RISPERIDONA KRKA 3 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Risperidona Krka 0,5 mg comprimidos recubiertos con peli´cula

Risperidona Krka 1 mg comprimidos recubiertos con peli´cula EFG

Risperidona Krka 2 mg comprimidos recubiertos con peli´cula

Risperidona Krka 3 mg comprimidos recubiertos con peli´cula EFG

Risperidona Krka 4 mg comprimidos recubiertos con peli´cula

Risperidona Krka 6 mg comprimidos recubiertos con peli´cula EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con peli´cula contiene 0,5 mg de risperidona.

Cada comprimido recubierto con película contiene 1 mg de risperidona.

Cada comprimido recubierto con película contiene 2 mg de risperidona.

Cada comprimido recubierto con película contiene 3 mg de risperidona.

Cada comprimido recubierto con película contiene 4 mg de risperidona.

Cada comprimido recubierto con película contiene 6 mg de risperidona.

Excipiente con efecto conocido:

Para consultar la lista completa de excipientes, ver seccio´n 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con peli´cula.

Comprimido de 0,5 mg: comprimido recubierto con peli´cula rojo-marrón, ovalado, biconvexo, ranurado por una cara.

Comprimido de 1 mg: comprimido recubierto con peli´cula blanco, ovalado, biconvexo, ranurado por una cara.

Comprimido de 2 mg: comprimido recubierto con peli´cula naranja, ovalado, biconvexo, ranurado por una cara.

Comprimido de 3 mg: comprimido recubierto con peli´cula amarillo, ovalado, biconvexo, ranurado por una cara.

Comprimido de 4 mg: comprimido recubierto con peli´cula verde, ovalado, biconvexo, ranurado por una cara.

Comprimido de 6 mg: comprimido recubierto con peli´cula amarillo-marrón, ovalado, biconvexo.

Comprimidos de 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg y 4 mg: el comprimido se puede dividir en dosis iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Risperidona Krka esta´ indicado para el tratamiento de la esquizofrenia.

Risperidona Krka esta´ indicado en el tratamiento de episodios mani´acos moderados o graves asociados a trastornos bipolares.

Risperidona Krka esta´ indicado para el tratamiento a corto plazo (hasta 6 semanas) de la agresividad persistente en pacientes con demencia del tipo Alzheimer de moderada a grave que no responden a tratamientos no farmacolo´gicos y cuando existe el riesgo de que se produzcan lesiones en uno mismo o en los dema´s.

Risperidona Krka esta´ indicado para el tratamiento sintoma´tico a corto plazo (hasta 6 semanas) de la agresividad persistente en trastornos de conducta en nin~os a partir de 5 an~os y adolescentes con funcionamiento intelectual por debajo de la media o retraso mental diagnosticado de acuerdo con los criterios del DSM-IV, en los que la gravedad de la agresio´n u otros comportamientos perturbadores requieren un tratamiento farmacolo´gico. El tratamiento farmacolo´gico debe ser parte de un programa de terapia ma´s exhaustivo, que incluya la intervencio´n psicosocial y educacional. Se recomienda la prescripcio´n de risperidona por un especialista en neurologi´a pedia´trica y psiquiatri´a para niños o adolescentes o me´dicos familiarizados con el tratamiento de los Trastornos de Conducta en nin~os y adolescentes.

4.2. Posología y forma de administración

Posologia

Esquizofrenia

Adultos

Risperidona Krka puede administrarse una o dos veces al di´a.

Los pacientes deben empezar con 2 mg/di´a de risperidona. La dosis puede aumentarse en el segundo di´a a 4 mg. Subsecuentemente, la dosis puede mantenerse inalterada, o bien individualizar las dosis si fuera necesario. La mayori´a de los pacientes obtienen beneficios de dosis diarias de entre 4 y 6 mg. En algunos pacientes, puede ser apropiada una fase de dosificacio´n ma´s lenta y una dosis inicial y de mantenimiento ma´s baja.

No se ha demostrado que dosis de ma´s de 10 mg/di´a sean ma´s eficaces que dosis menores y e´stas pueden causar un aumento en la incidencia de si´ntomas extrapiramidales. No se ha evaluado la seguridad de dosis superiores a 16 mg/di´a, y por consiguiente, e´stas no se recomiendan.

Pacientes de edad avanzada

Se recomienda una dosis inicial de 0,5 mg dos veces al di´a. Esta dosificacio´n puede individualizarse con aumentos de 0,5 mg dos veces al di´a y hasta 1 o´ 2 mg dos veces al di´a.

Poblacio´n pedia´trica

No se recomienda el uso de risperidona en nin~os menores de 18 an~os con esquizofrenia debido a la falta de datos sobre su seguridad y eficacia.

Episodios mani´acos en trastornos bipolares

Adultos

Risperidona Krka debe administrarse en tratamientos de una dosis diaria, empezando con 2 mg de risperidona. Los ajustes de dosis, si fuera indicado, deben producirse a intervalos de no menos de 24 horas y con un incremento de la dosificacio´n de 1 mg por di´a. Risperidona puede administrarse en dosis flexibles cubriendo un rango de 1 a 6 mg por di´a para optimizar los niveles de eficacia y tolerabilidad del paciente. No se han investigado dosis mayores a 6 mg de risperidona en pacientes con episodios mani´acos.

Como con todos los tratamientos sintoma´ticos, el uso continuado de Risperidona Krka debe ser evaluado y justificado de manera continuada.

Pacientes de edad avanzada

Se recomienda una dosis inicial de 0,5 mg dos veces al di´a. Esta dosifcacio´n puede individualizarse con incrementos de 0,5 mg dos veces al di´a y hasta 1 o´ 2 mg dos veces al di´a. Dado que la experiencia cli´nica en pacientes ancianos es limitada, debe actuarse con precaucio´n.

Poblacio´n pedia´trica

No se recomienda el uso de risperidona en nin~os menores de 18 an~os con mani´a asociada al trastorno bipolar debido a la falta de datos sobre su eficacia.

Agresividad persistente en pacientes con demencia del tipo Alzheimer de moderada a grave

Se recomienda una dosis inicial de 0,25 mg dos veces al di´a. Esta dosificacio´n puede individualizarse con incrementos de 0,25 mg dos veces al di´a, con una frecuencia que no supere los di´as alternos, si fuera necesario. La dosis o´ptima es de 0,5 mg dos veces al di´a para la mayori´a de los pacientes. Sin embargo, para algunos pacientes pueden ser beneficiosas dosis de hasta 1 mg dos veces al di´a.

Risperidona no debe administrarse durante ma´s de 6 semanas en pacientes con agresividad persistente por demencia del tipo Alzheimer. Durante el tratamiento, se debe evaluar a los pacientes de forma frecuente y con regularidad, y reevaluar la necesidad de continuar el tratamiento.

Trastornos de conducta

Nin~os y adolescentes de 5 a 18 an~os

Para sujetos de ≥ 50 kg, se recomienda una dosis inicial de 0,5 mg una vez al di´a. Esta dosificacio´n puede individualizarse con incrementos de 0,5 mg una vez al di´a con una frecuencia no mayor que en di´as alternos, si fuera necesario. Para la mayori´a de los pacientes, la dosis o´ptima es de 1 mg una vez al di´a. Sin embargo, para algunos pacientes puede ser beneficiosa una dosis de 0,5 mg una vez al di´a, mientras que otros requieran una dosis de 1,5 mg una vez al di´a. Para sujetos de < 50 kg, se recomienda una dosis inicial de 0,25 mg una vez al di´a. Esta dosificacio´n puede individualizarse con incrementos de 0,25 mg una vez al di´a con una frecuencia no mayor de en di´a alternos, si fuera necesario. Para la mayori´a de pacientes, la dosis o´ptima es de 0,5 mg una vez al di´a. Sin embargo, para algunos pacientes puede ser beneficiosa una dosis de 0,25 mg al di´a, mientras que otros pueden requerir una dosis de 0,75 mg una vez al di´a.

