RUCONEST 2100 U POLVO Y DISOLVENTE PARA SOLUCION INYECTABLE - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Ruconest 2100 unidades en polvo y disolvente para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Vial de polvo

Un vial contiene 2.100 unidades de conestat alfa, equivalentes a 2.100 unidades por 14 ml después de la reconstitución, o una concentración de 150 unidades/ml.

El conestat alfa es el análogo recombinante del inhibidor de la C1 esterasa (rhC1INH) humano, producido mediante la tecnología del ADN recombinante en la leche de conejas transgénicas.

Una unidad de actividad de conestat alfa se define como el equivalente de la actividad inhibidora de la C1 esterasa presente en 1 ml de plasma normal agrupado.

Excipiente con efecto conocido:

Cada vial de polvo contiene aproximadamente 19,5 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable

Polvo blanco o blanquecino.

El disolvente es un líquido incoloro transparente.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Ruconest está indicado para el tratamiento de las crisis agudas de angioedema en adultos, adolescentes y niños (a partir de 2 años) con angioedema hereditario (AEH) debido a un déficit de inhibidor de la C1 esterasa.

4.2. Posología y forma de administración

La administración de Ruconest debe iniciarse bajo la dirección y la supervisión de un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento del angioedema hereditario.

Posología en adultos, adolescentes y niños a partir de 2 años

Peso corporal hasta 84 kg

• Una inyección intravenosa de 50 U/kg de peso corporal.

Peso corporal de 84 kg o mayor

• Una inyección intravenosa de 4.200 U (dos viales).

En la mayor parte de los casos, una sola dosis de Ruconest es suficiente para el tratamiento de una crisis aguda de angioedema.

Si la respuesta clínica es insuficiente, podrá administrarse una dosis adicional (50 U/kg de peso corporal hasta 4.200 U) (ver sección 5.1).

• En adultos y adolescentes, puede administrarse una dosis adicional si el paciente no ha respondido adecuadamente después de 120 minutos.
• En niños, puede administrarse una dosis adicional si el paciente no ha respondido adecuadamente después de 60 minutos.

No se podrán administrar más de dos dosis en un plazo de 24 horas.

Cálculo de la dosis

Determinar el peso corporal del paciente.

Peso corporal hasta 84 kg

• En los pacientes de hasta 84 kg de peso, el volumen de administración necesario se calculará con la siguiente fórmula:

Peso corporal de 84 kg o mayor

• En los pacientes de 84 kg o más, el volumen de administración necesario es de 28 ml, equivalente a 4.200 U (2 viales).

Población pediátrica

Ruconest puede utilizarse en pacientes pediátricos (a partir de 2 años) en la misma dosis que en adultos (50 U/kg de peso corporal).

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ruconest en niños menores de 2 años. No hay datos clínicos disponibles

Pacientes de edad avanzada (≥65 años de edad)

Los datos en pacientes mayores de 65 años son limitados.

Nada indica que la respuesta a Ruconest de los pacientes mayores de 65 años varíe.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, ya que el conestat alfa no experimenta aclaramiento renal.

Insuficiencia hepática

No se dispone de experiencia clínica con Ruconest en pacientes con insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática puede prolongar la semivida plasmática del conestat alfa, pero no se considera que esto sea un problema clínico. No se pueden hacer recomendaciones sobre el ajuste de la dosis.

Forma de administración

Para uso intravenoso.

Ruconest debe ser administrado por un profesional sanitario hasta que el paciente (o cuidador) esté capacitado para administrar el medicamento después de haber recibido la formación necesaria y con el consentimiento del profesional sanitario.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

El volumen necesario de la solución reconstituida debe administrarse mediante inyección intravenosa lenta durante aproximadamente 5 minutos.

4.3. Contraindicaciones

• Alergia o sospecha de alergia a los conejos (ver sección 4.4)

• Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

El conestat alfa procede de la leche de conejas transgénicas y contiene trazas de proteínas de conejo. Antes de iniciar el tratamiento con Ruconest se debe preguntar a los pacientes si han estado expuestos previamente a conejos o si han experimentado algún signo o síntoma que pueda indicar una reacción alérgica.

No se pueden descartar las reacciones de hipersensibilidad.

Durante el período de administración se vigilará estrechamente a los pacientes y se les observará con atención por si presentan cualquier síntoma de hipersensibilidad. Se les informará de que los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad son habones, urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancias, hipotensión y anafilaxia. Si aparecen tales síntomas después de la administración, deben avisar a su médico.

En caso de reacciones anafilácticas o shock anafiláctico, se administrará tratamiento médico de emergencia.

Aunque se considera improbable la reactividad cruzada entre la leche de vaca y la de coneja, no se debe descartar dicha posibilidad si un paciente presenta evidencia de alergia clínica a la leche de vaca y se debe vigilar al paciente por si presenta signos y síntomas de hipersensibilidad después de administrar Ruconest.

Sodio

Este medicamento contiene 19,5 mg de sodio por vial, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Tratamiento domiciliario y autoadministración

Hay datos limitados sobre el tratamiento domiciliario y la autoadministración de este medicamento. Los riesgos asociados al tratamiento domiciliario están relacionados con la administración y el control de las reacciones adversas, en especial la hipersensibilidad. La decisión sobre el tratamiento domiciliario en el caso de un paciente concreto la debe tomar el médico responsable, quien debe garantizar la formación adecuada y la revisión periódica del uso.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

En la bibliografía científica se recoge una interacción entre el activador tisular del plasminógeno (tPA) y los medicamentos que contienen C1INH. Ruconest no se debe administrar simultáneamente con tPA.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo y lactancia

No se dispone de experiencia con el uso de Ruconest en mujeres embarazadas y lactantes.

En un estudio realizado en animales se observó toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Ruconest no está recomendado durante el embarazo o la lactancia, a menos que el médico responsable considere que los beneficios son mayores que los posibles riesgos.

Fertilidad

No se dispone de datos sobre los efectos de Ruconest sobre la fertilidad masculina o femenina.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Basándose en la farmacología conocida y en el perfil de reacciones adversas de Ruconest, no cabe esperar que tenga efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se han reportado cefalea, vértigo o mareo tras el uso de Ruconest, aunque también pueden aparecer como consecuencia de una crisis de AEH. Se debe recomendar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas si presentan cefalea, vértigo o mareo.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En los ensayos clínicos con Ruconest se observó un caso de hipersensibilidad. Después de la administración de Ruconest, la reacción adversa observada con mayor frecuencia fue náusea.

Tabla de reacciones adversas:

Las reacciones adversas obtenidas a partir de ensayos clínicos en pacientes con AEH tras un tratamiento para ataques agudos con Ruconest se presentan en la tabla inferior.

Las reacciones adversas fueron habitualmente de intensidad leve a moderada. La incidencia de reacciones adversas fue similar en todos los grupos de dosis y no aumentó con la administración repetida.

La frecuencia de las reacciones adversas que se enumeran a continuación se define con arreglo a la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥1/10),

Frecuentes (>1/100 a1/10),

Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), Raras (≥1/10.000 a <1/1.000),

Muy raras (<1/10.000),

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Población pediátrica

En el programa de desarrollo clínico, se trataron 124 crisis agudas de angioedema en 37 niños y adolescentes (entre 5 y 17 años) con AEH. La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños y adolescentes fueron similares a las de los adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

No se dispone de información clínica acerca de la sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes hematológicos, medicamentos utilizados en angioedema hereditario, código ATC: B06AC04.

La proteína plasmática C1-INH es el principal regulador de la activación de los sistemas de contacto y del complemento in vivo. Los pacientes con AEH presentan una carencia heterocigota de la proteína plasmática C1-INH. Como consecuencia, pueden presentar una activación incontrolada de los sistemas de contacto y del complemento, con formación de mediadores inflamatorios, que se manifiesta clínicamente en la aparición de crisis aguda de angioedema.

El conestat alfa, inhibidor de la esterasa del componente 1 (C1) del complemento humano recombinante (rhC1-INH), es un análogo de la C1-INH humana y se obtiene a partir de la leche de coneja que expresa el gen que codifica el C1-INH humana. La secuencia de aminoácidos del conestat alfa es idéntica a la de la C1-INH endógena.

La C1-INH ejerce un efecto inhibidor sobre varias proteasas (proteasas diana) de los sistemas de contacto y del complemento. Se ha evaluado in vitro el efecto del conestat alfa sobre las siguientes proteasas diana: C1s activada, calicreína, factor XIIa y factor XIa. Se ha observado que la cinética de inhibición era comparable a la observada con la C1INH humana derivada del plasma.

El componente del complemento (proteína) C4 es un sustrato del C1s activado. Los pacientes con AEH presentan niveles bajos de C4 en la circulación. Como para la C1-INH derivada del plasma, los efectos farmacodinámicos del conestat alfa sobre el C4 muestran una restauración dependiente de la dosis de la homeostasis del complemento en pacientes con AEH cuando el nivel de actividad de C1-INH en plasma es mayor de 0,7 U/ml, que es el límite inferior del intervalo normal. En los pacientes con AEH, Ruconest en dosis de 50 U/kg aumenta el nivel de actividad de C1-INH en plasma hasta más de 0,7 U/ml durante 2 horas aproximadamente (ver sección 5.2).

La eficacia y la seguridad de Ruconest como tratamiento de las crisis agudas de angioedema en pacientes con AEH se han evaluado en dos ensayos clínicos doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo, y en cuatro estudios abiertos. Las dosis evaluadas en los estudios clínicos fueron desde un único vial de 2.100 U (correspondiente a 18 a 40 U/kg) hasta 50 y 100 U/kg. La eficacia de Ruconest como tratamiento de las crisis agudas de angioedema se demostró por la significativa reducción del tiempo transcurrido hasta que empiezan a aliviarse los síntomas y del tiempo transcurrido hasta la aparición de síntomas mínimos, observándose pocos fracasos terapéuticos. En la tabla siguiente se muestran los resultados (variables principal y secundaria) de los dos ensayos aleatorizados y controlados:

Los resultados de los estudios abiertos fueron consistentes con los mencionados, y respaldan el uso repetido de Ruconest en el tratamiento de las siguientes crisis de angioedema.

En los ensayos aleatorizados y controlados, el tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas estuvo dentro de las 4 horas en 39/41 (95%) pacientes tratados con Ruconest. En un estudio abierto con una dosis única de 50 U/kg se trataron 146/151 crisis (97%), y el tiempo hasta el inicio del alivio de los síntomas estuvo dentro de las 4 horas. Se administró una segunda dosis de 50 U/kg en 17/168 (10%) crisis.

Población pediátrica

Niños

En un estudio abierto con 20 niños con AEH (de 5 a 14 años de edad), 64/67 (96%) ataques tratados con una dosis única de 50 U/kg alcanzaron el momento inicial de alivio en 4 horas. Se administró una dosis adicional de 50 U/kg para 3/73 (4%) ataques.

Adolescentes

Diez pacientes adolescentes con AEH (de 13 a 17 años de edad) recibieron tratamiento con 50 U/kg para 27 crisis agudas de angioedema y 7 (de 16 a 17 años de edad) con 2.100 U para 24 crisis agudas de angioedema.

Los resultados de eficacia y seguridad en niños y adolescentes fueron coherentes con los de los adultos.

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5.2. Propiedades farmacocinéticas

Distribución

No se han realizado estudios formales sobre la distribución. El volumen de distribución de conestat alfa fue de 3L aproximadamente, equivalente al volumen plasmático.

Biotransformación y eliminación

Basándose en los datos obtenidos en animales, el conestat alfa se elimina de la circulación por el hígado por endocitosis mediada por receptores, seguida por hidrólisis/de­gradación completa.

Tras la administración de Ruconest (50 U/kg) a pacientes con AEH asintomático se observó una Cmax de 1,36 U/mL. La semivida de eliminación de conestat alfa fue de 2 horas aproximadamente.

Excreción

No hay excreción, porque el conestat alfa se elimina de la circulación por endocitosis mediada por receptores, seguida de hidrólisis/de­gradación completa en el hígado.

Población pediátrica

Niños

Tras recibir una dosis de conestat alfa de 50 U/kg, un total de 18/20 niños tenía concentraciones de C1-INH funcional que eran >70% del valor normal (el límite inferior del rango normal) en los puntos de medición del minuto 5 y/o de 2–4 horas tras la administración. La media aritmética de C1-INH Cmax funcional para la primera crisis era un 123% del valor normal (rango de 62% a 168%) y la AUC0–3 era un 171% del valor normal (rango de 95% a 244%).

Un modelo de población PK muestra que una dosis de 50 U/kg producirá concentraciones de C1-INH funcional que son >70% del valor normal en el 96,0% de los niños entre 2 y ≤13 años y en el 90,5% de los niños entre 2 y <5 años.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no indican que el uso del conestat alfa en seres humanos plantee ningún problema de seguridad, según los estudios de farmacología de seguridad, toxicidad por dosis única, toxicidad subcrónica de dos semanas de duración y tolerabilidad local en varias especies animales, como ratas, perros, conejos y monos cynomolgus. No se prevé que el producto tenga potencial genotóxico ni carcinogénico.

En estudios embriofetales en ratas y conejos, se administraron dosis únicas diarias de excipiente o de 625 U/kg/de conestat alfa por vía intravenosa a ratas y conejas preñadas. En el estudio en ratas no se observaron fetos malformados en el grupo de conestat alfa ni en el grupo control. En un estudio de embriotoxicidad en conejos se observó un aumento de la incidencia de defectos de los vasos cardíacos fetales (1,12% en el grupo de tratamiento frente a 0,03% en controles históricos) en los animales tratados con conestat alfa.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Vial de polvo:

Sacarosa

Citrato de sodio (E331)

Ácido cítrico

Vial de disolvente:

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

4 años.

