REYATAZ 150 MG CAPSULAS DURAS - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

REYATAZ 100 mg cápsulas duras

REYATAZ 150 mg cápsulas duras

REYATAZ 200 mg cápsulas duras

REYATAZ 300 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

REYATAZ 100 mg cápsulas duras

Cada cápsula contiene 100 mg de atazanavir (como sulfato).

Excipiente con efecto conocido: 54,79 mg de lactosa por cápsula.

REYATAZ 150 mg cápsulas duras

Cada cápsula contiene 150 mg de atazanavir (como sulfato).

Excipiente con efecto conocido: 82,18 mg de lactosa por cápsula.

REYATAZ 200 mg cápsulas duras

Cada cápsula contiene 200 mg de atazanavir (como sulfato).

Excipiente con efecto conocido: 109,57 mg de lactosa por cápsula.

REYATAZ 300 mg cápsulas duras

Cada cápsula contiene 300 mg de atazanavir (como sulfato).

Excipiente con efecto conocido: 164,36 mg de lactosa por cápsula.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

REYATAZ 100 mg cápsulas duras

Cápsula opaca azul y blanca en la que se imprime con tintas azul y blanca en una mitad “BMS 100 mg” y en la otra “3623”.

REYATAZ 150 mg cápsulas duras

Cápsula opaca azul y azul polvo en la que se imprime con tintas blanca y azul en una mitad “BMS 150 mg” y en la otra “3624”.

REYATAZ 200 mg cápsulas duras

Cápsula opaca azul en la que se imprime con tinta blanca en una mitad “BMS 200 mg” y en la otra “3631”.

REYATAZ 300 mg cápsulas duras

Cápsula opaca roja y azul en la que se imprime con tinta blanca en una mitad “BMS 300 mg” y en la otra “3622”.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

REYATAZ cápsulas, administrado de forma conjunta con una dosis baja de ritonavir, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores, infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana-1 (VIH-1) en combinación con otros medicamentos antirretrovirales (ver sección 4.2).

En base a los datos clínicos y virológicos disponibles procedentes de pacientes adultos, no se espera beneficio en pacientes con cepas resistentes a múltiples inhibidores de la proteasa (≥ 4 mutaciones IP).

La elección de REYATAZ en pacientes adultos y pediátricos tratados previamente se debe basar en los datos de resistencia viral individual y en el historial de tratamiento de los pacientes (ver las secciones 4.4 y 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el manejo de la infección por VIH.

Posología

Adultos

La dosis recomendada de REYATAZ cápsulas es de 300 mg administrados junto con 100 mg de ritonavir una vez al día con comida. Ritonavir se utiliza como un potenciador de la farmacocinética de atazanavir (ver las secciones 4.5 y 5.1). (Ver también sección 4.4 Retirada de ritonavir únicamente bajo condiciones restringidas).

Pacientes pediátricos (desde 6 hasta 18 años de edad y al menos 15 kg de peso)

La dosis de atazanavir cápsulas para pacientes pediátricos se basa en el peso corporal como se muestra en la Tabla 1 y no debe superar la dosis recomendada para adultos. REYATAZ cápsulas se debe administrar con ritonavir y se debe tomar con alimentos.

Pacientes pediátricos (al menos 3 meses de edad y al menos 5 kg de peso): REYATAZ polvo oral está disponible para los pacientes pediátricos de al menos 3 meses de edad y al menos 5 kg de peso (ver la Ficha Técnica de REYATAZ polvo oral). Se recomienda el cambio de REYATAZ polvo oral a REYATAZ cápsulas tan pronto como los pacientes sean capaces de tragar las cápsulas de manera adecuada.

Cuando se haga la transición entre las dos formulaciones, puede ser necesario un cambio de dosis. Consultar la tabla de dosis de la formulación específica (ver la Ficha Técnica de REYATAZ polvo oral).

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis. No se recomienda REYATAZ con ritonavir en pacientes sometidos a hemodiálisis (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

REYATAZ con ritonavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. REYATAZ con ritonavir se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve. REYATAZ con ritonavir no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave (ver las secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

En caso de que se retire el ritonavir de la pauta posológica inicial recomendada potenciada con ritonavir (ver sección 4.4), REYATAZ sin potenciar se podría mantener en pacientes con insuficiencia hepática leve a una dosis de 400 mg, y en pacientes con insuficiencia hepática moderada con una dosis reducida de 300 mg una vez al día con alimentos (ver sección 5.2). REYATAZ sin potenciar no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Embarazo y Postparto

Durante el segundo y tercer trimestre del embarazo:

Puede que REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg no proporcione suficiente exposición a atazanavir, especialmente cuando la actividad de atazanavir o la pauta posológica en su totalidad puede estar comprometida debido a la resistencia al fármaco. Debido a los datos disponibles limitados y a la variabilidad entre pacientes durante el embarazo, se puede considerar la Monitorización Terapéutica de Fármacos (MTF) para asegurar la exposición adecuada.

Se espera un riesgo de mayor disminución de la exposición a atazanavir cuando atazanavir se administra con medicamentos que reducen su exposición (p. ej. tenofovir disoproxilo o antagonistas de los receptores H2).

• Si se necesita tenofovir disoproxilo o un antagonista de los receptores H2, se puede considerar un aumento de la dosis a 400 mg de REYATAZ con 100 mg de ritonavir, con Monitorización Terapéutica de Fármacos (ver las secciones 4.6 y 5.2).
• No se recomienda el uso de REYATAZ con ritonavir en mujeres embarazadas que estén recibiendo tenofovir disoproxilo y un antagonista de los receptores H2.

(Ver sección 4.4 Retirada de ritonavir únicamente bajo condiciones restringidas).

Durante el postparto:

Tras una posible disminución de la exposición a atazanavir durante el segundo y tercer trimestre, las exposiciones a atazanavir pueden aumentar durante los primeros dos meses tras el parto (ver sección 5.2). Por lo tanto, las pacientes en postparto deben ser cuidadosamente monitorizadas debido a las reacciones adversas.

• Durante este periodo, las pacientes en postparto deben seguir las mismas recomendaciones de dosis que las pacientes no embarazadas, incluyendo las recomendaciones para la administración de forma conjunta de medicamentos que afectan a la exposición de atazanavir (ver sección 4.5).

Pacientes pediátricos (menos de 3 meses de edad)

No se debe utilizar REYATAZ en niños menores de 3 meses por motivos de seguridad especialmente teniendo en cuenta el riesgo potencial de kernicterus.

Forma de administración:

Por vía oral. Las cápsulas se deben tragar enteras.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

REYATAZ está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2). REYATAZ con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver las secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

Administración conjunta con simvastatina o lovastatina (ver sección 4.5).

Combinación con rifampicina (ver sección 4.5).

Combinación con el inhibidor de la PDE5 sildenafilo sólo cuando se utiliza para el tratamiento de la hipertensión pulmonar arterial (HPA) (ver sección 4.5). Para la administración conjunta con sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil ver las secciones 4.4 y 4.5.

Administración conjunta con medicamentos que son sustratos de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y que tengan márgenes terapéuticos estrechos (p. ej., quetiapina, lurasidona, alfuzosina, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil, triazolam, midazolam administrado por vía oral (se debe actuar con precaución cuando se administre de forma conjunta con midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5), lomitapida y alcaloides ergóticos, especialmente, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina) (ver sección 4.5).

Administración conjunta con productos que contienen grazoprevir, incluida la combinación a dosis fija de elbasvir/grazo­previr (ver sección 4.5).