Como con todos los tratamientos sintoma´ticos, el uso continuado de risperidona debe ser evaluado y justificado de manera continuada.

No se recomienda el uso de risperidona en nin~os menores de 5 an~os de edad, dado que no existe experiencia en nin~os menores de 5 an~os de edad con este trastorno.

Insuficiencia renal y hepa´tica

Los pacientes con insuficiencia renal tienen menor capacidad para eliminar la fraccio´n antipsico´tica activa que los adultos con una funcio´n renal normal. Los pacientes con insuficiencia hepa´tica presentan incrementos en la concentracio´n plasma´tica de la fraccio´n libre de risperidona.

Independientemente de la indicacio´n, las dosis iniciales y las consecutivas deben ser disminuidas a la mitad, y el incremento de dosis debe ser ma´s lento para aquellos pacientes con insuficiencia renal o hepa´tica.

Risperidona debe administrarse con precaucio´n en este grupo de pacientes.

Forma de administracio´n

Risperidona Krka se debe administrar por vi´a oral. Los alimentos no afectan a la absorcio´n de risperidona.

Se recomienda suspender el tratamiento de forma gradual hasta su interrupcio´n. En muy raras ocasiones se han descrito si´ntomas agudos de retirada que incluyen na´useas, vo´mitos, sudores e insomnio despue´s de interrupcio´n abrupta de altas dosis de antipsico´ticos (ver seccio´n 4.8). Tambie´n pueden reaparecer los si´ntomas psico´ticos y se ha notificado la aparicio´n de trastornos del movimiento involuntario (tales como acatisia, distoni´a y discinesia).

Cambio desde otros antipsico´ticos

Cuando sea apropiado desde el punto de vista me´dico, se recomienda interrumpir de forma gradual el tratamiento anterior al mismo tiempo que se inicia el tratamiento con risperidona. Asimismo, y si es adecuado desde el punto de vista me´dico, cuando se interrumpe el tratamiento con antipsico´ticos depot, se puede iniciar el tratamiento con risperidona sustituyendo la siguiente inyeccio´n programada. Se debe evaluar de forma perio´dica la necesidad de continuar con la medicacio´n antiparkinsoniana en uso.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la risperidona o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Pacientes de edad avanzada con demencia

Aumento de la mortalidad en pacientes de edad avanzada con demencia

En un metaana´lisis de 17 ensayos controlados en los que participaron pacientes de edad avanzada con demencia tratados con fa´rmacos antipsico´ticos ati´picos, incluida la risperidona, se observo´ una mayor mortalidad en los pacientes tratados con antipsico´ticos ati´picos en comparacio´n con los que recibieron placebo.

En los ensayos de risperidona controlados con placebo en esta poblacio´n, la incidencia de mortalidad fue del 4,0% para los pacientes tratados con risperidona en comparacio´n con el 3,1% para los pacientes tratados con placebo. El odds ratio (intervalo de confianza exacto del 95%) fue de 1,21 (0,7, 2,1). La edad media (rango) de los pacientes que fallecieron fue de 86 an~os (rango 67–100).

Los datos de dos grandes estudios observacionales mostraron que los pacientes de edad avanzada con demencia que son tratados con antipsicóticos convencionales presentan también un pequeño aumento del riesgo de muerte en comparación con los no tratados. No hay datos suficientes para dar una estimación firme de la magnitud del riesgo y la causa del aumento del riesgo no se conoce. El alcance de los hallazgos sobre el aumento de la mortalidad en los estudios observacionales no está claro, podría atribuirse al antipsicótico en contraposición a ciertas características de los pacientes.

Uso concomitante con furosemida

En los ensayos de risperidona controlados con placebo en ancianos con demencia, se observo´ una mayor incidencia de mortalidad en pacientes tratados con furosemida ma´s risperidona (7,3%; edad media 89 an~os, intervalo 75–97) en comparacio´n con los pacientes tratados con risperidona sola (3,1%; edad media 84 an~os, intervalo 70–96) o furosemida sola (4,1%; edad media 80 an~os, intervalo 67–90). Se observo´ un incremento de la mortalidad en pacientes tratados con furosemida ma´s risperidona en dos de los cuatro ensayos cli´nicos. El uso concomitante de risperidona con otros diure´ticos (principalmente diure´ticos tiazi´dicos a dosis bajas) no se asocio´ a hallazgos similares.

No se ha identificado ningu´n mecanismo fisiopatolo´gico que explique este hallazgo y no se observo´ ningu´n patro´n coherente para la causa de muerte. No obstante, se procedera´ con precaucio´n y se tendra´n en cuenta los riesgos y beneficios de esta combinacio´n o del tratamiento asociado a otros diure´ticos potentes antes de decidir su uso.

No se observo´ una mayor incidencia de mortalidad en pacientes que toman otros diure´ticos como medicacio´n concomitante con risperidona. Independientemente del tratamiento, la deshidratacio´n fue un factor de riesgo global para la mortalidad y por tanto se debe evitar con mucho cuidado en ancianos con demencia.

Accidentes cerebrovasculares (ACV)

En los ensayos clínicos aleatorizados controlados con placebo realizados en pacientes con demencia tratados con algunos antipsicóticos atípicos, se ha observado que aumenta aproximadamente 3 veces el riesgo de acontecimientos adversos cerebrovasculares. Los datos agrupados de seis estudios controlados con placebo con risperidona realizados principalmente en pacientes de edad avanzada (>65 años de edad) con demencia demostraron que se produjeron ACVs (graves y no graves, combinados) en el 3,3 % (33/1009) de los pacientes tratados con risperidona y en el 1,2 % (8/712) de los que recibieron placebo. La razón de probabilidades (intervalo de confianza exacto del 95 %) fue de 2,96 (1,34; 7,50). Se desconoce el mecanismo de este aumento del riesgo. No se puede excluir un aumento del riesgo para otros antipsicóticos u otras poblaciones de pacientes. Risperidona debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de ataque cerebral.

El riesgo de ACVs fue significativamente mayor en pacientes con demencia mixta o vascular cuando se comparó con la demencia de tipo Alzheimer. Por tanto, pacientes con otros tipos de demencia que no sea la de tipo Alzheimer no deben ser tratados con risperidona.

Se recomienda a los médicos que valoren los beneficios y riesgos del uso de risperidona en pacientes de edad avanzada con demencia, considerando los factores predictivos de riesgo de ictus en cada paciente. Se debe informar a pacientes/cui­dadores para que notifiquen inmediatamente los signos y síntomas de posibles ACVs, como debilidad o entumecimiento repentino de cara, brazos o piernas, y problemas del habla o visuales. Se considerarán sin demora todas las opciones de tratamiento, incluida la suspensión de risperidona.

Risperidona sólo debe utilizarse a corto plazo en caso de agresión persistente en pacientes con demencia de tipo Alzheimer de moderada a severa, como complemento de los tratamientos no farmacológicos cuya eficacia haya sido limitada o nula, y cuando exista el riesgo de daño para el paciente o para los demás.

Se debe valorar a los pacientes con regularidad, considerando la necesidad de continuar el tratamiento.

Hipotensio´n ortosta´tica

Debido a la actividad alfa-bloqueante de la risperidona, se puede producir hipotensio´n (ortosta´tica), especialmente durante el periodo inicial de ajuste de la dosis. Se ha observado hipotensio´n cli´nicamente significativa despue´s de la comercializacio´n con el uso concomitante de risperidona y tratamiento antihipertensivo. Risperidona se debe usar con precaucio´n en pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (p. ej., insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, alteraciones de la conduccio´n, deshidratacio´n, hipovolemia o enfermedad cerebrovascular), y la dosis se debe ajustar gradualmente segu´n las recomendaciones (ver seccio´n 4.2). Si aparece hipotensio´n, se considerara´ la reduccio´n de la dosis.