Solución reconstituida

Se ha demostrado que presenta estabilidad química y física en uso durante 48 horas entre 5 °C y 25 °C. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse de inmediato. Si no se utiliza de inmediato, el usuario será responsable de los períodos y condiciones de conservación durante el uso que, normalmente, no deben ir más allá de 24 horas entre 2º C y 8º C, salvo que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Vial de polvo:

No conservar a temperatura superior a 25ºC.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Vial de disolvente:

No conservar a temperatura superior a 25 C.

Para las condiciones de conservación tras la reconstitución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Vial de polvo: 2.100 unidades de conestat alfa polvo en un vial (vidrio de tipo 1) con un tapón (caucho clorobutilo siliconado) y un precinto con tapa (aluminio y plástico coloreado).

Vial de disolvente: 20 ml de agua para preparaciones inyectables (vidrio de tipo 1) con un tapón (caucho clorobutilo siliconado) y un precinto con tapa (aluminio y plástico coloreado).

Kit de administración:

• 1 vial de polvo
• 1 vial de disolvente
• 2 adaptadores de viales
• 1 jeringa
• 1 equipo de perfusión con tubo de 35 cm y aguja de 25 G
• 2 toallitas con alcohol
• 1 gasa no tejido estéril

1 esparadrapo autoadhesivo

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación y manipulación

Cada vial de Ruconest es para un solo uso.

Ruconest se debe administrar por vía intravenosa después de la reconstitución con agua para preparaciones inyectables. Se utilizará una técnica aséptica para la reconstitución, la combinación y la mezcla de las soluciones.

Reconstitución

1. Cada vial de Ruconest (2.100 U) debe reconstituirse con 14 ml de disolvente.

2. Desinfecte los tapones de caucho de los viales de polvo y disolvente, y coloque un adaptador de viales en cada vial de disolvente y polvo para acoplarlo al cuello del vial.

3. Conecte la jeringa al adaptador del vial de disolvente y gírela hacia la derecha hasta acoplarla.

Para soltar la jeringa del adaptador, gírela hacia la izquierda y deseche el vial junto con el adaptador.

4. Conecte la jeringa con disolvente al adaptador del vial de polvo y gírela hacia la derecha hasta acoplarla. El disolvente se debe añadir lentamente para evitar un impacto fuerte en el polvo y mezclar suavemente para minimizar la formación de espuma en la solución. Deje la jeringa en el adaptador. Repita los pasos 3 y 4 si necesita preparar una segunda solución (esto requiere un segundo kit).

5. La solución reconstituida contiene 150 U/ml de conestat alfa y es una solución incolora transparente. La solución reconstituida en cada vial se debe examinar en busca de partículas y cambios de color. No debe utilizarse una solución que presente partículas o cambios de color.

Es aceptable la formación de pequeñas cantidades de espuma. Este medicamento debe utilizarse inmediatamente (ver la sección 6.3).

Administración

1. Inyecte el volumen requerido de la solución preparada. No supere en ningún caso 14 ml por jeringa. Para soltar la jeringa, gire hacia la derecha y deseche el vial junto con el adaptador.

2. Acople el equipo de perfusión a la jeringa y gire hacia la derecha para bloquearlo. Sujete la jeringa con la punta hacia arriba y presione ligeramente el émbolo para llenar de solución el equipo de perfusión.

3. Desinfecte el punto de inyección con una toallita con alcohol. Retire la funda de la aguja del equipo de perfusión e introduzca con cuidado la aguja en la vena.

4. Asegúrese de soltar el torniquete. Inyecte con cuidado la solución en la vena (durante 5 minutos aproximadamente).

5. En caso de preparar dos jeringas, doble el tubo para evitar la inversión del flujo, desenrosque la jeringa vacía del equipo de perfusión (hacia la izquierda) y sustitúyala de inmediato por la segunda jeringa. Inyecte con cuidado la solución de la segunda jeringa.

Eliminación

Elimine de forma segura el equipo de perfusión usado con la aguja, la solución no usada, la jeringa y el vial vacío en un contenedor de residuos médicos apropiado, ya que estos materiales pueden provocar lesiones si no se desechan correctamente. No reutilice el equipo.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pharming Group N.V.

Darwinweg 24,

2333 CR Leiden,

Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/641/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 28/octubre/2010

Fecha de la última renovación: 18/septiembre/2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.