RETACRIT 8000 UI/0,8 ml SOLUCION INYECTABLE EN JERINGA PRECARGADA - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Retacrit 1.000 UI/0,3 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Retacrit 2 000 UI/0,6 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Retacrit 3 000 UI/0,9 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Retacrit 4 000 UI/0,4 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Retacrit 5 000 UI/0,5 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Retacrit 6 000 UI/0,6 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Retacrit 8 000 UI/0,8 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Retacrit 10 000 UI/1 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Retacrit 20 000 UI/0,5 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Retacrit 30 000 UI/0,75 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Retacrit 40 000 UI/1 ml Solución inyectable en jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Retacrit 1 000 UI/0,3 ml Solución inyectable en jeringa precargada

1 jeringa precargada con 0,3 ml de solución inyectable contiene 1 000 unidades internacionales (UI) de epoetina zeta * (eritropoyetina recombinante humana). La solución contiene 3 333 UI de epoetina zeta por ml.

Excipientes con efecto conocido:

Cada jeringa precargada contiene 0,15 mg de fenilalanina.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es esencialmente “exento de sodio”.

Retacrit 2 000 UI/0,6 ml Solución inyectable en jeringa precargada

1 jeringa precargada con 0,6 ml de solución inyectable contiene 2 000 unidades internacionales (UI) de epoetina zeta * (eritropoyetina recombinante humana). La solución contiene 3 333 UI de epoetina zeta por ml.

Excipientes con efecto conocido:

Cada jeringa precargada contiene 0,30 mg de fenilalanina.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es esencialmente “exento de sodio”.

Retacrit 3 000 UI/0,9 ml Solución inyectable en jeringa precargada

1 jeringa precargada con 0,9 ml de solución inyectable contiene 3 000 unidades internacionales (UI) de epoetina zeta * (eritropoyetina recombinante humana). La solución contiene 3 333 UI de epoetina zeta por ml.

Excipientes con efecto conocido:

Cada jeringa precargada contiene 0,45 mg de fenilalanina.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es esencialmente “exento de sodio”.

Retacrit 4 000 UI/0,4 ml Solución inyectable en jeringa precargada

1 jeringa precargada con 0,4 ml de solución inyectable contiene 4 000 unidades internacionales (UI) de epoetina zeta * (eritropoyetina recombinante humana). La solución contiene 10 000 UI de epoetina zeta por ml.

Excipientes con efecto conocido:

Cada jeringa precargada contiene 0,20 mg de fenilalanina.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es esencialmente “exento de sodio”.

Retacrit 5 000 UI/0,5 ml Solución inyectable en jeringa precargada

1 jeringa precargada con 0,5 ml de solución inyectable contiene 5 000 unidades internacionales (UI) de epoetina zeta * (eritropoyetina recombinante humana). La solución contiene 10 000 UI de epoetina zeta por ml.

Excipientes con efecto conocido:

Cada jeringa precargada contiene 0,25 mg de fenilalanina.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es esencialmente “exento de sodio”.

Retacrit 6 000 UI/0,6 ml Solución inyectable en jeringa precargada

1 jeringa precargada con 0,6 ml de solución inyectable contiene 6 000 unidades internacionales (UI) de epoetina zeta * (eritropoyetina recombinante humana). La solución contiene 10 000 UI de epoetina zeta por ml.

Excipientes con efecto conocido:

Cada jeringa precargada contiene 0,30 mg de fenilalanina.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es esencialmente “exento de sodio”.

Retacrit 8 000 UI/0,8 ml Solución inyectable en jeringa precargada

1 jeringa precargada con 0,8 ml de solución inyectable contiene 8 000 unidades internacionales (UI) de epoetina zeta * (eritropoyetina recombinante humana). La solución contiene 10 000 UI de epoetina zeta por ml.

Excipientes con efecto conocido:

Cada jeringa precargada contiene 0,40 mg de fenilalanina.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es esencialmente “exento de sodio”.

Retacrit 10 000 UI/1 ml Solución inyectable en jeringa precargada

1 jeringa precargada con 1,0 ml de solución inyectable contiene 10 000 unidades internacionales (UI) de epoetina zeta * (eritropoyetina recombinante humana). La solución contiene 10 000 UI de epoetina zeta por ml.

Excipientes con efecto conocido:

Cada jeringa precargada contiene 0,50 mg de fenilalanina.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es esencialmente “exento de sodio”.

Retacrit 20 000 UI/0,5 ml Solución inyectable en jeringa precargada

1 jeringa precargada con 0,5 ml de solución inyectable contiene 20 000 unidades internacionales (UI) de epoetina zeta * (eritropoyetina recombinante humana). La solución contiene 40 000 UI de epoetina zeta por ml.

Excipientes con efecto conocido:

Cada jeringa precargada contiene 0,25 mg de fenilalanina.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es esencialmente “exento de sodio”.

Retacrit 30 000 UI/0,75 ml Solución inyectable en jeringa precargada

1 jeringa precargada con 0,75ml de solución inyectable contiene 30 000 unidades internacionales (UI) de epoetina zeta * (eritropoyetina recombinante humana). La solución contiene 40 000 UI de epoetina zeta por ml.

Excipientes con efecto conocido:

Cada jeringa precargada contiene 0,38 mg de fenilalanina.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es esencialmente “exento de sodio”.

Retacrit 40 000 UI/1 ml Solución inyectable en jeringa precargada

1 jeringa precargada con 1,0 ml de solución inyectable contiene 40 000 unidades internacionales (UI) de epoetina zeta * (eritropoyetina recombinante humana). La solución contiene 40 000 UI de epoetina zeta por ml.

Excipientes con efecto conocido:

Cada jeringa precargada contiene 0,50 mg de fenilalanina.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por dosis; esto es esencialmente “exento de sodio”.

*Producida mediante tecnología de ADN recombinante en líneas celulares de ovarios de hámster china (CHO).

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en jeringa precargada (inyección).

Solución transparente incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Retacrit está indicado para el tratamiento de la anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica (IRC):

• en pacientes adultos y pediátricos de 1 a 18 años sometidos a hemodiálisis y en pacientes adultos sometidos a diálisis peritoneal (ver sección 4.4);
• en pacientes adultos con insuficiencia renal que todavía no están sometidos a diálisis para el tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en los pacientes (ver sección 4.4).

Retacrit está indicado en adultos que reciben quimioterapia por tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple y que presentan riesgo de transfusión, considerándose según el estado general del paciente (por ejemplo, estado cardiovascular, anemia preexistente al inicio de la quimioterapia) para el tratamiento de la anemia y la reducción de las necesidades de transfusión.

Retacrit está indicado en adultos incluidos en un programa de predonación para aumentar el rendimiento de sangre autóloga. Sólo debe administrarse el tratamiento a pacientes con anemia moderada (intervalo de concentración de hemoglobina [Hb] entre 10 y 13 g/dl [6,2 a 8,1 mmol/l], sin deficiencia de hierro) si no se dispone de procedimientos para conservar la sangre o si estos son insuficientes cuando la cirugía mayor programada requiera un gran volumen de sangre (4 o más unidades de sangre en mujeres, o 5 o más unidades en hombres).

Retacrit está indicado en adultos que no presenten deficiencia de hierro antes de un cirugía ortopédica mayor programada, quienes tienen un alto riesgo de complicaciones debidas a la transfusión, para reducir la exposición a transfusiones de sangre alogénica. El empleo debería estar restringido a pacientes con anemia moderada (intervalo de concentración de hemoglobina [Hb] entre 10 y 13 g/dl o entre 6,2 y 8,1 mmol/L) que no han tenido un programa disponible de predonación autóloga y en los que se espera una pérdida de sangre moderada (900 a 1.800 ml).

Retacrit está indicado para el tratamiento de la anemia sintomática (concentración de hemoglobina ≤10 g/dl) en adultos con síndromes mielodisplásicos (SMD) primarios de riesgo bajo o intermedio-1 que tengan niveles bajos de eritropoyetina sérica (<200 mU/ml).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con Retacrit debe iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento de pacientes con las indicaciones especificadas anteriormente.

Posología

Se deben evaluar y tratar todas las demás causas de la anemia (deficiencia de hierro, folato o vitamina B12, intoxicación por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre, hemólisis y fibrosis de la medula ósea de cualquier origen) antes de iniciar el tratamiento con epoetina zeta y cuando se decida aumentar la dosis. Para asegurar una respuesta óptima a la epoetina zeta, se deben garantizar unos depósitos de hierro adecuados y, en caso necesario, administrar suplementos de hierro (ver sección 4.4).

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica

Los síntomas y las secuelas de la anemia pueden variar con la edad, el sexo y las enfermedades concomitantes; es necesario que el médico evalúe la evolución y el estado clínico del paciente.

El intervalo deseado de concentración de hemoglobina recomendado es de 10 g/dl a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l). Retacrit debe administrarse a fin de aumentar la concentración de hemoglobina a un valor no superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Se debe evitar un aumento de la concentración de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) durante un periodo de cuatro semanas. Si esto ocurre, se debe realizar un ajuste adecuado de la dosis según lo previsto.

Debido a la variabilidad intrapaciente, pueden observarse valores individuales y ocasionales de la hemoglobina superiores e inferiores al intervalo de concentración de hemoglobina deseado para un paciente. La variabilidad de la concentración de hemoglobina debe abordarse por medio de la gestión de las dosis, teniendo en cuenta un rango de concentración de hemoglobina de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Se debe evitar un nivel sostenido de hemoglobina por encima de 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si la hemoglobina aumenta más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes o si la hemoglobina se mantiene de forma sostenida en una concentración superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), se debe reducir un 25 % la dosis de Retacrit Si la hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mol/L), suspenda el tratamiento hasta que la dosis descienda a menos de 12 g/dl (7,5 mol/L) y, a continuación, reinicie el tratamiento con Retacrit a una dosis un 25 % inferior a la dosis anterior.

Se debe monitorizar adecuadamente a los pacientes para garantizar que se utiliza la dosis eficaz más baja autorizada de Retacrit que permita un control adecuado de la anemia y de los síntomas de la anemia al tiempo que mantiene una concentración de hemoglobina igual o inferior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Se debe tener precaución al aumentar de forma escalonada las dosis de los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE)en pacientes con insuficiencia renal crónica. En los pacientes con una respuesta deficiente de la hemoglobina a los agentes estimulantes de la eritropoyesis, se deben considerar explicaciones alternativas para la respuesta deficiente (ver secciones 4.4 y 5.1).

El tratamiento con Retacrit se divide en dos fases: la fase de corrección y la fase de mantenimiento.

Pacientes adultos sometidos a hemodiálisis

En los pacientes sometidos a hemodiálisis en los que el acceso intravenoso esta fácilmente disponible, es preferible la administración por vía intravenosa.

Fase de corrección

La dosis de inicio es50 UI/kg 3 veces por semana.