Leucopenia, neutropenia y agranulocitosis

Se han notificado casos de leucopenia, neutropenia y agranulocitosis con antipsicóticos, incluido risperidona. La agranulocitosis ha sido notificada en muy raras ocasiones (<1/10.000 pa­cientes) durante la experiencia post-comercialización.

Pacientes con un historial de un bajo recuento de glóbulos blancos clínicamente significativo (GB) o una leucopenia/ne­utropenia inducida por el medicamento deben ser monitorizados durante los primeros meses de tratamiento y se considerará interrumpir el tratamiento con risperidona si aparecen los primeros signos de disminución clínicamente significativa de GB, en ausencia de otros factores causales.

Pacientes con neutropenia clínicamente significativa deben ser cuidadosamente monitorizados por la fiebre u otros síntomas o signos de infección y se deben tratar inmediatamente en caso de aparecer estos síntomas o signos. En pacientes con neutropenia grave (recuento total de neutrofilos <1×109/ L) se debe interrumpir el tratamiento con risperidona y controlar los niveles de GB hasta la recuperación.

Discinesia tardi´a/Si´ntomas extrapiramidales (DT/SEP)

Los medicamentos con propiedades antagonistas del receptor de la dopamina se han asociado a la induccio´n de la discinesia tardi´a, que se caracteriza por movimientos involuntarios ri´tmicos, predominantemente de la lengua y/o la cara. La aparicio´n de los si´ntomas extrapiramidales es un factor de riesgo de discinesia tardi´a. Si aparecen signos y si´ntomas de la discinesia tardi´a, se considerara´ la suspensio´n de todos los antipsico´ticos.

Se requiere precaución en pacientes que reciben tanto psicoestimulantes (como por ejemplo, metilfenidato) como risperidona de forma concomitante, ya que podrían surgir síntomas extrapiramidales al ajustar uno o ambos medicamentos. Se recomienda la retirada gradual del tratamiento estimulante (ver sección 4.5).

Si´ndrome neurole´ptico maligno (SNM)

Se han notificado casos de Si´ndrome Neurole´ptico Maligno, dolencia caracterizada por hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad del sistema auto´nomo, alteraciones de la consciencia y niveles elevados de creatina fosfocinasa se´rica, con el uso de antipsico´ticos. Otros signos pueden ser mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. En este caso, se suspendera´ la administracio´n de todos los antipsico´ticos, incluida risperidona.

Enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy

Los me´dicos deben sopesar los riesgos y beneficios de recetar antipsico´ticos, incluyendo risperidona, a pacientes con enfermedad de Parkinson o demencia con cuerpos de Lewy (DCL). La enfermedad de Parkinson puede empeorar con la risperidona. Los dos grupos pueden tener mayor riesgo de si´ndrome maligno neurole´ptico, asi´ como tener una mayor sensibilidad a los medicamentos antipsico´ticos; estos pacientes fueron excluidos de los ensayos cli´nicos. La manifestacio´n de esta mayor sensibilidad puede incluir confusio´n, obnubilacio´n, inestabilidad postural con cai´das frecuentes, adema´s de si´ntomas extrapiramidales.

Hiperglucemia y diabetes mellitus

Durante el tratamiento con risperidona, se han notificado casos de hiperglucemia o diabetes mellitus, y exacerbación de una diabetes preexistente. En algunos casos, se ha notificado un aumento del peso corporal previo que puede ser un factor predisponente. La asociación con cetoacidosis se ha notificado muy raramente y raramente con coma diabético. Se recomienda una monitorización clínica adecuada de acuerdo con las guías antipsicóticas utilizadas. A los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos, incluyendo risperidona, se les debe monitorizar los síntomas de la hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y a los pacientes con diabetes mellitus se les debe controlar regularmente por un empeoramiento del control de glucosa.

Aumento de peso

Se ha notificado un aumento de peso significativo con el uso de risperidona. Se debe realizar regularmente un control del peso.

Hiperprolacti­nemia

La hiperprolactinemia es un efecto adverso común del tratamiento con Risperidona Krka. Se recomienda la evaluación del nivel plasmático de prolactina en pacientes con evidencia de posibles efectos adversos relacionados con la prolactina (e.j. ginecomastia, trastornos del periodo menstrual, anovulación, trastorno de fertilidad, disminución de la líbido, disfunción eréctil, galactorrea).

Estudios con cultivos de tejidos sugieren que el crecimiento de ce´lulas en tumores de mama humanos puede verse estimulados por la prolactina. A pesar de que hasta el momento no se ha demostrado una asociacio´n clara con la administracio´n de antipsico´ticos en ensayos cli´nicos y epidemiolo´gicos, se recomienda precaucio´n en pacientes con un historial me´dico relevante. Risperidona debe usarse con precaucio´n en pacientes con hiperprolactinemia pre-existente y en pacientes con posibles tumores dependientes de prolactina.

Prolongacio´n del QT

En muy raras ocasiones, se han notificado casos postcomercili­zacio´n de prolongacio´n del QT. Como ocurre con otros antipsico´ticos, se recomienda precaucio´n cuando se prescriba risperidona a pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, antecedentes familiares de prolongacio´n del QT, bradicardia o alteraciones de electrolitos (hipopotasemia, hipomagnesemia), ya que puede incrementar el riesgo de efectos arritmo´genos, y en su uso concomitante con medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT.

Convulsiones

Risperidona debe utilizarse con precaucio´n en pacientes con antecedentes de convulsiones o de otros trastornos que disminuyen potencialmente el umbral de convulsio´n.

Priapismo

Puede ocurrir priapismo con el tratamiento con risperidona debido a sus efectos bloqueantes alfa- adrene´rgicos.

Regulacio´n de la temperatura corporal

Se ha atribuido a los medicamentos antipsico´ticos la alteracio´n de la capacidad corporal de reducir la temperatura corporal central. Se recomienda tomar las medidas oportunas cuando se prescriba risperidona a pacientes que vayan a experimentar circunstancias que puedan contribuir a una elevacio´n en la temperatura central p. ej. ejercicio intenso, exposicio´n a calor extremo, tratamiento concomitante con medicamentos de actividad anticoline´rgica o deshidratacio´n.

Efecto antiemético

En los estudios preclínicos con risperidona se observó que tiene un efecto antiemético. De producirse en los seres humanos, puede enmascarar los signos y síntomas de la sobredosis de determinados medicamentos o de trastornos como la obstrucción intestinal, el síndrome de Reye y los tumores cerebrales.

Insuficiencia renal y hepática

La capacidad de eliminación del principio activo antipsicótico en pacientes con insuficiencia renal es menor que en adultos con una función renal normal. Los pacientes con insuficiencia hepática presentan un aumento en las concentraciones plasmáticas de la fracción libre de risperidona (ver seeción 4.2).

Tromboembolismo venoso

Se han notificado casos de tromboembolismo venoso (TEV) con medicamentos antipsicóticos. Dado que los pacientes tratados con antipsicóticos presentan con frecuencia factores de riesgo adquirido de TEV, todos los factores de riesgo posibles se deben identificar antes y durante el tratamiento con risperidona y deben aplicarse medidas preventivas.

Síndrome del Iris Flácido Intraoperatorio

Se ha observado síndrome del iris flácido intraoperatorio (IFIS) durante la cirugía de cataratas en pacientes tratados con medicamentos con efecto antagonista alfa1a-adrenérgico, incluyendo risperidona (ver sección 4.8).

El IFIS puede aumentar el riesgo de complicaciones oculares durante y después de la intervención. Se debe informar al oftalmólogo antes de la cirugía sobre el uso actual o pasado de medicamentos con efecto antagonista alfa1a-adrenérgico. El beneficio potencial de la interrupción del tratamiento con bloqueantes alfa1 antes de la cirugía de cataratas no ha sido establecido y debe ser sopesado frente al riesgo de interrumpir el tratamiento antipsicótico.