Administración conjunta con la combinación a dosis fija de glecaprevir/pi­brentasvir (ver sección 4.5).

Administración conjunta con productos que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver sección 4.5).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

La administración de forma conjunta de REYATAZ con ritonavir a dosis mayores de 100 mg una vez al día no ha sido evaluada clínicamente. El uso de dosis más altas de ritonavir podría alterar el perfil de seguridad de atazanavir (efectos cardíacos, hiperbilirrubi­nemia) y por lo tanto no está recomendada. Solamente cuando atazanavir con ritonavir se administre de forma conjunta con efavirenz, se podría considerar un aumento de la dosis de ritonavir hasta 200 mg una vez al día. En este caso, se debe asegurar una estrecha monitorización clínica (ver Interacción con otros medicamentos más adelante).

Pacientes con enfermedades concomitantes

Insuficiencia hepática: Atazanavir se metaboliza principalmente por vía hepática y en pacientes con insuficiencia hepática se ha observado un aumento de las concentraciones plasmáticas (ver las secciones 4.2 y 4.3). No se ha establecido la seguridad y eficacia de REYATAZ en pacientes con alteraciones hepáticas significativas subyacentes. Los pacientes con hepatitis crónica B o C tratados con tratamiento antirretroviral combinado presentan un riesgo aumentado de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En el caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consultar también la Ficha Técnica de estos medicamentos (ver sección 4.8).

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan un aumento de la frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser monitorizados según la práctica estándar. Si se observa evidencia de empeoramiento de la función hepática en estos pacientes, se debe considerar la interrupción o discontinuación del tratamiento.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, no se recomienda REYATAZ en pacientes sometidos a hemodiálisis (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Prolongación del intervalo QT: En los ensayos clínicos se han observado prolongaciones asintomáticas en el intervalo PR relacionadas con la dosis de REYATAZ. Se debe utilizar con precaución con medicamentos que inducen prolongación del intervalo PR. En pacientes con problemas de conducción preexistentes (bloqueo auriculoventricular de segundo grado o mayor, o bloqueo de rama), REYATAZ se debe utilizar con precaución y solamente si los beneficios compensan el riesgo (ver sección 5.1). Cuando REYATAZ se administra en asociación con medicamentos que tienen potencial para aumentar el intervalo QT y/o en pacientes con factores de riesgo preexistentes (bradicardia, alargamiento congénito de QT, desequilibrios electrolíticos), se deben tomar precauciones especiales (ver las secciones 4.8 y 5.3).

Pacientes hemofílicos: Se han notificado casos de aumento de hemorragias, que incluyen hematomas de piel espontáneos y hemartrosis, en pacientes hemofílicos tipos A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administraron dosis adicionales de factor VIII. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o se reinstauró si se había suspendido. Se ha propuesto una relación de causalidad, aunque se desconoce el mecanismo de acción. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser informados acerca de la posibilidad de aumento de hemorragias.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

En ensayos clínicos, REYATAZ (con o sin ritonavir) ha demostrado que induce dislipemia en menor proporción que los comparadores.

Hiperbilirrubi­nemia

En pacientes que recibieron REYATAZ se observaron elevaciones reversibles de bilirrubina indirecta (no conjugada) relacionadas con la inhibición de la UDP-glucuronosil transferasa (UGT) (ver sección 4.8). El aumento de las transaminasas hepáticas que se presentan con bilirrubina elevada en pacientes que reciben REYATAZ se debe evaluar para etiologías alternativas. Se debe considerar un tratamiento antirretroviral alternativo a REYATAZ si el paciente está afectado de ictericia o icterus escleral. No se recomienda una reducción de la dosis de atazanavir porque puede provocar una disminución del efecto terapéutico o el desarrollo de resistencia.

Indinavir está también asociado con la hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) debida a la inhibición de la UGT. Las combinaciones de REYATAZ e indinavir no se han estudiado y no se recomienda la administración conjunta de estos medicamentos (ver sección 4.5).

Retirada de ritonavir únicamente bajo condiciones restringidas

El tratamiento estándar recomendado es REYATAZ potenciado con ritonavir, que asegura los parámetros farmacocinéticos óptimos y el nivel de supresión virológica.

No se recomienda la retirada de ritonavir de la pauta posológica potenciada de REYATAZ, pero se puede considerar en pacientes adultos a la dosis de 400 mg una vez al día con alimentos únicamente bajo las siguientes condiciones restringidas combinadas:

• ausencia de fracaso virológico previo
• carga viral indetectable durante los últimos 6 meses bajo la pauta posológica actual
• cepas víricas que no contengan mutaciones del VIH asociadas a resistencia (RAMs) a la pauta posológica actual.

REYATAZ administrado sin ritonavir no se debe considerar en pacientes tratados con una pauta que incluya tenofovir disoproxilo ni con otra medicación concomitante que reduzca la biodisponibilidad de atazanavir (ver sección 4.5 En caso de retirada de ritonavir de la pauta posológica recomendada de atazanavir potenciado) o en caso de que se perciba un mal cumplimiento.

REYATAZ administrado sin ritonavir no se debe utilizar en pacientes embarazadas, dado que puede dar lugar a niveles subóptimos de especial preocupación para la infección de la madre y la transmisión vertical.

Colelitiasis

Se han notificado casos de colelitiasis en pacientes tratados con REYATAZ (ver sección 4.8). Algunos pacientes requirieron hospitalización como medida adicional de manejo clínico y algunos presentaron complicaciones. Se debe considerar la interrupción temporal o definitiva del tratamiento si aparecen signos o síntomas de colelitiasis.

Enfermedad renal crónica

Se ha notificado enfermedad renal crónica en pacientes infectados por VIH tratados con atazanavir, con o sin ritonavir, durante la vigilancia poscomerciali­zación. Un amplio estudio observacional prospectivo ha mostrado una asociación entre un aumento de la incidencia de la enfermedad renal crónica y la exposición acumulada a un tratamiento que contiene atazanavir/ri­tonavir en pacientes infectados por VIH con una TFGe inicialmente normal. Esta asociación se observó independientemente de la exposición a tenofovir disoproxilo. Se deben realizar controles regulares de la función renal de los pacientes durante la duración del tratamiento (ver sección 4.8).

Nefrolitiasis

Se han notificado casos de nefrolitiasis en pacientes tratados con REYATAZ (ver sección 4.8). Algunos pacientes requirieron hospitalización como medida adicional de manejo clínico y algunos presentaron complicaciones. En algunos casos, la nefrolitiasis se ha asociado con fallo renal agudo o insuficiencia renal. Se debe considerar la interrupción temporal o definitiva del tratamiento si aparecen signos o síntomas de nefrolitiasis.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura el tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) durante la reconstitución inmune; sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes que presentan infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad de movimiento.

Rash y síndromes asociados

Los rash son normalmente erupciones cutáneas maculopapulares de leves a moderadas que ocurren en las primeras 3 semanas desde el inicio del tratamiento con REYATAZ.

Se ha notificado síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), eritema multiforme, erupciones cutáneas tóxicas y síndrome de rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) en pacientes tratados con REYATAZ. Se debe advertir a los pacientes de los signos y síntomas, y se deben monitorizar estrechamente por si aparecen reacciones cutáneas. Se debe suspender el tratamiento con REYATAZ si se desarrolla erupción grave.

Los mejores resultados en el manejo de estos acontecimientos son el diagnóstico temprano y la interrupción inmediata del medicamento sospechoso. Si el paciente desarrolla SSJ o DRESS asociados al uso de REYATAZ, no se puede reiniciar el tratamiento con REYATAZ.