En caso necesario, aumentar o reducir la dosis en 25 UI/kg (3 veces a la semana) hasta alcanzar el intervalo de concentración de hemoglobina deseado de 10 g/dl a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l) (esto debe realizarse en pasos de al menos cuatro semanas).

Fase de mantenimiento

La dosis semanal total recomendada es de 75 UI/kg a 300 IU/kg.

Se debe realizar un ajuste adecuado de la dosis para mantener los valores de hemoglobina dentro del intervalo de concentración deseado de 10 g/ dl a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l).

Los pacientes con una concentración de hemoglobina inicial muy baja (<6 g/dl o <3,75 mmol/L) pueden necesitar unas dosis de mantenimiento mayores que los pacientes cuya anemia inicial es menos grave (>8 g/dl o >5 mmol/L).

Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se han sometido a diálisis

Cuando no se pueda conseguir fácilmente un acceso intravenoso, Retacrit se puede administrar por vía subcutánea.

Fase de corrección

La dosis de inicio es de 50 UI/kg 3 veces por semana, seguida, en caso necesario, de un aumento de la dosis con incrementos de 25 UI/kg (3 veces por semana) hasta alcanzar el objetivo deseado (esto debe realizarse en pasos de al menos cuatro semanas).

Fase de mantenimiento

Durante la fase de mantenimiento, Retacrit puede administrarse 3 veces por semana o, en el caso de la administración por vía subcutánea, una vez por semana o una vez cada 2 semanas.

Se debe realizar un ajuste adecuado de la dosis y de los intervalos de dosis para mantener los valores de hemoglobina en el nivel deseado: hemoglobina entre 10 g/dl y 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/L). La ampliación de los intervalos de dosis puede requerir un aumento de la dosis.

La dosis máxima no debe ser superior a 150 UI/kg 3 veces por semana, 240 UI/kg (hasta un máximo de 20.000 UI) una vez por semana o 480 UI/kg (hasta un máximo de 40.000 UI) una vez cada 2 semanas.

Pacientes adultos sometidos a diálisis peritoneal

Cuando no se pueda conseguir fácilmente un acceso intravenoso, Retacrit se puede administrar por vía subcutánea.

Fase de corrección

La dosis de inicio es de 50 UI/kg 2 veces por semana.

Fase de mantenimiento

La dosis de mantenimiento recomendada es de 25 IU/kg a 50 UI/kg 2 veces por semana en dos inyecciones iguales.

Se debe realizar un ajuste adecuado de la dosis para mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: de 10 g/dl a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/L).

Tratamiento de los pacientes adultos con anemia inducida por la quimioterapia

Los síntomas y las secuelas de la anemia pueden variar con la edad, el sexo y la carga total de la enfermedad; es necesario que el médico evalúe la evolución y el estado clínico del paciente.

Retacrit se debe administrar a los pacientes con anemia (p. ej., concentración de hemoglobina ≤10 g/dl [6,2 mmol/L]).

La dosis de inicio es de 150 UI/kg por vía subcutánea 3 veces por semana.

Alternativamente, Retacrit se puede administrar a una dosis inicial de 450 IU/kg por vía subcutánea una vez por semana.

Se debe realizar un ajuste adecuado de la dosis para mantener los valores de hemoglobina dentro del intervalo de concentración deseado: de 10 g/dl a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/L).

Debido a la variabilidad intrapaciente, pueden observarse ocasionalmente concentraciones individuales de hemoglobina superiores e inferiores al rango de concentración de hemoglobina deseado para un paciente. La variabilidad de la concentración de hemoglobina debe abordarse por medio de la gestión de las dosis, teniendo en cuenta un intervalo de concentración deseado de la hemoglobina comprendido entre 10 g/dl (6,2 mmol/L) y 12 g/dl (7,5 mmol/L). Se debe evitar mantener un nivel sostenido de hemoglobina por encima de 12 g/dl (7,5 mmol/L); a continuación, se proporcionan instrucciones para ajustar adecuadamente la dosis cuando se observen concentraciones de hemoglobina superiores a los 12 g/dl (7,5 mmol/L).

• Si la concentración de hemoglobina ha aumentado al menos en 1 g/dl (0,62 mmol/L) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado ≥40.000 células/µl por encima del valor inicial después de cuatro semanas de tratamiento, la dosis debe mantenerse en 150 UI/kg 3 veces por semana o en 450 UI/kg una vez a la semana.
• Si el aumento de la concentración de hemoglobina es <1 g/dl (<0,62 mmol/L) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor inicial, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg 3 veces por semana. Si después de 4 semanas adicionales de tratamiento con 300 UI/kg 3 veces por semana, la concentración de hemoglobina ha aumentado ≥1 g/dl (0,62 mmol/L) o el recuento de reticulocitos ha aumentado ≥40.000 células/µl, la dosis debe mantenerse en 300 UI/kg 3 veces por semana.
• Si la concentración de hemoglobina ha aumentado <1 g/dl (<0,62 mmol/L) y el recuento de reticulocitos ha aumentado <40.000 células/µl por encima del valor inicial, es poco probable que se obtenga respuesta y debe interrumpirse el tratamiento.

Ajuste de la dosis para mantener concentraciones de hemoglobina entre 10 g/dl y 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/L)

Si la concentración de hemoglobina aumenta más de 2 g/dl (1,25 mmol/L) al mes o si el nivel de concentración de hemoglobina es superior a 12 g/dl (7,5 mmol/L), se debe reducir la dosis de Retacrit entre un 25 y un 50 % aproximadamente.

Si la concentración de hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mmol/L), se debe interrumpir el tratamiento hasta que descienda por debajo de 12 g/dl (7,5 mmol/L) y, a continuación, reanudar el tratamiento con Retacrit a una dosis un 25 % inferior a la dosis anterior.

La pauta de dosificación recomendada se describe en el siguiente diagrama*:

*1 g/dl = 0,62 mmol/l; 12 g/dl = 7,5 mmol.

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con el fin de garantizar que se utiliza la mínima dosis aprobada de Retacrit que permita un control adecuado de los síntomas de la anemia.

El tratamiento con Retacrit debe continuar hasta un mes después de finalizar la quimioterapia.

Tratamiento de pacientes adultos quirúrgicos en programas de donación autóloga previa

Los pacientes ligeramente anémicos (hematocrito de 33 a 39 %) que requieran un predepósito ≥4 unidades de sangre deben recibir tratamiento por vía intravenosa con 600 UI/kg de Retacrit, 2 veces por semana durante las 3 semanas anteriores a la operación. Retacrit se debe administrar después de finalizar la donación de sangre.

Tratamiento de pacientes adultos programados para una cirugía ortopédica mayor

La dosis recomendada es 600 UI/kg de Retacrit administrado por vía subcutánea una vez por semana durante tres semanas (los días −21, −14 y −7) antes de la cirugía y el día de la cirugía.

En los casos en los que haya una necesidad médica de acortar el tiempo de elaboración antes de la cirugía a menos de tres semanas, deberán administrarse 300 UI/kg de Retacrit por vía subcutánea diariamente durante 10 días consecutivos antes de la cirugía, el día de la cirugía y durante cuatro días inmediatamente a partir de ésta.

Si el nivel de hemoglobina alcanza 15 g/dl (9,38 mmol/L),o más alto, durante el periodo preoperatorio, se debe interrumpir la administración de Retacrit y no deberán administrarse más dosis.

Tratamiento de pacientes adultos con SMD de riesgo bajo o intermedio-1

Retacrit se debe administrar a pacientes con anemia sintomática (p. ej., concentración de hemoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/L)).

La dosis de inicio recomendada de Retacrit es de 450 UI/kg (la dosis total máxima es de 40.000 UI) administrada por vía subcutánea una vez a la semana, con no menos de 5 días entre dosis.

Se deben realizar los ajustes de dosis adecuados para mantener las concentraciones de hemoglobina dentro del rango objetivo de 10 g/dl a 12 g/dl (de 6,2 a 7,5 mmol/L). Se recomienda evaluar la respuesta eritroide inicial de 8 a 12 semanas después del inicio del tratamiento. Los aumentos y disminuciones de dosis se deben hacer en un paso de dosificación por vez (ver el diagrama a continuación). Se debe evitar una concentración de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/L).

Aumento de dosis

La dosis no se debe aumentar por encima de un máximo de 1.050 UI/kg (dosis total de 80.000 UI) por semana. Si el paciente pierde la respuesta o la concentración de hemoglobina cae ≥1 g/dl después de la reducción de la dosis, la dosis se debe aumentar en un paso de dosificación. Debe transcurrir un mínimo de 4 semanas entre los aumentos de dosis.

Mantenimiento y disminución de la dosis

Se debe suspender el tratamiento con epoetina zeta cuando la concentración de hemoglobina supere los 12 g/dl (7,5 mmol/L). Una vez que el nivel de hemoglobina es <11 g/dl , el tratamiento se puede reiniciar en el mismo paso de dosificación o en un paso de dosificación inferior según criterio médico. Se debe considerar disminuir la dosis en un paso de dosificación si hay un aumento rápido de la hemoglobina (>2 g/dl durante 4 semanas).

Los síntomas y secuelas de la anemia pueden variar según la edad, el sexo y las comorbilidades médicas; es necesaria una evaluación del médico de la evolución clínica y del estado del paciente de manera individual.

Población pediátrica

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis

Los síntomas y las secuelas de la anemia pueden variar con la edad, el sexo y las enfermedades concomitantes; es necesario que el médico evalúe la evolución y el estado clínico del paciente.

En los pacientes pediátricos, el rango de concentración de hemoglobina recomendado es entre 9,5 g/dl y 11 g/dl (5,9 a 6,8 mmol/L). Retacrit se debe administrar a fin de aumentar la concentración de hemoglobina a un valor no superior a 11 g/dl (6,8 mmol/L). Se debe evitar un aumento de la concentración de hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/L) durante un periodo de cuatro semanas. Si esto ocurre, se debe realizar un ajuste adecuado de la dosis según lo previsto.

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para garantizar que se utiliza la mínima dosis aprobada de Retacrit que permita un control adecuado de la anemia y de los síntomas de la anemia.

El tratamiento con Retacrit se divide en dos fases: la fase de corrección y la fase de mantenimiento.

En los pacientes pediátricos sometidos a hemodiálisis en los que se pueda conseguir fácilmente un acceso intravenoso, es preferible la administración por vía intravenosa.

Fase de corrección

La dosis de inicia es de 50 UI/kg por vía intravenosa, 3 veces por semana.

En caso necesario, aumentar o reducir la dosis en 25 IU/kg (3 veces por semana) hasta alcanzar el intervalo de concentración de hemoglobina deseado entre 9,5 g/dl y 11 g/dl (5,9 a ,8 mmol/L) (esto se debe realizar en pasos de al menos cuatro semanas).

Fase de mantenimiento

Se debe realizar un ajuste adecuado de la dosis para mantener los valores de hemoglobina dentro del intervalo de concentración deseado: entre 9,5 g/dl y 11 g/dl (5,9 a 6,8 mmol/L).

