento con Remidol.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene 4,4 g de sacarosa por dosis, Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF), problemas de absorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene 4,4 g de sacarosa por lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado S (E-110). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Este medicamento contiene 23,6 mg de sodio por equivalente a 1,18 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones debidas al paracetamol

El paracetamol se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que puede interaccionar con otros medicamentos que utilicen las mismas vías metabólicas o sean capaces de actuar, inhibiendo o induciendo, tales vías.Algunos de sus metabolitos son hepatotóxicos, por lo que la administración conjunta con potentes inductores enzimáticos (rifampicina, determinados anticonvulsivantes, etc.) puede conducir a reacciones de hepatotoxicidad, especialmente cuando se emplean dosis elevadas de paracetamol.

Entre las interacciones potencialmente más relevantes pueden citarse las siguientes:

Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): posible potenciación del efecto anticoagulante, por inhibición de la síntesis hepática de factores de coagulación. No obstante, dada la aparentemente escasa relevancia clínica de esta interacción en la mayoría de los pacientes, se considera la alternativa terapéutica analgésica con salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes. Sin embargo, la dosis y duración del tratamiento deben ser lo más bajo posibles, con monitorización periódica del INR. Se debe recomendar a los pacientes que pregunten a su doctor o farmacéutico antes de usarlo si ellos están tomando un anticoagulante como warfarina u otro derivado cumarínico

Alcohol etílico: potenciación de la toxicidad del paracetamol, por posible inducción de la producción hepática de productos hepatotóxicos derivados del paracetamol.

Anticonvulsivan­tes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): disminución de la biodisponibilidad del paracetamol así como potenciación de la hepatotoxicidad a sobredosis, debido a la inducción del metabolismo hepático.

Diuréticos del asa: los efectos de los diuréticos pueden verse reducidos, ya que el paracetamol puede disminuir la excreción renal de prostaglandinas y la actividad de la renina plasmática.

Isoniazida: disminución del aclaramiento de paracetamol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

Lamotrigina: disminución de la biodisponibilidad de lamotrigina, con posible reducción de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.

Metoclopramida y domperidona: aumentan la absorción del paracetamol en el intestino delgado, por el efecto de estos medicamentos sobre el vaciado gástrico

Probenecid: incrementa la semivida plasmática del paracetamol, al disminuir la degradación y excreción urinaria de sus metabolitos

Propranolol: aumento de los niveles plasmáticos de paracetamol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.

Resinas de intercambio iónico (colestiramina): disminución en la absorción del paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por fijación del paracetamol en intestino.

Interacciones debidas a Clorfenamina maleato

Alcohol o medicamentos que producen depresión sobre el sistema nervioso central: se pueden potenciar los efectos depresores de estos medicamentos o de los antihistamínicos como clorfenamina, pudiendo provocar síntomas de sobredosificación.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), incluyendo furazolidona (antibacteriano) y procarbazina (anticanceroso): su uso simultáneo no se recomienda porque pueden prolongar e intensificar los efectos anticolinérgicos y depresores del sistema nervioso central de los antihistamínicos.

Antidepresivos tricíclicos o maprotilina (antidepresivo tetracíclico) u otros medicamentos con acción anticolinérgica: se pueden potenciar los efectos anticolinérgicos de estos medicamentos o de los antihistamínicos como clorfenamina. Si aparecen problemas gastrointestinales debe advertirse a los pacientes que lo comuniquen lo antes posible al médico, ya que podría producirse íleo paralítico (ver sección 4.4).

Medicamentos ototóxicos: se pueden enmascarar los síntomas de ototoxicidad como tinnitus, mareo y vértigo.

Medicamentos fotosensibili­zantes: se pueden causar efectos fotosensibilizantes aditivos.

Interacciones debidas a dextrometorfano:

AINE inhibidores de la COX-2 (Coxib). En estudios farmacocinéticos se ha podido observar que las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano podrían verse aumentadas al administrar junto con celecoxib, parecoxib o valdecoxib por la inhibición del metabolismo hepático del dextrometorfano.

Antiarrítmicos (amiodarona o quinidina). Aumentan las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano pudiendo alcanzarse niveles tóxicos. Podría ser necesario un reajuste de dosis.

- Inhibidores de CYP2D6 : el dextrometorfano se metaboliza por el CYP2D6 y tiene un elevado metabolismo de primer paso. El uso concomitante de inhibidores potentes de la enzima CYP2D6 puede aumentar las concentraciones de dextrometorfano en el cuerpo a niveles varias veces por encima de lo normal. Esto aumenta el riesgo del paciente de padecer efectos tóxicos del dextrometorfano (agitación, confusión, temblor, insomnio, diarrea y depresión respiratoria) y síndrome serotoninérgico.

Fluoxetina, paroxetina, quinidina y terbinafina son inhibidores potentes de la enzima CYP2D6.

Las concentraciones plasmáticas del dextrometorfano aumentan hasta 20 veces con el uso concomitante de quinidina, lo que incrementa los efectos adversos del medicamento en el SNC.

La amiodarona, flecainida, propafenona, sertralina, bupropión, metadona, cinacalcet, haloperidol, perfenazina y tioridazina también tienen efectos similares en el metabolismo del dextrometorfano.

Si es necesario el uso concomitante de inhibidores de CYP2D6 y dextrometorfano el paciente debe ser controlado y puede ser necesario reducir la dosis de dextrometorfano.

  • Antidepresivos inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) como moclobemida, y tranilcipromina; Antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina (ISRS) como fluoxetina y paroxetina; fármacos serotoninérgicos como bupropión y otros medicamentos inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) como procarbazina,, selegilina, así como el antimibacteriano linezolid: se han producido graves reacciones adversas, caracterizadas por un síndrome serotoninérgico con excitación, sudoración, rigidez e hipertensión. Este cuadro podría deberse a la inhibición del metabolismo hepático del dextrometorfano. Por lo tanto, se recomienda evitar la asociación y no administrar dextrometorfano hasta pasados al menos 14 días del tratamiento con alguno de estos medicamentos.

Depresores del SNC incluyendo psicotrópicos, antihistamínicos, o medicamentos antiparkisonianos: posible potenciación de los efectos depresores sobre el SNC.

Expectorantes y mucolíticos. La inhibición del reflejo de la tos podría dar lugar a una obstrucción pulmonar en caso de aumento del volumen o de la fluidez de las secreciones bronquiales.

Haloperidol: como inhibe el isoenzima CYP2D6 puede incrementar los niveles plasmáticos de dextrometorfano por lo que es probable una exacerbación de sus efectos adversos.

El consumo de alcohol durante el tratamiento con dextrometorfano puede aumentar la aparición de reacciones adversas, por lo que no se deben ingerir bebidas alcohólicas durante el mismo.

No administrar conjuntamente con zumo de pomelo o de naranja amarga, ya que pueden incrementar los niveles plasmáticos de dextrometorfano al actuar como inhibidores del citocromo P-450 (CYP2D6 y CYP 3 A4).

Interacciones con pruebas de diagnóstico

El paracetamol puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

– Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco, bilirrubina, creatinina, lactato deshidrogenasa (LDH) y urea; aumento (interferencia analítica) de glucosa, teofilina y ácido úrico. Aumento del tiempo de protrombina (en pacientes con dosis de mantenimiento de warfarina, aunque sin significación clínica). Reducción (interferencia analítica) de glucosa cuando se utiliza el método de oxidasa-peroxidasa.

– Orina: pueden aparecer valores falsamente aumentados de metadrenalina y ácido úrico.

– Pruebas de función pancreática mediante la bentiromida: el paracetamol, como la bentiromida, se metaboliza también en forma de arilamina, por lo que aumenta la cantidad aparente de ácido paraaminobenzoico (PABA) recuperada; se recomienda interrumpir el tratamiento con paracetamol al menos tres días antes de la administración de bentiromida.

– Determinaciones del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina: en las pruebas cualitativas diagnósticas de detección que utilizan nitrosonaftol como reactivo, el paracetamol puede producir resultados falsamente positivos. Las pruebas cuantitativas no resultan alteradas.

La clorfenamina puede interferir en las pruebas cutáneas que se realizan con extractos alergénicos, por lo que se recomienda suspender la medicación al menos 3 días antes de comenzar las pruebas.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

No debe administrarse ni durante el embarazo ni durante el período de lactancia.

Embarazo

Embarazo

No hay estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas o en lactancia para la combinación de clorfenamina, dextrometorfano, y paracetamol. Este producto no debe ser usado durante lactancia o embarazo a menos que el beneficio potencial del tratamiento de la madre supere los posibles riesgos que se puedan desarrollar en el feto o en el lactante

  • Paracetamol:
  • Con la administración de dosis controladas a la madre, el paracetamol atraviesa la placenta hasta la circulación fetal, como pronto a los 30 minutos después de la ingestión, y es metabolizado eficientemente por conjugación de sulfato fetal. Cuando se toma según las indicaciones, el paracetamol no afecta negativamente a la madre embarazada o al feto.
  • Los estudios de reproducción no muestran malformaciones ni efectos fototóxicos.
  • Datos epidemiológicos del uso oral de dosis terapéuticas de paracetamol, indican que no se producen efectos indeseables ni en la embarazada, en el feto, ni en el recién nacido. Los estudios epidemiológicos sobre el desarrollo neurológico de niños expuestos a paracetamol en el útero muestran resultados no concluyentes.

Una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas indican la ausencia de toxicidad fetal/neonatal o malformaciones congénitas. Si es clínicamente necesario, puede utilizarse paracetamol durante el embarazo, pero debe usarse la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible y con la menor frecuencia posible.

  • Clorfenamina maleato: Se desconoce si la clorfenamina o sus metabolitos atraviesan la placenta. En los estudios en animales no se han demostrado efectos teratogénicos, pero si una disminución de la supervivencia postnatal a dosis más altas que las utilizadas a nivel clínico (ver sección 5.3).
  • Dextrometorfano: No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. No obstante, puede aceptarse la utilización de este medicamento en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras, y siempre que los beneficios superen los posibles riesgos. Los estudios realizados en animales no han demostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Lactancia

  • Paracetamol: El paracetamol es excretado en la leche materna a bajas concentraciones (0,1% a 1,85% de la dosis materna ingerida). Ingestión materna de paracetamol en dosis controladas no presenta un riesgo para el lactante. Aunque en la leche materna se han medido concentraciones máximas de 10 a 15 μg/ml (de 66,2 a 99,3 μmoles/l) al cabo de 1 o 2 horas de la ingestión, por parte de la madre, de una dosis única de 650 mg, en la orina de los lactantes no se ha detectado paracetamol ni sus metabolitos. La vida media en la leche materna es de 1,35 a 3,5 horas. No se han producido comunicaciones de efectos adversos en niños.
  • Clorfenamina maleato: Dado que en la leche materna se excretan pequeñas cantidades de antihistamínicos, existe riesgo de que se produzcan en el niño efectos adversos como excitación no habitual y la clorfenamina puede inhibir la lactación debido a sus acciones anticolinérgicas.
  • Dextrometorfano: No se dispone de datos sobre la excreción de dextrometorfano por la leche materna, aunque no se han demostrado problemas en humanos.

Fertilidad

Se han descrito con paracetamol alteraciones en la fertilidad masculina a dosis superiores a las utilizadas a nivel clínico (ver sección 5.3).

No hay datos disponibles en humanos

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Este medicamento puede producir somnolencia alterando la capacidad requerida para la realización de actividades potencialmente peligrosas, como la conducción de vehículos o el manejo de máquinas. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

4.8. Reacciones adversas

Seguridad basada en datos obtenidos a partir de ensayos clínicos

Clorfenamina

La seguridad de clorfenamina a partir de ensayos clínicos se basa en los datos obtenidos de 6 ensayos clínicos randomizados, placebo controlados realizados en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional o no estacional.

La tabla 1 recoge las reacciones adversas acaecidas, cuando se reportó más de un caso y la incidencia fue superior a la del placebo y en un 1% de los pacientes o más.

Tabla 1 - Reacciones adversas reportadas en ≥ 1% de sujetos tratados con Clorfenamina en 6 ensayos clínicos randomizados, placebo controlados

Clasificación de órganos del sistema

Clorfenamina

12–24 mg / día

(N=401)

% (frecuencia)

Placebo

(n=387)

%

Trastornos del sistema nervioso

Mareo

Somnolencia

4,5 (frecuente)

28,9 (muy frecuente)

3,1

11,9

Trastornos gastrointestinales

Sequedad de boca

Dispepsia

Faringitis

5,5 (frecuente)

1,0 (frecuente)

2,5 (frecuente)

1,8

0,3

1,0

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Inquietud

3,2 (frecuente)

2,1

Datos postcomerciali­zación

En las tablas siguientes se incluyen las reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación de dextrometorfano (tablas 2 y 3) y de paracetamol (tablas 4 y 5).

Las frecuencias se fijan de acuerdo con la siguiente convención:

  • Muy frecuentes (≥1/10).
  • Frecuentes (≥1/100 y <1/10).
  • Poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100).
  • Raras (≥1/10000 y <1/1000)
  • Muy raras (<1/10000).
  • Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Dextrometorfano

En la tabla 2, las reacciones adversas de dextrometorfano se presentan por categoría de frecuencia basada en la incidencia en ensayos clínicos o estudios epidemiológicos, si está disponible, o, si la incidencia no está disponible, la categoría de frecuencia es desconocida.

En la tabla 3, las mismas reacciones adversas se presentan por categoría de frecuencia basada en las notificaciones espontáneas.