Antes de prescribir risperidona a un nin~o o adolescente con trastorno de conducta, se deben evaluar las causas fi´sicas y sociales del comportamiento agresivo tales como dolor o condiciones ambientales inadecuadas.

En esta poblacio´n se debe monitorizar estrechamente el efecto sedante de la risperidona por las posibles consecuencias en la capacidad de aprendizaje. Un cambio en el tiempo de administracio´n de risperidona puede mejorar el impacto de la sedacio´n en las facultades de atencio´n en nin~os y adolescentes.

La risperidona se asocio´ a aumentos medios del peso corporal y del i´ndice de masa corporal (IMC). Se recomienda medir el peso basal antes del tratamiento y monitorizar regularmente el peso. Los cambios en la talla en estudios de extensio´n abiertos a largo plazo estuvieron dentro de lo previsto para la edad. No se ha estudiado adecuadamente el efecto terape´utico de la risperidona a largo plazo sobre la maduracio´n sexual y la talla.

Debido a los posibles efectos de la hiperprolactinemia prolongada en el crecimiento y la maduracio´n sexual en nin~os y adolescentes, se debe considerar la evaluacio´n cli´nica regular del estado endocrino, como mediciones de la talla, peso, maduracio´n sexual, monitorizacio´n de la funcio´n menstrual y otros posibles efectos relacionados con la prolactina.

Resultados de un pequeñoestudio observacional post-comercializaci­ónmostraron que individuos de edades entre los 8 y los 16 años expuestos a risperidona eran de media aproximadamente de 3 a 4,8 cm más altos que aquellos que recibieron otras antipsicóticos atípicos.Este estudio no era adecuado para determinar si la exposición a risperidona tuvo algún impacto en la altura final del adulto, o si el resultado fue debido al efecto directo de risperidona en el crecimiento óseo, o al efecto de la propia enfermedad subyacente en el crecimiento óseo, o el resultado de un control mejor de la enfermedad subyacente resulta en un aumento en el crecimiento lineal.

Durante el tratamiento con risperidona se debe llevar a cabo un estudio regular de los si´ntomas extrapiramidales y otros trastornos del movimiento.

Para recomendaciones especi´ficas de la posologi´a en nin~os y adolescentes, ver seccio´n 4.2.

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Fármacos que prolongan el intervalo QT

Al igual que ocurre con otros antipsico´ticos, se aconseja precaucio´n cuando se prescriba risperidona con medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT, tales como, antiarri´tmicos, (p. ej. quinidina, disopiramida, procainamida, propafenona, amiodarona, sotalol), antidepresivos trici´clicos (amitriptilina), antidepresivos tetraci´clicos (maprotilina), algunos antihistami´nicos, otros antipsico´ticos, algunos antipalu´dicos (quinina y mefloquina), y con medicamentos que provocan desequilibrio electroli´tico (hipopotasemia, hipomagnesemia), bradicardia, o aquellos que inhiben el metabolismo hepa´tico de la risperidona. Esta lista es indicativa y no exhaustiva.

Fármacos de acción central y Alcohol

La risperidona se debe usar con precaucio´n en combinacio´n con otras sustancias que actu´an a nivel central, particularmente se incluye el alcohol, opia´ceos, antihistaminas y benzodiacepinas debido al mayor riesgo de sedacio´n.

Levodopa y agonistas dopaminergicos

La risperidona puede antagonizar el efecto de levodopa y otros agonistas de la dopamina. Si se estima esta combinacio´n necesaria, especialmente en la enfermedad de Parkinson en fase final, se debe prescribir la menor dosis efectiva de cada tratamiento.

Fármacos con efecto hipotensivo

Se ha observado hipotensio´n cli´nicamente significativa despue´s de la comercializacio´n con el uso concomitante de risperidona y tratamientos antihipertensivos.

Paliperidona

No se recomienda la adminsitración concomitante de RISPERIDONA oral con paliperidona ya que paliperidona es el metabolito activo de risperidona y la combinación de los dos puede suponer una exposición aditivaa la fracción antipsicótica activa.

Psicoestimulantes

El uso combinado de psicoestimulantes (por ejemplo, metilfenidato) con risperidona puede provocar síntomas extrapiramidales al cambiar cualquiera de los tratamientos o ambos (ver sección 4.4).

Interacciones farmacocinéticas

Los alimentos no afectan a la absorción de Risperidona.

La risperidona es principalmente metabolizada a través del CYP2D6 y en menor medida a través del CYP3A4. Ambas la risperidona y su metabolito activo 9-hidroxirisperidona son sustratos de la glicoproteína P (gp-P). Las sustancias que modifican la actividad de CYP2D6, o sustancias que inhiben o inducen potentemente al CYP3A4 y/o la actividad de la gp-P, pueden influir en la farmacocinética de la fracción antipsicótica activa de risperidona.

Inhibidores potentes de CYP2D6

La administración concomitante de risperidona con un inhibidor potente de CYP2D6 puede aumentar las concentraciones de risperidona en plasma, pero en menor medida de la fracción antipsicótica activa de risperidona. Dosis más altas de un inhibidor potente de CYP2D6 pueden elevar las concentraciones de la fracción antipsicótica activa de risperidona (p.ej., paroxetina, ver abajo). Se espera que otros inhibidores de CYP2D6, como quinidina, puedan afectar a las concentraciones de risperidona en plasma de forma similar. Cuando se inicia o interrumpe la administración concomitante de paroxetina, quinidina u otros inhibidores potentes de CYP2D6, especialmente a dosis más altas, el médico debe volver a evaluar la dosificación de risperidona .

Inhibidores de CYP3A4 y/o gp-P

La administración concomitante de risperidona con un inhibidor potente de CYP3A4 y/o de la gp-P puede elevar sustancialmente las concentraciones de la fracción antipsicótica activa de risperidona en plasma. Cuando se inicia o interrumpe la administración de itrakonazol u otro inhibidor potente de CYP3A4 y/o de la gp-P, el médico debe volver a evaluar la dosificación de risperidona .

Inductores de CYP3A4 y/o gp-P

La administración concomitante con un inductor potente de CYP3A4 y/o de la gp-P puede disminuir las concentraciones de la fracción antipsicótica activa de risperidona en plasma. Cuando se inicia o interrumpe la administración concomitante de carbamazepina u otro inductor potente de CYP3A4 y/o de la gp-P, el médico debe volver a evaluar la dosificación de RISPERIDONA . Los inductores de CYP3A4 ejercen su efecto de forma tiempo-dependiente y puede llevar al menos 2 semanas alcanzar el efecto máximo después de la introducción. Por el contrario en la interrupción, la inducción de CYP3A4 puede llevar al menos 2 semanas para disminuirlo.

Fármacos altamente unibles a proteínas

Cuando risperidona se administra con fármacos altamente unibles a proteínas, no hay desplazamiento de las proteínas plasmáticas de ningún fármaco clínicamente relevante.

Cuando se administra medicación concomitante, se debe consultar la etiqueta correspondiente para información de la ruta metabólica y la posible necesidad de ajustar la dosis.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos. La relevancia de los resultados de estos estudios en pacientes pediátricos se desconoce.

La administración concomitante de psicoestimulantes (p.ej., metilfenidato) con RISPERIDONA , en niños y adolescentes, no alteró la farmacocinética ni la eficacia de RISPERIDONA .

Ejemplos

Se enumeran abajo ejemplos de fármacos que pueden potencialmente interaccionar o que se demostró que no interaccionan con risperidona:

Efecto de otros medicamentos en la farmacocinética de risperidona

Antibacterianos:

• Eritromicina, un inhibidor moderado de CYP3A4 e inhibidor de la gp-P, no cambia la farmacocinética de risperidona y de la fracción antipsicótica activa de risperidona.
• Rifampicina, un inductor potente de CYP3A4 e inductor de la gp-P, disminuye las concentraciones plasmáticas de la fracción antipsicótica activa.

Anticolinesterasas:

• Donezepil y galantamina, ambos sustratos de CYP2D6 y CYP3A4no tienen un efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la fracción antipsicótica activa.

Antiepilépticos:

• Se ha demostrado que la carbamazepina, un inductor potente de CYP3A4 e inductor de la gp-P, disminuye las concentraciones plasmáticas de la fracción antipsicótica activa de risperidona. Se han observado efectos similares p. ej., con fenitoína y fenobarbital que también son inductores de la enzima CYP3A4 hepática y de la glucoproteína P.
• Topiramato reduce modestamente la biodisponibilidadde risperidona, pero no de la fracción antipsicótica activa. Por tanto no es probable que esta interacción sea clínicamente significativa.

Antifúngicos:

• Itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A4 y un inhibidor de la gp-P, a dosis de 200 mg/día, incrementó las concentraciones plasmáticas de la fracción antipsicótica activa en alrededor de un 70%, a dosis de risperidona de 2 a 8 mg/día.
• Ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4 y un inhibidor de la gp-P, a dosis de 200 mg/día aumentó las concentraciones plasmáticas de risperidona y disminuyó las concentraciones plasmáticas de 9-hidroxirisperidona.

Antipsicóticos:

• Las fenotiacinas pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de risperidona pero no las de la fracción antipsicótica activa.

Antivirales:

• Inhibidores de la proteasa: No hay datos de estudios formales disponibles; sin embargo, dado que ritonavir es un potente inhibidor de CYP3A4 y un inhibidor débil de CYP2D6, ritonavir y los inhibidores de la proteasa potenciados por ritonavir pueden elevar las concentraciones de la fracción antipsicótica activa de risperidona.

Beta-bloqueantes:

• Algunos beta-bloqueantes pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de risperidona, pero no las de la fracción antipsicótica activa.

Bloqueantes de los Canales de Calcio:

• Verapamilo, un inhibidor moderado de CYP3A4 y un inhibidor de la gp-P, aumenta las concentraciones plasmáticas de risperidona y dela fracción antipsicótica activa.

Fármacos gastrointestinales:

• Antagonistas del receptor-H2: Cimetidina y ranitidina, ambos inhibidores débiles de CYP2D6 y CYP3A4, aumentan la biodisponibilidad de risperidona, pero solo marginalmente la de la fracción antipsicótica activa.

ISRS y antidepresivos tricíclicos:

• Fluoxetina, un inhibidor potente de CYP2D6, aumenta las concentraciones plasmáticas de risperidona pero en menor medida de la fracción antipsicótica activa.
• Paroxetina, un inhibidor potente de CYP2D6, aumenta las concentraciones plasmáticas de risperidona, pero, a dosis de hasta 20 mg/día, en menor medida las de la fracción antipsicótica activa. Sin embargo, dosis más altas de paroxetina pueden elevar las concentraciones de la fracción antipsicótica activa de risperidona.
• Los antidepresivos tricíclicos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de risperidona pero no las de la la fracción antipsicótica activa. Amitriptilina no afecta la farmacocinética de risperidona o de la fracción antipsicótica activa.
• Sertralina, un inhibidor débil de CYP2D6, y fluvoxamina, un inhibidor dédil de CYP3A4, a dosis de hasta 100 mg/día no está asociado con cambios clínicamente significativos en las concentraciones de la fracción antipsicótica activa de risperidona. Sin embargo, dosis de sertralina o fluvoxamina más altas que 100 mg/día pueden elevar las concentraciones de la fracción antipsicótica activa de risperidona.

Efecto de risperidona en la farmacocinética de otros medicamentos:

Antiepilépticos:

• Risperidona no presenta un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de valproato o topiramato

Antipsicóticos:

• Aripiprazol, un sustrato de CYP2D6 y CYP3A4: Los comprimidos o inyecciones de risperidona no afectaron a la farmacocinética de la suma de aripiprazol y su metabolito activo, dehidroaripiprazol.

Glucósidos digitálicos:

• Risperidona no muestra un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de digoxina.

Litio:

• Risperidona no muestra un efecto clínicamente relevante en la farmacocinética del litio.

Uso concomitante de risperidona con furosemida

• Ver sección 4.4 respecto a la mortalidad aumentada en pacientes de edad avanzada con demencia que reciben concomitantemente furosemida.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilizacio´n de risperidona en mujeres embarazadas. La risperidona no fue teratoge´nica en los estudios en animales pero se observaron otros tipos de toxicidad reproductiva (ver seccio´n 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (incluyendo risperidona) durante el tercer trimestre del embarazo corren el riesgo de reacciones adversas extrapiramidales y/o síntomas de abstinencia que puede variar en severidad y duración después del parto. Se han notificado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, trastorno del temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o la alimentación. En consecuencia, los recién nacidos deben ser monitorizados cuidadosamente.

Risperidona no debe ser utilizada durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Si es necesaria la interrupción durante el embarazo, ésta no debe hacerse de manera repentina.

Lactancia

En los estudios en animales, la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona se excretan en la leche. Se ha demostrado que la risperidona y la 9-hidroxi-risperidona tambie´n se excretan en la leche materna de seres humanos en pequen~as cantidades. No se dispone de datos sobre reacciones adversas en lactantes. Por tanto, se deben sopesar los beneficios de la lactancia materna frente a los riesgos potenciales para el nin~o.

Fertilidad

Al igual que otros antagonistas de los receptores dopaminérgicos D2, la risperidona aumenta los niveles de prolactina. La hiperprolactinemia puede suprimir la hormona hipotalámica GnRH, dando lugar a una disminución de la secreción de la gonadotropina pituitaria. Esto a su vez, puede inhibir la función reproductora afectando a la esteroidogénesis gonadal en pacientes mujeres como varones.

No se observaron efectos relevantes en los estudios preclínicos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Risperidona Krka actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir: somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminución de la capacidad de reacción. Estos efectos así como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaución a la hora de conducir vehículos o manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas farmacolo´gicas (RAs) notificadas con ma´s frecuencia (incidencia ≥10%) son: parkinsonismo, sedación/somno­lencia, cefalea e insomnio.

Las reacciones adversas (RAs) potencialmente dosis-dependientes incluyen parkinsonismo y acatisia.

Las siguientes son todas las reacciones adversas notificadas en los ensayos cli´nicos y tras la experiencia post- comercializacio´n con risperidona estimada en función de la frecuencia a partir de ensayos clínicos con Risperidona Krka. Se aplican los siguientes te´rminos y frecuencias: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras (< 1/10.000).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

a La hiperprolactinemia puede llevar en algunos casos a la ginecomastia, alteraciones menstruales, amenorrea, anovulación, galactorrea, trastorno de fertilidad, disminución de la líbido, disfunción eréctil. b En ensayos controlados con placebo, se notificó diabetes mellitus en un 0,18% de los pacientes tratados con risperidona comparado con un 0,11% del grupo placebo. En general, la incidencia en todos los ensayos clínicos fue de un 0,43% en todos los pacientes tratados con risperidona.

c No se observaron en estudios clínicos de risperidona pero sí en la experiencia tras la comercialización con risperidona.

d Puede aparecer un trastorno extrapiramidal: Parkinsonismo (hipersecrecio´n salival, rigidez osteomuscular, parkinsonismo, babeo, rigidez en rueda dentada, bradicinesia, hipocinesia, facies de ma´scara, tensio´n muscular, acinesia, rigidez nucal, rigidez muscular, marcha festinante y reflejo glabelar ano´malo, temblor en reposo parkinsoniano), acatisia, (acatisia, inquietud, hipercinesia, y si´ndrome de las piernas inquietas), temblor, discinesia (discinesia, espasmos musculares, coreatetosis, atetosis y mioclono), distoni´a.

La distoni´a incluye distoni´a, hipertoni´a, torti´colis, contracciones musculares involuntarias, contractura muscular, blefaroespasmo, crisis oculo´giras, para´lisis de la lengua, espasmo facial, laringoespasmo, miotoni´a, opisto´tono, espasmo orofari´ngeo, pleuroto´tono, espasmo de la lengua y trismo. Se debe tener en cuenta que se incluye un abanico ma´s amplio de si´ntomas, que no necesariamente tienen un origen extrapiramidal. Insomnio incluye: insomnio inicial, insomnio medio; Convulsión incluye: convulsión del gran mal; Trastornos menstruales incluyen: menstruación irregular, oligomenorrea; Edema incluye: edema generalizado, edema periférico, edema con fóvea.

Reacciones adversas notificadas con las formulaciones de paliperidona

Paliperidona es el metabolito activo de risperidona, por lo tanto, los perfiles de las reacciones adversas de estos compuestos (incluyendo ambas formulaciones la oral y la inyectable) son relevantes entre sí. Además de las reacciones adversas anteriormente mencionadas, se han notificado las siguientes reacciones adversas con el uso de paliperidona, las cuales se espera que aparezcan con risperidona.

Trastornos cardiacos: síndrome de taquicardia postural ortostática

Efectos de clase

Como ocurre con otros antipsico´ticos, se han notificado casos muy raros de prolongacio´n del QT en la experiencia post-comercializacio´n con risperidona. Otros efectos cardiacos relacionados con la clase notificados con los antipsico´ticos que prolongan el intervalo QT incluyen arritmia ventricular, fibrilacio´n ventricular, taquicardia ventricular, muerte su´bita, paro cardiaco y Torsades de Pointes.

Tromboembolismo venoso

Los casos de tromboembolismo venoso, incluyendo los casos de embolia pulmonar y trombosis venosa profunda se han reportado con fármacos antipsicóticos (frecuencia desconocida).

Aumento de peso

Las proporciones de pacientes adultos con esquizofrenia tratados con risperidona y placebo que cumplen un criterio de aumento de peso de ≥ 7% del peso corporal se compararon en un grupo de ensayos controlados con placebo de 6 a 8 semanas, y se observo´ una mayor incidencia estadi´sticamente significativa de aumento de peso para risperidona (18%) en comparacio´n con placebo (9%). En un grupo de estudios de 3 semanas controlados con placebo en pacientes adultos con mani´a aguda, la incidencia de aumento de peso de ≥ 7% al final del estudio fue comparable en los grupos de risperidona (2,5%) y placebo (2,4%), y era ligeramente superior en el grupo de control activo (3,5%).

En una poblacio´n de nin~os y adolescentes con trastornos de conducta y otros trastornos de comportamiento perturbador, en estudios a largo plazo, el peso aumento´ en una media de 7,3 kg despue´s de 12 meses de tratamiento. El aumento de peso esperado para los nin~os normales entre 5–12 an~os de edad es de 3 a 5 kg por an~o. De los 12 a los 16 an~os, esta magnitud de aumento de 3 a 5 kg por an~o se mantiene para las nin~as, mientras que los nin~os aumentan aproximadamente 5 kg por an~o.

Informacio´n adicional sobre poblaciones especiales

Las reacciones adversas que fueron notificadas con mayor incidencia en pacientes ancianos con demencia o pacientes pedia´tricos que en las poblaciones adultas se describen a continuacio´n:

Pacientes de edad avanzada con demencia

Las reacciones adversas de accidente isque´mico transitorio y accidente cerebrovascular se notificaron en los ensayos cli´nicos con una frecuencia del 1,4% y 1,5%, respectivamente, en ancianos con demencia. Adema´s, las siguientes reacciones adversas se notificaron con una frecuencia de 5% en ancianos con demencia y con al menos el doble de frecuencia de lo observado en otras poblaciones adultas: infeccio´n de las vi´as urinarias, edema perife´rico, letargo y tos.

Poblacio´n pedia´trica

En general, se espera que el tipo de reacciones adversas en niños sean similares a las observadas en adultos.

Las siguientes reacciones adversas fueron notificadas con una frecuencia ≥ 5% en pacientes pedia´tricos (5–17 an~os) y con al menos el doble de frecuencia observada en ensayos cli´nicos en adultos: somnolencia/se­dacio´n, fatiga, cefalea, aumento del apetito, vo´mitos, infeccio´n de las vi´as respiratorias superiores, congestio´n nasal, dolor abdominal, mareos, tos, pirexia, temblor, diarrea y enuresis.

No se ha estudiado adecuadamente el efecto del tratamiento a largo plazo con risperidona en la altura y la maduración sexual (ver 4.4, Subsección “Población pediátrica”).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano Website: www.notificaram.es.

4.9. Sobredosis

Si´ntomas

En general, los signos y si´ntomas notificados han sido los resultantes de una exageracio´n de los efectos farmacolo´gicos conocidos de risperidona. Estos incluyen sopor y sedacio´n, taquicardia e hipotensio´n y si´ntomas extrapiramidales. En casos de sobredosis, se ha notificado prolongacio´n del QT y convulsiones. Se ha notificado Torsade de Pointes asociada a sobredosis combinada de risperidona y paroxetina.

En caso de sobredosis aguda, se debe considerar la posibilidad de que este´n implicados varios fa´rmacos.

Tratamiento

Establecer y mantener una vi´a respiratoria abierta, y asegurar una oxigenacio´n y ventilacio´n adecuadas. Administrar carbo´n activado junto con un laxante so´lo cuando el tiempo transcurrido desde la toma del fa´rmaco sea inferior a una hora. El control cardiovascular se debe iniciar inmediatamente y debe incluir un control electrocardio­gra´fico continuo para detectar posibles arritmias.

No hay un anti´doto especi´fico para la risperidona. Por tanto, se deben iniciar las medidas de apoyo apropiadas. La hipotensio´n y el colapso circulatorio se deben tratar con las medidas apropiadas, como li´quidos intravenosos y/o agentes simpatomime´ticos. En caso de si´ntomas extrapiramidales graves, se debe administrar medicacio´n anticoline´rgica. Se debe mantener una estrecha supervisio´n y control me´dicos hasta que se recupere el paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterape´u­tico: Otros antipsico´ticos, co´digo ATC: NO5AXO8

Mecanismo de accio´n

La risperidona es un antagonista monoamine´rgico selectivo con propiedades u´nicas. Tiene una alta afinidad por los receptores 5-HT2 serotone´rgicos y D2 dopamine´rgicos. La risperidona se une tambie´n a los receptores adrene´rgicos alfa1 y, con menor afinidad, a los receptores histamine´rgicos H1 y adrene´rgicos alfa2. La risperidona no tiene afinidad por los receptores coline´rgicos. Aunque la risperidona es un potente antagonista D2, del que se considera que mejora los si´ntomas positivos de la esquizofrenia, provoca menos depresio´n de la actividad motora e induccio´n de catalepsia que los antipsico´ticos cla´sicos. El antagonismo central equilibrado de la serotonina y dopamina puede reducir el riesgo de reacciones adversas extrapiramidales y ampliar la actividad terape´utica a los si´ntomas negativos y afectivos de la esquizofrenia.

Efectos farmacodina´micos

Eficacia clínica

Esquizofrenia

La eficacia de la risperidona en el tratamiento a corto plazo de la esquizofrenia se establecio´ en cuatro estudios de 4 a 8 semanas de duracio´n, en los que participaron ma´s de 2500 pacientes que cumpli´an los criterios DSM-IV para la esquizofrenia. En un ensayo de 6 semanas controlado con placebo con ajuste de la dosis de risperidona en dosis de hasta 10 mg/di´a dos veces al di´a, risperidona fue superior al placebo en la puntuacio´n total de la Escala Abreviada de Evaluacio´n Psiquia´trica (BPRS). En un ensayo de 8 semanas, controlado con placebo, con cuatro dosis fijas de risperidona (2, 6, 10 y 16 mg/di´a, administrado dos veces al di´a), los cuatro grupos de risperidona fueron superiores al placebo en la puntuacio´n total de la Escala del Si´ndrome Positivo y Negativo (PANSS). En un ensayo de comparacio´n de dosis de 8 semanas, en el que se compararon cinco dosis fijas de risperidona (1, 4, 8, 12, y 16 mg/di´a administrados dos veces al di´a), los grupos de dosis de risperidona de 4, 8 y 16 mg/di´a fueron superiores al grupo de dosis de 1 mg de risperidona en la puntuacio´n total de la escala PANSS. En un ensayo de comparacio´n de dosis controlado con placebo de 4 semanas, en el que se compararon dos dosis fijas de risperidona (4 y 8 mg/di´a administrados una vez al di´a), los dos grupos de dosis de risperidona fueron superiores al placebo en varias medidas de la PANSS, incluida la PANS total y una medicio´n de la respuesta (reduccio´n > 20% en la puntuacio´n total de la PANSS). En un ensayo a largo plazo, pacientes ambulatorios adultos que cumpli´an en su mayori´a los criterios DSM-IV para la esquizofrenia y que habi´an permanecido cli´nicamente estables durante al menos 4 semanas con un fa´rmaco antipsico´tico fueron aleatorizados para recibir risperidona de 2 a 8 mg/di´a o haloperidol durante un periodo de 1 a 2 an~os para la observacio´n de recai´das. El tiempo hasta la recai´da fue significativamente superior en los pacientes tratados con risperidona que en los tratados con haloperidol.

Episodios mani´acos en trastorno bipolar

La eficacia de la risperidona en monoterapia para el tratamiento agudo de episodios mani´acos asociados a trastorno bipolar I se demostro´ en tres estudios de monoterapia, doble ciego y controlados con placebo, en aproximadamente 820 pacientes que teni´an trastorno bipolar I, segu´n los criterios DSM-IV. En los tres estudios se demostro´ que la administracio´n de 1 a 6 mg/di´a (dosis inicial 3 mg en dos estudios y 2 mg en un estudio) de risperidona era significativamente superior a placebo en el criterio principal de valoracio´n especificado previamente, esto es, el cambio desde el inicio en la puntuacio´n de la Escala de Valoracio´n de la Mani´a de Young (YMRS) en la semana 3. Los resultados secundarios de eficacia estuvieron en general en consonancia con el resultado principal. El porcentaje de pacientes con una reduccio´n de 50% en la puntuacio´n YMRS total desde el inicio hasta el criterio de valoracio´n de 3 semanas fue significativamente superior para risperidona que para el placebo. Uno de los tres estudios inclui´a un grupo de haloperidol y una fase de mantenimiento doble ciego de 9 semanas. La eficacia se mantuvo a lo largo del periodo de tratamiento de mantenimiento de 9 semanas. El cambio desde el inicio en la YMRS total demostro´ una mejora continuada y fue comparable entre risperidona y haloperidol en la semana 12.

La eficacia de la adicio´n de risperidona a los estabilizadores del estado de a´nimo en el tratamiento de la mani´a aguda se demostro´ en uno de los dos estudios doble ciego de 3 semanas de duracio´n en los que participaron aproximadamente 300 pacientes que cumpli´an los criterios DSM-IV para trastorno bipolar I. En un estudio de 3 semanas de duracio´n, la adicio´n de risperidona de 1 a 6 mg/di´a, con una dosis inicial de 2 mg/di´a, a litio o valproato fue superior al litio o valproato solos en el criterio principal de valoracio´n especificado previamente, esto es, el cambio desde el inicio en la puntuacio´n total de YMRS en la semana 3. En un segundo estudio de 3 semanas de duracio´n, risperidona 1–6 mg/di´a, con una dosis inicial de 2 mg/di´a, combinada con litio, valproato o carbamazepina no fue superior al litio, valproato o carbamazepina solos en la reduccio´n de la puntuacio´n total de YMRS. Una posible explicacio´n para el fracaso de este estudio fue la induccio´n del aclaramiento de risperidona y 9-hidroxi-risperidona por la carbamazepina, que se tradujo en concentraciones subterape´uticas de risperidona y 9-hidroxi-risperidona. Cuando el grupo de carbamazepina fue excluido en un ana´lisis retrospectivo, la risperidona combinada con litio o valproato fue superior al litio o valproato solos en la reduccio´n de la puntuacio´n total YMRS.

Agresividad persistente en demencia

La eficacia de la risperidona en el tratamiento de los Si´ntomas Conductuales y Psicolo´gicos de la Demencia (BPSD), que incluye alteraciones de comportamiento tales como agresividad, agitacio´n, psicosis, actividad y trastornos afectivos, se demostro´ en tres estudios doble ciego y controlados con placebo, en 1150 ancianos con demencia de moderada a grave. Un estudio inclui´a dosis fijas de risperidona de 0,5, 1 y 2 mg/di´a. Dos estudios de dosis flexible inclui´an grupos de dosis de risperidona en el intervalo de 0,5 a 4 mg/di´a y 0,5 a 2 mg/di´a, respectivamente. Risperidona mostro´ una eficacia estadi´sticamente significativa y cli´nicamente importante en el tratamiento de la agresividad, y menos uniformemente en el tratamiento de la agitacio´n y la psicosis en ancianos con demencia (segu´n se midio´ con la Escala de Evaluacio´n de la Patologi´a del Comportamiento en la Enfermedad de Alzheimer [BEHAVE-AD] y el Inventario de Agitacio´n de Cohen-Mansfield [CMAI]). El efecto terape´utico de la risperidona fue independiente de la puntuacio´n del examen breve del estado mental (MMSE) (y en consecuencia de la gravedad de la demencia); de las propiedades sedantes de la risperidona; de la presencia o ausencia de psicosis y del tipo de demencia, de Alzheimer, vascular o mixta (ver tambie´n seccio´n 4.4).

Población pediátrica

Trastorno de la conducta

La eficacia de la risperidona en el tratamiento a corto plazo del comportamiento perturbador fue demostrada en dos estudios doble ciego y controlados con placebo en aproximadamente 240 pacientes de edades comprendidas entre 5 y 12 an~os con un diagno´stico segu´n DSM-IV de trastornos de comportamiento perturbador (TCP) y con funcio´n intelectual en el li´mite o retraso mental/trastorno de aprendizaje leve o moderado. En los dos estudios, la administracio´n de 0,02–0,06 mg/kg/di´a de risperidona fue significativamente superior a placebo en el criterio principal de valoracio´n especificado previamente, esto es, el cambio desde el inicio en la subescala de problemas de conducta del formulario de Evaluacio´n del comportamiento infantil Nisonger (N-CBRF) en la semana 6.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La risperidona es metabolizada a 9-hidroxi-risperidona, que tiene una actividad farmacolo´gica similar a la risperidona (ver Biotransformacio´n y eliminacio´n).

Absorcio´n

La risperidona es absorbida completamente despue´s de la administracio´n oral, alcanzando las concentraciones plasma´ticas ma´ximas en 1 a 2 horas. La biodisponibilidad oral absoluta de risperidona es del 70% (CV = 25%). La biodisponibilidad oral relativa de risperidona de un comprimido es del 94% (CV = 10%) en comparacio´n con una solucio´n. La absorcio´n no se ve afectada por los alimentos, por lo que la risperidona se puede administrar con o sin comidas. El estado estacionario se alcanza en 1 di´a en la mayori´a de los pacientes. El estado estacionario de la 9-hidroxi-risperidona se alcanza tras 4 a 5 di´as de administracio´n.

Distribucio´n

La risperidona se distribuye ra´pidamente. El volumen de distribucio´n es 1–2 l/kg. En el plasma, la risperidona se une a la albu´mina y a la glucoprotei´na a´cida alfa1. La unio´n a las protei´nas plasma´ticas de la risperidona es del 90% y la de la 9-hidroxi-risperidona es del 77%.

Biotransformacio´n y eliminacio´n

La risperidona es metabolizada por CYP 2D6 a 9-hidroxi-risperidona, que tiene una actividad farmacolo´gica similar a la risperidona. La risperidona ma´s la 9-hidroxi-risperidona forman la fraccio´n antipsico´tica activa. CYP 2D6 esta´ sujeta al polimorfismo gene´tico. Los metabolizadores ra´pidos de CYP 2D6 convierten la risperidona ra´pidamente en 9-hidroxi-risperidona, mientras que los metabolizadotes lentos de CYP 2D6 pobres la convierten mucho ma´s lentamente. Aunque los metabolizadores ra´pidos tienen menores concentraciones de risperidona y mayores de 9-hidroxi-risperidona que los metabolizadores lentos, la farmacocine´tica combinada de risperidona y 9-hidroxi-risperidona (esto es, la fraccio´n antipsico´tica activa), despue´s de dosis u´nicas y mu´ltiples, es similar en los metabolizadores lentos y ra´pidos de CYP 2D6.

Otra vi´a metabo´lica de la risperidona es la N-desalquilacio´n. En estudios in vitro en microsomas hepa´ticos humanos se demostro´ que la risperidona a concentraciones cli´nicamente relevantes no inhibe de manera considerable el metabolismo de los medicamentos metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450, incluidas CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 3A4 y CYP 3A5. Una semana despue´s de la administracio´n, el 70% de la dosis se excreta en la orina y el 14% en las heces. En la orina, la risperidona ma´s la 9-hidroxi-risperidona representan el 35%-45% de la dosis. El resto son metabolitos inactivos. Despue´s de la administracio´n oral a pacientes psico´ticos, la risperidona se elimina con una semivida de alrededor de 3 horas. La semivida de eliminacio´n de la 9-hidroxi-risperidona y de la fraccio´n antipsico´tica activa es de 24 horas.

Linealidad/no linealidad

Las concentraciones plasma´ticas de risperidona son proporcionales a la dosis dentro del intervalo posolo´gico terape´utico.

Ancianos, insuficiencia hepa´tica y renal

Un estudio farmacocinético con risperidona oral a dosis única mostró de media un aumento de las concentraciones plasmáticas de la fracción antipsicótica activa en un 43%, un aumento de la semivida en un 38% y una disminución del aclaramiento de la fracción antipsicótica activa en un 30 % en pacientes de edad avanzada. En adultos con insuficiencia renal moderada el aclaramiento de la fracción activa fue aproximadamente el 48% del aclaramiento en adultos jóvenes sanos.

En adultos con insuficiencia renal grave el aclaramiento de la fracción activa fue aproximadamente el 31% del aclaramiento en adultos jóvenes sanos. La semivida de la fracción activa fue 16,7 horas en adultos jóvenes; 24,9 horas en adultos con enfermedad renal moderada (o aproximadamente 1,5 veces más prolongado que en adultos jóvenes), y 28,8 horas en aquellos con enfermedad renal grave (o aproximadamente 1,7 veces más prolongado que en adultos jóvenes). Las concentraciones plasmáticas de risperidona fueron normales en pacientes con insuficiencia hepática, pero la fracción libre media de risperidona en plasma aumentó un 37,1 %.

El aclaramiento oral y la vida media de eliminación de risperidona y de la fracción activa en adultos con insuficiencia hepática moderada y grave no fueron significativamente diferentes respecto a esos parámetros en adultos jóvenes sanos.

Poblacio´n pedia´trica

La farmacocine´tica de la risperidona, la 9-hidroxi-risperidona y la fraccio´n antipsico´tica activa en nin~os es similar a la de los adultos.

Sexo, raza y tabaquismo

Un ana´lisis farmacocine´tico poblacional no revelo´ ningu´n efecto aparente del sexo, raza o tabaquismo sobre la farmacocine´tica de la risperidona o de la fraccio´n antipsico´tica activa.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad (sub)cro´nica, en los que la administracio´n se inicio´ en ratas y perros sexualmente inmaduros, los efectos dependientes de la dosis aparecieron en la vi´a genital y la gla´ndula mamaria de machos y hembras. Estos efectos se relacionaron con el aumento de las concentraciones se´ricas de prolactina, como resultado de la actividad bloqueante del receptor dopamine´rgico D2 de la risperidona. Adema´s, los estudios de cultivo tisular sugieren que el crecimiento celular en los tumores de mama humanos puede ser estimulado por la prolactina. La risperidona no fue teratoge´nica en ratas ni en conejos.

En los estudios de reproduccio´n en ratas con risperidona, se observaron efectos adversos en el comportamiento de apareamiento de los padres y en el peso en el nacimiento y supervivencia de las cri´as. En ratas, la exposicio´n intrauterina a la risperidona se asocio´ a de´ficit cognitivo en la edad adulta. Otros antagonistas de la dopamina, cuando se administraban a animales pren~ados, han provocado efectos negativos en el aprendizaje y desarrollo motor de las cri´as. En un estudio de toxicidad con ratas jóvenes tratadas con risperidona oral, se observó un aumento de mortalidad de las crías y un retraso en el desarrollo físico. En un estudio de 40 semanas con perros jóvenes tratados con risperidona oral, se observó retraso en la maduración sexual. En base al AUC, el crecimiento de los huesos largos no se vio afectado en perros a una exposición de 3,6 veces la exposición máxima oral humana en adolescentes (1,5 mg/día); mientras que los efectos en los huesos largos y en la maduración sexual se observaron a una exposición 15 veces la exposición máxima oral humana en adolescentes.

Risperidona no fue genotóxica en una serie de pruebas. En estudios sobre el potencial carcinoge´nico de la risperidona en ratas y ratones, se observo´ un aumento de los adenomas hipofisarios (rato´n), los adenomas del pa´ncreas endocrino (rata) y los adenomas de gla´ndula mamaria (en ambas especies). Estos tumores pueden estar relacionados con el antagonismo prolongado de la dopamina D2 y la hiperprolactinemia. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos tumorales en roedores para el riesgo en seres humanos. Los modelos animales, in vitro e in vivo, muestran que dosis altas de risperidona pueden provocar prolongacio´n del intervalo QT, que se ha asociado a un mayor riesgo teo´rico de torsade de pointes en los pacientes.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Nu´cleo del comprimido:

Lactosa monohidrato

Celulosa en polvo

Celulosa microcristalina

Croscarmelosa de sodio

Si´lice coloidal anhidra

Laurilsulfato so´dico

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido:

Hipromelosa

Dio´xido de titanio (E171)

Talco

Propilenglicol

0,5 mg:Óxido de hierro rojo (E172)

2 mg:Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro amarillo (E172)

3 mg:Amarillo de quinolei´na (E104)4 mg:Amarillo de quinolei´na (E104)Carmi´n i´ndigo (E132)6 mg:Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Comprimidos de 0,5 mg. Conservar por debajo de 30ºC.

Comprimidos de 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg and 6 mg: No requiere condiciones especiales de conservacio´n.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blísters de PVC/PE/PVDC-Aluminio

Tamaño de envase: 20, 28, 30, 50, 56, 60 y 100 comprimidos recubiertos con película, en una caja.

Envases de HDPE con tapón de rosca de PP hermético y con desecante.

Tamaño de envase: 500 comprimidos recubiertos con película de 1 y 2 mg, en una caja.

Puede que solamente este´n comercializados algunos taman~os de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

KRKA, d.d., Novo mesto, ¿marje¿ka cesta 6, 8501 Novo mesto, Eslovenia.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Risperidona Krka 0,5 mg: 71.088

Risperidona Krka 1 mg: 71.089

Risperidona Krka 2 mg: 71.090

Risperidona Krka 3 mg: 71.091

Risperidona Krka 4 mg: 71.092

Risperidona Krka 6 mg: 71.093

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

09/2020