Por lo general, los niños con un peso inferior a 30 kg necesitan dosis de mantenimiento más altas que los niños con un peso superior a 30 kg y que los adultos. Las siguientes dosis de mantenimiento se observaron en los ensayos clínicos tras 6 meses de tratamiento.

Los pacientes pediátricos con unos valores iniciales de hemoglobina muy bajos (<6,8 g/dl o <4,25 mmol/L) pueden necesitar dosis de mantenimiento más altas que los pacientes con unos niveles iniciales de hemoglobina más altos (>6,8 g/dl o >4,25 mmol/L).

Anemia en pacientes con insuficiencia renal crónica antes de comenzar la diálisis o en diálisis peritoneal

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Retacrit en pacientes con insuficiencia renal crónica y anemia antes de comenzar la diálisis o en diálisis peritoneal. Los datos actualmente disponibles sobre el uso subcutáneo de la epoetina alfa en estas poblaciones están descritos en la sección 5.1; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

Tratamiento de pacientes pediátricos con anemia inducida por la quimioterapia

No se ha establecido la seguridad y eficacia de epoetina alfa en pacientes pediátricos que reciben quimioterapia (ver sección 5.1).

Tratamiento de pacientes pediátricos quirúrgicos en programas de predonación autóloga

No se ha establecido la seguridad y eficacia de epoetina alfa en pacientes pediátricos. No se dispone de datos.

Tratamiento de pacientes pediátricos programados para una cirugía ortopédica mayor

No se ha establecido la seguridad y eficacia de epoetina alfa en pacientes pediátricos. No se dispone de datos.

Forma de administración

Se deben tomar precauciones antes de manipular o administrar el medicamento.

Antes de su uso, deje reposar la jeringa de Retacrit hasta que alcance la temperatura ambiente. Esto suele tardar entre 15 y 30 minutos.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica

En pacientes con insuficiencia renal crónica en los que el acceso intravenoso está disponible de forma rutinaria (pacientes sometidos a hemodiálisis), es preferible administrar Retacrit por vía intravenosa.

Cuando el acceso intravenoso no esté disponible fácilmente (pacientes que aún no se han sometido a diálisis o pacientes en diálisis peritoneal), Retacrit se puede administrar como una inyección subcutánea.

Tratamiento de pacientes adultos con anemia inducida por la quimioterapia

Retacrit se debe administrar como una inyección subcutánea.

Tratamiento de pacientes adultos quirúrgicos en programas de predonación autóloga

Retacrit se debe administrar por vía intravenosa.

Tratamiento de pacientes adultos programados para una cirugía ortopédica mayor

Retacrit se debe administrar como una inyección subcutánea.

Tratamiento de pacientes adultos con SMD de riesgo bajo o intermedio-1

Retacrit se debe administrar como una inyección subcutánea.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes pediátricos con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis

En pacientes pediátricos con insuficiencia renal crónica en los que el acceso intravenoso está disponible de forma rutinaria (pacientes sometidos a hemodiálisis), es preferible administrar Retacrit por vía intravenosa.

Administración intravenosa

Administrar durante al menos de 1 a 5 minutos, dependiendo de la dosis total. En los pacientes que se someten a hemodiálisis, puede administrarse una inyección en bolo durante la sesión de diálisis, por medio de un puerto de entrada venoso adecuado en el catéter de diálisis. De forma alternativa, la inyección puede administrarse al final de la sesión de diálisis, por medio de la vía conectada a la aguja de la fístula, seguida de 10 ml de solución isotónica para purgar la vía y garantizar una inyección satisfactoria del producto en la circulación (ver Posología, Pacientes adultos sometidos a hemodiálisis).

Es preferible una administración más lenta en los pacientes que reaccionan al tratamiento con síntomas pseudogripales (ver sección 4.8).

No administre Retacrit por perfusión intravenosa ni conjuntamente con otras soluciones de medicamentos (consultar la sección 6.6 para obtener más información).

Administración subcutánea

Generalmente, no debe excederse un volumen máximo de 1 ml en un lugar de inyección. En caso de volúmenes superiores, debe escogerse más de un lugar para la inyección.

Las inyecciones se administran en los miembros o en la pared abdominal anterior.

En aquellos casos en los que el médico determine que un paciente o cuidador se puede administrar Retacrit por vía subcutánea de forma segura y eficaz por el mismo, se debe proporcionar instrucciones sobre la dosis y administración adecuada.

Al igual que cualquier otro producto inyectable, debe comprobar que no haya partículas en la solución ni cambios de color.

Al final del prospecto encontrará las “Instrucciones sobre cómo inyectarse Retacrit”.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Aquellos pacientes en los que aparece aplasia pura de células rojas (APCR) después del tratamiento con cualquier eritropoyetina no deben recibir Retacrit ni ninguna otra eritropoyetina (ver sección 4.4).

Hipertensión arterial no controlada.

Deben respetarse todas las contraindicaciones asociadas a los programas de predonación autóloga en los pacientes tratados con suplementos de Retacrit.

El uso de Retacrit en los pacientes programados para una cirugía ortopédica mayor que no participan en ningún programa de predonación autóloga está contraindicado en los pacientes con una enfermedad coronaria, arterial periférica, carótida o cerebro vascular grave, incluyendo pacientes con infarto de miocardio recienteo accidente vascular cerebral reciente.

Pacientes quirúrgicos que, por cualquier razón, no pueden recibir profilaxis antitrombótica adecuada.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Información general

En todos los pacientes que reciben epoetina zeta, se debe monitorizar y controlar estrechamente la tensión arterial según sea necesario. La epoetina zeta se deberá emplear con precaución en presencia de hipertensión no tratada, tratada insuficientemente o de difícil control. Puede resultar necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si no puede controlarse la tensión arterial, debe interrumpirse el tratamiento con epoetina zeta.

Se han producido crisis de hipertensión con encefalopatía y convulsiones, que han precisado la atención inmediata de un médico y cuidados médicos intensivos, durante el tratamiento con epoetina zeta en pacientes con tensión arterial previamente normal o baja. Se debe prestar especial atención a las cefaleas repentinas y punzantes de tipo migrañoso como posible signo de advertencia (ver sección 4.8).

La epoetina zeta se debe utilizar con precaución en pacientes con epilepsia, antecedentes de convulsiones o enfermedades asociadas a una predisposición a la actividad convulsiva como, por ejemplo, las infecciones del SNC y las metástasis cerebrales.

La epoetina zeta se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática crónica. No se ha establecido la seguridad de epoetina zeta en pacientes con disfunción hepática.

Se ha observado un aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (EVT) en los pacientes que reciben AEE (ver sección 4.8). Entre ellos se incluyen trombosis y embolias venosas y arteriales (incluso algunas con resultados mortales) como, por ejemplo, la trombosis venosa profunda, la embolia pulmonar, la trombosis de la retina y el infarto de miocardio. Además, se han notificado accidentes cerebrovasculares (incluso infarto cerebral, hemorragia cerebral y ataques isquémicos transitorios).

Se debe sopesar con cuidado el riesgo notificado de estos EVT frente a los beneficios que se derivan del tratamiento con epoetina zeta, en particular en pacientes con factores de riesgo preexistentes para EVT, entre ellos, la obesidad y los antecedentes previos de EVT (p. ej., trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y accidente cerebrovascular).

En todos los pacientes, los niveles de hemoglobina deben ser cuidadosamente controlados debido al posible aumento del riesgo de episodios tromboembólicos y desenlaces mortales, cuando se trata a pacientes que presentan unos niveles de hemoglobina por encima del intervalo de concentración establecido para la indicación de uso.

Durante el tratamiento con epoetina zeta puede producirse un aumento moderado dosis – dependiente en el recuento de plaquetas, dentro de los límites normales. Este incremento desaparece durante el curso del tratamiento continuado. Además, se ha notificado trombocitosis por encima de los límites normales. Se recomienda controlar regularmente el recuento de plaquetas durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

Se deben evaluar y tratar todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, folato o vitamina B12, intoxicación por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre, hemólisis y fibrosis de la médula ósea de cualquier origen) antes de iniciar el tratamiento con epoetina zeta y cuando se decida incrementar la dosis. En la mayoría de los casos, los valores séricos de ferritina caen de forma simultánea con el aumento del hematocrito. Para garantizar una respuesta óptima a la epoetina zeta, deben garantizarse unos depósitos de hierro adecuados y se deben administrar suplementos de hierro si es necesario (ver sección 4.2):

• Para los pacientes con insuficiencia renal crónica se recomienda un aporte complementario de hierro (hierro elemental de 200 a 300 mg/día por vía oral para los adultos y de 100 a 200 mg/día por vía oral para los pacientes pediátricos) si las concentraciones séricas de ferritina se encuentran por debajo de 100 ng/ml.

• Para los pacientes con cáncer se recomiendan suplementos de hierro (hierro elemental de 200 a 300 mg/día por vía oral) si la saturación de transferrina se encuentra por debajo del 20 %.

• Para los pacientes en un programa de predonación autóloga, deben administrarse suplementos de hierro (hierro elemental de 200 mg/día por vía oral) varias semanas antes de iniciar el depósito previo autólogo, a fin de alcanzar unos depósitos de hierro altos antes de comenzar el tratamiento con epoetina zeta y durante todo el transcurso del tratamiento con epoetina zeta.

• Para los pacientes programados para una cirugía ortopédica mayor, se debe administrar suplementos de hierro (hierro elemental de 200 mg/día por vía oral) durante todo el transcurso del tratamiento con epoetina zeta. Si es posible, la administración de suplementos de hierro se debe iniciar antes de empezar el tratamiento con epoetina zeta a fin de conseguir unos depósitos de hierro suficientes.

Muy raramente, se ha observado la aparición o la exacerbación de una porfiria en pacientes tratados con epoetina zeta. La epoetina zeta debe utilizarse con precaución en los pacientes con porfiria.

Se han observado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser potencialmente mortales o mortales, asociadas al tratamiento con epoetinas. Se han observado casos más graves con la administración de epoetinas de acción prolongada.

En el momento de la prescripción, se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas y vigilarles estrechamente por si aparecen reacciones cutáneas. Si aparecen signos y síntomas que sugieran estas reacciones, se debe retirar inmediatamente Retacrit y considerar un tratamiento alternativo.

Si el paciente ha presentado una reacción cutánea grave como SSJ o NET debido al uso de Retacrit, el tratamiento con Retacrit no debe reanudarse nunca más en ese paciente.

Para mejorar la trazabilidad de los AEE, la marca comercial y el número de lote del AEE administrado debe anotarse (o indicarse) claramente en el expediente del paciente.

El cambio de un AEE a otro en los pacientes debe realizarse siempre bajo una supervisión apropiada.

Aplasia pura de células rojas (APCR)

La APCR mediada por anticuerpos se ha descrito después de meses o años de tratamiento con epoetinas. También se han notificado casos en pacientes con hepatitis C tratados con interferón y ribavirina, cuando se usan AEE concomitantemente. No se ha aprobado la epoetina zeta para el tratamiento de la anemia asociada a hepatitis C.