Interacciones con otros medicamentos

No se recomienda la combinación de REYATAZ con atorvastatina (ver sección 4.5).

No se recomienda la administración de forma conjunta de REYATAZ con nevirapina o efavirenz (ver sección 4.5).

Si se requiere la administración de forma conjunta de REYATAZ con un inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de nucleósido (ITINN), se podría considerar un aumento de la dosis tanto de REYATAZ como de ritonavir hasta 400 mg y 200 mg, respectivamente, en combinación con efavirenz, junto con una estrecha monitorización clínica.

Atazanavir se metaboliza principalmente por el CYP3A4. No se recomienda la administración de forma conjunta de REYATAZ y medicamentos que inducen el CYP3A4 (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Inhibidores de la PDE5 utilizados para el tratamiento de la disfunción eréctil: se debe tener especial precaución cuando se prescriban inhibidores de la PDE5 (sildenafilo, tadalafilo, o vardenafilo) para el tratamiento de la disfunción eréctil en pacientes que reciben REYATAZ. Se espera que la administración de forma conjunta de REYATAZ con estos medicamentos aumente considerablemente sus concentraciones y puede producir reacciones adversas asociadas a la PDE5 como hipotensión, cambios en la visión y priapismo (ver sección 4.5).

No se recomienda la administración de forma conjunta de voriconazol y REYATAZ con ritonavir, a menos que una evaluación del beneficio/riesgo justifique el uso de voriconazol.

En la mayoría de los pacientes, se espera una reducción en las exposiciones a voriconazol y atazanavir. En un pequeño número de pacientes sin un alelo CYP2C19 funcional, se esperan exposiciones a voriconazol significativamente aumentadas (ver sección 4.5).

No se recomienda el uso concomitante de REYATAZ/ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A4 a menos que el potencial beneficio del tratamiento supere el riesgo de efectos sistémicos del corticosteroide, incluido síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver sección 4.5).

El uso concomitante de salmeterol y REYATAZ puede producir un aumento de los efectos adversos cardiovasculares asociados con salmeterol. No se recomienda la administración de forma conjunta de salmeterol y REYATAZ (ver sección 4.5).

La absorción de atazanavir se puede reducir en situaciones donde el pH gástrico esté aumentado independientemente de la causa.

No se recomienda la administración de forma conjunta de REYATAZ con inhibidores de la bomba de protones (ver sección 4.5). Si la combinación de REYATAZ con un inhibidor de la bomba de protones es inevitable, se recomienda realizar una estrecha monitorización clínica en combinación con un aumento de la dosis de REYATAZ a 400 mg con 100 mg de ritonavir; y controlar que las dosis de los inhibidores de la bomba de protones sean comparables y no excedan de 20 mg de omeprazol.

No se ha estudiado la administración de forma conjunta de REYATAZ con otros anticonceptivos hormonales o anticonceptivos orales que contengan progestágenos distintos de norgestimato o noretindrona, y por lo tanto se debe evitar (ver sección 4.5).

Población pediátrica

Seguridad

La prolongación del intervalo PR asintomática fue más frecuente en pacientes pediátricos que en adultos. Se notificaron bloqueos AV asintomáticos de primer y segundo grado en pacientes pediátricos (ver sección 4.8). Se debe utilizar con precaución con medicamentos que inducen prolongación del intervalo PR. En pacientes pediátricos con problemas de conducción cardíaca preexistentes (bloqueo auriculoventricular de segundo grado o mayor, o bloqueo de rama), REYATAZ se debe utilizar con precaución y sólo si los beneficios superan los riesgos. Se recomienda la monitorización cardíaca basada en la presencia de hallazgos clínicos (p. ej., bradicardia).

Eficacia

Atazanavir/ri­tonavir no es eficaz en cepas víricas que contengan múltiples mutaciones de resistencia.

Excipientes

Lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Cuando REYATAZ y ritonavir se administran de forma conjunta, el perfil de interacción del metabolismo de ritonavir puede predominar porque ritonavir es un inhibidor del CYP3A4 más potente que atazanavir. Se debe consultar la Ficha Técnica de ritonavir antes de iniciar el tratamiento con REYATAZ y ritonavir.

Atazanavir se metaboliza en el hígado a través del sistema enzimático CYP3A4, al que inhibe. Por lo tanto, REYATAZ está contraindicado con otros medicamentos que sean sustratos del CYP3A4 y que tienen un margen terapéutico estrecho: quetiapina, lurasidona, alfuzosina, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil, triazolam, midazolam administrado por vía oral, lomitapida, y alcaloides ergóticos, especialmente ergotamina y dihidroergotamina (ver sección 4.3).Está contraindicada la administración concomitante de REYATAZ con productos que contienen grazoprevir, incluida la combinación a dosis fija de elbasvir/grazo­previr debido al aumento de las concentraciones plasmáticas de grazoprevir y elbasvir y un posible aumento del riesgo de elevaciones de ALT asociadas con concentraciones de grazoprevir aumentadas (ver sección 4.3). Está contraindicada la administración concomitante de REYATAZ con la combinación a dosis fija de glecaprevir/pi­brentasvir debido al aumento potencial del riesgo de incremento de ALT debido a un aumento significativo en las concentraciones plasmáticas de glecaprevir y pibrentasvir (ver sección 4.3).

Otras interacciones

Las interacciones entre atazanavir y otros medicamentos se describen en la tabla siguiente (“↑” indica aumento, “↓” disminución, “↔” sin cambio). Si están disponibles, se incluyen entre paréntesis los intervalos de confianza (IC) del 90%. Los estudios presentados en la Tabla 2 se realizaron en sujetos sanos a menos que se especifique lo contrario. Es importante conocer que muchos estudios se realizaron con atazanavir sin potenciar, que no es la pauta posológica recomendada de atazanavir (ver sección 4.4).

Si la retirada de ritonavir está justificada por razones médicas bajo condiciones restringidas (ver sección 4.4), se debe prestar atención especial a las interacciones de atazanavir que puedan diferir de la terapia en ausencia de ritonavir (ver información tras la Tabla 2).

Tabla 2: Interacciones entre REYATAZ y otros medicamentos

En caso de retirada de ritonavir de la pauta posológica recomendada de atazanavir potenciado (ver sección 4.4)

Se aplicarían las mismas recomendaciones para interacciones entre medicamentos excepto:

• que no se recomienda la administración de forma conjunta con tenofovir, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, inhibidores de la bomba de protones y buprenorfina.
• que no se recomienda la administración de forma conjunta con famotidina, pero si fuera necesario, atazanavir sin ritonavir se debe administrar, o bien 2 horas después de famotidina o 12 horas antes. La dosis única de famotidina no debe superar los 20 mg, y la dosis diaria total de famotidina no debe superar los 40 mg.
• la necesidad de considerar que

• la administración conjunta de apixaban, dabigatran o rivaroxaban y REYATAZ sin ritonavir puede afectar a las concentraciones de apixaban, dabigatran o rivaroxaban.
• la administración de forma conjunta de voriconazol y REYATAZ sin ritonavir puede afectar a las concentraciones de atazanavir
• la administración de forma conjunta de fluticasona y REYATAZ sin ritonavir puede aumentar las concentraciones de fluticasona respecto a las de fluticasona administrada sola
• si se administra un anticonceptivo oral con REYATAZ sin ritonavir, se recomienda que el anticonceptivo oral no contenga más de 30 µg de etinilestradiol
• no se requiere ajuste de la dosis de lamotrigina

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Existen algunos datos en mujeres embarazadas (datos en entre 300–1.000 embarazos) que indican que atazanavir no produce malformaciones ni toxicidad. Los estudios realizados en animales no han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se puede considerar el uso de REYATAZ con ritonavir durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial.