Tabla 2: Reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Dextrometorfano por categoría de frecuencia estimada a partir de ensayos clínicos o estudio epidemiológicos

Trastornos gastrointestinales

Desconocida

Dolor abdominal

Desconocida

Diarrea

Desconocida

Nauseas

Desconocida

Vómitos

Trastornos del sistema inmunológico

Desconocida

Angioedema

Desconocida

Prurito

Desconocida

Rash

Desconocida

Urticaria

Trastornos del sistema nervioso

Desconocida

Mareo

Desconocida

Hiperactividad psicomotora

Desconocida

Somnolencia

Trastornos psiquiátricos

Desconocida

Insomnio

Tabla 3: Reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Dextrometorfano por categoría de frecuencia estimada a partir de notificaciones espontáneas

Trastornos gastrointestinales

Muy rara

Dolor abdominal

Muy rara

Diarrea

Muy rara

Nauseas

Muy rara

Vómitos

Trastornos del sistema inmunológico

Muy rara

Angioedema

Muy rara

Prurito

Muy rara

Rash

Muy rara

Urticaria

Trastornos del sistema nervioso

Muy rara

Mareo

Muy rara

Hiperactividad psicomotora

Muy rara

Somnolencia

Trastornos psiquiátricos

Muy rara

Insomnio

Paracetamol

En la tabla 4, las reacciones adversas de paracetamol se presentan por categoría de frecuencia basada en la incidencia en ensayos clínicos o estudios epidemiológicos, si está disponible, o, si la incidencia no está disponible, la categoría de frecuencia es desconocida.

Tabla 4: reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Paracetamol por categoría de frecuencia estimada a partir de ensayos clínicos o estudio epidemiológicos

Exploraciones complementarias

Desconocida

Aumento de las transaminasas1

Trastornos del sistema inmunológico

Desconocida

Reaccion anafiláctica

Desconocida

Hipersensibilidad

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Desconocida

Urticaria

Desconocida

Rash prurítico

Desconocida

Rash

1el aumento de los niveles de transaminasas puede ocurrir en algunos pacientes tomando dosis terapéuticas de paracetamol; esto no va acompañado de daño hepático y generalmente revierte con terapia continuada o discontinuación del tratamiento con paracetamol.

En la tabla 5, las mismas reacciones adversas se presentan por categoría de frecuencia basada en las notificaciones espontáneas.

Tabla 5: reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Paracetamol por categoría de frecuencia estimada a partir de notificaciones espontáneas1

Exploraciones complementarias

Muy rara

Aumento de las transaminasas2

Trastornos del sistema inmunológico

Muy rara

Reacción anafiláctica

Muy rara

Hipersensibilidad

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy rara

Urticaria

Muy rara

Rash prurítico

Muy rara

Muy raras

Rash

Se han notificado reacciones cutáneas graves

1la estimación de los pacientes expuestos se ha hecho calculando en base a los datos obtenidos del IMS MIDASTM

2el aumento de los niveles de transaminasas puede ocurrir en algunos pacientes tomando dosis terapéuticas de paracetamol; esto no va acompañado de daño hepático y generalmente revierte con terapia continuada o discontinuación del tratamiento con paracetamol.

El consumo simultáneo de alcohol durante el tratamiento puede acentuar la aparición de efectos secundarios. No se debe ingerir bebidas alcohólicas durante el mismo.

En caso de observarse la aparición de reacciones adversas, debe suspenderse el tratamiento y notificarlas a los sistemas de farmacovigilancia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano. Website: www.notificaram.es

4.9. Sobredosis

No se han observado reacciones adversas asociadas a la sobredosis en la combinación de clorfenamina, dextrometorfano y paracetamol en la revisión de los datos de seguridad postcomerciali­zación o en la literatura.

La información presentada a continuación describe la sobredosis para cada uno de los ingredientes activos.

Clorfenamina

Los síntomas de sobredosis por clorfenamina pueden ser depresión del SNC, hipertermia, síndrome anticolinérgico (midriasis, enrojecimiento, fiebre, sequedad de boca, retención de orina, ruidos intestinales disminuidos), taquicardia, hipotensión, hipertensión, náuseas, vómitos, agitación, confusión, alucinaciones, psicosis, convulsiones o arritmias. Pacientes con agitación prolongada, coma o convulsiones pueden desarrollar raramente rabdomiolisis y fallo renal.

Dextrometorfano

Los síntomas de sobredosificación por dextrometorfano reportados en la literatura se muestran en la tabla 6

Tabla 6 Síntomas de sobredosis por dextrometorfano citados en la literatura

Sistema de clasificación de órganos

Reacciones adversas

Trastornos psiquiátricos

Agitación

Estado de confusión

Trastorno de conversión

Alucinaciones

Trastornos del sistema nervioso

Ataxia

Torpeza

Coma

Nivel de conciencia disminuida

Disartria

Letargia

Nistagmo

Convulsiones

Síndrome serotoninérgico

Temblor

Trastornos oculares

Miosis

Midriasis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Depresión respiratoria

Trastornos renales y urológicos

Retención de la orina

Trastornos hepatobiliares.

Paracetamol

Para un producto de liberación prolongada de paracetamol o si no se conoce la formulación exacta, se recomienda obtener un nivel adicional de paracetamol en plasma entre las 4 y 6 horas después del nivel inicial de paracetamol, ya que estos niveles continuarán aumentando con los productos de liberación prolongada y pueden alterar las decisiones sobre tratamiento.

En adultos y adolescentes (≥12 años de edad), la toxicidad hepática puede ocurrir después de la ingestión de más de 7.5 a 10 g durante un período de 8 horas o menos. Las muertes son infrecuentes (menos del 3–4% de los casos no tratados) y rara vez se han reportado con sobredosis de menos de 15 gramos.

En niños (<12 años de edad), una sobredosis aguda de menos de 150 mg / kg no se ha asociado con toxicidad hepática. Los primeros síntomas de una sobredosis potencialmente hepatotóxica pueden incluir: anorexia, náuseas, vómitos, diaforesis, palidez y malestar general. La evidencia clínica y de laboratorio de toxicidad hepática puede no ser aparente hasta 48 a 72 horas después de la ingestión. La toxicidad grave o las muertes han sido extremadamente infrecuentes después de una sobredosis aguda de paracetamol en niños pequeños, posiblemente debido a las diferencias en la forma en que metabolizan el paracetamol.

En la siguiente tabla, se recogen las reacciones clínicas asociadas a una sobredosis por paracetamol, consideradas como esperables relacionadas con sobredosis, incluyendo la muerte por fallo hepático fulminante o sus secuelas.

Tabla 7: Reacciones adversas identificadas con sobredosis de paracetamol

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

Trastornos gastrointestinales

Vómitos, náuseas, dolor abdominal

Trastornos hepatobiliares

Necrosis hepática, fallo hepático agudo, ictericia, hepatomegalia, sensibilidad en el hígado

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Palidez, hiperhidrosis, malestar

Exploraciones complementarias

Aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de las enzimas hepáticas, INR aumentada, tiempo de protrombina alargado, aumento del fosfato y del lactato sanguíneos

Evaluación de la sobredosis por paracetamol

La sobredosis de paracetamol se evalúa en cuatro fases, que comienzan en el momento de la ingestión de la sobredosis:

  • Fase I (12–24 horas): náuseas, vómitos, diaforesis y anorexia;
  • Fase II (24–48 horas): mejoría clínica; comienzan a elevarse los niveles de AST, ALT, bilirrubina y protrombina
  • Fase III (72–96 horas): pico de hepatotoxicidad; pueden aparecer valores de 20.000 para la AST
  • Fase IV (7–8 días): recuperación

Si se ha ingerido una sobredosis debe tratarse rápidamente al paciente en un centro médico, aunque no haya síntomas o signos significativos ya que, aunque éstos pueden causar la muerte, a menudo no se manifiestan inmediatamente después de la ingestión, sino a partir del tercer día. Puede producirse la muerte por necrosis hepática. Asimismo, puede aparecer fallo renal agudo.

En adultos y adolescentes (desde los 12 años) puede aparecer hepatotoxicidad a partir de la ingestión de 7.5 g – 10 g en un período menor a 8 horas. Los casos de fallecimientos son infrecuentes (menos del 3–4% de los casos sin tratar) y rara vez se ha comunicado sobredosis con menos de 15 g.

En niños (hasta 12 años) una ingestión aguda menor de 150 mg/kg no se ha asociado con hepatotoxicidad. Pueden aparecer síntomas de la hepatotoxicidad que se manifiestan en forma de náuseas, vómitos, anorexia, malestar, diaforesis, dolor abdominal y diarrea. La hepatotoxicidad no se manifiesta hasta pasadas 48–72 horas después de la ingestión. Si la dosis ingerida fue superior a 150 mg/Kg o no puede determinarse la cantidad ingerida, hay que obtener una muestra de paracetamol sérico a las 4 horas de la ingestión. En el caso de que se produzca hepatotoxicidad, realizar un estudio de la función hepática y repetir el estudio con intervalos de 24 horas. El fallo hepático puede desencadenar encefalopatía, coma y muerte.

Niveles plasmáticos de paracetamol superiores a 300 µg/ml, encontrados a las 4 horas de la ingestión, se han asociado con el daño hepático producido en el 90% de los pacientes. Éste comienza a producirse cuando los niveles plasmáticos de paracetamol a las 4 horas son inferiores a 120 µg/ml o menores de 30 µg/ml a las 12 horas de la ingestión. La ingestión crónica de dosis superiores a 4 g/día puede dar lugar a hepatotoxicidad transitoria. Los riñones pueden sufrir necrosis tubular, y el miocardio puede resultar lesionado. En la siguiente tabla, se recogen las reacciones clínicas consideradas como secuelas del fallo hepático agudo, que puede ser fatal. Estas reacciones se pueden considerar esperables si ocurren en el estado de fallo hepático agudo asociado a una sobredosis de paracetamol.

Tabla 8: Secuelas esperadas de un fallo hepático agudo asociado con sobredosis de paracetamol

Infecciones e infestaciones

Sepsis, infección fúngica, infección bacteriana

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Coagulación intravascular diseminada, coagulopatía, trombocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipoglucemia, hipofosfatemia, acidosis metabólica, acidosis láctica

Trastornos del sistema nervioso

Coma (por sobredosis masiva de paracetamol o sobredosis de varios fármacos), encefalopatía, edema cerebral

Trastornos cardiacos

Cardiomiopatía

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Fallo respiratorio

Trastornos gastrointestinales

Pancreatitis, hemorragia gastrointestinal

Trastornos renales y urinarios

Fallo renal agudo

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fallo multi-orgánico

Tratamiento de sobredosis con paracetamol

En todos los casos se procederá a aspiración y lavado gástrico, preferiblemente dentro de las 4 horas siguientes a la ingestión.

Existe un antídoto específico para la toxicidad producida por paracetamol: la N-acetilcisteína. Se recomiendan 300 mg/kg de N-acetilcisteína (equivalentes a 1,5 ml/kg de solución acuosa al 20%; pH: 6,5), administrados por vía I.V. durante un período de 20 horas y 15 minutos, según el siguiente esquema:

Adultos

  • Dosis de ataque: 150 mg/kg (equivalentes a 0,75 ml/kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína; pH: 6,5), lentamente por vía intravenosa o diluidos en 200 ml de dextrosa al 5%, durante 15 minutos.
  • Dosis de mantenimiento:
Inicialmente se administrarán 50 mg/kg (equivalentes a 0,25 ml/kg de solución acuosa al 20% de N- acetilcisteína; pH: 6,5), en 500 ml de dextrosa al 5% en infusión lenta durante 4 horas. Posteriormente, se administrarán 100 mg/kg (equivalentes a 0,50 ml/kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína; pH: 6,5), en 1000 ml de dextrosa al 5% en infusión lenta durante 16 horas.

Niños

El volumen de la solución de dextrosa al 5% para la infusión debe ser ajustado en base a la edad y al peso del niño, para evitar congestión vascular pulmonar.

La efectividad del antídoto es máxima si se administra antes de que transcurran 8 horas tras la intoxicación. La efectividad disminuye progresivamente a partir de la octava hora, y es ineficaz a partir de las 15 horas de la intoxicación.

La administración de la solución acuosa de N-acetilcisteína al 20% podrá ser interrumpida cuando los resultados del examen de sangre muestren niveles hemáticos de paracetamol inferiores a 200 μg/ml.

Efectos adversos de la N-acetilcisteína por vía IV:

Excepcionalmente, se han observado erupciones cutáneas y anafilaxia, generalmente en el intervalo entre 15 minutos y 1 hora desde el comienzo de la infusión.

Administración de N-acetilcisteína por vía oral

Es preciso administrar el antídoto de N-acetilcisteína antes de que transcurran 10 horas desde la sobredosificación.

La dosis de antídoto recomendada para los adultos es:

  • una dosis inicial de 140 mg/Kg de peso corporal
  • 17 dosis de 70 mg/Kg de peso corporal, una cada 4 horas

Cada dosis debe diluirse al 5% con una bebida de cola, zumo de uva, de naranja o agua, antes de ser administrada, debido a su olor desagradable y a sus propiedades irritantes o esclerosantes. Si la dosis se vomita en el plazo de una hora después de la administración, debe repetirse. Si resulta necesario, el antídoto (diluido con agua) puede administrarse mediante la intubación duodenal.

Desordenes linfáticos y de la sangre: se ha reportado anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) durante una sobredosis de paracetamol.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Paracetamol

Dextrometorfano hidrobromuro

Remidol 650 mg/ 20 mg/ 4 mg granulado para solución oral EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.2. Composición cualitativa y cuantitativa

Cada sobre contiene:

Paracetamol 650 mg

Clorfenamina maleato 4 mg (equivalente a 2,80 mg de clorfenamina)

Dextrometorfano hidrobromuro 20 mg

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada sobre contiene 4,4 g de sacarosa, 0,003 mg de amarillo anaranjado S (E-110) y 23,6 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Granulado para solución oral de color amarillo y sabor a limón.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Alivio sintomático de los procesos gripales y resfriado común que cursan con dolor leve o moderado, fiebre, tos improductiva (tos irritativa, tos nerviosa), y secreción nasal para adultos y adolescentes a partir de 14 años.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Adultos y adolescentes a partir de 14 años: 1 sobre (que contiene 650 mg de paracetamol) cada 6 u 8 horas (3 o 4 veces al día) según necesidad. Preferentemente tomar 1 dosis antes de acostarse. No sobrepasar 4 tomas al día (equivalentes a 2.6 g de paracetamol). Ver sección 4.4

Población pediátrica: Los niños menores de 14 años no pueden tomar este medicamento debido a la dosis de sus principios activos.