En los pacientes que presentan una falta repentina de la eficacia, caracterizada por un descenso de la hemoglobina (1 a 2 g/dl al mes) con un aumento de la necesidad de transfusiones, se deberá realizar un recuento de reticulocitos e investigar las causas típicas de la ausencia de respuesta (p. ej., deficiencia de hierro, folato o vitamina B12, intoxicación por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre, hemólisis y fibrosis de la médula ósea de cualquier origen).

Una disminución paradójica de la hemoglobina y la aparición de anemia grave asociada a recuentos bajos de reticulocitos conllevarán la suspensión del tratamiento con epoetina zeta y la realización de análisis de anticuerpos anti-eritropoyetina. También debe plantearse una exploración de la médula ósea para el diagnóstico de una APCR.

No debe iniciarse una terapia con otro AEE debido al riesgo de reacción cruzada.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal crónica

En los pacientes con insuficiencia renal crónica que reciben tratamiento con epoetina zeta, los niveles de hemoglobina deben ser medidos regularmente hasta que se alcance un nivel estable y, posteriormente, de manera periódica.

En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la tasa de aumento de la hemoglobina deberá ser de aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/L) al mes y no deberá ser superior a 2 g/dl (1,25 mmol/L) al mes, a fin de minimizar los riesgos de un aumento de la hipertensión.

En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la concentración de mantenimiento de la hemoglobina no debe exceder el límite superior del intervalo de la concentración de hemoglobina tal como se recomienda en la sección 4.2. En los ensayos clínicos, se observó un aumento del riesgo de muerte y de acontecimientos cardiovasculares graves cuando se administraron AEE para lograr un nivel de concentración de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/L).

Los ensayos clínicos controlados no han demostrado beneficios clínicos significativos atribuibles a la administración de epoetinas cuando la concentración de hemoglobina se aumenta más allá del valor necesario para controlar los síntomas de la anemia y para evitar la transfusión de sangre.

Hay que tener precaución con el aumento gradual de la dosis de Retacrit en los pacientes con insuficiencia renal crónica, ya que las dosis acumulativas elevadas de epoetina se pueden asociar a un aumento del riesgo de mortalidad y de episodios cardiovasculares y cerebrovasculares graves. En los pacientes con una respuesta de la hemoglobina deficiente a las epoetinas, se deben considerar explicaciones alternativas para la respuesta deficiente (ver las secciones 4.2 y 5.1).

Se debe vigilar con regularidad a los pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con epoetina zeta para detectar la pérdida de eficacia, definida como la ausencia o la disminución de la respuesta al tratamiento con epoetina zeta en pacientes que anteriormente respondieron a dicho tratamiento. Se caracteriza por un descenso continuo de la hemoglobina a pesar del aumento de la dosis de epoetina zeta (ver sección 4.8).

Es posible que algunos pacientes con intervalos de administración de epoetina zeta más prolongados (superiores a una por semana) no mantengan unas concentraciones adecuadas de hemoglobina (ver sección 5.1) y puedan necesitar un aumento de la dosis de epoetina zeta. Se debe vigilar periódicamente la concentración de hemoglobina.

En los pacientes sometidos a hemodiálisis se han producido trombosis de la fístula arteriovenosa, especialmente en los que tienen una tendencia a la hipotensión o en aquellos cuyas fístulas arteriovenosas presentan complicaciones (por ejemplo, estenosis, aneurismas, etc.). En estos pacientes se recomienda un examen temprano de la fístula y profilaxis para la trombosis mediante, por ejemplo, la administración de ácido acetilsalicílico.

En casos aislados se ha observado hiperpotasemia, aunque no se ha establecido su causalidad. En los pacientes con insuficiencia renal crónica deben monitorizarse los electrólitos en el suero. Si se detecta una mayor o elevada concentración sérica de potasio, además del adecuado tratamiento de la hiperpotasemia, deberá interrumpirse la administración de epoetina zeta hasta que la concentración sérica de potasio se haya corregido.

Durante el transcurso del tratamiento con epoetina zeta se requiere con frecuencia un aumento de la dosis de heparina, como consecuencia del aumento del hematocrito. Es posible la oclusión del sistema de diálisis si la heparinización no es óptima.

Teniendo en cuenta la información disponible hasta la fecha, la corrección de la anemia con epoetina zeta en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se han sometido a diálisis no acelera la velocidad de progresión de la insuficiencia re­nal.

Tratamiento de los pacientes con anemia inducida por la quimioterapia

En los pacientes con cáncer que reciben tratamiento con epoetina zeta, los niveles de hemoglobina deben ser medidos regularmente hasta que se alcance un nivel estable y, posteriormente, de manera periódica.

Las epoetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de los glóbulos rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad de células tumorales. Al igual que con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que las epoetinas puedan estimular el crecimiento de los tumores.

No se puede excluir el papel de los agentes estimulantes de la eritropoyesis en la progresión del tumor o en la disminución de la supervivencia libre de progresión. En los ensayos clínicos controlados, el uso de epoetina zeta y de otros agentes estimulantes de la eritropoyesis se ha asociado a una disminución del control tumoral locorregional o una disminución de la supervivencia global:

• Disminución del control locorregional en los pacientes con cáncer avanzado de cabeza y cuello que reciben radioterapia cuando se administra para lograr un nivel de concentración de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/L).

• Acortamiento de la supervivencia global y un aumento de las muertes atribuidas a la progresión de la enfermedad a los 4 meses en pacientes con cáncer de mama metastásico que reciben quimioterapia cuando se administra para lograr un nivel de concentración de hemoglobina de 12 a 14 g/dl (7,5 a 8,7 mmol/L).

• Aumento del riesgo de muerte cuando se administra para lograr un nivel de concentración de hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/L) en los pacientes con enfermedad maligna activa que no reciben ni quimioterapia ni radioterapia. Los AEE no están indicados en esta población de pacientes.

• Aumento observado del 9 % del riesgo de progresión de la enfermedad o de muerte en el grupo de epoetina zeta y tratamiento de referencia a partir de un análisis primario, y un aumento del riesgo del 15 % que no se puede descartar estadísticamente en pacientes con cáncer de mama metastásico que reciben quimioterapia cuando se administra para lograr un nivel de concentración de hemoglobina de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l).

Teniendo en cuenta lo anterior, en algunas situaciones clínicas, la transfusión de sangre debe ser el tratamiento de elección para la anemia en pacientes con cáncer. La decisión de administrar tratamiento con eritropoyetina recombinante deberá basarse en la evaluación de la relación beneficio/riesgo, en la que se tendrá en consideración a cada paciente individualmente, así como el contexto clínico específico. Los factores que deben considerarse en esta evaluación son el tipo de tumor y su estadio, el grado de anemia, la esperanza de vida, el entorno en el que el paciente está siendo tratado y la preferencia del paciente (ver sección 5.1).

En los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, las dos o tres semanas que transcurren entre la administración de agentes estimulantes de la eritropoyesis y la aparición de los glóbulos rojos inducidos por eritropoyetina se debe tener en cuenta al evaluar si el tratamiento con epoetina zeta es adecuado (paciente con riesgo de recibir una transfusión).

Pacientes quirúrgicos en programas de predonación autóloga

Deben respetarse todas las advertencias y precauciones especiales asociadas a los programas de predonación autóloga, especialmente el reemplazo sistemático de volumen.

Pacientes programados para una cirugía ortopédica mayor

En el entorno periquirúrgico se deben aplicar siempre las buenas prácticas de tratamiento sanguíneo.

Los pacientes programados para una cirugía mayor ortopédica deberían recibir una adecuada profilaxis antitrombótica, ya que los sucesos trombóticos y vasculares pueden ocurrir en pacientes con cirugía, especialmente en aquellos pacientes con enfermedad vascular subyacente. Además, debe tenerse especial precaución en pacientes con predisposición para desarrollar TVP. Por otra parte, en pacientes con una hemoglobina basal >13 g/dl (>8,1 mmol/L), no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con epoetina zeta pueda estar asociado con un riesgo incrementado de sucesos vasculares/trom­bóticos postoperativos. Por lo tanto, la epoetina zeta no debería emplearse en pacientes con una hemoglobina basal >13 g/dl (>8,1 mmol/L).

Este medicamento contiene fenilalanina. Puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con epoetina zeta altere el metabolismo de otros medicamentos.

Los medicamentos que reducen la eritropoyesis pueden reducir la respuesta a la epoetina zeta.

Puesto que la ciclosporina se une a las células sanguíneas rojas, existe la posibilidad de interacción farmacológica. Si la epoetina zeta se administra de forma concomitante con ciclosporina, deben controlarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y ajustar su dosis según la elevación del hematocrito.

No existen evidencias que indiquen una interacción entre la epoetina zeta y el factor estimulante de colonias de granulocitos (Granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF) o el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (Granulocyte macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) en lo que respecta a la diferenciación hematológica o la proliferación de muestras de biopsia de tumor in vitro.

En pacientes adultas con cáncer de mama metastásico, la administración conjunta subcutánea de 40.000 UI/ml de epoetina zeta con trastuzumab 6 mg/kg no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de trastuzumab.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o son limitados relativos al uso de epoetina zeta en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Por consiguiente, la epoetina zeta debe utilizarse en el embarazo solo si los posibles beneficios superan los riesgos potenciales para el feto. No se recomienda el uso de epoetina zeta en las pacientes quirúrgicas embarazadas que participen en un programa de predonación autóloga.

Lactancia

Se desconoce si la epoetina zeta exógena se excreta en la leche materna. La epoetina zeta debe usarse con precaución en las mujeres en periodo de lactancia. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Retacrit tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

No se recomienda el uso de epoetina zeta en las pacientes quirúrgicas en periodo de lactancia que participen en un programa de predonación autóloga.

Fertilidad

No existen estudios que evalúen el efecto potencial de la epoetina zeta en la fertilidad masculina o femenina.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La influencia de Retacrit sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa más frecuente durante el tratamiento con epoetina zeta es un aumento dosis-dependiente de la tensión arterial o un empeoramiento de una hipertensión existente. Debe realizarse un control de la tensión arterial, sobre todo al comienzo del tratamiento (ver sección 4.4).

Las reacciones adversas del medicamento ocurridas con más frecuencia observadas en los ensayos clínicos con epoetina zeta son diarrea, náuseas, vómitos, pirexia y cefalea. La aparición de un cuadro pseudogripal puede tener lugar especialmente al comienzo del tratamiento.

Se ha notificado congestión en el tracto respiratorio, que incluyen eventos de congestión en el trato respiratorio superior, congestión nasal y nasofaringitis, en estudios con intervalos de dosis más largos, en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se han sometido a diálisis,.

Se ha observado un aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (EVT) en los pacientes que reciben AEE (ver sección 4.4).