En el ensayo clínico AI424–182, se administró REYATAZ/ritonavir (300/100 mg ó 400/100 mg) en combinación con zidovudina/la­mivudina a 41 mujeres embarazadas durante el segundo o tercer trimestre de embarazo. Seis de 20 (30%) mujeres con REYATAZ/ritonavir 300/100 mg y 13 de 21 (62%) mujeres con REYATAZ/ritonavir 400/100 mg desarrollaron hiperbilirrubinemia de grados 3 a 4. No se observaron casos de acidosis láctica en el ensayo clínico AI424–182.

El estudio evaluó a 40 recién nacidos que habían recibido tratamiento antirretroviral profiláctico (que no incluía REYATAZ) y fueron negativos para el ADN del VIH-1 en el momento del parto y/o durante los primeros seis meses postparto. Tres de los 20 recién nacidos (15%) de mujeres tratadas con REYATAZ/ritonavir 300/100 mg y cuatro de los 20 recién nacidos (20%) de mujeres tratadas con REYATAZ/ritonavir 400/100 mg desarrollaron bilirrubina grado 3–4. No hubo evidencia de ictericia patológica y seis de los 40 recién nacidos en este estudio recibieron fototerapia durante un máximo de 4 días. No se reportaron casos de kernicterus en neonatos.

Para consultar las recomendaciones de dosis ver sección 4.2, y para consultar los datos farmacocinéticos ver sección 5.2.

Se desconoce si REYATAZ con ritonavir administrado a la madre durante el embarazo exacerbará la hiperbilirrubinemia fisiológica y dará lugar a kernicterus en neonatos y lactantes. Se debe considerar un control adicional durante el periodo anterior al parto.

Lactancia

Se ha detectado atazanavir en la leche materna. Como regla general, se recomienda que las mujeres con infección por VIH no den el pecho a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

En un estudio de fertilidad preclínica y de desarrollo embrionario temprano realizado en ratas, atazanavir alteró el ciclo menstrual sin efectos sobre el apareamiento o la fertilidad (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se debe informar a los pacientes que se ha notificado la aparición de mareos durante el tratamiento con pautas posológicas que contenían REYATAZ (ver sección 4.8).

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de REYATAZ ha sido evaluada en terapia de combinación con otros medicamentos antirretrovirales en ensayos clínicos controlados realizados en 1.806 pacientes adultos tratados con REYATAZ 400 mg una vez al día (1.151 pacientes, 52 semanas de duración media y 152 semanas de duración máxima) o REYATAZ 300 mg con 100 mg de ritonavir una vez al día (655 pacientes, 96 semanas de duración media y 108 semanas de duración máxima).

Las reacciones adversas fueron consistentes entre los pacientes que recibieron REYATAZ 400 mg una vez al día y los pacientes que recibieron REYATAZ 300 mg con 100 mg de ritonavir una vez al día, excepto la ictericia y los niveles elevados de bilirrubina total, que fueron notificados con más frecuencia con REYATAZ más ritonavir.

Entre los pacientes que recibieron REYATAZ 400 mg una vez al día o REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día, las únicas reacciones adversas de cualquier importancia notificadas con mucha frecuencia con al menos una posible relación con pautas posológicas que contienen REYATAZ y uno o varios ITIANs fueron náuseas (20%), diarrea (10%), e ictericia (13%). Entre los pacientes que recibieron REYATAZ 300 mg con ritonavir 100 mg, la frecuencia de ictericia fue del 19%. En la mayoría de los casos, la ictericia fue notificada de unos días a unos meses tras el inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se ha notificado enfermedad renal crónica en pacientes infectados por VIH tratados con atazanavir, con o sin ritonavir, durante la vigilancia poscomerciali­zación. Un amplio estudio observacional prospectivo ha mostrado una asociación entre un aumento de la incidencia de la enfermedad renal crónica y la exposición acumulada a un tratamiento que contiene atazanavir/ri­tonavir en pacientes infectados por VIH con una TFGe inicialmente normal. Esta asociación se observó independientemente de la exposición a tenofovir disoproxilo Se deben realizar controles regulares de la función renal de los pacientes durante la duración del tratamiento (ver sección 4.4).

Tabla de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas de REYATAZ se basa en los datos de seguridad procedentes de ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización. La frecuencia se define utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

a Estas reacciones adversas fueron identificadas a través de los sistemas de vigilancia post-comercialización, sin embargo, las frecuencias se han estimado con un cálculo estadístico en base al número total de pacientes expuestos a REYATAZ en los ensayos clínicos aleatorizados controlados y otros ensayos clínicos disponibles (n = 2321).

b Ver descripción de las reacciones adversas seleccionadas para más detalle.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado (TARC) en pacientes infectados por VIH con inmunodeficiencia grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. También se ha notificado la aparición de trastornos autoinmunitarios (como por ejemplo la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune), sin embargo, el tiempo notificado hasta su aparición es más variable y estos acontecimientos pueden suceder muchos meses después del inicio del tratamiento (ver sección 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes que presentan factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver sección 4.4).

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral (ver sección 4.4).

Rash y síndromes asociados

Los rash son normalmente erupciones cutáneas maculopapulares de leves a moderadas que ocurren en las primeras 3 semanas desde el inicio del tratamiento con REYATAZ.

Se ha notificado síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), eritema multiforme, erupciones cutáneas tóxicas y síndrome de rash medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS) con el uso de REYATAZ (ver sección 4.4).

Alteraciones de laboratorio

La alteración de laboratorio notificada con más frecuencia en pacientes que recibieron pautas posológicas de tratamiento conteniendo REYATAZ y uno o más ITIANs fue el aumento de la bilirrubina total notificada predominantemente como elevación de bilirrubina indirecta [no conjugada] (87% Grado 1, 2, 3 ó 4). Se observó elevación de bilirrubina total Grado 3 ó 4 en un 37% (6% Grado 4). Entre los pacientes pretratados con REYATAZ 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día durante una duración media de 95 semanas, un 53% presentó elevaciones de bilirrubina total Grado 3–4. Entre los pacientes naive tratados con REYATAZ 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día durante una duración media de 96 semanas, un 48% presentó elevaciones de bilirrubina total Grado 3–4 (ver sección 4.4).

Otras alteraciones de laboratorio clínicamente significativas (Grado 3 ó 4) notificadas en ≥ 2% de los pacientes que recibieron pautas posológicas conteniendo REYATAZ y uno ó más ITIANs incluyeron: elevación de creatinquinasa (7%), elevación de alanina aminotransfera­sa/transamina­sa glutámica-pirúvica sérica (ALT/SGPT) (5%), descenso de los neutrófilos (5%), elevación de aspartato aminotransfera­sa/transamina­sa glutámica-oxaloacética sérica (AST/SGOT) (3%), y elevación de lipasa (3%).

El 2% de los pacientes tratados con REYATAZ experimentaron elevaciones de ALT/AST Grado 3–4 y de bilirrubina total Grado 3–4 de forma simultánea.

Población pediátrica

En un ensayo clínico AI424–020, pacientes pediátricos de 3 meses a 18 años de edad que recibieron la formulación del polvo oral o la formulación en cápsulas, recibieron tratamiento con REYATAZ durante una media de 115 semanas. El perfil de seguridad en este ensayo fue en general comparable al observado en adultos. En pacientes pediátricos se notificó bloqueo auriculoventricular asintomático, tanto de primer grado (23%) como de segundo grado (1%). La alteración de laboratorio notificada más frecuentemente en pacientes pediátricos que recibían REYATAZ fue elevación de la bilirrubina total (≥ 2,6 veces el LSN, Grado 3–4) que ocurrió en el 45% de los pacientes.