Pacientes con insuficiencia hepática: En caso de insuficiencia hepática no se excederá de 3 sobres, 2 g de paracetamol y el intervalo mínimo entre dosis será de 8 horas.

Pacientes con insuficiencia renal:

En caso de insuficiencia renal reducir la dosis, dependiendo del grado de filtración glomerular según el cuadro siguiente:

Filtración glomerular Dosis

10–50 ml/min 500 mg cada 6 h

<10 ml/min 500 mg cada 8 h

Forma de administración

Vía oral.

Verter el contenido de un sobre en medio vaso de agua y remover su contenido hasta que este disuelto. Se puede añadir azúcar o miel según sus preferencias. Por la noche, tomar preferentemente antes de acostarse.

4.3. Contrain­dicaciones

  • Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
  • Tos asmática.
  • Tos productiva.
  • Insuficiencia respiratoria.
  • Insuficiencia renal o hepática grave.
  • Tratamiento concomitante, o tratamiento en las 2 semanas precedentes, con alguno de los siguientes medicamentos:
  • Antidepresivos inhibidores de la monoamino oxidasa IMAO: existe riesgo de síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de dextrometorfano e IMAOs. Con el uso concomitante de estas medicinas se puede causar un aumento en la presión sanguínea y una crisis hipertensiva (ver sección 4.5)
  • Antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina (ISRS)
  • Bupropión
  • Linezolid
  • Procarbazina
  • Selegilina
  • Niños menores de 14 años.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

No exceder la dosis diaria recomendada.

Relacionadas con paracetamol

Se recomienda evaluar la situación clínica:

• en pacientes con enfermedades hepáticas (con insuficiencia hepática o sin ella) o hepatitis viral, porque aumenta el riesgo de hepatotoxicidad (ver sección 5.2)

• en pacientes con anemia, afecciones cardíacas o pulmonares, y con disfunción renal (en este último caso, el uso ocasional es aceptable, pero la administración prolongada de dosis elevadas puede aumentar el riesgo de aparición de efectos renales adversos).

• en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, debido a que se han descrito reacciones broncoespásticas con paracetamol (reacción cruzada) en estos pacientes, aunque sólo se manifestaron en menos del 5% de los ensayados.

La utilización de paracetamol en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas -cerveza, vino, licor…- al día) puede provocar daños hepáticos. Los alcohólicos crónicos deben consultar a su doctor antes de tomas paracetamol, otros analgésicos u otros antipiréticos

En alcohólicos crónicos, no se debe administrar más de 2 g/día de paracetamol.

Debe evitarse el uso simultáneo de este medicamento con otros que contengan paracetamol. En caso de administrarse otro medicamento que contenga paracetamol no se deberá exceder la dosis máxima de paracetamol de 3 g al día teniendo en cuenta el contenido del mismo de todos los medicamentos que utiliza. Los cuadros tóxicos asociados a paracetamol pueden producirse, tanto por la ingesta de una sobredosis única, o por varias tomas con dosis excesivas de paracetamol

Muy raramente, se han reportado casos de pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), asociados al uso de paracetamol. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de reacciones cutáneas graves y se debe abandonar el tratamiento al primer síntoma de rash cutáneo o de hipersensibilidad.

Tomar más de la dosis recomendada (sobredosis) puede resultar en daño hepático. Una atención médica rápida es crítica para adultos, así como para niños, aunque usted no perciba ningún signo o síntoma

Relacionadas con clorfenamina maleato

Se recomienda administrar este medicamento con precaución en pacientes con hipertensión, glaucoma, obstrucción del cuello vesical, hipertiroidismo, e hiperplasia de la próstata con formación de orina residual.

Se recomienda evaluar la situación clínica antes de administrar el medicamento en pacientes con una enfermedad respiratoria persistente, como puede ser enfisema, bronquitis crónica, asma bronquial o cuando la tos va acompañada de secreción excesiva.

Se recomienda evaluar la situación clínica antes de administrar el medicamento en pacientes alérgicos a otros antihistamínicos ya que puede producirse sensibilidad cruzada.

Este medicamento puede producir somnolencia.

En niños y pacientes de edad avanzada sometidos a tratamiento con antihistamínicos puede producirse una reacción paradójica caracterizada por hiperexcitabilidad.

Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles a los efectos anticolinérgicos que producen los antihistamínicos, como son: mareo, sedación, confusión, hipotensión, sequedad de boca.

Tomando este medicamento, los pacientes deben evitar las bebidas alcohólicas y consulta a su médico o farmacéutico antes de tomar depresores del sistema nerviosa central (ver sección 4.5).

Clorfenamina puede incrementar los efectos sedativos de los depresores del sistema nervioso central incluyendo alcohol, sedantes y tranquilizantes.

Relacionadas con dextrometorfano

En pacientes con enfermedades hepáticas se puede alterar el metabolismo del dextrometorfano, lo que se deberá tener en cuenta a la hora de establecer la pauta posológica de estos pacientes.

El dextrometorfano se metaboliza por el citocromo hepático P450 2D6. La actividad de esta enzima está determinada genéticamente. Alrededor del 10 % de la población general son metabolizadores lentos de CYP2D6. Los metabolizadores lentos y los pacientes que usen inhibidores de CYP2D6 de forma concomitante pueden experimentar efectos del dextrometorfano aumentados o prolongados. Por lo tanto, se debe tener precaución en pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2D6 o usan inhibidores de CYP2D6 (ver también la sección 4.5).

No se debe administrar en caso de pacientes sedados, debilitados o encamados.

Pacientes con una condición respiratoria persistente como enfisema, bronquitis crónica, asma bronquial, o en la cual padecen tos acompañada de excesivas secreciones, glaucoma, dificultad al orinar debido a una hiperplasia de próstata, se recomienda que consulten al médico antes de usar este producto.

La administración de dextrometorfano puede estar asociada a la liberación de histamina, por lo que se deberá evitar en el caso de pacientes con dermatitis atópica.

Se han notificado casos de consumo excesivo de dextrometorfano. Se recomienda especial precaución en adolescentes y adultos jóvenes, así como en pacientes con antecedentes de abuso de drogas o sustancias psicoactivas.

Síndrome serotoninérgico

Se han comunicado efectos serotoninérgicos, incluida la aparición de síndrome serotoninérgico potencialmente mortal, para dextrometorfano con la administración concomitante de agentes serotoninérgicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), fármacos que afectan al metabolismo de la serotonina (incluidos los inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO]) y los inhibidores de CYP2D6.

El síndrome serotoninérgico puede incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica, anomalías neuromusculares y síntomas gastrointestinales.

Si se sospecha la presencia de síndrome serotoninérgico, se debe suspender el tratamiento con Remidol.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene 4,4 g de sacarosa por dosis, Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF), problemas de absorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene 4,4 g de sacarosa por lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado S (E-110). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Este medicamento contiene 23,6 mg de sodio por equivalente a 1,18 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones debidas al paracetamol

El paracetamol se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que puede interaccionar con otros medicamentos que utilicen las mismas vías metabólicas o sean capaces de actuar, inhibiendo o induciendo, tales vías.Algunos de sus metabolitos son hepatotóxicos, por lo que la administración conjunta con potentes inductores enzimáticos (rifampicina, determinados anticonvulsivantes, etc.) puede conducir a reacciones de hepatotoxicidad, especialmente cuando se emplean dosis elevadas de paracetamol.

Entre las interacciones potencialmente más relevantes pueden citarse las siguientes:

Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): posible potenciación del efecto anticoagulante, por inhibición de la síntesis hepática de factores de coagulación. No obstante, dada la aparentemente escasa relevancia clínica de esta interacción en la mayoría de los pacientes, se considera la alternativa terapéutica analgésica con salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes. Sin embargo, la dosis y duración del tratamiento deben ser lo más bajo posibles, con monitorización periódica del INR. Se debe recomendar a los pacientes que pregunten a su doctor o farmacéutico antes de usarlo si ellos están tomando un anticoagulante como warfarina u otro derivado cumarínico

Alcohol etílico: potenciación de la toxicidad del paracetamol, por posible inducción de la producción hepática de productos hepatotóxicos derivados del paracetamol.

Anticonvulsivan­tes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): disminución de la biodisponibilidad del paracetamol así como potenciación de la hepatotoxicidad a sobredosis, debido a la inducción del metabolismo hepático.

Diuréticos del asa: los efectos de los diuréticos pueden verse reducidos, ya que el paracetamol puede disminuir la excreción renal de prostaglandinas y la actividad de la renina plasmática.

Isoniazida: disminución del aclaramiento de paracetamol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

Lamotrigina: disminución de la biodisponibilidad de lamotrigina, con posible reducción de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.

Metoclopramida y domperidona: aumentan la absorción del paracetamol en el intestino delgado, por el efecto de estos medicamentos sobre el vaciado gástrico

Probenecid: incrementa la semivida plasmática del paracetamol, al disminuir la degradación y excreción urinaria de sus metabolitos

Propranolol: aumento de los niveles plasmáticos de paracetamol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.

Resinas de intercambio iónico (colestiramina): disminución en la absorción del paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por fijación del paracetamol en intestino.

Interacciones debidas a Clorfenamina maleato

Alcohol o medicamentos que producen depresión sobre el sistema nervioso central: se pueden potenciar los efectos depresores de estos medicamentos o de los antihistamínicos como clorfenamina, pudiendo provocar síntomas de sobredosificación.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), incluyendo furazolidona (antibacteriano) y procarbazina (anticanceroso): su uso simultáneo no se recomienda porque pueden prolongar e intensificar los efectos anticolinérgicos y depresores del sistema nervioso central de los antihistamínicos.

Antidepresivos tricíclicos o maprotilina (antidepresivo tetracíclico) u otros medicamentos con acción anticolinérgica: se pueden potenciar los efectos anticolinérgicos de estos medicamentos o de los antihistamínicos como clorfenamina. Si aparecen problemas gastrointestinales debe advertirse a los pacientes que lo comuniquen lo antes posible al médico, ya que podría producirse íleo paralítico (ver sección 4.4).

Medicamentos ototóxicos: se pueden enmascarar los síntomas de ototoxicidad como tinnitus, mareo y vértigo.

Medicamentos fotosensibili­zantes: se pueden causar efectos fotosensibilizantes aditivos.

Interacciones debidas a dextrometorfano:

AINE inhibidores de la COX-2 (Coxib). En estudios farmacocinéticos se ha podido observar que las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano podrían verse aumentadas al administrar junto con celecoxib, parecoxib o valdecoxib por la inhibición del metabolismo hepático del dextrometorfano.

Antiarrítmicos (amiodarona o quinidina). Aumentan las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano pudiendo alcanzarse niveles tóxicos. Podría ser necesario un reajuste de dosis.

- Inhibidores de CYP2D6 : el dextrometorfano se metaboliza por el CYP2D6 y tiene un elevado metabolismo de primer paso. El uso concomitante de inhibidores potentes de la enzima CYP2D6 puede aumentar las concentraciones de dextrometorfano en el cuerpo a niveles varias veces por encima de lo normal. Esto aumenta el riesgo del paciente de padecer efectos tóxicos del dextrometorfano (agitación, confusión, temblor, insomnio, diarrea y depresión respiratoria) y síndrome serotoninérgico.

Fluoxetina, paroxetina, quinidina y terbinafina son inhibidores potentes de la enzima CYP2D6.

Las concentraciones plasmáticas del dextrometorfano aumentan hasta 20 veces con el uso concomitante de quinidina, lo que incrementa los efectos adversos del medicamento en el SNC.

La amiodarona, flecainida, propafenona, sertralina, bupropión, metadona, cinacalcet, haloperidol, perfenazina y tioridazina también tienen efectos similares en el metabolismo del dextrometorfano.

Si es necesario el uso concomitante de inhibidores de CYP2D6 y dextrometorfano el paciente debe ser controlado y puede ser necesario reducir la dosis de dextrometorfano.

  • Antidepresivos inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) como moclobemida, y tranilcipromina; Antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina (ISRS) como fluoxetina y paroxetina; fármacos serotoninérgicos como bupropión y otros medicamentos inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) como procarbazina,, selegilina, así como el antimibacteriano linezolid: se han producido graves reacciones adversas, caracterizadas por un síndrome serotoninérgico con excitación, sudoración, rigidez e hipertensión. Este cuadro podría deberse a la inhibición del metabolismo hepático del dextrometorfano. Por lo tanto, se recomienda evitar la asociación y no administrar dextrometorfano hasta pasados al menos 14 días del tratamiento con alguno de estos medicamentos.

Depresores del SNC incluyendo psicotrópicos, antihistamínicos, o medicamentos antiparkisonianos: posible potenciación de los efectos depresores sobre el SNC.

Expectorantes y mucolíticos. La inhibición del reflejo de la tos podría dar lugar a una obstrucción pulmonar en caso de aumento del volumen o de la fluidez de las secreciones bronquiales.

Haloperidol: como inhibe el isoenzima CYP2D6 puede incrementar los niveles plasmáticos de dextrometorfano por lo que es probable una exacerbación de sus efectos adversos.

El consumo de alcohol durante el tratamiento con dextrometorfano puede aumentar la aparición de reacciones adversas, por lo que no se deben ingerir bebidas alcohólicas durante el mismo.

No administrar conjuntamente con zumo de pomelo o de naranja amarga, ya que pueden incrementar los niveles plasmáticos de dextrometorfano al actuar como inhibidores del citocromo P-450 (CYP2D6 y CYP 3 A4).

Interacciones con pruebas de diagnóstico

El paracetamol puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

– Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco, bilirrubina, creatinina, lactato deshidrogenasa (LDH) y urea; aumento (interferencia analítica) de glucosa, teofilina y ácido úrico. Aumento del tiempo de protrombina (en pacientes con dosis de mantenimiento de warfarina, aunque sin significación clínica). Reducción (interferencia analítica) de glucosa cuando se utiliza el método de oxidasa-peroxidasa.

– Orina: pueden aparecer valores falsamente aumentados de metadrenalina y ácido úrico.