Lista tabulada de reacciones adversas

De un total de 3.417 sujetos en 25 estudios aleatorizados doble ciego y controlados con placebo o con el tratamiento de referencia, se evaluó el perfil de seguridad global de la epoetina alfa en 2.094 sujetos anémicos. Se incluyó a 228 sujetos con IRC tratados con epoetina alfa en 4 estudios de la insuficiencia renal crónica (2 estudios en prediálisis [n = 131 sujetos con IRC expuestos] y 2 en diálisis [n = 97 sujetos con IRC expuestos]; 1.404 sujetos expuestos con cáncer en 16 estudios de la anemia debida a la quimioterapia; 147 sujetos expuestos en 2 estudios de la donación de sangre autóloga; 213 sujetos expuestos en 1 estudio en período periquirúrgico, y 102 sujetos expuestos en 2 estudios de SMD. Las reacciones adversas al medicamento notificadas por ≥ 1% de los sujetos tratados con epoetina alfa en estos ensayos se muestran en la tabla siguiente.

Estimación de la frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida ( no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

1 Frecuente en diálisis

2 Incluye acontecimientos arteriales y venosos, mortales y no mortales, tales como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, trombosis de la retina, trombosis arterial (incluso infarto de miocardio), accidentes cerebrovasculares (incluso infarto cerebral y hemorragia cerebral), ataques isquémicos transitorios y trombosis de la derivación arteriovenosa (incluido el equipo de diálisis) y trombosis en aneurismas de una derivación arteriovenosa.

3 Abordado en la subsección siguiente o en la sección 4.4

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad, incluidos casos de erupción cutánea (entre ellos urticaria), reacciones anafilácticas y edema angioneurótico (ver sección 4.4).

Se han observado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y necrólisis epidérmica tóxica (NET), que pueden ser potencialmente mortales o mortales, con la administración de epoetinas (ver sección 4.4.).

Durante el tratamiento con epoetina zeta en pacientes con tensión arterial normal o baja previamente se han producido crisis hipertensivas con encefalopatía y convulsiones, que han precisado la atención inmediata de un médico y cuidados médicos intensivos. Debe prestarse una atención especial a las cefaleas repentinas y punzantes de tipo migrañoso como posible signo de advertencia (ver sección 4.4).

Se ha notificado raramente aplasia pura de células rojas mediada por anticuerpos en <1/10.000 casos por año-paciente después de meses o años de tratamiento con epoetina zeta (ver sección 4.4). Se han notificado más casos con la vía de administración subcutánea (SC) en comparación con la vía IV.

Pacientes adultos con SMD de riesgo bajo o intermedio-1

En el estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico 4 (4,7%) los pacientes experimentaron EVT (muerte súbita, accidente cerebrovascular isquémico, embolia y flebitis). Todos los EVT se produjeron en el grupo de epoetina alfa y en las primeras 24 semanas del estudio. Tres fueron EVT confirmados y en el caso restante (muerte súbita), el acontecimiento tromboembólico no se confirmó. Dos pacientes tenían factores de riesgo significativos (fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y tromboflebitis).

Población pediátrica con insuficiencia renal crónica sometida a hemodiálisis

La exposición de pacientes pediátricos con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis en los ensayos clínicos y en la experiencia posterior a la comercialización es limitada. En esta población no se notificaron reacciones adversas específicamente pediátricas no citadas previamente en la tabla anterior ni ninguna que no fuera compatible con la enfermedad subyacente.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

El margen terapéutico de la eritropoyetina es muy amplio. La sobredosis de eritropoyetina puede producir efectos que representan extensiones de los efectos farmacológicos de la hormona. Puede realizarse una flebotomía si se producen niveles excesivamente elevados de hemoglobina y debe proporcionarse medidas de apoyo adicional según resulte necesario.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros preparados antianémicos, eritropoyetina

Código ATC: B03XA01

Retacrit es un medicamento biosimilar. Se puede obtener información detallada en el sitio web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

Mecanismo de acción

La eritropoyetina (EPO) es una hormona glucoproteica producida principalmente por el riñón en respuesta a la hipoxia y es el principal regulador de la producción de células rojas sanguíneas. La EPO participa en todas las fases de desarrollo eritroide y ejerce su efecto principal al nivel de los precursores eritroides. Una vez que la EPO se fija a su receptor en la superficie celular, activa vías de transducción de señales que interfieren con la apoptosis y estimulan la proliferación de células eritroides. La EPO humana recombinante (epoetina zeta), expresada en células de ovario de hámster chino, tiene una secuencia de 165 aminoácidos idéntica a la de la EPO urinaria humana; ambas son indistinguibles basándose en los análisis funcionales. El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32.000 a 40.000 daltons.

La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de glóbulos rojos. Se pueden expresar receptores de eritropoyetina en la superficie de diversas células tumorales.

Efectos farmacodinámicos

Voluntarios sanos

Tras dosis únicas (20.000 a 160.000 UI por vía subcutánea) de epoetina alfa, se observó una respuesta dependiente de la dosis para los marcadores farmacodinámicos investigados, entre ellos, reticulocitos, células rojas sanguíneas y hemoglobina. Se observó un perfil definido de concentración-tiempo con máximo y regreso a la línea basal para los cambios en el porcentaje de reticulocitos. Para las células rojas sanguíneas y la hemoglobina se observó un perfil menos definido. En general, todos los marcadores farmacodinámicos aumentaron de forma lineal con la dosis, alcanzando una respuesta máxima a los niveles de dosis más elevados.

Posteriores estudios farmacodinámicos exploraron 40.000 UI una vez por semana frente a 150 UI/kg 3 veces por semana. Pese a las diferencias en los perfiles de concentración-tiempo, la respuesta farmacodinámica (determinada por los cambios del porcentaje de reticulocitos, hemoglobina y células rojas sanguíneas totales) fue similar entre estas pautas. Otros estudios adicionales compararon la pauta de 40.000 UI de epoetina alfa una vez por semana con dosis cada dos semanas que oscilaron entre 80.000 y 120.000 UI por vía subcutánea. En conjunto, basándose en los resultados de estos estudios farmacodinámicos en sujetos sanos, la pauta posológica de 40.000 UI una vez por semana parece ser más eficaz para la producción de glóbulos rojos que las pautas cada dos semanas, pese a una similitud observada en la producción de reticulocitos en las pautas semanal y cada dos semanas.

Insuficiencia renal crónica

Se ha demostrado que la epoetina alfa estimula la eritropoyesis en pacientes anémicos con IRC, incluso los pacientes en diálisis y prediálisis. La primera prueba de una respuesta a la epoetina alfa es un aumento del recuento de reticulocitos en el plazo de 10 días, seguido de un aumento del recuento de células rojas, la hemoglobina y el hematocrito, habitualmente en el plazo de 2 a 6 semanas. La respuesta de la hemoglobina varía entre pacientes y puede verse afectada por las reservas de hierro y la presencia de problemas médicos simultáneos.

Anemia inducida por la quimioterapia

La epoetina alfa administrada 3 veces por semana o una vez por semana ha demostrado aumentar la hemoglobina y reducir las necesidades de transfusión después del primer mes de tratamiento en pacientes anémicos con cáncer que recibían quimioterapia.

En un estudio que comparó las pautas posológicas de 150 UI/kg 3 veces por semana y 40.000 UI una vez por semana en sujetos sanos y en sujetos anémicos con cáncer, los perfiles temporales de los cambios del porcentaje de reticulocitos, la hemoglobina y las células rojas sanguíneas totales fueron similares entre ambas pautas posológicas, tanto en sujetos sanos como en los anémicos con cáncer. Las AUC de los respectivos parámetros farmacodinámicos fueron similares entre las pautas posológicas de 150 UI/kg 3 veces por semana y 40.000 UI una vez por semana en sujetos sanos y también en sujetos anémicos con cáncer.

Pacientes quirúrgicos adultos en un programa de predonación autóloga

Se ha demostrado que la epoetina alfa estimula la producción de glóbulos rojos con el fin de aumentar la extracción de sangre autóloga y limitar el descenso de la hemoglobina en pacientes adultos programados para una cirugía mayor que no se espera que predepositen sus necesidades preoperatorias completas de sangre. Los mayores efectos se observan en los pacientes con hemoglobina baja (≤13 g/dl ; 8,1 mmol/L).

Tratamiento de pacientes adultos programados para una cirugía ortopédica mayor

En los pacientes programados para una cirugía ortopédica mayor con una hemoglobina antes del tratamiento >10 a ≤13 g/dl , la epoetina alfa ha demostrado reducir el riesgo de recibir alotransfusiones y facilitar la recuperación eritroide (aumento de los niveles de hemoglobina y hematocrito y de los recuentos de reticulocitos).

Eficacia clínica y seguridad

Insuficiencia renal crónica

La epoetina alfa se ha estudiado en ensayos clínicos en pacientes adultos anémicos con IRC, incluyendo pacientes sometidos a hemodiálisis y prediálisis, para tratar la anemia y mantener el hematocrito dentro de un intervalo de concentración deseado del 30 al 36 %.

En los ensayos clínicos a dosis iniciales de 50 a 150 UI/kg, tres veces por semana, aproximadamente el 95 % de todos los pacientes respondieron con un aumento clínicamente significativo del hematocrito. Tras aproximadamente dos meses de tratamiento, prácticamente todos los pacientes podían prescindir de las transfusiones. Una vez alcanzado el hematocrito deseado, la dosis de mantenimiento se individualizó para cada paciente.

En los tres ensayos clínicos más extensos realizados en pacientes adultos en diálisis, la mediana de la dosis de mantenimiento necesaria para mantener el hematocrito entre el 30 y el 36 % fue de aproximadamente 75 UI/kg 3 veces por semana.

En un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo de la calidad de vida en pacientes con IRC sometidos a hemodiálisis, se demostró una mejoría clínica y estadísticamente significativa en los pacientes tratados con epoetina alfa en comparación con el grupo del placebo al determinar la fatiga, los síntomas físicos, las relaciones y la depresión (cuestionario de la enfermedad renal) tras seis meses de tratamiento. Los pacientes del grupo tratado con epoetina alfa se inscribieron también en un estudio abierto de ampliación que demostró mejoras en su calidad de vida que se mantuvieron durante 12 meses adicionales.

Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se han sometido a diálisis

En los ensayos clínicos realizados en pacientes con IRC no sometidos a diálisis tratados con epoetina alfa, la duración media del tratamiento fue de casi cinco meses. Estos pacientes respondieron al tratamiento con epoetina alfa de forma similar a la observada en los pacientes sometidos a diálisis. Los pacientes con IRC no sometidos a diálisis demostraron un incremento sotenido dosis-dependiente del hematocrito cuando se administró epoetina alfa por vía intravenosa o subcutánea. Se observaron tasas similares de aumento del hematocrito cuando se administró epoetina alfa por cualquiera de las dos vías. Además, se demostró que las dosis de epoetina alfa de 75 a 150 UI/kg por semana mantienen hematocritos del 36 al 38 % hasta seis meses.