En los ensayos clínicos AI424–397 y AI424–451, pacientes pediátricos de 3 meses a 11 años de edad, recibieron tratamiento con REYATAZ polvo oral durante una media de 80 semanas. No se notificaron fallecimientos. El perfil de seguridad en estos ensayos fue en general comparable al observado en los ensayos anteriores en pacientes pediátricos y adultos. Las alteraciones de laboratorio notificadas con mayor frecuencia en pacientes pediátricos que recibían REYATAZ polvo oral fueron elevación de la bilirrubina total (≥ 2,6 veces el LSN, Grado 3–4; 16%) y aumento de amilasa (Grado 3–4; 33%), generalmente de origen no pancreático. En estos estudios se ha notificado un aumento de los niveles de ALT de forma más frecuente en pacientes pediátricos que en adultos.

Otras poblaciones especiales

Pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B y/o hepatitis C

Entre los 1.151 pacientes que recibieron atazanavir 400 mg una vez al día, 177 estaban coinfectados con hepatitis B ó C crónica, y entre los 655 pacientes que recibieron atazanavir 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día, 97 pacientes estaban coinfectados con hepatitis B ó C crónica. Los pacientes coinfectados presentaron más probabilidad de aumento de los niveles basales de transaminasas hepáticas que aquellos sin hepatitis viral crónica. No se observaron diferencias en la frecuencia de aumento de bilirrubina entre estos pacientes y aquellos que no presentaban hepatitis viral. La frecuencia de tratamiento para los nuevos casos de hepatitis o elevaciones de transaminasas en pacientes coinfectados fue comparable entre REYATAZ y otras pautas posológicas comparadoras (ver sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

La experiencia en humanos de sobredosis aguda con REYATAZ es limitada. Voluntarios sanos han recibido dosis únicas de hasta 1.200 mg sin que se produjesen efectos indeseables sintomáticos. A dosis altas que pueden provocar exposiciones altas al medicamento, puede observarse ictericia debida a hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) (sin cambios asociados en las pruebas de función hepática) o prolongación del intervalo PR (ver las secciones 4.4 y 4.8).

El tratamiento de la sobredosis con REYATAZ debe consistir en medidas generales de apoyo, incluyendo monitorización de las constantes vitales y electrocardiograma (ECG), y observación del estado clínico del paciente. Si está indicado, se debe eliminar el atazanavir no absorbido mediante emesis o lavado gástrico. También se puede utilizar la administración de carbón activo para ayudar a la eliminación del medicamento no absorbido. No hay un antídoto específico para la sobredosis con REYATAZ. Puesto que atazanavir se metaboliza ampliamente en el hígado y se une intensamente a proteínas, es improbable que la diálisis sea beneficiosa para eliminar cantidades significativas de este medicamento.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico, inhibidores de la proteasa, código ATC: J05AE08

Mecanismo de acción

Atazanavir es un inhibidor de la proteasa (IP) azapeptídico del VIH-1. El compuesto inhibe selectivamente el proceso específico del virus de las proteínas víricas Gag-Pol en las células infectadas por VIH-1, previniendo así la formación de viriones maduros y la infección de otras células.

Actividad antiviral in vitro: atazanavir muestra actividad anti-VIH-1 (incluyendo todas las cepas comprobadas) y anti-VIH-2 en cultivos celulares.

Resistencia

Tratamiento antirretroviral en pacientes naive adultos

En ensayos clínicos de tratamiento antirretroviral en pacientes naive tratados con atazanavir sin potenciar, la mutación I50L, algunas veces en combinación con la mutación A71V, es la mutación característica de resistencia a atazanavir. Los niveles de resistencia a atazanavir oscilaron entre 3,5 y 29 veces sin evidencia de resistencia fenotípica cruzada con otros inhibidores de la proteasa (IPs). En ensayos clínicos de tratamiento antirretroviral en pacientes naive tratados con atazanavir potenciado, la mutación I50L no apareció en ningún paciente sin mutaciones basales a IP. La mutación N88S se ha observado raramente en pacientes con fallo virológico en tratamiento con atazanavir (con o sin ritonavir). Aunque puede contribuir a un descenso en la susceptibilidad a atazanavir cuando ocurre con otras mutaciones de la proteasa, en ensayos clínicos la N88S por sí misma no siempre produce resistencia fenotípica a atazanavir ni tiene un impacto significativo sobre la eficacia clínica.

La mutación M184I/V apareció en 5/26 pacientes tratados con REYATAZ/ritonavir y en 7/26 pacientes tratados con lopinavir/ritonavir con fracaso virológico.

Tratamiento antirretroviral en pacientes adultos previamente tratados con antirretrovirales

En pacientes tratados previamente con antirretrovirales, de los estudios 009, 043, y 045, 100 aislados de pacientes designados como fracasos virológicos, con una terapia que incluía atazanavir, atazanavir más ritonavir o atazanavir más saquinavir, se demostró que desarrollaban resistencia al atazanavir. De los 60 aislados de los pacientes tratados con atazanavir o con atazanavir más ritonavir, 18 (30%) mostraron el fenotipo I50L descrito previamente en los pacientes sin tratamiento previo.

Ninguna de las mutaciones de novo (ver Tabla 4) son específicas para atazanavir y podrían reflejar la re-aparición de la resistencia archivada en atazanavir + ritonavir en el estudio 045 en población previamente tratada.

La resistencia en los pacientes previamente tratados con antirretrovirales se produce principalmente por la acumulación de las mutaciones de resistencias mayores y menores previamente descritas como implicadas en la resistencia a inhibidores de la proteasa.

Resultados clínicos

En pacientes naive adultos

El estudio 138 es un estudio internacional, aleatorizado, abierto, multicéntrico, prospectivo de pacientes naive a tratamiento antirretroviral, comparando REYATAZ/ritonavir (300 mg/100 mg una vez al día) con lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg dos veces al día), cada uno en combinación con dosis fijas de tenofovir disoproxilo fumarato/emtri­citabina (300 mg/200 mg comprimidos una vez al día). El brazo de REYATAZ/ritonavir demostró una eficacia antiviral similar (no inferior) comparada con el brazo lopinavir/rito­navir, como se evaluó por la proporción de pacientes con ARN de VIH < 50 copias /ml en la semana 48 (Tabla 5).

Los análisis de los datos a lo largo de 96 semanas de tratamiento demostraron durabilidad de la actividad antiviral (Tabla 5).

Tabla 5: Análisis de los resultados de eficacia en el estudio 138a

a La media basal del recuento CD4 fue 214 células/mm3 (rango 2 a 810 células/mm3) y la media basal del ARN VIH-1 en plasma fue 4,94 log10 copias/ml (rango 2,6 a 5,88 log10 copias/ml)

b REYATAZ/RTV con tenofovir disoproxilo fumarato/emtri­citabina (dosis fijas 300 mg/200 mg comprimidos una vez al día).

c Lopinavir/RTV con tenofovir disoproxilo fumarato/emtri­citabina (dosis fijas 300 mg/200 mg comprimidos una vez al día).

d Análisis por intención de tratar, con valores perdidos considerados como fallos.

e Análisis por protocolo: excluyendo pacientes que no completaron el estudio y pacientes con desviaciones mayores del protocolo.

f Número de pacientes evaluables.