– Pruebas de función pancreática mediante la bentiromida: el paracetamol, como la bentiromida, se metaboliza también en forma de arilamina, por lo que aumenta la cantidad aparente de ácido paraaminobenzoico (PABA) recuperada; se recomienda interrumpir el tratamiento con paracetamol al menos tres días antes de la administración de bentiromida.

– Determinaciones del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina: en las pruebas cualitativas diagnósticas de detección que utilizan nitrosonaftol como reactivo, el paracetamol puede producir resultados falsamente positivos. Las pruebas cuantitativas no resultan alteradas.

La clorfenamina puede interferir en las pruebas cutáneas que se realizan con extractos alergénicos, por lo que se recomienda suspender la medicación al menos 3 días antes de comenzar las pruebas.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

No debe administrarse ni durante el embarazo ni durante el período de lactancia.

Embarazo

Embarazo

No hay estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas o en lactancia para la combinación de clorfenamina, dextrometorfano, y paracetamol. Este producto no debe ser usado durante lactancia o embarazo a menos que el beneficio potencial del tratamiento de la madre supere los posibles riesgos que se puedan desarrollar en el feto o en el lactante

  • Paracetamol:
  • Con la administración de dosis controladas a la madre, el paracetamol atraviesa la placenta hasta la circulación fetal, como pronto a los 30 minutos después de la ingestión, y es metabolizado eficientemente por conjugación de sulfato fetal. Cuando se toma según las indicaciones, el paracetamol no afecta negativamente a la madre embarazada o al feto.
  • Los estudios de reproducción no muestran malformaciones ni efectos fototóxicos.
  • Datos epidemiológicos del uso oral de dosis terapéuticas de paracetamol, indican que no se producen efectos indeseables ni en la embarazada, en el feto, ni en el recién nacido. Los estudios epidemiológicos sobre el desarrollo neurológico de niños expuestos a paracetamol en el útero muestran resultados no concluyentes.

Una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas indican la ausencia de toxicidad fetal/neonatal o malformaciones congénitas. Si es clínicamente necesario, puede utilizarse paracetamol durante el embarazo, pero debe usarse la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible y con la menor frecuencia posible.

  • Clorfenamina maleato: Se desconoce si la clorfenamina o sus metabolitos atraviesan la placenta. En los estudios en animales no se han demostrado efectos teratogénicos, pero si una disminución de la supervivencia postnatal a dosis más altas que las utilizadas a nivel clínico (ver sección 5.3).
  • Dextrometorfano: No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. No obstante, puede aceptarse la utilización de este medicamento en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras, y siempre que los beneficios superen los posibles riesgos. Los estudios realizados en animales no han demostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Lactancia

  • Paracetamol: El paracetamol es excretado en la leche materna a bajas concentraciones (0,1% a 1,85% de la dosis materna ingerida). Ingestión materna de paracetamol en dosis controladas no presenta un riesgo para el lactante. Aunque en la leche materna se han medido concentraciones máximas de 10 a 15 μg/ml (de 66,2 a 99,3 μmoles/l) al cabo de 1 o 2 horas de la ingestión, por parte de la madre, de una dosis única de 650 mg, en la orina de los lactantes no se ha detectado paracetamol ni sus metabolitos. La vida media en la leche materna es de 1,35 a 3,5 horas. No se han producido comunicaciones de efectos adversos en niños.
  • Clorfenamina maleato: Dado que en la leche materna se excretan pequeñas cantidades de antihistamínicos, existe riesgo de que se produzcan en el niño efectos adversos como excitación no habitual y la clorfenamina puede inhibir la lactación debido a sus acciones anticolinérgicas.
  • Dextrometorfano: No se dispone de datos sobre la excreción de dextrometorfano por la leche materna, aunque no se han demostrado problemas en humanos.

Fertilidad

Se han descrito con paracetamol alteraciones en la fertilidad masculina a dosis superiores a las utilizadas a nivel clínico (ver sección 5.3).

No hay datos disponibles en humanos

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Este medicamento puede producir somnolencia alterando la capacidad requerida para la realización de actividades potencialmente peligrosas, como la conducción de vehículos o el manejo de máquinas. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

4.8. Reacciones adversas

Seguridad basada en datos obtenidos a partir de ensayos clínicos

Clorfenamina

La seguridad de clorfenamina a partir de ensayos clínicos se basa en los datos obtenidos de 6 ensayos clínicos randomizados, placebo controlados realizados en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional o no estacional.

La tabla 1 recoge las reacciones adversas acaecidas, cuando se reportó más de un caso y la incidencia fue superior a la del placebo y en un 1% de los pacientes o más.

Tabla 1 - Reacciones adversas reportadas en ≥ 1% de sujetos tratados con Clorfenamina en 6 ensayos clínicos randomizados, placebo controlados

Clasificación de órganos del sistema

Clorfenamina

12–24 mg / día

(N=401)

% (frecuencia)

Placebo

(n=387)

%

Trastornos del sistema nervioso

Mareo

Somnolencia

4,5 (frecuente)

28,9 (muy frecuente)

3,1

11,9

Trastornos gastrointestinales

Sequedad de boca

Dispepsia

Faringitis

5,5 (frecuente)

1,0 (frecuente)

2,5 (frecuente)

1,8

0,3

1,0

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Inquietud

3,2 (frecuente)

2,1

Datos postcomerciali­zación

En las tablas siguientes se incluyen las reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación de dextrometorfano (tablas 2 y 3) y de paracetamol (tablas 4 y 5).

Las frecuencias se fijan de acuerdo con la siguiente convención:

  • Muy frecuentes (≥1/10).
  • Frecuentes (≥1/100 y <1/10).
  • Poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100).
  • Raras (≥1/10000 y <1/1000)
  • Muy raras (<1/10000).
  • Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Dextrometorfano

En la tabla 2, las reacciones adversas de dextrometorfano se presentan por categoría de frecuencia basada en la incidencia en ensayos clínicos o estudios epidemiológicos, si está disponible, o, si la incidencia no está disponible, la categoría de frecuencia es desconocida.

En la tabla 3, las mismas reacciones adversas se presentan por categoría de frecuencia basada en las notificaciones espontáneas.

Tabla 2: Reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Dextrometorfano por categoría de frecuencia estimada a partir de ensayos clínicos o estudio epidemiológicos

Trastornos gastrointestinales

Desconocida

Dolor abdominal

Desconocida

Diarrea

Desconocida

Nauseas

Desconocida

Vómitos

Trastornos del sistema inmunológico

Desconocida

Angioedema

Desconocida

Prurito

Desconocida

Rash

Desconocida

Urticaria

Trastornos del sistema nervioso

Desconocida

Mareo

Desconocida

Hiperactividad psicomotora

Desconocida

Somnolencia

Trastornos psiquiátricos

Desconocida

Insomnio

Tabla 3: Reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Dextrometorfano por categoría de frecuencia estimada a partir de notificaciones espontáneas

Trastornos gastrointestinales

Muy rara

Dolor abdominal

Muy rara

Diarrea

Muy rara

Nauseas

Muy rara

Vómitos

Trastornos del sistema inmunológico

Muy rara

Angioedema

Muy rara

Prurito

Muy rara

Rash

Muy rara

Urticaria

Trastornos del sistema nervioso

Muy rara

Mareo

Muy rara

Hiperactividad psicomotora

Muy rara

Somnolencia

Trastornos psiquiátricos

Muy rara

Insomnio

Paracetamol

En la tabla 4, las reacciones adversas de paracetamol se presentan por categoría de frecuencia basada en la incidencia en ensayos clínicos o estudios epidemiológicos, si está disponible, o, si la incidencia no está disponible, la categoría de frecuencia es desconocida.

Tabla 4: reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Paracetamol por categoría de frecuencia estimada a partir de ensayos clínicos o estudio epidemiológicos

Exploraciones complementarias

Desconocida

Aumento de las transaminasas1

Trastornos del sistema inmunológico

Desconocida

Reaccion anafiláctica

Desconocida

Hipersensibilidad

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Desconocida

Urticaria

Desconocida

Rash prurítico

Desconocida

Rash

1el aumento de los niveles de transaminasas puede ocurrir en algunos pacientes tomando dosis terapéuticas de paracetamol; esto no va acompañado de daño hepático y generalmente revierte con terapia continuada o discontinuación del tratamiento con paracetamol.

En la tabla 5, las mismas reacciones adversas se presentan por categoría de frecuencia basada en las notificaciones espontáneas.

Tabla 5: reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Paracetamol por categoría de frecuencia estimada a partir de notificaciones espontáneas1

Exploraciones complementarias

Muy rara

Aumento de las transaminasas2

Trastornos del sistema inmunológico

Muy rara

Reacción anafiláctica

Muy rara

Hipersensibilidad

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy rara

Urticaria

Muy rara

Rash prurítico

Muy rara

Muy raras

Rash

Se han notificado reacciones cutáneas graves

1la estimación de los pacientes expuestos se ha hecho calculando en base a los datos obtenidos del IMS MIDASTM

2el aumento de los niveles de transaminasas puede ocurrir en algunos pacientes tomando dosis terapéuticas de paracetamol; esto no va acompañado de daño hepático y generalmente revierte con terapia continuada o discontinuación del tratamiento con paracetamol.

El consumo simultáneo de alcohol durante el tratamiento puede acentuar la aparición de efectos secundarios. No se debe ingerir bebidas alcohólicas durante el mismo.

En caso de observarse la aparición de reacciones adversas, debe suspenderse el tratamiento y notificarlas a los sistemas de farmacovigilancia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano. Website: www.notificaram.es

4.9. Sobredosis

No se han observado reacciones adversas asociadas a la sobredosis en la combinación de clorfenamina, dextrometorfano y paracetamol en la revisión de los datos de seguridad postcomerciali­zación o en la literatura.

La información presentada a continuación describe la sobredosis para cada uno de los ingredientes activos.

Clorfenamina

Los síntomas de sobredosis por clorfenamina pueden ser depresión del SNC, hipertermia, síndrome anticolinérgico (midriasis, enrojecimiento, fiebre, sequedad de boca, retención de orina, ruidos intestinales disminuidos), taquicardia, hipotensión, hipertensión, náuseas, vómitos, agitación, confusión, alucinaciones, psicosis, convulsiones o arritmias. Pacientes con agitación prolongada, coma o convulsiones pueden desarrollar raramente rabdomiolisis y fallo renal.

Dextrometorfano

Los síntomas de sobredosificación por dextrometorfano reportados en la literatura se muestran en la tabla 6

Tabla 6 Síntomas de sobredosis por dextrometorfano citados en la literatura

Sistema de clasificación de órganos

Reacciones adversas

Trastornos psiquiátricos

Agitación

Estado de confusión

Trastorno de conversión

Alucinaciones

Trastornos del sistema nervioso

Ataxia

Torpeza

Coma

Nivel de conciencia disminuida

Disartria

Letargia

Nistagmo

Convulsiones

Síndrome serotoninérgico

Temblor

Trastornos oculares

Miosis

Midriasis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Depresión respiratoria

Trastornos renales y urológicos

Retención de la orina

Trastornos hepatobiliares.

Paracetamol

Para un producto de liberación prolongada de paracetamol o si no se conoce la formulación exacta, se recomienda obtener un nivel adicional de paracetamol en plasma entre las 4 y 6 horas después del nivel inicial de paracetamol, ya que estos niveles continuarán aumentando con los productos de liberación prolongada y pueden alterar las decisiones sobre tratamiento.

En adultos y adolescentes (≥12 años de edad), la toxicidad hepática puede ocurrir después de la ingestión de más de 7.5 a 10 g durante un período de 8 horas o menos. Las muertes son infrecuentes (menos del 3–4% de los casos no tratados) y rara vez se han reportado con sobredosis de menos de 15 gramos.

En niños (<12 años de edad), una sobredosis aguda de menos de 150 mg / kg no se ha asociado con toxicidad hepática. Los primeros síntomas de una sobredosis potencialmente hepatotóxica pueden incluir: anorexia, náuseas, vómitos, diaforesis, palidez y malestar general. La evidencia clínica y de laboratorio de toxicidad hepática puede no ser aparente hasta 48 a 72 horas después de la ingestión. La toxicidad grave o las muertes han sido extremadamente infrecuentes después de una sobredosis aguda de paracetamol en niños pequeños, posiblemente debido a las diferencias en la forma en que metabolizan el paracetamol.

En la siguiente tabla, se recogen las reacciones clínicas asociadas a una sobredosis por paracetamol, consideradas como esperables relacionadas con sobredosis, incluyendo la muerte por fallo hepático fulminante o sus secuelas.

Tabla 7: Reacciones adversas identificadas con sobredosis de paracetamol

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

Trastornos gastrointestinales

Vómitos, náuseas, dolor abdominal

Trastornos hepatobiliares

Necrosis hepática, fallo hepático agudo, ictericia, hepatomegalia, sensibilidad en el hígado

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Palidez, hiperhidrosis, malestar

Exploraciones complementarias

Aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de las enzimas hepáticas, INR aumentada, tiempo de protrombina alargado, aumento del fosfato y del lactato sanguíneos

Evaluación de la sobredosis por paracetamol

La sobredosis de paracetamol se evalúa en cuatro fases, que comienzan en el momento de la ingestión de la sobredosis:

  • Fase I (12–24 horas): náuseas, vómitos, diaforesis y anorexia;
  • Fase II (24–48 horas): mejoría clínica; comienzan a elevarse los niveles de AST, ALT, bilirrubina y protrombina
  • Fase III (72–96 horas): pico de hepatotoxicidad; pueden aparecer valores de 20.000 para la AST
  • Fase IV (7–8 días): recuperación

Si se ha ingerido una sobredosis debe tratarse rápidamente al paciente en un centro médico, aunque no haya síntomas o signos significativos ya que, aunque éstos pueden causar la muerte, a menudo no se manifiestan inmediatamente después de la ingestión, sino a partir del tercer día. Puede producirse la muerte por necrosis hepática. Asimismo, puede aparecer fallo renal agudo.

En adultos y adolescentes (desde los 12 años) puede aparecer hepatotoxicidad a partir de la ingestión de 7.5 g – 10 g en un período menor a 8 horas. Los casos de fallecimientos son infrecuentes (menos del 3–4% de los casos sin tratar) y rara vez se ha comunicado sobredosis con menos de 15 g.

En niños (hasta 12 años) una ingestión aguda menor de 150 mg/kg no se ha asociado con hepatotoxicidad. Pueden aparecer síntomas de la hepatotoxicidad que se manifiestan en forma de náuseas, vómitos, anorexia, malestar, diaforesis, dolor abdominal y diarrea. La hepatotoxicidad no se manifiesta hasta pasadas 48–72 horas después de la ingestión. Si la dosis ingerida fue superior a 150 mg/Kg o no puede determinarse la cantidad ingerida, hay que obtener una muestra de paracetamol sérico a las 4 horas de la ingestión. En el caso de que se produzca hepatotoxicidad, realizar un estudio de la función hepática y repetir el estudio con intervalos de 24 horas. El fallo hepático puede desencadenar encefalopatía, coma y muerte.

Niveles plasmáticos de paracetamol superiores a 300 µg/ml, encontrados a las 4 horas de la ingestión, se han asociado con el daño hepático producido en el 90% de los pacientes. Éste comienza a producirse cuando los niveles plasmáticos de paracetamol a las 4 horas son inferiores a 120 µg/ml o menores de 30 µg/ml a las 12 horas de la ingestión. La ingestión crónica de dosis superiores a 4 g/día puede dar lugar a hepatotoxicidad transitoria. Los riñones pueden sufrir necrosis tubular, y el miocardio puede resultar lesionado. En la siguiente tabla, se recogen las reacciones clínicas consideradas como secuelas del fallo hepático agudo, que puede ser fatal. Estas reacciones se pueden considerar esperables si ocurren en el estado de fallo hepático agudo asociado a una sobredosis de paracetamol.

Tabla 8: Secuelas esperadas de un fallo hepático agudo asociado con sobredosis de paracetamol

Infecciones e infestaciones

Sepsis, infección fúngica, infección bacteriana

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Coagulación intravascular diseminada, coagulopatía, trombocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipoglucemia, hipofosfatemia, acidosis metabólica, acidosis láctica

Trastornos del sistema nervioso

Coma (por sobredosis masiva de paracetamol o sobredosis de varios fármacos), encefalopatía, edema cerebral

Trastornos cardiacos

Cardiomiopatía

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Fallo respiratorio

Trastornos gastrointestinales

Pancreatitis, hemorragia gastrointestinal

Trastornos renales y urinarios

Fallo renal agudo

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fallo multi-orgánico

Tratamiento de sobredosis con paracetamol

En todos los casos se procederá a aspiración y lavado gástrico, preferiblemente dentro de las 4 horas siguientes a la ingestión.

Existe un antídoto específico para la toxicidad producida por paracetamol: la N-acetilcisteína. Se recomiendan 300 mg/kg de N-acetilcisteína (equivalentes a 1,5 ml/kg de solución acuosa al 20%; pH: 6,5), administrados por vía I.V. durante un período de 20 horas y 15 minutos, según el siguiente esquema:

Adultos

  • Dosis de ataque: 150 mg/kg (equivalentes a 0,75 ml/kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína; pH: 6,5), lentamente por vía intravenosa o diluidos en 200 ml de dextrosa al 5%, durante 15 minutos.
  • Dosis de mantenimiento:
Inicialmente se administrarán 50 mg/kg (equivalentes a 0,25 ml/kg de solución acuosa al 20% de N- acetilcisteína; pH: 6,5), en 500 ml de dextrosa al 5% en infusión lenta durante 4 horas. Posteriormente, se administrarán 100 mg/kg (equivalentes a 0,50 ml/kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína; pH: 6,5), en 1000 ml de dextrosa al 5% en infusión lenta durante 16 horas.

Niños

El volumen de la solución de dextrosa al 5% para la infusión debe ser ajustado en base a la edad y al peso del niño, para evitar congestión vascular pulmonar.

La efectividad del antídoto es máxima si se administra antes de que transcurran 8 horas tras la intoxicación. La efectividad disminuye progresivamente a partir de la octava hora, y es ineficaz a partir de las 15 horas de la intoxicación.

La administración de la solución acuosa de N-acetilcisteína al 20% podrá ser interrumpida cuando los resultados del examen de sangre muestren niveles hemáticos de paracetamol inferiores a 200 μg/ml.

Efectos adversos de la N-acetilcisteína por vía IV:

Excepcionalmente, se han observado erupciones cutáneas y anafilaxia, generalmente en el intervalo entre 15 minutos y 1 hora desde el comienzo de la infusión.

Administración de N-acetilcisteína por vía oral

Es preciso administrar el antídoto de N-acetilcisteína antes de que transcurran 10 horas desde la sobredosificación.

La dosis de antídoto recomendada para los adultos es:

  • una dosis inicial de 140 mg/Kg de peso corporal
  • 17 dosis de 70 mg/Kg de peso corporal, una cada 4 horas

Cada dosis debe diluirse al 5% con una bebida de cola, zumo de uva, de naranja o agua, antes de ser administrada, debido a su olor desagradable y a sus propiedades irritantes o esclerosantes. Si la dosis se vomita en el plazo de una hora después de la administración, debe repetirse. Si resulta necesario, el antídoto (diluido con agua) puede administrarse mediante la intubación duodenal.

Desordenes linfáticos y de la sangre: se ha reportado anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) durante una sobredosis de paracetamol.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: sistema nervioso; analgésicos; paracetamol, combinaciones excluyendo psicolépticos. Código ATC: N02BE51.

Paracetamol

El paracetamol es un analgésico no salicilato, no opiáceo que actúa a nivel central. Es un analgésico/an­tipirético clínicamente probado, y se piensa que produce analgesia por elevación del umbral de dolor y antipiresia a través del centro hipotalámico regulador del calor. Los estudios de dosis única (12.5 mg/kg) de paracetamol en niños febriles mostraron una reducción de la fiebre entre los 15 y 30 minutos.

Dextrometorfano hidrobromuro

El dextrometorfano es el isómero dextro del levorfanol, un análogo de codeína. Actúa a nivel central, produciendo la depresión del centro medular de la tos al disminuir la producción de taquicininas, los principales neurotransmisores de las fibras C, que constituyen dicho centro de control. Se desconoce cómo ejerce dicho efecto. Presenta un efecto antitusivo similar al de la codeína, pero al contrario que ésta, carece de efectos narcóticos y sobre el sistema respiratorio. El principal metabolito, dextrorfan, se une con gran afinidad a los receptores σ para producir el efecto antitusivo sin los efectos de los opiáceos que ocurren por unión con los receptores µ y δ. También se une a los receptores serotonérgicos y ha demostrado aumentar la actividad de la serotonina inhibiendo la recaptación de serotonina. En dosis mayores de las terapéuticas, el dextrorfan es también un antagonista de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA).

Maleato de clorfeniramina:

La clorfenamina es un antihistamínico antagonista histaminérgico H-1, que inhibe competitivamente estos receptores. Clorfenamina pertenece al grupo de las alquilaminas.

Además tiene acción anticolinérgica por la que se impiden las respuestas a la acetilcolina mediadas vía receptores muscarínicos. Así, tiene un efecto secante de la mucosa nasal, proporcionando alivio de la rinorrea.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Existe una buena absorción de los tres principios activos de Remidol en el tracto gastrointestinal

Paracetamol:

Absorción: Por vía oral su biodisponibilidad es del 75–85%. Es absorbido amplia y rápidamente, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en función de la forma farmacéutica con un tiempo hasta la concentración máxima de 0,5–2 horas. El grado de unión a proteínas plasmáticas es de un 10%. El tiempo que transcurre hasta lograr el efecto máximo es de 1 a 3 horas, y la duración de la acción es de 3 a 4 horas.

Metabolismo: El metabolismo del paracetamol experimenta un efecto de primer paso hepático, siguiendo una cinética lineal. Sin embargo, esta linealidad desaparece cuando se administran dosis superiores a 2 g. El paracetamol se metaboliza fundamentalmente en el hígado (90–95%), siendo eliminado mayoritariamente en la orina como un conjugado con el ácido glucurónico, y en menor proporción con el ácido sulfúrico y la cisteína; menos del 5% se excreta en forma inalterada.

Su semivida de eliminación es de 1,5–3 horas (aumenta en caso de sobredosis y en pacientes con insuficiencia hepática, ancianos y niños). Dosis elevadas pueden saturar los mecanismos habituales de metabolización hepática, lo que hace que se utilicen vías metabólicas alternativas que dan lugar a metabolitos hepatotóxicos y posiblemente nefrotóxicos, por agotamiento de glutation.

Dextrometorfano:

Absorción: Tras la administración oral se absorbe en el tracto gastrointestinal, alcanzándose la Cmax alrededor de las 2 horas. Los efectos comienzan a los 15–30 minutos, y se prolongan durante 6 horas.

Metabolismo: El dextrometorfano sufre un rápido y extenso metabolismo de primer paso en el hígado después de la administración oral. La O-desmetilación (CYD2D6) está determinada genéticamente y es el principal factor de la farmacocinética del dextrometorfano en voluntarios humanos.

Parece que hay distintos fenotipos para este proceso de oxidación, lo que da lugar a una farmacocinética muy variable entre los pacientes. El dextrometorfano no metabolizado, junto con los tres metabolitos morfinanos desmetilados, el dextrorfano (también conocido como 3-hidroxi-N-metilmorfinano), el 3-hidroximorfinano y el 3-metoximorfinano, han sido identificados como productos conjugados en la orina.

El dextrorfano, que también tiene acción antitusiva, es el metabolito principal. En algunos individuos, el metabolismo transcurre más lentamente y el dextrometorfano inalterado predomina en la sangre y la orina

Excreción: El dextrometorfano se excreta en orina, de forma inalterada o como metabolitos desmetilados. La semivida de eliminación del dextrometorfano es de 3,4 a 5,6 horas.

Farmacocinética en situaciones especiales:

– Metabolizadores lentos. Alrededor del 6% de la población carece del gen que codifica los enzimas que metabolizan el dextrometorfano, que se hereda con patrón autosómico recesivo, presentando unos niveles plasmáticos hasta 20 veces superiores a los normales. La semivida de eliminación puede llegar hasta 45 horas.

Maleato de clorfeniramina:

Absorción: El maleato de clorfeniramina se absorbe de manera relativamente lenta, a partir del tracto gastrointestinal, alcanzándose las máximas concentraciones plasmáticas entre 2,5 a 6 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad es baja, del 25 al 50%.

Metabolismo: Parece sufrir un considerable mecanismo de primer paso. Aproximadamente el 70% de la clorfeniramina circulante se une a proteínas plasmáticas. Existe una variabilidad interindividual en la farmacocinética de la clorfeniramina; se han comunicado valores de vida media entre 2–43 horas. El maleato de clorfeniramina se metaboliza de forma extensiva. Los metabolitos incluyen desmetil y didesmetil clorfeniramina.

Excreción: El medicamento inalterado y sus metabolitos se excretan principalmente por la orina; dependiendo la excreción del pH urinario y de la velocidad de flujo. Se ha comunicado una duración de acción de 4 a 6 horas, que es más corta de la que se puede prever a partir de los parámetros farmacocinéticos.

En niños se ha observado una rápida y extensiva absorción, un rápido aclaramiento y una vida media más corta.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Dextrometorfano.

Remidol 650 mg/ 20 mg/ 4 mg granulado para solución oral EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.2. Composición cualitativa y cuantitativa

Cada sobre contiene:

Paracetamol 650 mg

Clorfenamina maleato 4 mg (equivalente a 2,80 mg de clorfenamina)

Dextrometorfano hidrobromuro 20 mg

Excipiente(s) con efecto conocido

Cada sobre contiene 4,4 g de sacarosa, 0,003 mg de amarillo anaranjado S (E-110) y 23,6 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Granulado para solución oral de color amarillo y sabor a limón.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Alivio sintomático de los procesos gripales y resfriado común que cursan con dolor leve o moderado, fiebre, tos improductiva (tos irritativa, tos nerviosa), y secreción nasal para adultos y adolescentes a partir de 14 años.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Adultos y adolescentes a partir de 14 años: 1 sobre (que contiene 650 mg de paracetamol) cada 6 u 8 horas (3 o 4 veces al día) según necesidad. Preferentemente tomar 1 dosis antes de acostarse. No sobrepasar 4 tomas al día (equivalentes a 2.6 g de paracetamol). Ver sección 4.4

Población pediátrica: Los niños menores de 14 años no pueden tomar este medicamento debido a la dosis de sus principios activos.

Pacientes con insuficiencia hepática: En caso de insuficiencia hepática no se excederá de 3 sobres, 2 g de paracetamol y el intervalo mínimo entre dosis será de 8 horas.

Pacientes con insuficiencia renal:

En caso de insuficiencia renal reducir la dosis, dependiendo del grado de filtración glomerular según el cuadro siguiente:

Filtración glomerular Dosis

10–50 ml/min 500 mg cada 6 h

<10 ml/min 500 mg cada 8 h

Forma de administración

Vía oral.

Verter el contenido de un sobre en medio vaso de agua y remover su contenido hasta que este disuelto. Se puede añadir azúcar o miel según sus preferencias. Por la noche, tomar preferentemente antes de acostarse.

4.3. Contrain­dicaciones

  • Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
  • Tos asmática.
  • Tos productiva.
  • Insuficiencia respiratoria.
  • Insuficiencia renal o hepática grave.
  • Tratamiento concomitante, o tratamiento en las 2 semanas precedentes, con alguno de los siguientes medicamentos:
  • Antidepresivos inhibidores de la monoamino oxidasa IMAO: existe riesgo de síndrome serotoninérgico con el uso concomitante de dextrometorfano e IMAOs. Con el uso concomitante de estas medicinas se puede causar un aumento en la presión sanguínea y una crisis hipertensiva (ver sección 4.5)
  • Antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina (ISRS)
  • Bupropión
  • Linezolid
  • Procarbazina
  • Selegilina
  • Niños menores de 14 años.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

No exceder la dosis diaria recomendada.

Relacionadas con paracetamol

Se recomienda evaluar la situación clínica:

• en pacientes con enfermedades hepáticas (con insuficiencia hepática o sin ella) o hepatitis viral, porque aumenta el riesgo de hepatotoxicidad (ver sección 5.2)

• en pacientes con anemia, afecciones cardíacas o pulmonares, y con disfunción renal (en este último caso, el uso ocasional es aceptable, pero la administración prolongada de dosis elevadas puede aumentar el riesgo de aparición de efectos renales adversos).

• en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, debido a que se han descrito reacciones broncoespásticas con paracetamol (reacción cruzada) en estos pacientes, aunque sólo se manifestaron en menos del 5% de los ensayados.

La utilización de paracetamol en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas -cerveza, vino, licor…- al día) puede provocar daños hepáticos. Los alcohólicos crónicos deben consultar a su doctor antes de tomas paracetamol, otros analgésicos u otros antipiréticos

En alcohólicos crónicos, no se debe administrar más de 2 g/día de paracetamol.

Debe evitarse el uso simultáneo de este medicamento con otros que contengan paracetamol. En caso de administrarse otro medicamento que contenga paracetamol no se deberá exceder la dosis máxima de paracetamol de 3 g al día teniendo en cuenta el contenido del mismo de todos los medicamentos que utiliza. Los cuadros tóxicos asociados a paracetamol pueden producirse, tanto por la ingesta de una sobredosis única, o por varias tomas con dosis excesivas de paracetamol

Muy raramente, se han reportado casos de pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), asociados al uso de paracetamol. Se debe informar a los pacientes sobre los síntomas de reacciones cutáneas graves y se debe abandonar el tratamiento al primer síntoma de rash cutáneo o de hipersensibilidad.

Tomar más de la dosis recomendada (sobredosis) puede resultar en daño hepático. Una atención médica rápida es crítica para adultos, así como para niños, aunque usted no perciba ningún signo o síntoma

Relacionadas con clorfenamina maleato

Se recomienda administrar este medicamento con precaución en pacientes con hipertensión, glaucoma, obstrucción del cuello vesical, hipertiroidismo, e hiperplasia de la próstata con formación de orina residual.

Se recomienda evaluar la situación clínica antes de administrar el medicamento en pacientes con una enfermedad respiratoria persistente, como puede ser enfisema, bronquitis crónica, asma bronquial o cuando la tos va acompañada de secreción excesiva.

Se recomienda evaluar la situación clínica antes de administrar el medicamento en pacientes alérgicos a otros antihistamínicos ya que puede producirse sensibilidad cruzada.

Este medicamento puede producir somnolencia.

En niños y pacientes de edad avanzada sometidos a tratamiento con antihistamínicos puede producirse una reacción paradójica caracterizada por hiperexcitabilidad.

Los pacientes de edad avanzada pueden ser más susceptibles a los efectos anticolinérgicos que producen los antihistamínicos, como son: mareo, sedación, confusión, hipotensión, sequedad de boca.

Tomando este medicamento, los pacientes deben evitar las bebidas alcohólicas y consulta a su médico o farmacéutico antes de tomar depresores del sistema nerviosa central (ver sección 4.5).

Clorfenamina puede incrementar los efectos sedativos de los depresores del sistema nervioso central incluyendo alcohol, sedantes y tranquilizantes.

Relacionadas con dextrometorfano

En pacientes con enfermedades hepáticas se puede alterar el metabolismo del dextrometorfano, lo que se deberá tener en cuenta a la hora de establecer la pauta posológica de estos pacientes.

El dextrometorfano se metaboliza por el citocromo hepático P450 2D6. La actividad de esta enzima está determinada genéticamente. Alrededor del 10 % de la población general son metabolizadores lentos de CYP2D6. Los metabolizadores lentos y los pacientes que usen inhibidores de CYP2D6 de forma concomitante pueden experimentar efectos del dextrometorfano aumentados o prolongados. Por lo tanto, se debe tener precaución en pacientes que son metabolizadores lentos de CYP2D6 o usan inhibidores de CYP2D6 (ver también la sección 4.5).

No se debe administrar en caso de pacientes sedados, debilitados o encamados.

Pacientes con una condición respiratoria persistente como enfisema, bronquitis crónica, asma bronquial, o en la cual padecen tos acompañada de excesivas secreciones, glaucoma, dificultad al orinar debido a una hiperplasia de próstata, se recomienda que consulten al médico antes de usar este producto.

La administración de dextrometorfano puede estar asociada a la liberación de histamina, por lo que se deberá evitar en el caso de pacientes con dermatitis atópica.

Se han notificado casos de consumo excesivo de dextrometorfano. Se recomienda especial precaución en adolescentes y adultos jóvenes, así como en pacientes con antecedentes de abuso de drogas o sustancias psicoactivas.

Síndrome serotoninérgico

Se han comunicado efectos serotoninérgicos, incluida la aparición de síndrome serotoninérgico potencialmente mortal, para dextrometorfano con la administración concomitante de agentes serotoninérgicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS), fármacos que afectan al metabolismo de la serotonina (incluidos los inhibidores de la monoaminooxidasa [IMAO]) y los inhibidores de CYP2D6.

El síndrome serotoninérgico puede incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica, anomalías neuromusculares y síntomas gastrointestinales.

Si se sospecha la presencia de síndrome serotoninérgico, se debe suspender el tratamiento con Remidol.

Advertencias sobre excipientes

Este medicamento contiene 4,4 g de sacarosa por dosis, Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF), problemas de absorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene 4,4 g de sacarosa por lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado S (E-110). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Este medicamento contiene 23,6 mg de sodio por equivalente a 1,18 % de la ingesta máxima diaria de 2 g de sodio recomendada por la OMS para un adulto

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones debidas al paracetamol

El paracetamol se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que puede interaccionar con otros medicamentos que utilicen las mismas vías metabólicas o sean capaces de actuar, inhibiendo o induciendo, tales vías.Algunos de sus metabolitos son hepatotóxicos, por lo que la administración conjunta con potentes inductores enzimáticos (rifampicina, determinados anticonvulsivantes, etc.) puede conducir a reacciones de hepatotoxicidad, especialmente cuando se emplean dosis elevadas de paracetamol.

Entre las interacciones potencialmente más relevantes pueden citarse las siguientes:

Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): posible potenciación del efecto anticoagulante, por inhibición de la síntesis hepática de factores de coagulación. No obstante, dada la aparentemente escasa relevancia clínica de esta interacción en la mayoría de los pacientes, se considera la alternativa terapéutica analgésica con salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes. Sin embargo, la dosis y duración del tratamiento deben ser lo más bajo posibles, con monitorización periódica del INR. Se debe recomendar a los pacientes que pregunten a su doctor o farmacéutico antes de usarlo si ellos están tomando un anticoagulante como warfarina u otro derivado cumarínico

Alcohol etílico: potenciación de la toxicidad del paracetamol, por posible inducción de la producción hepática de productos hepatotóxicos derivados del paracetamol.

Anticonvulsivan­tes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): disminución de la biodisponibilidad del paracetamol así como potenciación de la hepatotoxicidad a sobredosis, debido a la inducción del metabolismo hepático.

Diuréticos del asa: los efectos de los diuréticos pueden verse reducidos, ya que el paracetamol puede disminuir la excreción renal de prostaglandinas y la actividad de la renina plasmática.

Isoniazida: disminución del aclaramiento de paracetamol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

Lamotrigina: disminución de la biodisponibilidad de lamotrigina, con posible reducción de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.

Metoclopramida y domperidona: aumentan la absorción del paracetamol en el intestino delgado, por el efecto de estos medicamentos sobre el vaciado gástrico

Probenecid: incrementa la semivida plasmática del paracetamol, al disminuir la degradación y excreción urinaria de sus metabolitos

Propranolol: aumento de los niveles plasmáticos de paracetamol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.

Resinas de intercambio iónico (colestiramina): disminución en la absorción del paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por fijación del paracetamol en intestino.

Interacciones debidas a Clorfenamina maleato

Alcohol o medicamentos que producen depresión sobre el sistema nervioso central: se pueden potenciar los efectos depresores de estos medicamentos o de los antihistamínicos como clorfenamina, pudiendo provocar síntomas de sobredosificación.

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), incluyendo furazolidona (antibacteriano) y procarbazina (anticanceroso): su uso simultáneo no se recomienda porque pueden prolongar e intensificar los efectos anticolinérgicos y depresores del sistema nervioso central de los antihistamínicos.

Antidepresivos tricíclicos o maprotilina (antidepresivo tetracíclico) u otros medicamentos con acción anticolinérgica: se pueden potenciar los efectos anticolinérgicos de estos medicamentos o de los antihistamínicos como clorfenamina. Si aparecen problemas gastrointestinales debe advertirse a los pacientes que lo comuniquen lo antes posible al médico, ya que podría producirse íleo paralítico (ver sección 4.4).

Medicamentos ototóxicos: se pueden enmascarar los síntomas de ototoxicidad como tinnitus, mareo y vértigo.

Medicamentos fotosensibili­zantes: se pueden causar efectos fotosensibilizantes aditivos.

Interacciones debidas a dextrometorfano:

AINE inhibidores de la COX-2 (Coxib). En estudios farmacocinéticos se ha podido observar que las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano podrían verse aumentadas al administrar junto con celecoxib, parecoxib o valdecoxib por la inhibición del metabolismo hepático del dextrometorfano.

Antiarrítmicos (amiodarona o quinidina). Aumentan las concentraciones plasmáticas de dextrometorfano pudiendo alcanzarse niveles tóxicos. Podría ser necesario un reajuste de dosis.

- Inhibidores de CYP2D6 : el dextrometorfano se metaboliza por el CYP2D6 y tiene un elevado metabolismo de primer paso. El uso concomitante de inhibidores potentes de la enzima CYP2D6 puede aumentar las concentraciones de dextrometorfano en el cuerpo a niveles varias veces por encima de lo normal. Esto aumenta el riesgo del paciente de padecer efectos tóxicos del dextrometorfano (agitación, confusión, temblor, insomnio, diarrea y depresión respiratoria) y síndrome serotoninérgico.

Fluoxetina, paroxetina, quinidina y terbinafina son inhibidores potentes de la enzima CYP2D6.

Las concentraciones plasmáticas del dextrometorfano aumentan hasta 20 veces con el uso concomitante de quinidina, lo que incrementa los efectos adversos del medicamento en el SNC.

La amiodarona, flecainida, propafenona, sertralina, bupropión, metadona, cinacalcet, haloperidol, perfenazina y tioridazina también tienen efectos similares en el metabolismo del dextrometorfano.

Si es necesario el uso concomitante de inhibidores de CYP2D6 y dextrometorfano el paciente debe ser controlado y puede ser necesario reducir la dosis de dextrometorfano.

  • Antidepresivos inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) como moclobemida, y tranilcipromina; Antidepresivos inhibidores de la recaptación de la serotonina (ISRS) como fluoxetina y paroxetina; fármacos serotoninérgicos como bupropión y otros medicamentos inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) como procarbazina,, selegilina, así como el antimibacteriano linezolid: se han producido graves reacciones adversas, caracterizadas por un síndrome serotoninérgico con excitación, sudoración, rigidez e hipertensión. Este cuadro podría deberse a la inhibición del metabolismo hepático del dextrometorfano. Por lo tanto, se recomienda evitar la asociación y no administrar dextrometorfano hasta pasados al menos 14 días del tratamiento con alguno de estos medicamentos.

Depresores del SNC incluyendo psicotrópicos, antihistamínicos, o medicamentos antiparkisonianos: posible potenciación de los efectos depresores sobre el SNC.

Expectorantes y mucolíticos. La inhibición del reflejo de la tos podría dar lugar a una obstrucción pulmonar en caso de aumento del volumen o de la fluidez de las secreciones bronquiales.

Haloperidol: como inhibe el isoenzima CYP2D6 puede incrementar los niveles plasmáticos de dextrometorfano por lo que es probable una exacerbación de sus efectos adversos.

El consumo de alcohol durante el tratamiento con dextrometorfano puede aumentar la aparición de reacciones adversas, por lo que no se deben ingerir bebidas alcohólicas durante el mismo.

No administrar conjuntamente con zumo de pomelo o de naranja amarga, ya que pueden incrementar los niveles plasmáticos de dextrometorfano al actuar como inhibidores del citocromo P-450 (CYP2D6 y CYP 3 A4).

Interacciones con pruebas de diagnóstico

El paracetamol puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas:

– Sangre: aumento (biológico) de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco, bilirrubina, creatinina, lactato deshidrogenasa (LDH) y urea; aumento (interferencia analítica) de glucosa, teofilina y ácido úrico. Aumento del tiempo de protrombina (en pacientes con dosis de mantenimiento de warfarina, aunque sin significación clínica). Reducción (interferencia analítica) de glucosa cuando se utiliza el método de oxidasa-peroxidasa.

– Orina: pueden aparecer valores falsamente aumentados de metadrenalina y ácido úrico.

– Pruebas de función pancreática mediante la bentiromida: el paracetamol, como la bentiromida, se metaboliza también en forma de arilamina, por lo que aumenta la cantidad aparente de ácido paraaminobenzoico (PABA) recuperada; se recomienda interrumpir el tratamiento con paracetamol al menos tres días antes de la administración de bentiromida.

– Determinaciones del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina: en las pruebas cualitativas diagnósticas de detección que utilizan nitrosonaftol como reactivo, el paracetamol puede producir resultados falsamente positivos. Las pruebas cuantitativas no resultan alteradas.

La clorfenamina puede interferir en las pruebas cutáneas que se realizan con extractos alergénicos, por lo que se recomienda suspender la medicación al menos 3 días antes de comenzar las pruebas.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

No debe administrarse ni durante el embarazo ni durante el período de lactancia.

Embarazo

Embarazo

No hay estudios adecuados y controlados en mujeres embarazadas o en lactancia para la combinación de clorfenamina, dextrometorfano, y paracetamol. Este producto no debe ser usado durante lactancia o embarazo a menos que el beneficio potencial del tratamiento de la madre supere los posibles riesgos que se puedan desarrollar en el feto o en el lactante

  • Paracetamol:
  • Con la administración de dosis controladas a la madre, el paracetamol atraviesa la placenta hasta la circulación fetal, como pronto a los 30 minutos después de la ingestión, y es metabolizado eficientemente por conjugación de sulfato fetal. Cuando se toma según las indicaciones, el paracetamol no afecta negativamente a la madre embarazada o al feto.
  • Los estudios de reproducción no muestran malformaciones ni efectos fototóxicos.
  • Datos epidemiológicos del uso oral de dosis terapéuticas de paracetamol, indican que no se producen efectos indeseables ni en la embarazada, en el feto, ni en el recién nacido. Los estudios epidemiológicos sobre el desarrollo neurológico de niños expuestos a paracetamol en el útero muestran resultados no concluyentes.

Una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas indican la ausencia de toxicidad fetal/neonatal o malformaciones congénitas. Si es clínicamente necesario, puede utilizarse paracetamol durante el embarazo, pero debe usarse la dosis mínima eficaz durante el menor tiempo posible y con la menor frecuencia posible.

  • Clorfenamina maleato: Se desconoce si la clorfenamina o sus metabolitos atraviesan la placenta. En los estudios en animales no se han demostrado efectos teratogénicos, pero si una disminución de la supervivencia postnatal a dosis más altas que las utilizadas a nivel clínico (ver sección 5.3).
  • Dextrometorfano: No hay estudios adecuados y bien controlados en humanos. No obstante, puede aceptarse la utilización de este medicamento en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras, y siempre que los beneficios superen los posibles riesgos. Los estudios realizados en animales no han demostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Lactancia

  • Paracetamol: El paracetamol es excretado en la leche materna a bajas concentraciones (0,1% a 1,85% de la dosis materna ingerida). Ingestión materna de paracetamol en dosis controladas no presenta un riesgo para el lactante. Aunque en la leche materna se han medido concentraciones máximas de 10 a 15 μg/ml (de 66,2 a 99,3 μmoles/l) al cabo de 1 o 2 horas de la ingestión, por parte de la madre, de una dosis única de 650 mg, en la orina de los lactantes no se ha detectado paracetamol ni sus metabolitos. La vida media en la leche materna es de 1,35 a 3,5 horas. No se han producido comunicaciones de efectos adversos en niños.
  • Clorfenamina maleato: Dado que en la leche materna se excretan pequeñas cantidades de antihistamínicos, existe riesgo de que se produzcan en el niño efectos adversos como excitación no habitual y la clorfenamina puede inhibir la lactación debido a sus acciones anticolinérgicas.
  • Dextrometorfano: No se dispone de datos sobre la excreción de dextrometorfano por la leche materna, aunque no se han demostrado problemas en humanos.

Fertilidad

Se han descrito con paracetamol alteraciones en la fertilidad masculina a dosis superiores a las utilizadas a nivel clínico (ver sección 5.3).

No hay datos disponibles en humanos

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Este medicamento puede producir somnolencia alterando la capacidad requerida para la realización de actividades potencialmente peligrosas, como la conducción de vehículos o el manejo de máquinas. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si sienten somnolencia, hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

4.8. Reacciones adversas

Seguridad basada en datos obtenidos a partir de ensayos clínicos

Clorfenamina

La seguridad de clorfenamina a partir de ensayos clínicos se basa en los datos obtenidos de 6 ensayos clínicos randomizados, placebo controlados realizados en el tratamiento de la rinitis alérgica estacional o no estacional.

La tabla 1 recoge las reacciones adversas acaecidas, cuando se reportó más de un caso y la incidencia fue superior a la del placebo y en un 1% de los pacientes o más.

Tabla 1 - Reacciones adversas reportadas en ≥ 1% de sujetos tratados con Clorfenamina en 6 ensayos clínicos randomizados, placebo controlados

Clasificación de órganos del sistema

Clorfenamina

12–24 mg / día

(N=401)

% (frecuencia)

Placebo

(n=387)

%

Trastornos del sistema nervioso

Mareo

Somnolencia

4,5 (frecuente)

28,9 (muy frecuente)

3,1

11,9

Trastornos gastrointestinales

Sequedad de boca

Dispepsia

Faringitis

5,5 (frecuente)

1,0 (frecuente)

2,5 (frecuente)

1,8

0,3

1,0

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Inquietud

3,2 (frecuente)

2,1

Datos postcomerciali­zación

En las tablas siguientes se incluyen las reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación de dextrometorfano (tablas 2 y 3) y de paracetamol (tablas 4 y 5).

Las frecuencias se fijan de acuerdo con la siguiente convención:

  • Muy frecuentes (≥1/10).
  • Frecuentes (≥1/100 y <1/10).
  • Poco frecuentes (≥1/1000 y <1/100).
  • Raras (≥1/10000 y <1/1000)
  • Muy raras (<1/10000).
  • Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Dextrometorfano

En la tabla 2, las reacciones adversas de dextrometorfano se presentan por categoría de frecuencia basada en la incidencia en ensayos clínicos o estudios epidemiológicos, si está disponible, o, si la incidencia no está disponible, la categoría de frecuencia es desconocida.

En la tabla 3, las mismas reacciones adversas se presentan por categoría de frecuencia basada en las notificaciones espontáneas.

Tabla 2: Reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Dextrometorfano por categoría de frecuencia estimada a partir de ensayos clínicos o estudio epidemiológicos

Trastornos gastrointestinales

Desconocida

Dolor abdominal

Desconocida

Diarrea

Desconocida

Nauseas

Desconocida

Vómitos

Trastornos del sistema inmunológico

Desconocida

Angioedema

Desconocida

Prurito

Desconocida

Rash

Desconocida

Urticaria

Trastornos del sistema nervioso

Desconocida

Mareo

Desconocida

Hiperactividad psicomotora

Desconocida

Somnolencia

Trastornos psiquiátricos

Desconocida

Insomnio

Tabla 3: Reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Dextrometorfano por categoría de frecuencia estimada a partir de notificaciones espontáneas

Trastornos gastrointestinales

Muy rara

Dolor abdominal

Muy rara

Diarrea

Muy rara

Nauseas

Muy rara

Vómitos

Trastornos del sistema inmunológico

Muy rara

Angioedema

Muy rara

Prurito

Muy rara

Rash

Muy rara

Urticaria

Trastornos del sistema nervioso

Muy rara

Mareo

Muy rara

Hiperactividad psicomotora

Muy rara

Somnolencia

Trastornos psiquiátricos

Muy rara

Insomnio

Paracetamol

En la tabla 4, las reacciones adversas de paracetamol se presentan por categoría de frecuencia basada en la incidencia en ensayos clínicos o estudios epidemiológicos, si está disponible, o, si la incidencia no está disponible, la categoría de frecuencia es desconocida.

Tabla 4: reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Paracetamol por categoría de frecuencia estimada a partir de ensayos clínicos o estudio epidemiológicos

Exploraciones complementarias

Desconocida

Aumento de las transaminasas1

Trastornos del sistema inmunológico

Desconocida

Reaccion anafiláctica

Desconocida

Hipersensibilidad

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Desconocida

Urticaria

Desconocida

Rash prurítico

Desconocida

Rash

1el aumento de los niveles de transaminasas puede ocurrir en algunos pacientes tomando dosis terapéuticas de paracetamol; esto no va acompañado de daño hepático y generalmente revierte con terapia continuada o discontinuación del tratamiento con paracetamol.

En la tabla 5, las mismas reacciones adversas se presentan por categoría de frecuencia basada en las notificaciones espontáneas.

Tabla 5: reacciones adversas identificadas durante el periodo postcomerciali­zación con Paracetamol por categoría de frecuencia estimada a partir de notificaciones espontáneas1

Exploraciones complementarias

Muy rara

Aumento de las transaminasas2

Trastornos del sistema inmunológico

Muy rara

Reacción anafiláctica

Muy rara

Hipersensibilidad

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy rara

Urticaria

Muy rara

Rash prurítico

Muy rara

Muy raras

Rash

Se han notificado reacciones cutáneas graves

1la estimación de los pacientes expuestos se ha hecho calculando en base a los datos obtenidos del IMS MIDASTM

2el aumento de los niveles de transaminasas puede ocurrir en algunos pacientes tomando dosis terapéuticas de paracetamol; esto no va acompañado de daño hepático y generalmente revierte con terapia continuada o discontinuación del tratamiento con paracetamol.

El consumo simultáneo de alcohol durante el tratamiento puede acentuar la aparición de efectos secundarios. No se debe ingerir bebidas alcohólicas durante el mismo.

En caso de observarse la aparición de reacciones adversas, debe suspenderse el tratamiento y notificarlas a los sistemas de farmacovigilancia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano. Website: www.notificaram.es

4.9. Sobredosis

No se han observado reacciones adversas asociadas a la sobredosis en la combinación de clorfenamina, dextrometorfano y paracetamol en la revisión de los datos de seguridad postcomerciali­zación o en la literatura.

La información presentada a continuación describe la sobredosis para cada uno de los ingredientes activos.

Clorfenamina

Los síntomas de sobredosis por clorfenamina pueden ser depresión del SNC, hipertermia, síndrome anticolinérgico (midriasis, enrojecimiento, fiebre, sequedad de boca, retención de orina, ruidos intestinales disminuidos), taquicardia, hipotensión, hipertensión, náuseas, vómitos, agitación, confusión, alucinaciones, psicosis, convulsiones o arritmias. Pacientes con agitación prolongada, coma o convulsiones pueden desarrollar raramente rabdomiolisis y fallo renal.

Dextrometorfano

Los síntomas de sobredosificación por dextrometorfano reportados en la literatura se muestran en la tabla 6

Tabla 6 Síntomas de sobredosis por dextrometorfano citados en la literatura

Sistema de clasificación de órganos

Reacciones adversas

Trastornos psiquiátricos

Agitación

Estado de confusión

Trastorno de conversión

Alucinaciones

Trastornos del sistema nervioso

Ataxia

Torpeza

Coma

Nivel de conciencia disminuida

Disartria

Letargia

Nistagmo

Convulsiones

Síndrome serotoninérgico

Temblor

Trastornos oculares

Miosis

Midriasis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales

Depresión respiratoria

Trastornos renales y urológicos

Retención de la orina

Trastornos hepatobiliares.

Paracetamol

Para un producto de liberación prolongada de paracetamol o si no se conoce la formulación exacta, se recomienda obtener un nivel adicional de paracetamol en plasma entre las 4 y 6 horas después del nivel inicial de paracetamol, ya que estos niveles continuarán aumentando con los productos de liberación prolongada y pueden alterar las decisiones sobre tratamiento.

En adultos y adolescentes (≥12 años de edad), la toxicidad hepática puede ocurrir después de la ingestión de más de 7.5 a 10 g durante un período de 8 horas o menos. Las muertes son infrecuentes (menos del 3–4% de los casos no tratados) y rara vez se han reportado con sobredosis de menos de 15 gramos.

En niños (<12 años de edad), una sobredosis aguda de menos de 150 mg / kg no se ha asociado con toxicidad hepática. Los primeros síntomas de una sobredosis potencialmente hepatotóxica pueden incluir: anorexia, náuseas, vómitos, diaforesis, palidez y malestar general. La evidencia clínica y de laboratorio de toxicidad hepática puede no ser aparente hasta 48 a 72 horas después de la ingestión. La toxicidad grave o las muertes han sido extremadamente infrecuentes después de una sobredosis aguda de paracetamol en niños pequeños, posiblemente debido a las diferencias en la forma en que metabolizan el paracetamol.

En la siguiente tabla, se recogen las reacciones clínicas asociadas a una sobredosis por paracetamol, consideradas como esperables relacionadas con sobredosis, incluyendo la muerte por fallo hepático fulminante o sus secuelas.

Tabla 7: Reacciones adversas identificadas con sobredosis de paracetamol

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del apetito

Trastornos gastrointestinales

Vómitos, náuseas, dolor abdominal

Trastornos hepatobiliares

Necrosis hepática, fallo hepático agudo, ictericia, hepatomegalia, sensibilidad en el hígado

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Palidez, hiperhidrosis, malestar

Exploraciones complementarias

Aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de las enzimas hepáticas, INR aumentada, tiempo de protrombina alargado, aumento del fosfato y del lactato sanguíneos

Evaluación de la sobredosis por paracetamol

La sobredosis de paracetamol se evalúa en cuatro fases, que comienzan en el momento de la ingestión de la sobredosis:

  • Fase I (12–24 horas): náuseas, vómitos, diaforesis y anorexia;
  • Fase II (24–48 horas): mejoría clínica; comienzan a elevarse los niveles de AST, ALT, bilirrubina y protrombina
  • Fase III (72–96 horas): pico de hepatotoxicidad; pueden aparecer valores de 20.000 para la AST
  • Fase IV (7–8 días): recuperación

Si se ha ingerido una sobredosis debe tratarse rápidamente al paciente en un centro médico, aunque no haya síntomas o signos significativos ya que, aunque éstos pueden causar la muerte, a menudo no se manifiestan inmediatamente después de la ingestión, sino a partir del tercer día. Puede producirse la muerte por necrosis hepática. Asimismo, puede aparecer fallo renal agudo.

En adultos y adolescentes (desde los 12 años) puede aparecer hepatotoxicidad a partir de la ingestión de 7.5 g – 10 g en un período menor a 8 horas. Los casos de fallecimientos son infrecuentes (menos del 3–4% de los casos sin tratar) y rara vez se ha comunicado sobredosis con menos de 15 g.

En niños (hasta 12 años) una ingestión aguda menor de 150 mg/kg no se ha asociado con hepatotoxicidad. Pueden aparecer síntomas de la hepatotoxicidad que se manifiestan en forma de náuseas, vómitos, anorexia, malestar, diaforesis, dolor abdominal y diarrea. La hepatotoxicidad no se manifiesta hasta pasadas 48–72 horas después de la ingestión. Si la dosis ingerida fue superior a 150 mg/Kg o no puede determinarse la cantidad ingerida, hay que obtener una muestra de paracetamol sérico a las 4 horas de la ingestión. En el caso de que se produzca hepatotoxicidad, realizar un estudio de la función hepática y repetir el estudio con intervalos de 24 horas. El fallo hepático puede desencadenar encefalopatía, coma y muerte.

Niveles plasmáticos de paracetamol superiores a 300 µg/ml, encontrados a las 4 horas de la ingestión, se han asociado con el daño hepático producido en el 90% de los pacientes. Éste comienza a producirse cuando los niveles plasmáticos de paracetamol a las 4 horas son inferiores a 120 µg/ml o menores de 30 µg/ml a las 12 horas de la ingestión. La ingestión crónica de dosis superiores a 4 g/día puede dar lugar a hepatotoxicidad transitoria. Los riñones pueden sufrir necrosis tubular, y el miocardio puede resultar lesionado. En la siguiente tabla, se recogen las reacciones clínicas consideradas como secuelas del fallo hepático agudo, que puede ser fatal. Estas reacciones se pueden considerar esperables si ocurren en el estado de fallo hepático agudo asociado a una sobredosis de paracetamol.

Tabla 8: Secuelas esperadas de un fallo hepático agudo asociado con sobredosis de paracetamol

Infecciones e infestaciones

Sepsis, infección fúngica, infección bacteriana

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Coagulación intravascular diseminada, coagulopatía, trombocitopenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipoglucemia, hipofosfatemia, acidosis metabólica, acidosis láctica

Trastornos del sistema nervioso

Coma (por sobredosis masiva de paracetamol o sobredosis de varios fármacos), encefalopatía, edema cerebral

Trastornos cardiacos

Cardiomiopatía

Trastornos vasculares

Hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Fallo respiratorio

Trastornos gastrointestinales

Pancreatitis, hemorragia gastrointestinal

Trastornos renales y urinarios

Fallo renal agudo

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Fallo multi-orgánico

Tratamiento de sobredosis con paracetamol

En todos los casos se procederá a aspiración y lavado gástrico, preferiblemente dentro de las 4 horas siguientes a la ingestión.

Existe un antídoto específico para la toxicidad producida por paracetamol: la N-acetilcisteína. Se recomiendan 300 mg/kg de N-acetilcisteína (equivalentes a 1,5 ml/kg de solución acuosa al 20%; pH: 6,5), administrados por vía I.V. durante un período de 20 horas y 15 minutos, según el siguiente esquema:

Adultos

  • Dosis de ataque: 150 mg/kg (equivalentes a 0,75 ml/kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína; pH: 6,5), lentamente por vía intravenosa o diluidos en 200 ml de dextrosa al 5%, durante 15 minutos.
  • Dosis de mantenimiento:
Inicialmente se administrarán 50 mg/kg (equivalentes a 0,25 ml/kg de solución acuosa al 20% de N- acetilcisteína; pH: 6,5), en 500 ml de dextrosa al 5% en infusión lenta durante 4 horas. Posteriormente, se administrarán 100 mg/kg (equivalentes a 0,50 ml/kg de solución acuosa al 20% de N-acetilcisteína; pH: 6,5), en 1000 ml de dextrosa al 5% en infusión lenta durante 16 horas.

Niños

El volumen de la solución de dextrosa al 5% para la infusión debe ser ajustado en base a la edad y al peso del niño, para evitar congestión vascular pulmonar.

La efectividad del antídoto es máxima si se administra antes de que transcurran 8 horas tras la intoxicación. La efectividad disminuye progresivamente a partir de la octava hora, y es ineficaz a partir de las 15 horas de la intoxicación.

La administración de la solución acuosa de N-acetilcisteína al 20% podrá ser interrumpida cuando los resultados del examen de sangre muestren niveles hemáticos de paracetamol inferiores a 200 μg/ml.

Efectos adversos de la N-acetilcisteína por vía IV:

Excepcionalmente, se han observado erupciones cutáneas y anafilaxia, generalmente en el intervalo entre 15 minutos y 1 hora desde el comienzo de la infusión.

Administración de N-acetilcisteína por vía oral

Es preciso administrar el antídoto de N-acetilcisteína antes de que transcurran 10 horas desde la sobredosificación.

La dosis de antídoto recomendada para los adultos es:

  • una dosis inicial de 140 mg/Kg de peso corporal
  • 17 dosis de 70 mg/Kg de peso corporal, una cada 4 horas

Cada dosis debe diluirse al 5% con una bebida de cola, zumo de uva, de naranja o agua, antes de ser administrada, debido a su olor desagradable y a sus propiedades irritantes o esclerosantes. Si la dosis se vomita en el plazo de una hora después de la administración, debe repetirse. Si resulta necesario, el antídoto (diluido con agua) puede administrarse mediante la intubación duodenal.

Desordenes linfáticos y de la sangre: se ha reportado anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa) durante una sobredosis de paracetamol.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: sistema nervioso; analgésicos; paracetamol, combinaciones excluyendo psicolépticos. Código ATC: N02BE51.

Paracetamol

El paracetamol es un analgésico no salicilato, no opiáceo que actúa a nivel central. Es un analgésico/an­tipirético clínicamente probado, y se piensa que produce analgesia por elevación del umbral de dolor y antipiresia a través del centro hipotalámico regulador del calor. Los estudios de dosis única (12.5 mg/kg) de paracetamol en niños febriles mostraron una reducción de la fiebre entre los 15 y 30 minutos.

Dextrometorfano hidrobromuro

El dextrometorfano es el isómero dextro del levorfanol, un análogo de codeína. Actúa a nivel central, produciendo la depresión del centro medular de la tos al disminuir la producción de taquicininas, los principales neurotransmisores de las fibras C, que constituyen dicho centro de control. Se desconoce cómo ejerce dicho efecto. Presenta un efecto antitusivo similar al de la codeína, pero al contrario que ésta, carece de efectos narcóticos y sobre el sistema respiratorio. El principal metabolito, dextrorfan, se une con gran afinidad a los receptores σ para producir el efecto antitusivo sin los efectos de los opiáceos que ocurren por unión con los receptores µ y δ. También se une a los receptores serotonérgicos y ha demostrado aumentar la actividad de la serotonina inhibiendo la recaptación de serotonina. En dosis mayores de las terapéuticas, el dextrorfan es también un antagonista de receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA).

Maleato de clorfeniramina:

La clorfenamina es un antihistamínico antagonista histaminérgico H-1, que inhibe competitivamente estos receptores. Clorfenamina pertenece al grupo de las alquilaminas.

Además tiene acción anticolinérgica por la que se impiden las respuestas a la acetilcolina mediadas vía receptores muscarínicos. Así, tiene un efecto secante de la mucosa nasal, proporcionando alivio de la rinorrea.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Existe una buena absorción de los tres principios activos de Remidol en el tracto gastrointestinal

Paracetamol:

Absorción: Por vía oral su biodisponibilidad es del 75–85%. Es absorbido amplia y rápidamente, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en función de la forma farmacéutica con un tiempo hasta la concentración máxima de 0,5–2 horas. El grado de unión a proteínas plasmáticas es de un 10%. El tiempo que transcurre hasta lograr el efecto máximo es de 1 a 3 horas, y la duración de la acción es de 3 a 4 horas.

Metabolismo: El metabolismo del paracetamol experimenta un efecto de primer paso hepático, siguiendo una cinética lineal. Sin embargo, esta linealidad desaparece cuando se administran dosis superiores a 2 g. El paracetamol se metaboliza fundamentalmente en el hígado (90–95%), siendo eliminado mayoritariamente en la orina como un conjugado con el ácido glucurónico, y en menor proporción con el ácido sulfúrico y la cisteína; menos del 5% se excreta en forma inalterada.

Su semivida de eliminación es de 1,5–3 horas (aumenta en caso de sobredosis y en pacientes con insuficiencia hepática, ancianos y niños). Dosis elevadas pueden saturar los mecanismos habituales de metabolización hepática, lo que hace que se utilicen vías metabólicas alternativas que dan lugar a metabolitos hepatotóxicos y posiblemente nefrotóxicos, por agotamiento de glutation.

Dextrometorfano:

Absorción: Tras la administración oral se absorbe en el tracto gastrointestinal, alcanzándose la Cmax alrededor de las 2 horas. Los efectos comienzan a los 15–30 minutos, y se prolongan durante 6 horas.

Metabolismo: El dextrometorfano sufre un rápido y extenso metabolismo de primer paso en el hígado después de la administración oral. La O-desmetilación (CYD2D6) está determinada genéticamente y es el principal factor de la farmacocinética del dextrometorfano en voluntarios humanos.

Parece que hay distintos fenotipos para este proceso de oxidación, lo que da lugar a una farmacocinética muy variable entre los pacientes. El dextrometorfano no metabolizado, junto con los tres metabolitos morfinanos desmetilados, el dextrorfano (también conocido como 3-hidroxi-N-metilmorfinano), el 3-hidroximorfinano y el 3-metoximorfinano, han sido identificados como productos conjugados en la orina.

El dextrorfano, que también tiene acción antitusiva, es el metabolito principal. En algunos individuos, el metabolismo transcurre más lentamente y el dextrometorfano inalterado predomina en la sangre y la orina

Excreción: El dextrometorfano se excreta en orina, de forma inalterada o como metabolitos desmetilados. La semivida de eliminación del dextrometorfano es de 3,4 a 5,6 horas.

Farmacocinética en situaciones especiales:

– Metabolizadores lentos. Alrededor del 6% de la población carece del gen que codifica los enzimas que metabolizan el dextrometorfano, que se hereda con patrón autosómico recesivo, presentando unos niveles plasmáticos hasta 20 veces superiores a los normales. La semivida de eliminación puede llegar hasta 45 horas.

Maleato de clorfeniramina:

Absorción: El maleato de clorfeniramina se absorbe de manera relativamente lenta, a partir del tracto gastrointestinal, alcanzándose las máximas concentraciones plasmáticas entre 2,5 a 6 horas tras la administración oral. La biodisponibilidad es baja, del 25 al 50%.

Metabolismo: Parece sufrir un considerable mecanismo de primer paso. Aproximadamente el 70% de la clorfeniramina circulante se une a proteínas plasmáticas. Existe una variabilidad interindividual en la farmacocinética de la clorfeniramina; se han comunicado valores de vida media entre 2–43 horas. El maleato de clorfeniramina se metaboliza de forma extensiva. Los metabolitos incluyen desmetil y didesmetil clorfeniramina.

Excreción: El medicamento inalterado y sus metabolitos se excretan principalmente por la orina; dependiendo la excreción del pH urinario y de la velocidad de flujo. Se ha comunicado una duración de acción de 4 a 6 horas, que es más corta de la que se puede prever a partir de los parámetros farmacocinéticos.

En niños se ha observado una rápida y extensiva absorción, un rápido aclaramiento y una vida media más corta.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Paracetamol

El paracetamol a dosis muy elevadas en animales causa necrosis centrolobulillar, metahemoglobinemia y hemólisis oxidativa. En los estudios de toxicidad a dosis repetidas llevados a cabo con ratas y ratones se han detectado lesiones gastrointestinales, cambios en el recuento sanguíneo, hiperreflexia, aumento de la susceptibilidad a infecciones, hipertermia y cambios degenerativos en hígado, riñón, estómago, glándulas salivares, testículos y timo observándose áreas de necrosis en los dos primeros. Se ha concluido que el efecto genotóxico de paracetamol no aparece a dosis clínicamente relevantes sino que se observa únicamente a dosis con toxicidad hepática o medular. No hubo hallazgos de carcinogenicidad en ratones ni en ratas macho sin embargo en ratas hembra se observó un aumento de la incidencia de leucemia de células mononucleares. Se detectaron alteraciones en la fertilidad en ratas (atrofia testicular y disminución del peso de los testículos) y ratones (atrofia testicular y disminución del número de espermatozoides) a dosis superiores a la dosis máxima recomendada en humanos basándose en el área de superficie corporal. En los estudios de reproducción y desarrollo en ratones de detectó un retraso en el crecimiento y alteraciones en el esperma en la generación F1 y disminución del peso del peso al nacer en la generación F2 a dosis superiores a la dosis máxima recomendada en humanos en base al área de superficie corporal. A dosis por debajo de la dosis máxima recomendada en humanos en base al área de superficie corporal se observó una disminución de los folículos ováricos y de la fertilidad en crías hembra de la generación F1 . No se encontró efecto teratogénico con paracetamol ni en ratas ni en ratones.

Dextrometorfano.

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios de genotoxicidad y toxicidad para la reproducción

No se han registrado problemas relevantes de mutagenia, teratogenia ni de fertilidad en animales tratados con dextrometorfano.

A dosis elevadas y a largo plazo de dextrometorfano, se produjeron alteraciones histiológicas del hígado, riñón y de los pulmones, reducción de la curva de crecimiento y anemia transitoria en ratas tratadas con dextrometorfano por vía oral.

No se dispone de estudios de carcinogénesis.

Clorfenamina

En los estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en ratas y ratones se observó somnolencia y temblor a dosis superiores a la dosis máxima recomendada en humanos basándose en el área de superficie corporal. En los estudios de genotoxicidad no se detectaron riesgos especiales para los seres humanos. No hubo evidencia de potencial carcinogénico en los estudios realizados en ratas y ratones, sin embargo en ratones hembra se detectó en la glándula tiroides hiperplasia y un aumento en la incidencia de quistes de células foliculares. Respecto a los estudios de reproducción y desarrollo en ratas y conejos, a dosis muy superiores a la dosis máxima recomendada en humanos basándose en el área de superficie corporal no se encontraron evidencias de daños en el feto ni en la fertilidad, sin embargo, si se observó una disminución de la supervivencia postnatal en ratas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Sacarosa

Dióxido de titanio (E-171)

Acido cítrico anhidro

Sacarina sódica

Ciclamato sodico

Polisorbato 80

Citrato sódico

Povidona K 30

Aroma de limón

Amarillo quinoleína (E-104)

Amarillo anaranjado S (E-110)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Sobres de papel/aluminio (papel/LDPE/Al/­resina termofusible) con granulado para solución oral.

Envase conteniendo10 sobres.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales o se procederá a su devolución a la farmacia.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Farmasierra Laboratorios

Ctra de Irún km 26,200 San Sebastian de los Reyes.

28709 Madrid

España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Octubre 2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Noviembre 2020