En 2 estudios con una intervalos de dosis de epoetina alfa más largos (3 veces por semana, una vez por semana, una vez cada 2 semanas y una vez cada 4 semanas), algunos pacientes con intervalos de dosis más largos no mantuvieron niveles adecuados de hemoglobina y alcanzaron los criterios de retirada por hemoglobina definidos en el protocolo (0% en el grupo de una vez por semana, 3,7 % en el de una vez cada dos semanas y 3,3 % en el de una vez cada cuatro semanas).

En un ensayo prospectivo aleatorizado (CHOIR) se evaluó a 1.432 pacientes anémicos con insuficiencia renal crónica que no se estaban sometiendo a diálisis. Se asignó a los pacientes a un tratamiento con epoetina alfa con el objetivo de mantener un nivel de hemoglobina de 13,5 g/dl (superior al nivel de concentración de hemoglobina recomendado) o de 11,3 g/dl . Se produjo un acontecimiento cardiovascular importante (muerte, infarto de miocardio, ictus u hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva) en 125 (18 %) de los 751 pacientes en el grupo de más hemoglobina en comparación con 97 (14 %) en los 717 pacientes del grupo de menos hemoglobina (cociente de riesgos instantáneos [CRI] 1,3, IC del 95 %: 1,0, 1,7, p = 0,03).

Se han realizado análisis agrupados a posteriori de estudios clínicos de agentes estimulantes de la eritropoyesis en pacientes con insuficiencia renal crónica (sometidos o no a diálisis, en pacientes diabéticos y no diabéticos). Se observó una tendencia hacia mayores estimaciones de riesgo de mortalidad por todas las causas y episodios cardiovasculares y cerebrovasculares asociadas a mayores dosis acumulativas de agentes estimulantes de la eritropoyesis independientemente del estado de diabetes o diálisis (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Tratamiento de pacientes con anemia inducida por la quimioterapia

La epoetina alfa se ha estudiado en ensayos clínicos en pacientes adultos anémicos con cáncer con tumores linfáticos y sólidos y en pacientes con diversas pautas quimioterapéuticas, entre ellas pautas con platinos y sin platinos. En estos ensayos, la epoetina alfa administrada 3 veces por semana y una vez por semana demostró aumentar la hemoglobina y reducir las necesidades de transfusión después del primer mes de tratamiento en pacientes anémicos con cáncer. En algunos estudios, la fase doble ciego fue seguida de una fase abierta durante la cual todos los pacientes recibieron epoetina alfa y se observó un mantenimiento del efecto.

Las pruebas disponibles sugieren que los pacientes con neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos responden de forma equivalente al tratamiento con epoetina alfa, y que los pacientes con o sin infiltración tumoral de la médula ósea responden de forma equivalente al tratamiento con epoetina alfa. La intensidad similar de la quimioterapia en los grupos de epoetina alfa y placebo en los ensayos de quimioterapia se demostró por un área bajo la curva de neutrófilos-tiempo similar en los pacientes tratados con epoetina alfa y en los pacientes tratados con placebo, así como por una proporción similar de pacientes en los grupos tratados con epoetina alfa y con placebo cuyos recuentos absolutos de neutrófilos descendieron por debajo de 1.000 y 500 células/μL.

En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo realizado en 375 pacientes anémicos con diversas neoplasias malignas no mieloides que recibieron quimioterapia sin platino, hubo una reducción significativa de las secuelas relacionadas con la anemia (p. ej., fatiga, disminución de la energía y reducción de la actividad), que se midieron mediante los siguientes instrumentos y escalas: Escala general de la evaluación funcional del tratamiento del cáncer-anemia (FACT-An), escala de fatiga FACT-An y escala lineal analógica del cáncer (CLAS). Otros dos ensayos clínicos más pequeños, aleatorizados y controlados con placebo no mostraron una mejora significativa de los parámetros de calidad de vida en la escala EORTC-QLQ-C30 o en la CLAS, respectivamente.

Se han examinado la supervivencia y la progresión de los tumores en cinco ensayos controlados, a gran escala y con un total de 2.833 pacientes, de los cuales cuatro fueron ensayos doble ciego y controlados con placebo y uno fue un ensayo abierto. En los ensayos se incluyó a pacientes que recibían quimioterapia (dos ensayos) o se usaron poblaciones de pacientes en las que no están indicados los estimuladores de la eritropoyesis: anemia en los pacientes con cáncer que no reciben quimioterapia, y pacientes con cáncer de cabeza y cuello que reciben radioterapia. El nivel deseado de la concentración de hemoglobina en dos ensayos fue >13 g/dl (8,1 mmol/L); en los tres ensayos restantes de 12 a 14 g/dl (7,5 a 8,7 mmol/L). En el ensayo abierto no hubo ninguna diferencia en la supervivencia global entre los pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante y los del grupo de control. En los cuatro ensayos controlados con placebo, los ´Hazard Ratio´ de supervivencia global variaron entre 1,25 y 2,47 a favor de los grupos de control. Estos ensayos han demostrado un exceso de mortalidad concluyente, inexplicado y estadísticamente significativo en los pacientes que sufren anemia asociada a diversos tipos frecuentes de cáncer que recibieron eritropoyetina humana recombinante, en comparación con los grupos de control. El resultado de supervivencia global en los ensayos clínicos no se pudo explicar satisfactoriamente por las diferencias en la incidencia de trombosis y las complicaciones relacionadas entre los pacientes que recibieron eritropoyetina humana recombinante y los del grupo de control.

Se ha realizado también un análisis de datos, al nivel de los pacientes, de más de 13.900 pacientes con cáncer (quimioterapia, radioterapia, quimiorradioterapia o sin tratamiento), que participaron en 53 ensayos clínicos controlados involucrando a varias epoetinas. El metaanálisis de los datos de supervivencia global produjo una ´Hazard Ratio´ puntual de 1,06 a favor de los controles (IC 95 %: 1,00, 1,12; 53 ensayos clínicos y 13.933 pacientes); y en el caso de los pacientes con cáncer que recibieron quimioterapia, la ´Hazard ratio´ de supervivencia global fue de 1,04 (IC 95 %: 0,97, 1,11; 38 ensayos clínicos y 10.441 pacientes). Los metaanálisis también indican de manera concluyente un aumento significativo del riesgo relativo de episodios tromboembólicos en los pacientes con cáncer que recibieron eritropoyetina humana recombinante (ver sección 4.4).

Se realizó un ensayo aleatorizado, abierto y multicéntrico en 2.098 mujeres con anemia y cáncer de mama metastásico que habían recibido quimioterapia de primera o segunda línea. Se trataba de un estudio de no inferioridad diseñado para descartar un aumento del riesgo del 15 % de progresión tumoral o muerte con epoetina alfa y tratamiento estándar frente a tratamiento estandar sólo.En el momento del cortede datos clínico, la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) según la evaluación por parte del investigador fue de 7,4 meses en cada grupo (HR 1,09, IC del 95 %: 0,99, 1,20), lo que indicó que no se había alcanzado el objetivo del ensayo.Hubo significativamente menos pacientes que recibieron transfusiones de glóbulos rojos en el grupo de epoetina alfa y tratamiento estandar (5,8 % frente a 11,4 %); sin embargo, hubo significativamente más pacientes con episodios vasculares trombóticos en el grupo de epoetina alfa y tratamiento estandar (2,8 % frente a 1,4 %). En el análisis final, se notificaron 1.653 muertes. La mediana de supervivencia global en el grupo de epoetina alfa más el tratamiento estándar fue de 17,8 meses en comparación con 18,0 meses en el grupo de sólo tratamiento estándar (HR 1,07, IC 95%: 0,97, 1,18). La mediana del tiempo transcurrido hasta la progresión (TTP) basada en la progresión de la enfermedad (PE) determinada por el investigador fue de 7,5 meses en el grupo de la epoetina alfa más tratamiento estándar y 7,5 meses en el grupo de tratamiento estándar (HR 1,099, IC 95%: 0,998, 1,210). La mediana de TTP basada en la PE determinado por el IRC fue de 8,0 meses en el grupo de la epoetina alfa más el tratamiento estándar y 8,3 meses en el grupo de tratamiento estándar (HR 1,033, IC 95%:0,924, 1,156).

Programa de predonación autóloga

El efecto de la epoetina alfa para facilitar la donación autóloga de sangre en pacientes con hematocritos bajos (≤39 % y sin anemia subyacente debida a deficiencia de hierro) programados para cirugía ortopédica mayor se evaluó en un estudio doble ciego y controlado con placebo realizado en 204 pacientes, y en un estudio con enmascaramiento único y controlado con placebo realizado en 55 pacientes.

En el estudio doble ciego, se trató a los pacientes con epoetina alfa 600 UI/kg o placebo por vía intravenosa una vez al día cada 3 o 4 días durante 3 semanas (un total de 6 dosis). En promedio, los pacientes tratados con epoetina alfa pudieron predepositar un número significativamente mayor de unidades de sangre (4,5 unidades) que los pacientes tratados con placebo (3,0 unidades).

En el estudio con enmascaramiento único, se trató a los pacientes con epoetina alfa 300 UI/kg o 600 UI/kg o placebo por vía intravenosa una vez al día cada 3 o 4 días durante 3 semanas (un total de 6 dosis). Los pacientes tratados con epoetina alfa pudieron predepositar también un número significativamente mayor de unidades de sangre (epoetina alfa 300 UI/kg = 4,4 unidades, epoetina alfa 600 UI/kg = 4,7 unidades) que los pacientes tratados con placebo (2,9 unidades).

El tratamiento con epoetina alfa redujo el riesgo de exposición a sangre alogénica en un 50 % en comparación con los pacientes que no recibieron epoetina alfa.

Cirugía ortopédica mayor programada

El efecto de la epoetina alfa (300 UI/kg o 100 UI/kg) sobre la exposición a alotransfusión de sangre se evaluó en un ensayo clínico doble ciego y controlado con placebo en pacientes adultos sin deficiencia de hierro programados para una cirugía ortopédica mayor de cadera o rodilla. Se administró epoetina alfa por vía subcutánea durante 10 días antes de la intervención, el día de la intervención y durante 4 días después de la intervención. Se estratificó a los pacientes en función de su hemoglobina inicial (≤10 g/dl , >10 a ≤13 g/dl y >13 g/dl ).

La epoetina alfa 300 UI/kg redujo significativamente el riesgo de transfusión alogénica en los pacientes con un nivel de hemoglobina previo al tratamiento de >10 a ≤13 g/dl . El 16 % de los pacientes tratados con epoetina alfa 300 UI/kg, el 23 % de los tratados con epoetina alfa 100 UI/kg y el 45 % de los tratados con placebo requirieron transfusión.