Datos sobre la retirada de ritonavir de la pauta posológica potenciada de atazanavir (ver también sección 4.4)

Estudio 136 (INDUMA)

En un estudio abierto, aleatorizado, comparativo tras una fase de inducción de 26 a 30 semanas con REYATAZ 300 mg + ritonavir 100 mg una vez al día y dos ITIAN, REYATAZ 400 mg sin potenciar una vez al día y dos ITIAN, administrados durante una fase de mantenimiento de 48 semanas (n=87) mostraron similar eficacia antiviral en comparación con REYATAZ + ritonavir y dos ITIAN (n=85) en pacientes infectados por VIH con la carga viral totalmente suprimida, medida por la proporción de pacientes con ARN del VIH < 50 copias/ml: 78% de los sujetos con REYATAZ no potenciado y dos ITIAN comparado con 75% con REYATAZ + ritonavir y dos ITIAN.

Once sujetos (13%) en el grupo de REYATAZ sin potenciar y 6 (7%) en el grupo de REYATAZ + ritonavir, tuvieron rebote virológico. Cuatro sujetos en el grupo de REYATAZ sin potenciar y 2 en el grupo de REYATAZ + ritonavir tuvieron ARN del VIH > 500 copias/ml durante la fase de mantenimiento. Ningún sujeto en ninguno de los grupos mostró aparición de resistencia a inhibidores de proteasa. La mutación M184V en la transcriptasa inversa, que confiere resistencia a lamivudina y emtricitabina, fue detectada en 2 sujetos en el grupo de REYATAZ sin potenciar y en un sujeto en el grupo de REYATAZ + ritonavir.

En el grupo de REYATAZ sin potenciar hubo menos interrupciones de tratamiento (1 vs. 4 sujetos en el grupo de REYATAZ + ritonavir). Hubo menos hiperbilirrubinemia e ictericia en el grupo de REYATAZ sin potenciar en comparación con el grupo de REYATAZ + ritonavir (18 y 28 sujetos, respectivamente).

En pacientes adultos tratados previamente con antirretrovirales

El estudio 045 es un estudio aleatorizado, multicéntrico, comparando REYATAZ/ritonavir (300/100 mg una vez al día) y REYATAZ/saquinavir (400/1.200 mg una vez al día) frente a lopinavir más ritonavir (400/100 mg en una combinación de dosis fija dos veces al día), cada uno en combinación con tenofovir disoproxilo fumarato (ver las secciones 4.5 y 4.8) y un ITIAN, en pacientes con fracaso virológico con 2 o más pautas posológicas previas que contienen como mínimo un IP, un ITIAN y un ITINN. Para los pacientes aleatorizados, la media del tiempo de exposición previa a antirretrovirales fue de 138 semanas para los IPs, 281 semanas para los ITIANs, y 85 semanas para los ITINNs. En el momento basal, el 34% de los pacientes recibían un IP y el 60% un ITINN. Quince de los 120 (13%) pacientes del brazo de tratamiento REYATAZ más ritonavir y 17 de los 123 (14%) pacientes del brazo de tratamiento lopinavir más ritonavir presentaron 4 o más de las mutaciones a IPs L10, M46, I54, V82, I84 y L90. El 32% de los pacientes incluidos en el estudio presentaron una cepa vírica con menos de 2 mutaciones a ITIAN.

La variable principal de evaluación fue la diferencia ponderada por el tiempo del cambio respecto al valor basal de ARN del VIH a lo largo de 48 semanas (Tabla 6).

Tabla 6: Resultados de eficacia a la semana 48a y a la semana 96 (Estudio 045)

a La media basal del recuento de CD4 fue 337 células/mm3 (rango: 14 a 1.543 células /mm3) y la media basal del nivel plasmático ARN VIH-1 fue 4,4 log10 copias/ml (rango: 2,6 a 5,88 log10 copias/ml).

b ATV/RTV con tenofovir disoproxilo fumarato/emtri­citabina (dosis fija 300 mg/200 mg comprimidos una vez al día).

c LPV/RTV con tenofovir disoproxilo fumarato/emtri­citabina (dosis fija 300 mg/200 mg comprimidos una vez al día).

d Intervalo de Confianza.

e Número de pacientes evaluables.

f Análisis por intención de tratar con valores perdidos considerados como fracasos. Respondedores a LPV/RTV que completaron el tratamiento antes de la semana 96 se excluyen del análisis a 96 semanas. La proporción de pacientes con ARN VIH < 400 copias/ml fue 53% y 43% para ATV/RTV y 54% y 46% para LPV/RTV a la semana 48 y 96 respectivamente.

g Mutaciones seleccionadas incluyen cualquier cambio en las posiciones L10, K20, L24, V32, L33, M36, M46, G48, I50, I54, L63, A71, G73, V82, I84, y L90 (0–2, 3, 4 o más) a nivel basal.

NA = no aplicable.

A lo largo de las 48 semanas de tratamiento, la media de los cambios desde el valor basal en los niveles de ARN del VIH para REYATAZ + ritonavir y lopinavir + ritonavir fueron similares (no inferior). Se obtuvieron resultados consistentes utilizando el método de análisis de la última observación arrastrada (diferencia ponderada en cuanto al tiempo de 0,11, intervalo de confianza de 97,5% [-0,15, 0,36]). Mediante el análisis “por tratamiento”, excluyendo los valores ausentes, las proporciones de pacientes con <400 copias/ml (<50 copias/ml) de ARN del VIH en el grupo de REYATAZ + ritonavir y en el grupo de lopinavir + ritonavir fueron del 55% (40%) y del 56% (46%), respectivamente.

A lo largo de las 96 semanas de tratamiento, la media de los cambios desde el valor basal de los niveles de ARN del VIH para REYATAZ + ritonavir y lopinavir + ritonavir, cumplió los criterios de no inferioridad basados en los casos observados. Se obtuvieron resultados consistentes utilizando el método de análisis de la última observación arrastrada. Mediante el análisis „por tratamiento“, excluyendo los valores ausentes, las proporciones de pacientes con <400 copias/ml de ARN del VIH (<50 copias/ml) en el grupo de REYATAZ + ritonavir fueron del 84% (72%) y en el grupo de lopinavir + ritonavir fueron del 82% (72%). Es importante resaltar que en el momento del análisis a las 96 semanas, sólo el 48% del total de pacientes permanecía en el estudio.

REYATAZ + saquinavir se mostró inferior a lopinavir + ritonavir.

Población pediátrica

La evaluación de la farmacocinética, seguridad, tolerabilidad y eficacia de REYATAZ se basa en los datos del ensayo clínico AI424–020, abierto, multicéntrico y realizado en pacientes desde 3 meses hasta 21 años de edad. En general en este ensayo, 182 pacientes pediátricos (81 naive y 101 pretratados con antirretrovirales) recibieron REYATAZ (cápsulas o polvo oral), con o sin ritonavir, una vez al día, en combinación con dos ITIANs.

Los datos clínicos derivados de este estudio no son adecuados para apoyar la utilización de atazanavir (con o sin ritonavir) en niños menores de 6 años de edad.

Los datos de eficacia observados en 41 pacientes pediátricos con edades desde 6 hasta 18 años que recibieron REYATAZ cápsulas con ritonavir se presentan en la Tabla 7. En los pacientes pediátricos naive, la media del recuento basal de células CD4 fue 344 células/mm3 (rango: 2 a 800 células/mm3) y la media del ARN del VIH-1 basal en plasma fue 4,67 log10 copias/ml (rango: 3,70 a 5,00 log10 copias/ml). En los pacientes pediátricos pretratados, la media del recuento basal de células CD4 fue 522 células/mm3 (rango: 100 a 1157 células/mm3) y la media del ARN del VIH-1 basal en plasma fue 4,09 log10 copias/ml (rango: 3,28 a 5,00 log10 copias/ml).

Tabla 7: Resultados de Eficacia (pacientes pediátricos desde 6 hasta 18 años de edad) en la semana 48 (Estudio AI424–020)

a Análisis por intención de tratar, con valores perdidos considerados como fracasos.

b Número de pacientes evaluables.

c Mutaciones mayores a IP: L24I, D30N, V32I, L33F, M46IL, I47AV, G48V, I50LV, F53LY, I54ALMSTV, L76V, V82AFLST, I84V, N88DS, L90M; Mutaciones menores a IP: L10CFIRV, V11I, E35G, K43T, Q58E, A71ILTV, G73ACST, T74P, N83D, L89V.

d Incluye pacientes con datos de resistencia en el momento basal.

NA = no aplicable.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de atazanavir se evaluó en voluntarios adultos sanos, así como en pacientes infectados por VIH; se observaron diferencias significativas entre los dos grupos. La farmacocinética de atazanavir exhibe una disposición no lineal.

Absorción: en pacientes infectados por VIH (n=33, estudios combinados), múltiples dosis de REYATAZ 300 mg una vez al día con ritonavir 100 mg una vez al día con alimentos produjo una media geométrica (CV%) para atazanavir, Cmax de 4466 (42%) ng/ml, que apareció aproximadamente a las 2,5 horas. La media geométrica (CV%) para atazanavir, Cmin y AUC fue 654 (76%) ng/ml, y 44185 (51%) ng•h/ml, respectivamente.

En pacientes infectados por VIH (n=13), múltiples dosis de REYATAZ 400 mg (sin ritonavir) una vez al día con alimentos produjo una media geométrica (CV%) para atazanavir, Cmax de 2298 (71) ng/ml que apareció aproximadamente a las 2,0 horas. La media geométrica (CV%) para atazanavir, Cmin y AUC fueron 120 (109) ng/ml y 14874 (91) ng•h/ml, respectivamente.

Efecto de los alimentos: la administración de forma conjunta de REYATAZ y ritonavir con alimentos optimiza la biodisponibilidad del atazanavir. La administración de forma conjunta de una dosis única de 300 mg de REYATAZ y una dosis de 100 mg de ritonavir junto con una comida ligera produjo un aumento del 33% en el AUC y un aumento del 40% tanto de la Cmax como de la concentración a 24 horas de atazanavir con relación a las condiciones en ayunas. La administración de forma conjunta con una comida con un alto contenido en grasas no afectó al AUC de atazanavir con relación a las condiciones en ayunas y la Cmax estuvo dentro del 11% de los valores en ayunas. La concentración a 24 horas tras una comida con alto contenido en grasas se incrementó en aproximadamente un 33% debido al retraso en la absorción; el Tmax medio aumentó de 2,0 a 5,0 horas. La administración de REYATAZ con ritonavir junto con una comida ligera o con un alto contenido en grasas disminuyó el coeficiente de variación de la AUC y de la Cmax en aproximadamente un 25% comparado con el estado en ayunas. Con el fin de aumentar la biodisponibilidad y minimizar la variabilidad, se deberá administrar REYATAZ junto con alimentos.

Distribución: atazanavir se une aproximadamente en un 86% a las proteínas séricas humanas en concentraciones que oscilan entre 100 y 10.000 ng/ml. Atazanavir se une tanto a la glicoproteína alfa-1-ácido (AAG) como a la albúmina en un grado similar (89% y 86% respectivamente, a 1.000 ng/ml). En un estudio de dosis múltiples en pacientes infectados por VIH a los que se administró 400 mg de atazanavir una vez al día con una comida ligera durante 12 semanas, se detectó atazanavir en el líquido cefalorraquídeo y en el semen.

Metabolismo: los estudios en seres humanos y los estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos han demostrado que atazanavir se metaboliza principalmente a metabolitos oxigenados por el isozima CYP3A4. Los metabolitos a continuación se eliminan mediante la bilis en forma de metabolitos libres o glucuronidados. Las vías metabólicas menores adicionales consisten en la N-desalquilación y la hidrólisis. Se han descrito dos metabolitos menores de atazanavir en plasma. Ninguno de los dos metabolitos demostró actividad antiviral in vitro.

Eliminación: tras una dosis única de 400 mg de 14C-atazanavir, el 79% y el 13% de la radioactividad total se recuperó en las heces y en la orina, respectivamente. El fármaco inalterado representó aproximadamente el 20% y el 7% de la dosis administrada en las heces y en la orina, respectivamente. La excreción media urinaria del medicamento inalterado fue del 7% tras 2 semanas de dosificación a 800 mg una vez al día. La vida media dentro de un intervalo de dosis de atazanavir en pacientes adultos infectados por VIH (n=33, estudios combinados) fue de 12 horas en estado de equilibrio tras una dosis diaria de 300 mg con ritonavir 100 mg una vez al día con una comida ligera.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal: en sujetos sanos, la eliminación renal de atazanavir inalterado fue de aproximadamente el 7% de la dosis administrada. No existen datos farmacocinéticos disponibles para REYATAZ con ritonavir en pacientes con insuficiencia renal. REYATAZ (sin ritonavir) se ha estudiado en pacientes adultos con insuficiencia renal grave (n=20), incluyendo aquellos sometidos a hemodiálisis, a dosis múltiples de 400 mg una vez al día. Aunque este estudio presentó algunas limitaciones (p.ej. no se estudiaron las concentraciones del medicamento libre en plasma), los resultados sugirieron que los parámetros farmacocinéticos de atazanavir disminuyeron del 30% al 50% en pacientes sometidos a hemodiálisis comparados con los pacientes con función renal normal. Se desconoce el mecanismo de este descenso (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia hepática: atazanavir se metaboliza y elimina principalmente en el hígado. REYATAZ (sin ritonavir) se ha estudiado en sujetos adultos con insuficiencia hepática de moderada a grave (14 sujetos Child-Pugh clase B y 2 sujetos Child-Pugh Clase C) después de una dosis única de 400 mg. La media del AUC(0-∞) fue un 42% mayor en los sujetos con insuficiencia hepática que en sujetos sanos. La vida media de atazanavir en sujetos con insuficiencia hepática fue de 12,1 horas frente a 6,4 horas en sujetos sanos. No se han estudiado los efectos de la insuficiencia hepática sobre la farmacocinética de atazanavir tras una dosis de 300 mg más ritonavir. Se espera que las concentraciones de atazanavir con o sin ritonavir aumenten en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (ver las secciones 4.2, 4.3 y 4.4).

Edad/Sexo: se llevó a cabo un estudio de la farmacocinética de atazanavir en 59 sujetos sanos varones y mujeres (29 jóvenes, 30 mayores). No se observó ninguna diferencia farmacocinética importante desde un punto de vista clínico asociada a la edad o al sexo.

Raza: un análisis farmacocinético poblacional de las muestras de los ensayos clínicos de Fase II no indicó ningún efecto de raza sobre la farmacocinética de atazanavir.

Embarazo:

Los datos farmacocinéticos procedentes de mujeres embarazadas infectadas por VIH que recibieron REYATAZ cápsulas con ritonavir se presentan en la Tabla 8.

Tabla 8: Farmacocinética en estado de equilibrio de atazanavir con ritonavir administrados con alimentos en mujeres embarazadas infectadas por VIH

Población pediátrica

Hay una tendencia hacia un mayor aclaramiento en niños más pequeños cuando se normaliza por peso corporal. Como resultado, se observan unos niveles pico y valle mayores, sin embargo a las dosis recomendadas, se espera que la media geométrica de la exposición a atazanavir (Cmin, Cmax y AUC) en pacientes pediátricos sea similar a la observada en adultos.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad a dosis repetidas, realizados en ratones, ratas y perros, los hallazgos relacionados con atazanavir se limitaron por lo general al hígado y generalmente incluyeron aumentos mínimos a leves en la bilirrubina sérica y enzimas hepáticos, vacuolización hepatocelular e hipertrofia, así como necrosis hepática en una única célula, sólo en ratones hembra. La exposición sistémica de atazanavir en ratones (machos), ratas y perros a dosis asociadas con alteraciones hepáticas fue al menos igual a la observada en humanos a los que se administró una dosis de 400 mg una vez al día. En ratones hembras, la exposición de atazanavir a la dosis que produjo necrosis hepática fue 12 veces la exposición en humanos a los que se administró la dosis de 400 mg una vez al día. El colesterol sérico y la glucosa aumentaron de mínima a ligeramente en ratas, pero no en ratones ni en perros.

Durante los estudios in vitro, el canal de potasio cardiaco humano clonado (hERG) fue inhibido en un 15% con una concentración (30 μM) de atazanavir correspondiente a 30 veces la concentración de medicamento libre a la Cmax en humanos. Concentraciones similares de atazanavir incrementaron en un 13% la duración de la acción potencial (ADP90) en un estudio con fibras de Purkinje en conejos. Únicamente en un estudio inicial de toxicidad oral durante dos semanas realizado en perros se observaron cambios electrocardio­gráficos (bradicardia sinusal, prolongación del intervalo PR, prolongación del intervalo QT y prolongación del complejo QRS). Estudios posteriores de toxicidad oral durante 9 meses en perros no mostraron cambios electrocardio­gráficos relacionados con el medicamento. No se conoce la relevancia clínica de estos datos preclínicos. No pueden excluirse los efectos cardíacos potenciales de este producto en humanos (ver las secciones 4.4 y 4.8). En casos de sobredosis se debe considerar la posible prolongación del intervalo PR (ver sección 4.9).

En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, atazanavir alteró el ciclo menstrual, sin efectos sobre el apareamiento ni sobre la fertilidad. No se observaron efectos teratogénicos en ratas o conejos a dosis maternalmente tóxicas. En conejas preñadas se observaron lesiones macroscópicas del estómago e intestinos una vez muertas o moribundas, después de dosis maternales entre 2 y 4 veces la dosis más alta administrada en el estudio de desarrollo embrionario definitivo. En la valoración del desarrollo antes y después del nacimiento en ratas, atazanavir produjo una reducción transitoria en el peso corporal en las camadas a dosis maternalmente tóxicas. La exposición sistémica a atazanavir a dosis que daban lugar a toxicidad en la madre, fue al menos igual o ligeramente mayor que la observada en humanos a los que se administraron 400 mg una vez al día.

Atazanavir dio negativo en el ensayo de mutación inversa de Ames pero indujo aberraciones cromosómicas in vitro tanto en ausencia como en presencia de activación metabólica. En estudios in vivo en ratas, atazanavir no indujo micronúcleos en la médula ósea, lesiones en el ADN del duodeno (prueba cometa) ni reparación del ADN no programada en el hígado, a concentraciones plasmáticas y tisulares que excedieron a las que habían resultado clastogénicas in vitro.

En estudios de carcinogenicidad a largo plazo de atazanavir en ratones y ratas, se observó un aumento en la incidencia de adenomas hepáticos benignos únicamente en ratones hembras. El aumento en la incidencia de adenomas hepáticos benignos en ratones hembra fue probablemente secundario a los cambios hepáticos citotóxicos manifestados por la necrosis de una célula y se considera que no tiene relevancia para humanos con la exposición terapéutica que se pretende. No hubo hallazgos tumorígenos en ratones machos ni en ratas.

Atazanavir aumentó la opacidad de las córneas bovinas en un estudio de irritación ocular in vitro, lo que indica que puede ser irritante si entra en contacto directo con el ojo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

REYATAZ 100 mg cápsulas duras

Contenido de la cápsula: crospovidona, lactosa monohidrato y estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula: gelatina, indigotina (E132) y dióxido de titanio (E171)

La tinta azul contiene: shellac, propilenglicol, hidróxido amónico e indigotina (E132)

La tinta blanca contiene: shellac, dióxido de titanio (E171), hidróxido amónico, propilenglicol y simeticona

REYATAZ 150 mg cápsulas duras

Contenido de la cápsula: crospovidona, lactosa monohidrato y estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula: gelatina, indigotina (E132) y dióxido de titanio (E171)

La tinta azul contiene: shellac, propilenglicol, hidróxido amónico e indigotina (E132)

La tinta blanca contiene: shellac, dióxido de titanio (E171), hidróxido amónico, propilenglicol y simeticona

REYATAZ 200 mg cápsulas duras

Contenido de la cápsula: crospovidona, lactosa monohidrato y estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula: gelatina, indigotina (E132) y dióxido de titanio (E171)

La tinta blanca contiene: shellac, dióxido de titanio (E171), hidróxido amónico, propilenglicol y simeticona

REYATAZ 300 mg cápsulas duras

Contenido de la cápsula: crospovidona, lactosa monohidrato y estearato de magnesio

Cubierta de la cápsula: gelatina, óxido de hierro rojo, óxido de hierro negro, óxido de hierro amarillo, indigotina (E132) y dióxido de titanio (E171)

La tinta blanca contiene: shellac, dióxido de titanio (E171), hidróxido amónico, propilenglicol y simeticona

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

2 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25°C.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

REYATAZ 100 mg cápsulas duras

Cada caja contiene un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de polipropileno con cierre de seguridad resistente a niños. Cada frasco contiene 60 cápsulas duras.

Cada caja contiene 60 × 1 cápsulas; 10 blísteres con 6 × 1 cápsulas cada uno en blísteres precortados unidosis de Alu/Alu.

REYATAZ 150 mg cápsulas duras

Cada caja contiene un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de polipropileno con cierre de seguridad resistente a niños. Cada frasco contiene 60 cápsulas duras.

Cada caja contiene 60 × 1 cápsulas; 10 blísteres con 6 × 1 cápsulas cada uno en blísteres precortados unidosis de Alu/Alu.

REYATAZ 200 mg cápsulas duras

Cada caja contiene un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) o tres frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de polipropileno con cierre de seguridad resistente a niños. Cada frasco contiene 60 cápsulas duras.

Cada caja contiene 60 × 1 cápsulas; 10 blísteres con 6 × 1 cápsulas cada uno en blísteres precortados unidosis de Alu/Alu.

REYATAZ 300 mg cápsulas duras

Cada caja contiene un frasco de polietileno de alta densidad (HDPE) o tres frascos de polietileno de alta densidad (HDPE) con tapón de polipropileno con cierre de seguridad resistente a niños. Cada frasco contiene 30 cápsulas duras.

Cada caja contiene 30 × 1 cápsulas; 5 blísteres con 6 × 1 cápsulas cada uno en blísteres precortados unidosis de Alu/Alu.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIGPlaza 254Blanchardstown Corporate Park 2Dublin 15, D15 T867

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/267/001–006; 008–011

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 02 marzo 2004Fecha de la última renovación: 06 febrero 2009

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.