En un ensayo abierto de grupos paralelos en sujetos adultos sin deficiencia de hierro con un nivel de hemoglobina previo al tratamiento de ≥10 a ≤13 g/dl programados para una cirugía ortopédica mayor de cadera o rodilla, se comparó la epoetina alfa 300 UI/kg por vía subcutánea durante 10 días antes de la intervención, el día de la intervención y durante 4 días después de la intervención con epoetina alfa 600 UI/kg por vía subcutánea una vez por semana durante 3 semanas antes de la intervención y el día de la intervención.

Desde el pretratamiento hasta antes de la intervención, el aumento medio de la hemoglobina en el grupo de 600 UI/kg semanales (1,44 g/dl ) fue el doble que el observado en el grupo de 300 UI/kg diarias (0,73 g/dl ). Los niveles medios de hemoglobina fueron similares para ambos grupos de tratamiento durante todo el periodo posquirúrgico.

La respuesta eritropoyética observada en ambos grupos de tratamiento dio lugar a tasas de transfusión similares (16 % en el grupo de 600 UI/kg semanales y 20 % en el grupo de 300 UI/kg diarias).

Tratamiento de pacientes adultos con SMD de riesgo bajo o intermedio-1

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y multicéntrico evaluó la eficacia y la seguridad de la epoetina alfa en pacientes anémicos adultos con SMD de riesgo bajo o intermedio-1.

Los pacientes se estratificaron al cribado por el nivel de eritropoyetina sérica (EPOs) y el estado previo a la transfusión. Las características clave al inicio del estudio para el estrato < 200 mU/ml se muestran en la tabla a continuación.

La respuesta eritroide se definió según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional (GTI) 2006 como un aumento de la hemoglobina ≥ 1,5 g/dl desde el inicio del estudio o una reducción de las unidades de GR transfundidas en un número absoluto de al menos 4 unidades cada 8 semanas comparado con las 8 semanas previas al inicio del estudio, y una duración de respuesta de al menos 8 semanas.

La respuesta eritroide durante las primeras 24 semanas del estudio se comprobó en 27/85 (31,8%) de los pacientes en el grupo de epoetina alfa comparado con 2/45 (4,4%) de los pacientes en el grupo placebo (p < 0,001). Todos los pacientes que respondieron estaban en el estrato con EPOs < 200 mU/ml durante el cribado. En ese estrato, 20/40 (50%) pacientes sin transfusiones previas mostraron una respuesta eritroide durante las primeras 24 semanas, comparado con 7/31 (22,6%) pacientes con transfusiones previas (dos pacientes con transfusión previa alcanzaron el criterio principal de valoración basado en la reducción de unidades de GR transfundidas en un número absoluto de al menos 4 unidades cada 8 semanas comparado con las 8 semanas previas al inicio del estudio).

La mediana de tiempo desde el inicio del estudio hasta la primera transfusión fue, desde el punto de vista estadístico, significativamente más prolongada en el grupo de epoetina alfa comparado con el grupo placebo (49 frente a 37 días, p = 0,046). Tras 4 semanas de tratamiento, el tiempo hasta la primera transfusión aumentó aún más en el grupo de epoetina alfa (142 frente a 50 días, p = 0,007). El porcentaje de pacientes que fueron transfundidos en el grupo epoetina alfa disminuyó del 51,8% en las 8 semanas previas al inicio al 24,7% entre las semanas 16 y 24, comparado con el grupo placebo que tuvo un aumento en la tasa de transfusión del 48,9% al 54,1% durante los mismos períodos de tiempo.

Población pediátrica

Insuficiencia renal crónica

Se evaluó la epoetina alfa en un estudio clínico abierto, no aleatorizado, con intervalo de dosis abierto y de 52 semanas en pacientes pediátricos con IRC sometidos a hemodiálisis. La mediana de edad de los pacientes inscritos en el estudio fue de 11,6 años (intervalo de 0,5 a 20,1 años).

Se administró epoetina alfa a 75 UI/kg/semana por vía intravenosa en 2 o 3 dosis divididas después de la diálisis, tituladas a 75 UI/kg/semana a intervalos de 4 semanas (hasta un máximo de 300 UI/kg/semana), para alcanzar un aumento de la hemoglobina de 1 g/dl /mes. El intervalo de concentración de hemoglobina deseado fue de 9,6 a 11,2 g/dl . El 81 % de los pacientes alcanzaron el nivel de concentración de hemoglobina. La mediana del tiempo hasta el objetivo fue de 11 semanas y la mediana de la dosis en el objetivo fue de 150 UI/kg/semana. De los pacientes que alcanzaron el objetivo, el 90 % lo hicieron con una pauta posológica de 3 veces por semana.

Después de 52 semanas, el 57 % de los pacientes continuaban en el estudio, recibiendo una mediana de dosis de 200 UI/kg/semana.

Los datos clínicos para la administración subcutánea en niños son limitados. En cinco ensayos abiertos, no controlados y de tamaño reducido (el número de pacientes osciló entre 9 y 22, en total N = 72), se administró epoetina alfa por vía subcutánea en niños a dosis iniciales de 100 UI/kg/semana a 150 UI/kg/semana, con la posibilidad de aumentarlas hasta 300 UI/kg/semana. En estos ensayos, la mayoría de los pacientes eran prediálisis (N = 44), 27 pacientes estaban en diálisis peritoneal y 2 pacientes en hemodiálisis, con un rango de edad de entre 4 meses y 17 años. En general, estos ensayos presentan limitaciones metodológicas, aunque el tratamiento se asoció positivamente con unos niveles de hemoglobina más elevados. No se notificaron acontecimientos adversos inesperados (ver sección 4.2).

Anemia inducida por quimioterapia

Se evaluó la epoetina alfa 600 UI/kg (administrada por vía intravenosa o subcutánea una vez por semana) en un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de 16 semanas de duración y en otro ensayo abierto, aleatorizado y controlado de 20 semanas de duración en pacientes pediátricos con anemia que recibieron quimioterapia mielosupresora para el tratamiento de diversas neoplasias malignas no mieloides de la infancia.

En el ensayo de 16 semanas de duración (N = 222), los pacientes tratados con epoetina alfa no mostraron ningún efecto estadísticamente significativo en el Cuestionario de calidad de vida pediátrico (Paediatric Quality of Life Inventory) completado por el propio paciente o por los progenitores ni en las puntuaciones del Módulo de cáncer (Cancer Module), en comparación con los pacientes tratados con placebo (criterio principal de eficacia). Asimismo, tampoco se observó ninguna diferencia estadística entre la proporción de pacientes tratados con epoetina alfa que precisaron transfusiones de glóbulos rojos y el grupo de pacientes tratado con placebo.

En el ensayo de 20 semanas de duración (N = 225), no se observó ninguna diferencia significativa en la variable principal de eficacia; esto es, la proporción de pacientes que precisaron una transfusión de glóbulos rojos después del día 28 (62 % de los pacientes tratados con epoetina alfa frente al 69 % de los pacientes que recibieron tratamiento estándar).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Después de una inyección subcutánea, las concentraciones séricas de eritropoyetina alcanzan su pico entre 12 y 18 horas después de la administración de la dosis. No se produjo acumulación tras la administración de varias dosis de 600 UI/kg administradas por vía subcutánea.

La biodisponibilidad absoluta de la eritropoyetina inyectable por vía subcutánea es de aproximadamente un 20 % en sujetos sanos.

Distribución

El volumen medio de distribución fue de 49,3 ml/kg tras dosis intravenosas de 50 y 100 UI/kg en sujetos sanos. Tras la administración intravenosa de eritropoyetina en sujetos con insuficiencia renal crónica, el volumen de distribución osciló entre 57–107 ml/kg tras una dosis única (12 UI/kg) y 42–64 ml/kg tras varias dosis (48–192 UI/kg), respectivamente. Así, el volumen de distribución es algo mayor que el espacio plasmático.

Eliminación

La semivida de la eritropoyetina después de la administración de varias dosis por vía intravenosa es de aproximadamente 4 horas en sujetos sanos. Se calcula que la semivida con la vía subcutánea es de aproximadamente 24 horas en sujetos sanos.

La CL/F media para las pautas de 150 UI/kg 3 veces por semana y de 40.000 UI una vez por semana en sujetos sanos fue de 31,2 y 12,6 ml/h/kg, respectivamente. La CL/F media para las pautas de 150 UI/kg 3 veces por semana y de 40.000 UI una vez por semana en sujetos anémicos con cáncer fueron de 45,8 y 11,3 ml/h/kg, respectivamente. En la mayoría de los sujetos anémicos con cáncer que recibían quimioterapia cíclica, la CL/F fue más baja tras dosis subcutáneas de 40.000 UI una vez por semana y 150 UI/kg 3 veces por semana en comparación con los valores para sujetos sanos.

Linealidad/No linealidad

En sujetos sanos se observó un aumento proporcional a la dosis de las concentraciones séricas de eritropoyetina tras la administración intravenosa de 150 y 300 UI/kg 3 veces por semana. La administración de dosis únicas de 300 a 2.400 UI/kg de eritropoyetina subcutánea dio lugar a una relación lineal entre la Cmax media y la dosis y entre el AUC media y la dosis. Se observó una relación inversa entre el aclaramiento aparente y la dosis en sujetos sanos.

En estudios para explorar la ampliación del intervalo de dosificación (40.000 UI una vez por semana y 80.000, 100.000 y 120.000 UI cada dos semanas), se observó una relación lineal pero no proporcional a la dosis entre la Cmax media y la dosis, y entre el AUC media y la dosis en estado estacionario.

Relaciones farmacocinéti­cas/farmacodi­námicas

Las eritropoyetinas presentan un efecto relacionado con la dosis sobre los parámetros hematológicos que es independiente de la vía de administración.

Población pediátrica

Se ha notificado una semivida de aproximadamente 6,2 a 8,7 horas en pacientes pediátricos con insuficiencia renal crónica tras la administración de varias dosis intravenosas de eritropoyetina. El perfil farmacocinético de las eritropoyetinas en niños y adolescentes parece ser similar al de los adultos.

Los datos farmacocinéticos en neonatos son limitados.

Un ensayo llevado a cabo en 7 neonatos prematuros con muy bajo peso al nacer y 10 adultos sanos que recibieron eritropoyetina por vía intravenosa indicó que el volumen de distribución fue aproximadamente de 1,5 a 2 veces mayor en los neonatos prematuros que en los adultos sanos, y que el aclaramiento fue aproximadamente 3 veces mayor en los neonatos prematuros que en los adultos sanos.

Insuficiencia renal

En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la semivida de la eritropoyetina administrada por vía intravenosa es algo más prolongada, aproximadamente 5 horas, en comparación con los sujetos sanos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios toxicológicos a dosis repetidas realizados en perros y ratas, pero no en monos, el tratamiento con epoetina alfa se asoció con fibrosis de la médula ósea asintomática. La fibrosis de la médula ósea es una complicación conocida de la insuficiencia renal crónica en humanos y puede relacionarse con el hiperparatiroidismo secundario o con factores desconocidos. La incidencia de fibrosis de la médula ósea no aumentó en un estudio realizado en pacientes que se sometían a hemodiálisis que recibieron tratamiento con epoetina alfa durante 3 años en comparación con un grupo control equiparable de pacientes que se sometían a diálisis y que no habían recibido tratamiento con epoetina alfa.

La epoetina alfa no induce mutaciones genéticas bacterianas (Test de Ames), aberraciones cromosómicas en células de mamíferos, micronúcleos en ratones, ni mutación génica en el locus HGPRT.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo. Los resultados contradictorios en la literatura médica, basados en los hallazgos in vitro de muestras de tumores humanos, sugieren que las eritropoyetinas pueden desempeñar una función como proliferadores tumorales. Esto tiene una significación indeterminada en la situación clínica.

En los cultivos celulares de médula ósea humana, la epoetina alfa estimula la eritropoyesis específicamente y no afecta a la leucopoyesis. No se pudieron detectar acciones citotóxicas de la epoetina alfa en las células de la médula ósea.

En estudios realizados en animales, se ha mostrado que la epoetina alfa reduce el peso corporal fetal, retrasa la osificación y aumenta la mortalidad fetal cuando se administra en dosis semanales de unas 20 veces la dosis semanal humana recomendada. Estos cambios se interpretan como secundarios a la disminución de la ganancia de peso corporal materno, y su significación para el ser humano es indeterminada dados los niveles posológicos terapéuticos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Fosfato dihidrógeno de sodio dihidratado

Fosfato sódico dihidratado

Cloruro sódico

Cloruro cálcico dihidratado

Polisorbato 20

Glicina

Leucina

Isoleucina

Treonina

Ácido glutámico

Fenilalanina

Agua para preparaciones inyectables

Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)

Ácido clorhídrico (para el ajuste de pH)

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

30 meses

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). Este intervalo de temperatura se debe mantener estrechamente hasta la administración al paciente.

En el uso ambulatorio, el producto se puede sacar de la nevera, sin volverlo a meter en ella, durante un plazo máximo de 3 días a una temperatura no superior a 25 ºC. Si el medicamento no se ha utilizado al final de este plazo, se debe desechar.

No congelar ni agitar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Retacrit 1 000 UI/0,3 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Jeringa precargada de vidrio Tipo I con una aguja de acero fija y un émbolo con revestimiento de PTFE con o sin un dispositivo de protección de la aguja o protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

Cada jeringa precargada contiene 0,3 ml de solución.

Cada paquete incluye 1 ó 6 jeringas precargadas.

Retacrit 2 000 UI/0,6 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Jeringa precargada de vidrio Tipo I con una aguja de acero fija y un émbolo con revestimiento de PTFE con o sin un dispositivo de protección de la aguja o protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa Cada jeringa precargada contiene 0,6 ml de solución.

Cada paquete incluye 1 ó 6 jeringas precargadas.

Retacrit 3 000 UI/0,9 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Jeringa precargada de vidrio Tipo I con una aguja de acero fija y un émbolo con revestimiento de PTFE con o sin un dispositivo de protección de la aguja o protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa Cada jeringa precargada contiene 0,9 ml de solución.

Cada paquete incluye 1 ó 6 jeringas precargadas

Retacrit 4 000 UI/0,4 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Jeringa precargada de vidrio Tipo I con una aguja de acero fija y un émbolo con revestimiento de PTFE con o sin un dispositivo de protección de la aguja o protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa Cada jeringa precargada contiene 0,4 ml de solución.

Cada paquete incluye 1 ó 6 jeringas precargadas.

Retacrit 5 000 UI/0,5 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Jeringa precargada de vidrio Tipo I con una aguja de acero fija y un émbolo con revestimiento de PTFE con o sin un dispositivo de protección de la aguja o protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa Cada jeringa precargada contiene 0,5 ml de solución.

Cada paquete incluye 1 ó 6 jeringas precargadas.

Retacrit 6 000 UI/0,6 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Jeringa precargada de vidrio Tipo I con una aguja de acero fija y un émbolo con revestimiento de PTFE con o sin un dispositivo de protección de la aguja o protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa Cada jeringa precargada contiene 0,6 ml de solución.

Cada paquete incluye 1 ó 6 jeringas precargadas.

Retacrit 8 000 UI/0,8 ml Solución inyectable en jeringa precargada

Jeringa precargada de vidrio Tipo I con una aguja de acero fija y un émbolo con revestimiento de PTFE con o sin un dispositivo de protección de la aguja o protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa Cada jeringa precargada contiene 0,8 ml de solución.

Cada paquete incluye 1 ó 6 jeringas precargadas

Retacrit 10 000 UI/1 ml Solución inyectable en jeringa precargada.

Jeringa precargada de vidrio Tipo I con una aguja de acero fija y un émbolo con revestimiento de PTFE con o sin un dispositivo de protección de la aguja o protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa Cada jeringa precargada contiene 1 ml de solución.

Cada paquete incluye 1 ó 6 jeringas precargadas.

Retacrit 20 000 UI/0,5 ml Solución inyectable en jeringa precargada.

Jeringa precargada de vidrio Tipo I con una aguja de acero fija y un émbolo con revestimiento de PTFE con o sin un dispositivo de protección de la aguja o protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa Cada jeringa precargada contiene 0,5 ml de solución

Cada paquete incluye 1, 4 ó 6 jeringas precargadas.

Paquetes multienvases contienen 6 (6 envases de 1) jeringas precargadas.

Retacrit 30 000 UI/0,75 ml Solución inyectable en jeringa precargada.

Jeringa precargada de vidrio Tipo I con una aguja de acero fija y un émbolo con revestimiento de PTFE con o sin un dispositivo de protección de la aguja o protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa Cada jeringa precargada contiene 0,75 ml de solución.

Cada paquete incluye 1, 4 ó 6 jeringas precargadas.

Paquetes multienvases contienen 4 (4 envases de 1) jeringas precargadas.

Retacrit 40 000 UI/1 ml Solución inyectable en jeringa precargada:

Jeringa precargada de vidrio Tipo I con una aguja de acero fija y un émbolo con revestimiento de PTFE con o sin un dispositivo de protección de la aguja o protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa Cada jeringa precargada contiene 1 ml de solución.

Cada paquete incluye 1, 4 ó 6 jeringas precargadas.

Paquetes multienvases contienen 4 (4 envases de 1) jeringas precargadas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Retacrit se no debe utilizar y debe desecharse:

• si el precinto está roto;
• si el líquido tiene color o pueden verse partículas flotando en él:
• si se ha vertido líquido de la jeringa precargada o hay condensación visible en el interior del blíster;
• si sabe o cree que puede haberse congelado accidentalmente; o
• si se ha producido un fallo en la nevera.

Este medicamento es para un único uso. Tomar únicamente una dosis de Retacrit de cada jeringa.

No agitar.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Retacrit 1 000 UI/0,3 ml solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/07/431/001 1 jeringa precargada

EU/1/07/431/002 6 jeringas precargadas

EU/1/07/431/026 1 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/027 6 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/054 1 jeringa precargada con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

EU/1/07/431/055 6 jeringas precargadas con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

Retacrit 2 000 UI/0,6 ml solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/07/431/003 1 jeringa precargada

EU/1/07/431/004 6 jeringas precargadas

EU/1/07/431/028 1 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/029 6 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/056 1 jeringa precargada con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

EU/1/07/431/057 6 jeringas precargadas con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

Retacrit 3 000 UI/0,9 ml solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/07/431/005 1 jeringa precargada

EU/1/07/431/006 6 jeringas precargadas

EU/1/07/431/030 1 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/031 6 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/058 1 jeringa precargada con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

EU/1/07/431/059 6 jeringas precargadas con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

Retacrit 4 000 UI/0,4 ml solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/07/431/007 1 jeringa precargada

EU/1/07/431/008 6 jeringas precargadas

EU/1/07/431/032 1 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/033 6 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/060 1 jeringa precargada con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

EU/1/07/431/061 6 jeringas precargadas con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

Retacrit 5 000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/07/431/009 1 jeringa precargada

EU/1/07/431/010 6 jeringas precargadas

EU/1/07/431/034 1 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/035 6 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/062 1 jeringa precargada con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

EU/1/07/431/063 6 jeringas precargadas con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

Retacrit 6 000 UI/0,6 ml solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/07/431/011 1 jeringa precargada

EU/1/07/431/012 6 jeringas precargadas

EU/1/07/431/036 1 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/037 6 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/064 1 jeringa precargada con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

EU/1/07/431/065 6 jeringas precargadas con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la Jeringa

Retacrit 8 000 UI/0,8 ml solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/07/431/013 1 jeringa precargada

EU/1/07/431/014 6 jeringas precargadas

EU/1/07/431/038 1 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/039 6 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/066 1 jeringa precargada con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

EU/1/07/431/067 6 jeringas precargadas con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

Retacrit 10 000 UI/1 ml solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/07/431/015 1 jeringa precargada

EU/1/07/431/016 6 jeringas precargadas

EU/1/07/431/040 1 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/041 6 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/068 1 jeringa precargada con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

EU/1/07/431/069 6 jeringas precargadas con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

Retacrit 20 000 UI/0,5 ml solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/07/431/017 1 jeringa precargada

EU/1/07/431/020 4 jeringas precargadas

EU/1/07/431/021 6 jeringas precargadas

EU/1/07/431/042 1 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/045 4 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/046 6 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/051 6 (6 × 1) jeringas precargadas (paquetes multienvases)

EU/1/07/431/070 1 jeringa precargada con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

EU/1/07/431/071 4 jeringas precargadas con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

EU/1/07/431/072 6 jeringas precargadas con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

Retacrit 30 000 UI/0,75 ml solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/07/431/018 1 jeringa precargada

EU/1/07/431/022 4 jeringas precargadas

EU/1/07/431/023 6 jeringas precargadas

EU/1/07/431/043 1 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/047 4 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/048 6 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/052 4 (4 × 1) jeringas precargadas (paquetes multienvases)

EU/1/07/431/073 1 jeringa precargada con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

EU/1/07/431/074 4 jeringas precargadas con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

EU/1/07/431/075 6 jeringas precargadas con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

Retacrit 40 000 UI/1 ml solución inyectable en jeringa precargada

EU/1/07/431/019 1 jeringa precargada

EU/1/07/431/024 4 jeringas precargadas

EU/1/07/431/025 6 jeringas precargadas

EU/1/07/431/044 1 jeringa precargada con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/049 4 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/050 6 jeringas precargadas con protector de seguridad para la aguja

EU/1/07/431/053 4 (4 × 1) jeringas precargadas (paquetes multienvases)

EU/1/07/431/076 1 jeringa precargada con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

EU/1/07/431/077 4 jeringas precargadas con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

EU/1/07/431/078 6 jeringas precargadas con protector bloqueante de plástico sujeto a la etiqueta de la jeringa

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 18 Diciembre 2007

Fecha de la última renovación: 15 Noviembre 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu