RYDAPT 25 MG CAPSULAS BLANDAS - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Rydapt 25 mg cápsulas blandas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula blanda contiene 25 mg midostaurina.

Excipientes con efecto conocido

Cada cápsula blanda contiene aproximadamente 83 mg de etanol anhidro y 415 mg hidroxiestearato de macrogolglicerol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula blanda (cápsula).

Cápsula oblonga, de color naranja pálido con impresión en rojo “PKC NVR”. Las dimensiones aproximadas de las cápsulas son 25,4 × 9,2 mm.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Rydapt está indicado:

• para pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico con mutación FLT3 (ver sección 4.2), en combinación con la quimioterapia estándar de inducción (daunorubicina y citarabina) y de consolidación (altas dosis de citarabina) seguido de un tratamiento de mantenimiento en monoterapia con Rydapt en pacientes que hayan alcanzado respuesta completa;
• en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con mastocitosis sistémica agresiva (MSA), mastocitosis sistémica con neoplasia hematológica asociada (MS-NHA), o leucemia de mastocitos (LM).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con Rydapt debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de tratamientos oncológicos.

Antes de tomar midostaurina, se debe confirmar la mutación FLT3 (duplicación interna en tándem [ITD, en sus siglas en inglés] o dominio tirosina quinasa [TKD, en sus siglas en inglés]) en los pacientes con LMA utilizando un método validado.

Posología

Rydapt se debe tomar por vía oral dos veces al día con un intervalo entre dosis de 12 horas. Las cápsulas se deben tomar con comida (ver las secciones 4.5 y 5.2).

Se deben administrar antieméticos profilácticos según la práctica médica habitual y según la tolerancia de cada paciente.

LMA

La dosis recomendada de Rydapt es de 50 mg por vía oral dos veces al día.

Rydapt se toma del día 8 al día 21 de los ciclos de quimioterapia de inducción y de consolidación, y después, en pacientes en respuesta completa, cada día en el tratamiento de mantenimiento en monoterapia hasta la recaída durante 12 ciclos de 28 días cada uno (ver sección 4.1). En pacientes que reciban un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH), se debe suspender Rydapt 48 horas antes del inicio del tratamiento de acondicionamiento previo al TPH.

Ajustes de dosis en LMA

En la Tabla 1 se indican las recomendaciones de ajuste de dosis de Rydapt en pacientes con LMA.

Tabla 1 Recomendaci­ones para la interrupción, reducción y suspensión de la dosis de Rydapt en pacientes con LMA

MSA, MS-NHA y LM

La dosis inicial recomendada de Rydapt es 100 mg por vía oral dos veces al día.

Se debe continuar el tratamiento mientras se observe beneficio clínico o hasta que aparezca toxicidad inaceptable.

Ajustes de dosis en MSA, MS-NHA y LM

En la Tabla 2 se indican las recomendaciones de ajuste de dosis de Rydapt en pacientes con MSA, MS-NHA y LM.

Tabla 2 Recomendaci­ones para la interrupción, reducción y suspensión de la dosis de Rydapt en pacientes con MSA, MS-NHA y LM

Dosis olvidadas

Si el paciente se olvidara de tomar una dosis, debe esperar a tomar la siguiente dosis a la hora establecida.

Si el paciente vomita, no debe tomar una dosis adicional de Rydapt, debe esperar a tomar la siguiente dosis a la hora establecida.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de más de 65 años (ver sección 5.2). Existe poca experiencia con midostaurina en pacientes con LMA entre 60–70 años de edad y no existe experiencia en pacientes con LMA de más de 70 años. Solo debe utilizarse Rydapt en pacientes de más de 60 años, si pueden recibir quimioterapia de inducción intensiva con un estado general adecuado y sin comorbilidades significativas.

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada y no existen datos en pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child‑Pugh A o B) (ver sección 5.2). La exposición a midostaurina o a su metabolito activo, CGP622221, es sustancialmente inferior en pacientes con insuficiencia hepática grave que en pacientes con una función hepática normal (ver sección 5.2). Sin embargo, no hay suficientes datos de eficacia en pacientes con insuficiencia hepática grave que sugieran que sea necesario un ajuste de dosis.

Leucemia promielocítica aguda

Rydapt no se ha estudiado en pacientes con leucemia promielocítica aguda por lo que no se recomienda su uso en esta población de pacientes.

Población pediátrica

Rydapt no se debe utilizar en combinación con quimioterapia intensiva para la LMA pediátrica que incluya antraciclinas, fludarabina y citarabina debido al riesgo de recuperación hematológica prolongada (como neutropenia y trombocitopenia graves prolongadas) (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Forma de administración

Rydapt es para vía oral.

Las cápsulas deben tragarse enteras con un vaso de agua. No deben abrirse, romperse o masticarse para asegurar una correcta dosificación y evitar un sabor desagradable del contenido de la cápsula.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

La administración concomitante de inductores CYP3A4, como rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum), carbamazepina, enzalutamida, fenitoina (ver sección 4.5).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Neutropenia e infecciones

Se ha descrito neutropenia en pacientes que recibieron Rydapt tanto en monoterapia como en combinación con quimioterapia (ver sección 4.8). La neutropenia grave (RAN <0,5 × 109/l) fue normalmente reversible cuando se retiró Rydapt hasta recuperación o cuando se suspendió en los ensayos clínicos de MSA, MS-NHA y LM. Deben controlarse regularmente el recuento de leucocitos, sobre todo al inicio del tratamiento.

Los pacientes con LMA que desarrollen una neutropenia grave sin explicación alguna deben interrumpir el tratamiento con Rydapt hasta alcanzar un RAN de ≥1,0×109/l, como se indica en las Tablas 1 y 2. Se debe suspender Rydapt en aquellos pacientes que desarrollen una neutropenia grave recurrente o prolongada, que se sospeche que esté relacionada con Rydapt (ver sección 4.2).

Antes de iniciar el tratamiento con Rydapt en monoterapia se debe controlar cualquier infección grave. Se deben controlar a los pacientes con signos y síntomas de infección, incluidas las relacionadas a un dispositivo, y si se diagnostica infección, se le ha de iniciar rápidamente un tratamiento adecuado, incluido, si fuera necesario, la suspensión de Rydapt.

Alteración cardiaca

Los pacientes con enfermedad cardiaca congestiva sintomática fueron excluidos de los estudios. En los ensayos clínicos de MSA, MS-NHA y LM se notificaron alteraciones cardiacas tales como insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) (incluyendo algunos casos mortales) así como la disminución transitoria de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). En los ensayos clínicos aleatorizados en LMA no se observaron diferencias en insuficiencia cardiaca congestiva entre los brazos de Rydapt más quimioterapia y de placebo más quimioterapia. En los pacientes en riesgo, debe utilizarse Rydapt con precaución y controlarse estrechamente mediante valoración de la FEVI cuando esté clínicamente indicado (al inicio y durante el tratamiento).

Se observó una mayor frecuencia de prolongación del intervalo QTc en lo pacientes tratados con midostaurina (ver sección 4.8), sin embargo no se ha encontrado ningún mecanismo explicativo. Se debe tener precaución en los pacientes con riesgo de prolongación de QTc (por ejemplo, debido a medicamentos concomitantes y/o trastornos electrolíticos). Si Rydapt se tomara con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT se debe considerar valorar el intervalo QT por ECG.

Toxicidad pulmonar

En pacientes tratados en monoterapia con Rydapt o en combinación con quimioterapia se ha descrito enfermedad pulmonar intersticial (EPI) y neumonitis, en algunos casos mortal. Los pacientes con síntomas indicativos de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis sin una etiología infecciosa deben estar controlados y suspender Rydapt en aquellos pacientes que experimenten síntomas pulmonares indicativos de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis de ≥grado 3 (NCI CTCAE).

Toxicidad embriofoetal y lactancia

Se debe informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial al feto. Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil realizar una prueba de embarazo en los 7 días previos a iniciar el tratamiento con Rydapt y el uso de un anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Rydapt y al menos durante 4 meses después de finalizar el tratamiento.

Como no puede descartarse que Rydapt cause reacciones adversas graves en los lactantes, se debe suspender la lactancia durante el tratamiento y al menos durante 4 meses después de finalizar el tratamiento (ver sección 4.6).

Pacientes pediátricos

Rydapt no se debe utilizar en combinación con quimioterapia intensiva para la LMA pediátrica que incluya antraciclinas, fludarabina y citarabina debido al riesgo de recuperación hematológica prolongada (como neutropenia y trombocitopenia graves prolongadas) (ver las secciones 4.2 y 5.1).

Insuficiencia renal grave

Se recomienda precaución cuando se considere administrar midostaurina en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal en fase terminal y debe monitorizarse cuidadosamente la toxicidad en estos pacientes (ver sección 5.2).

Interacciones

Se recomienda precaución cuando se administren concomitantemente con midostaurina medicamentos que sean inhibidores potentes de CYP3A4, como antifúngicos (por ejemplo, ketoconazol), ciertos antivirales (por ejemplo ritonavir), antibióticos macrólidos (por ejemplo claritromicina) y nefazodona porque pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de midostaurina especialmente al reanudar el tratamiento con midostaurina (ver sección 4.5). Se debe considerar medicamentos alternativos que no inhiban fuertemente la actividad del CYP3A4. En situaciones donde no existan alternativas terapéuticas adecuadas, se ha de monitorizar estrechamente a los pacientes de la toxicidad relacionada con midostaurina.

Excipientes

Este medicamento contiene hidroxiestearato de macrogolglicerol, que puede causar malestar estomacal y diarrea.

Este medicamento contiene 666 mg de alcohol (etanol) en cada dosis de 200 mg (dosis máxima diaria) que equivale a 14 vol.% de etanol anhidro. La cantidad en una dosis de 200 mg de este medicamento es equivalente a 17 ml de cerveza o a 7 ml de vino. La pequeña cantidad de alcohol que contiene este medicamento no produce ningún efecto perceptible.

El alcohol puede ser perjudicial para pacientes que padecen de alcoholismo, epilepsia, enfermedades hepáticas, o durante el embarazo o lactancia.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Midostaurina presenta un extenso metabolismo hepático principalmente a través de las enzimas CYP3A4, que pueden presentar inducción o inhibición por medicamentos que se administren de forma concomitante.

Efecto de otros medicamentos sobre Rydapt

Los medicamentos y sustancias que afectan a la actividad de CYP3A4 pueden alterar las concentraciones plasmáticas de midostaurina y por tanto, la seguridad y/o eficacia de Rydapt.

Inductores potentes de CYP3A4

Está contraindicado el uso concomitante de Rydapt con inductores potentes de CYP3A4 (p.ej., carbamazepina, rifampicina, enzalutamida, fenitoina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) (ver sección 4.3). Los inductores potentes de CYP3A4 pueden disminuir la concentración de midostaurina y de sus metabolitos (CGP52421 y CGP62221). En un estudio realizado en sujetos sanos, la administración de rifampicina (600 mg al día), un inductor potente de la CYP3A4, en estado estacionario con una dosis única de 50 mg de midostaurina, disminuyó la Cmáx de midostaurina en un 73% y el AUCinf en un 96%, respectivamente. Algo similar se observó con ambos metabolitos, CGP62221 y CGP52421. La AUClast media de CGP52421 se redujo en un 60%.

Inhibidores potentes de CYP3A4

Los inhibidores potentes de CYP3A4 pueden aumentar la concentración sanguínea de midostaurina. En un ensayo clínico de 36 sujetos sanos, cuando se administró ketoconazol (un inhibidor potente de CYP3A4) en el estado estacionario con una dosis única de 50 mg de midostaurina se observó un aumento significativo de la concentración de midostaurina (la Cmáx fue 1,8 veces mayor y el AUCinf, diez veces mayor) y un aumento de 3,5 veces en la AUCinf de CGP62221, mientras que la Cmáx de los metabolitos activos, CGP62221 y CGP52421, se redujo a la mitad (ver sección 5.2). En un subgrupo de pacientes (N=7) con itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, en estado estacionario, y con midostaurina en estado estacionario (50 mg dos veces al día durante 21 días), la concentración de midostaurina en el estado estacionario (Cmín) se multiplicó por 2,09. La Cmín de CGP52421 se multiplicó por 1,3, mientras que no se observó ningún efecto significativo en la exposición de CGP62221 (ver sección 4.4).

Efecto de Rydapt en otros medicamentos

Sustrato de encimas CYP

En sujetos sanos, la coadministración de una dosis única de bupropión (sustrato de CYP2B6) con dosis repetidas de midostaurina (50 mg dos veces al día) en estado estacionario disminuye el AUCinf y el AUClast del bupropión en un 48% y 49% respectivamente, y la Cmax en un 55%, en comparación con la administración de bupropión solo. Esto es indicativo de que la midostaurina es un inductor moderado de CYP2B6. Los medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean sustratos de CYP2B6 (p.ej bupropión o efavirenz) deben utilizarse con precaución cuando se administren concomitantemente con midostaurina, podrían requerir ajustes de dosis para mantener la exposición óptima.

Los datos in vitro indican que la midostaurina y sus metabolitos, CGP52421 y CGP62221, son inhibidores de CYP1A2 y CYP2E1 e inductores de CYP1A2. Por tanto, los medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean sustratos de CYP1A2 (p.ej. tizanidina) y CYP2E1 (p.ej. clorzoxazona) deben utilizarse con precaución cuando se administren concomitantemente con midostaurina, podrían requerir ajustes de dosis para mantener la exposición óptima.

Sustrato de transportadores

En sujetos sanos, la coadministración de una dosis única de rosuvastatina (sustrato de BCRP) con un dosis única de midostaurina (100 mg) aumentó el AUCinf y AUClast en un 37% y 48% respectivamente; la Cmax fue casi el doble (2,01 veces) en comparación a la administración de rosuvastatina sola. Esto es indicativo de que la midostaurina tiene un efecto inhibidor moderado del sustrato BCRP. Los medicamentos con un estrecho margen terapéutico que sean sustratos del transportador BCRP (p.ej rosuvastatina o atorvastatina) deben utilizarse con precaución cuando se administren concomitantemente con midostaurina, y podrían requerir ajustes de dosis para mantener la exposición óptima

Anticonceptivos hormonales

No existe una interacción farmacocinética clínicamente significativa en mujeres sanas con dosis repetidas de midostaurina (50 mg dos veces al día) en estado estacionario con anticonceptivos orales que contengan etinilestradiol y levonorgestrel. Por lo tanto, no se debe desconfiar de la eficacia del anticonceptivo por su coadminitración con midostaurina.

Interacción con comidas

La absorción de midostaurina (AUC) en sujetos sanos aumentó en un promedio de un 22% cuando Rydapt se administró con una comida normal y en un 59%, cuando se administró con una comida rica en grasas. La concentración máxima (Cmáx) de midostaurina disminuyó en un 20% con una comida normal y en un 27% con una comida rica en grasas en comparación con la administración en ayunas (ver sección 5.2). Se recomienda tomar Rydapt con comida.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujer en edad fértil

Se debe informar a las mujeres en edad fértil que en los estudios con animales, se ha observado que midostaurina causa daño en el desarrollo del feto. Se aconseja realizar una prueba de embarazo en los 7 días previos a iniciar el tratamiento con Rydapt a mujeres sexualmente activas en edad fertil y que utilicen un anticonceptivo eficaz (métodos con menos de 1% de tasa de embarazo) mientras utilicen Rydapt y durante 4 meses tras finalizar el tratamiento con Rydapt.

Embarazo

Midostaurina puede causar daño fetal cuando se administra en una mujer embarazada. No hay ensayos clínicos controlados con mujeres embarazadas. Estudios de reproducción en ratas y conejos mostraron que midostaurina produjo fetotoxicidad (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar Rydapt durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos. Se debe advertire a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial en el feto.

Lactancia

No se sabe si midostaurina o sus metabolitos activos se excretanen la leche humana. Los datos disponibles en animales han mostrado que midostaurina y sus metabolitos activos pasan a la leche de las ratas lactantes. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Rydapt y hasta 4 meses después de haberlo finalizado.

Fertilidad

No hay datos disponibles sobre el efecto de Rydapt en la fertilidad humana (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Rydapt sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han notificado mareos y vértigos en pacientes que toman Rydapt y se debe tener en cuenta cuando evalue la capacidad de conducir o el uso de máquinas del paciente.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

LMA

La evaluación de la seguridad de Rydapt (en dosis de 50 mg dos veces al día) en pacientes con LMA de nuevo diagnóstico y con mutación en FLT3 se basa en un ensayo clínico controlado de fase III, aleatorizado, con doble ciego y comparativo con placebo que incluyó 717 pacientes. La mediana de duración global de la exposición fue de 42 días (rango: 2 a 576 días) en los pacientes del brazo de Rydapt más quimioterapia estándar, y de 34 días (rango: 1 a 465 días) en los pacientes del brazo de placebo más quimioterapia estándar. En los 205 pacientes que entraron en la fase de mantenimiento (120 en el brazo de Rydapt y 85 en el del placebo), la mediana de duración de la exposición en mantenimiento fue de 11 meses en ambos brazos (rango: 16 a 520 días en los pacientes del brazo de Rydapt y 22 a 381 días en el brazo de placebo).

Las reacciones adversas más frecuentes en el grupo de Rydapt fueron neutropenia febril (83,4%), náuseas (83,4%), dermatitis exfoliativa (61,6%), vómitos (60,7%), cefalea (45,9%), petequias (35,8%) y pirexia (34,5%). Las reacciones adversas de grado 3/4 más frecuentes fueron neutropenia febril (83,5%), linfopenia (20,0%), infección relacionada con un producto sanitario (15,7%), dermatitis exfoliativa (13,6%) hiperglucemia (7,0%) y náuseas (5,8%). Las anomalías de laboratorio más frecuentes fueron disminución de la hemoglobina (97,3%), disminución del RAN (86,7%), aumento de la ALT (84,2%), aumento de la AST (73,9%) e hipocaliemia (61,7%). Las anomalías más frecuentes de laboratorio de grado 3/4 fueron disminución del RAN (85,8%), disminución de la hemoglobina (78,5%), aumento de la ALT (19,4%) e hipopotasemia (13,9%).

Aparecieron reacciones adversas graves en proporciones similares en pacientes del brazo de Rydapt y del brazo del placebo. La reacción adversa grave más frecuente en ambos brazos fue la neutropenia febril (16%).

En el 3,1% de los pacientes del brazo de Rydapt se tuvo que suspender el tratamiento debido a reacciones adversas frente al 1,3% de los pacientes del brazo de placebo. La reacción adversa de grado 3/4 más frecuente que llevó a la suspensión del tratamiento en el brazo de Rydapt fue la dermatitis exfoliativa (1,2%).

Perfil de seguridad durante la fase de mantenimiento

Aunque la Tabla 3 recoge la incidencia de las reacciones adversas registradas a lo largo del ensayo clínico, cuando se evaluó por separado la fase de mantenimiento (en monoterapia con Rydapt o placebo), se observó una diferencia en el tipo y en la gravedad de las reacciones adversas. La incidencia global de reacciones adversas durante la fase de mantenimiento fue en general menor que durante la fase de inducción y consolidación. Las incidencias de reacciones adversas fueron, sin embargo, más altas en el brazo de Rydapt que en el brazo placebo durante la fase de mantenimiento. Las reacciones adversas que ocurrieron con más frecuencia en el brazo de midostaurina frente al de placebo durante la fase de mantenimiento fueron: náuseas (46,4% frente a 17,9%) hiperglucemia (20,2% frente a 12,5%), vómitos (19% frente a 5,4%) y prolongación del intervalo QT (11,9% frente a 5,4%).

La mayoría de las anomalías hematológicas notificadas ocurrieron durante la fase de inducción y consolidación, cuando los pacientes recibieron Rydapt o placebo en combinación con quimioterapia. Las alteraciones hematológicas de grado 3/4 más frecuentes notificadas en pacientes durante la fase de mantenimiento con Rydapt fueron disminución de RAN (20,8% frente a 18,8%) y leucopenia (7,5% frente a 5,9%).

Las reacciones adversas notificadas durante la fase de mantenimiento dieron lugar a suspensiones de tratamiento en el 1,2% de pacientes en el brazo de Rydapt y ninguno en el brazo de placebo).

MSA, MS-NHA y LM

La seguridad de Rydapt en monoterapia (100 mg dos veces al día) en pacientes con MSA, MS-NHA y LM se evaluó en 142 pacientes en dos ensayos clínicos multicéntricos, abiertos y de un solo brazo. La mediana de duración de la exposición a Rydapt fue de 11,4 meses (rango: 0 a 81 meses).

Las reacciones adversas más frecuentes fueron: náuseas (82%), vómitos (68%), diarrea (51%), edema periférico (35%) y fatiga (31%). Las reacciones adversas de grado 3/4 más frecuentes fueron: fatiga (8,5%), sepsis (7,7%), neumonía (7%), neutropenia febril (7%) y diarrea (6,3%). Las anomalías en las pruebas de laboratorio no hemátológicas más frecuentes fueron: hiperglucemia (93,7%), aumento de la bilirrubina total (40,1%), elevaciones de la lipasa (39,4%) y aumentos de la aspartato transferasa (AST) (33,8%) y de la alanina transferasa (ALT) (33,1%); mientras que las anomalías de pruebas de laboratorio hemátológico más frecuentes fueron: disminución del recuento absoluto de linfocitos (73,2%) y disminución de RAN (58,5%). Las anomalías de pruebas laboratorio de grado 3/4 más frecuentes fueron: disminución del recuento absoluto de linfocitos (45,8%), disminución de RAN (26,8%), hiperglucemia (19%), y elevaciones de la lipasa (17,6%).

En el 31% de los pacientes hubo que modificar (interrumpir o ajustar) la dosis debido a reacciones adversas. Las reacciones adversas que llevaron a modificar la dosis con mayor frecuencia (incidencia ≥5%) fueron: náuseas y vómitos.

En el 9,2% de los pacientes hubo que suspender el tratamiento debido a reacciones adversas. Las más frecuentes (incidencia ≥1%) fueron neutropenia febril, náuseas, vómitos y derrame pleural.

Tabla de reacciones adversas del medicamento

Las reacciones adversas se enumeran bajo la clasificación de órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase, las reacciones adversas se clasifican por frecuencia, incluyendo primero las más frecuentes, en base a la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuentes (?1/10); frecuentes (?1/100 a <1/10); poco frecuentes (?1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada intervalo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

AML

La Tabla 3 presenta las categorías de frecuencia de las reacciones adversas notificadas durante el ensayo clínico fase III en pacientes con LMA de nuevo diagnóstico y con mutación FLT3 y de la experiencia poscomerciali­zación.

Tabla 3 Reacciones adversas del medicamento observadas en de LMA

MSA, MS-NHA y LM

La Tabla 4 presenta las categorías de frecuencia de las reacciones adversas en los datos de dos estudios en pacientes con MSA, MS y LM.

Tabla 4 Reacciones adversas del medicamento observadas en MSA, MS-NHA y LM

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Trastornos gastrointestinales

Se han observado náuseas, vómitos y diarreas en pacientes con LMA; MSA, MS-NHA y LM. En pacientes con MSA, MS-NHA y LM, estos eventos conllevaron un ajuste de dosis o interrupción, en el 26% y a una suspensión, en el 4,2% de los pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

La experiencia de casos de sobredosis en seres humanos es muy limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 600 mg con una tolerabilidad aguda aceptable. Las reacciones adversas observadas fueron diarrea, dolor abdominal y vómitos.

No se conoce un antídoto específico de midostaurina. En el caso de una sobredosis, se debe controlar estrechamente los signos y síntomas de reacciones adversas de los pacientes y debe iniciarse el tratamiento sintomático y de soporte oportuno.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antineoplásicos, inhibidores de la proteína quinasa, código ATC: L01EX10

Mecanismo de acción

La midostaurina es un inhibidor de varios receptores tirosina-quinasa, como FLT3 y KIT. La midostaurina inhibe la transducción de señales del receptor FLT3 e induce detención del ciclo celular y la apoptosis en células leucémicas que expresan los receptores mutados FLT3 ITD o TKD o que sobreexpresan los receptores no mutados FLT3. Los datos in vitro indican que midostaurina inhibe los receptores KIT con mutación D816V a los niveles de concentración alcanzados en los pacientes (concentración media alcanzada superior a CI50). Los datos in vitro indican que los receptores KIT no mutados se inhibieron en menor grado a estas concentraciones (concentración media alcanzada inferior a CI50). Midostaurina interfiere en la señalización mediada por KIT con mutación D816V e inhibe la proliferación de mastocitos, la supervivencia y liberación de histaminas.

Midostaurina también inhibe otros receptores tirosina-quinasa, como PDGFR (receptor del factor de crecimiento de plaquetas) o VEGFR2 (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular2), y las serina/treonina-quinasa de la familia proteína-quinasas C (PKC). Al unirse al dominio catalítico de las quinasas, la midostaurina inhibe la transducción de señales mitógenas de los respectivos factores de crecimiento en las células y como resultado se produce detección de la multiplicación celular.

La midostaurina en combinación con agentes quimioterápicos (citarabina, doxorrubicina, idarrubicina y daunorrubicina) inhibe el crecimiento celular de forma sinérgica en líneas celulares de LMA que expresan los receptores FLT3-ITD.

Efectos farmacodinámicos

Se han identificado dos metabolitos importantes en modelos murinos y en el ser humano, p.ej. CGP62221 y CGP52421. En los estudios de proliferación con células que expresaban los receptores FLT3-ITD, el metabolito CGP62221 resultó tener una potencia similar a la del compuesto original, mientras que el CGP52421 fue unas 10 veces menos potente.

Electrofisiología cardiaca

Un estudio específico sobre el intervalo QT en 192 sujetos sanos que recibieron la dosis de 75 mg dos veces al día no mostró que la midostaurina o el CGP62221 prolongaran el intervalo QT de manera clínicamente significativa. Sin embargo este estudio no duró lo suficiente para estimar los efectos del metabolito CGP52421 de acción prolongada sobre la prolongación del intervalo QTc. Por este motivo, se estudió posteriormente en un ensayo clínico en fase II en 116 pacientes con MSA, MA-NHA o LM el cambio a QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) con respecto al inicio con la concentración de midostaurina y de cada metabolito. En las medianas de concentraciones de picos de Cmín obtenidas con una dosis de 100 mg dos veces al día, ni la midostaurina, ni el CGP62221 o el CGP52421 parecían ser capaces de causar una prolongación clínicamente significativa del QTcF dado que los límites superiores del cambio previsto a esa concentración eran menores que 10 ms (5,8, 2,4 y 4,0 ms, respectivamente). En la población de MSA, MS-NHA y LM, un 25,4% de los pacientes presentaron al menos una medición de QTcF superior a 450 ms y un 4,7% superior a 480 ms en el ECG.

Eficacia clínica

LMA

Se estudió la eficacia y la seguridad de midostaurina en combinación con quimioterapia estándar frente a placebo más quimioterapia estándar y como monoterapia de mantenimiento en un ensayo clínico de fase III aleatorizado doble ciego en 717 pacientes (de 18 a 60 años). Los pacientes con LMA de nuevo diagnóstico y con mutación en FLT3, determinada analíticamente en el ensayo clínico, fueron aleatorizados (1:1) a recibir midostaurina (50 mg dos veces al día, n = 360) o placebo (n = 357) de forma secuencial en combinación con tratamiento de inducción estándar con daunorubicina (60 mg/m2 del día 1 al día 3) + citarabina (200 mg/m2 del día 1 al día 7) y un tratamiento de consolidación con dosis altas de citarabina (3 g/m2 cada 12 horas los días 1, 3 y 5) y, posteriormente, tratamiento de mantenimiento con midostaurina o placebo según la asignación inicial hasta un máximo de 12 ciclos adicionales (de 28 días cada uno). En dicho ensayo participaron pacientes con diversas anomalías citogenéticas relacionadas con la LMA, pero los pacientes con leucemia promielocítica aguda (M3) o con LMA relacionada con tratamientos no fueron incluidos en el ensayo. Se clasificó a los pacientes según el estado mutacional de FLT3: TKD, ITD con ratio alélico <0,7, e ITD con ratio alélico ≥0,7.

Los dos grupos de tratamiento en general estaban bien proporcionados en cuanto a las características demográficas y patológicas. La mediana de edad de los pacientes fue de 47 años (rango: 18 a 60 años), una mayoría de pacientes tuvieron un estado general ECOG de 0 o 1 (88,3%), y la mayoría de los pacientes presentaron una LMA de novo (95%). De los pacientes con información de la raza, el 88,1% eran caucásicos. La mayoría de los pacientes (77,4%) presentaban mutaciones FLT3 ITD, la mayoría (47,6%) con una baja ratio alélica (<0,7) y el 22,6% de los pacientes presentaron mutaciones FLT3 TKD. El 48% fueron varones en el brazo midostaurina y el 41% en el brazo de placebo.

Los pacientes que recibieron un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH) abandonaron el tratamiento del estudio antes de iniciar el tratamiento de acondicionamiento del TPH o antes de la infusión de los progenitores hematopoyéticos. La tasa global de TPH fue del 59,4% (214/360) en los pacientes del grupo de midostaurina más quimioterapia estándar, frente al 55,2% (197/357) en los del grupo del placebo más quimioterapia estándar. En todos los pacientes se realizó un seguimiento de supervivencia.

La variable principal del ensayo clínico fue la supervivencia global (SG), medida desde el día de la aleatorización hasta el día de la muerte por cualquier causa. El análisis principal se realizó tras un seguimiento mínimo de aproximadamente 3,5 años desde la aleatorización del último paciente. El estudio reveló una mejoría estadísticamente significativa de la SG; el riesgo de muerte en el grupo de midostaurina con quimioterapia estándar fue un 23% menor que en el grupo del placebo con quimioterapia estándar (ver Tabla 6 y Figura 1).

Figura 1 Curva de supervivencia global de Kaplan-Meier, no censurada para el TPH

La variable secundaria fue la supervivencia libre de evento (definido como fracaso en la obtención de la remisión completa (RC) en los 60 días siguientes al inicio del tratamiento según el protocolo, o como recaída, o como muerte por cualquier causa). Se observó una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia libre de evento en midostaurina más quimioterapia estándar en comparación con placebo más quimioterapia estándar (HR: 0,78 [IC 95%, 0,66 a 0,93] p = 0,0024), y una mediana de supervivencia libre de evento de 8,2 meses y 3,0 meses, respectivamente; ver Tabla 5).

Tabla 5 Eficacia de midostaurina en LMA

Se apreció una tendencia a favor de midostaurina en la tasa de RC hasta el día 60 en el grupo de midostaurina (58,9% frente a 53,5%; p = 0,073), que se mantuvo cuando se consideraron todas las RC que ocurrieron durante la inducción (65,0% frente a 58,0%; p = 0,027). Además, en los pacientes que alcanzaron una remisión completa durante la inducción, la incidencia acumulada de recaída a los 12 meses fue del 26% en el brazo de midostaurina frente al 41% en el del placebo.

Los análisis de sensibilidad de la SG y la supervivencia libre de evento efectuados tras la censura estadística en el momento del TPH corroboraron el beneficio clínico de midostaurina y quimioterapia estándar en comparación con placebo y quimioterapia estándar.

En la Figura 2 se muestran los resultados de SG por estado de TPH. Para supervivencia libre de evento, considerando remisiones completas en los 60 días del inicio del tratamiento de estudio, el HR fue de 0,602 [IC 95%: 0,372, 0,974] para pacientes con TPH y HR de 0,827 [IC 95%: 0,689, 0,993]) para pacientes sin TPH, favoreciendo a midostaurina.

Figura 2 Curva Kaplan Meier de supervivencia global según estado de TPH en LMA

En un subgrupo de análisis, no se observó beneficio aparente en la SG en las mujeres, sin embargo sí que se observó en las variables secundarias de eficacia (ver Tabla 6)

Tabla 6 Resumen de SG, supervivencia libre de evento, RC, supervivencia libre de enfermedad e incidencia acumulada de recaída por género en LMA

La eficacia y seguridad en pacientes > 60–70 años se evalúo como parte de un ensayo iniciado por investigador de fase II, no aleatorizado de combinación de midostaurina con quimioterapia de inducción intensiva, consolidación incluyendo trasplante de progenitores hematopoyéticos y mantenimiento en monoterapia en pacientes con LMA con mutación FLT3-ITD. En el análisis final, la supervivencia libre de evento a los 2 años (variable principal) fue de 34% (IC 95%: 27, 44) y la mediana de SG fue de 22,7 meses en pacientes mayores de 60 años (128 de 440 pacientes).

MSA, MS-NHA, LM

Se estudió la eficacia de midostaurina en pacientes con MSA, MS-NHA y LM, conocidas genéricamente como mastocitosis sistémica (MS) avanzada, en dos ensayos clínicos abiertos, de un solo brazo y multicéntricos (142 pacientes en total).

El estudio pivotal fue un ensayo clínico de fase II, multicéntrico y de un solo brazo, en el que participaron 116 pacientes con MS avanzada (ensayo clínico CPKC412D2201). Midostaurina se administró por vía oral en dosis de 100 mg dos veces al día hasta progresión de la enfermedad o aparición de toxicidad inaceptable. De los 116 pacientes incluidos en el ensayo, se consideró que 89 fueron aptos para la evaluación de la respuesta y constituyeron la población principal de análisis de eficacia. De esos pacientes, 73 padecían MS agresiva (57 presentaban HCN y 16 presentaban LCM (6 con HCN). La mediana de edad en la población principal de análisis de la eficacia fue de 64 años y aproximadamente la mitad de los pacientes de esa población eran mayores de 65 años. Poco más de un tercio (36%) había recibido tratamiento antineoplásico previo contra la MSA, MS-NHA o LM. Al inicio del ensayo, el 65% de los pacientes de la población principal de análisis de la eficacia presentaba un hallazgo C medible (trombocitopenia, hipoalbuminemia, anemia, bilirrubina total elevada, anemia transfusión dependiente, pérdida de peso, neutropenia, ALT elevada o AST elevada). El 82% de los pacientes eran portadores de la mutación D816V de KIT.

La variable principal fue la tasa de respuesta global (TRG). Las tasas de respuesta se evaluaron según los criterios de Valent y Cheson modificados, y un comité de expertos del estudio validó las respuestas. Las variables secundarias fueron la duración de la respuesta, el tiempo transcurrido hasta obtener la respuesta y la supervivencia global. Las respuestas a midostaurina se muestran en la Tabla 7. Se observó actividad con independencia del número de tratamientos previos y de la presencia o ausencia de NHA. Se observaron respuestas confirmadas tanto de pacientes con la mutación D816V de KIT (TRG=63%) como de pacientes con receptor KIT D816V no mutado o desconocido (TRG=43,8%). Sin embargo, la mediana de supervivencia de pacientes con mutación positiva KIT D816V fue mayor, p.ej. de 33,9 meses (IC 95%:20,7, 42) que para pacientes con receptor KIT D816V no mutado o desconocido, p.ej. 10 meses (IC 95%:6,0, 17,4). El cuarenta y seis por ciento de los pacientes presentaron una disminución que superó el 50% en la infiltración de la médula ósea y el 58% presentaron una disminución que superó el 50% en los niveles séricos de triptasa. El volumen del bazo se redujo en más del 10% en el 68,9% de los pacientes que disponían de al menos una evaluación durante el ensayo clínico (26,7% de los pacientes presentó una reducción de más del 35%, que se correlacionaba con una disminución del 50% por palpación).

La mediana de tiempo transcurrido hasta observar respuesta fue de 0,3 meses (rango: 0,1 a 3,7 meses). La mediana de duración del seguimiento fue de 43 meses.

Tabla 7 Eficacia de midostaurina en MSA, MS-NHA y LM: población principal de análisis de eficacia

Aunque el estudio fue diseñado para ser evaluado con los criterios de Valent y Cheson modificados, debido a un análisis exploratorio posterior, la eficacia fue también evaluada por los criterios de consenso del 2013 International Working Group Myeloproliferative Neoplasms Research and Treatment European Competence Network on Mastocytosis (IWG MRT ECNM). La respuesta a Rydapt se determinó utilizando un alogoritmo computacional aplicado sin ninguna adjudicación. De los 116 pacientes, 113 presentaban hallazgos C definidos por los criterios de respuesta IWG (excluyendo ascitis como hallazgos C). Se consideraron todas las respuestas y se requirió confirmación a las 12 semanas (ver Tabla 8).

Tabla 8 Eficacia de midostaurina en MSA, MS‑NHA y LM por los criterios de consenso de IWG‑MRT‑ECNM utilizando un algoritmo de aproximación

Se realizó un ensayo clínico complementario de fase II, multicéntrico, abierto y de un solo brazo, en 26 pacientes con MSA, MS-NHA y LM (CPKC412A2213). Midostaurina se administró por vía oral en dosis de 100 mg dos veces al día en ciclos de 28 días. La falta de una respuesta mayor o parcial hacia el final del segundo ciclo exigió la suspensión del tratamiento de estudio. Veinte pacientes (76,9%) padecían MS agresiva (17 [85%] con HCN) y 6 (23,1%) presentaban LCM (2 [33,3%] con HCN). La mediana de edad fue de 64,5 años y la mitad de los pacientes tenían más de 65 años de edad. Al inicio, el 88,5% de los pacientes presentaban al menos un hallazgo C medible y el 69,2% había recibido al menos un tratamiento antineoplásico previo.

La variable principal fue la tasa de respuesta global (RG), evaluada según los criterios de Valent, durante los dos primeros ciclos de tratamiento. Diecinueve pacientes (73,1%; IC 95% = [52,2; 88,4] respondieron al tratamiento durante los dos primeros ciclos de tratamiento (13 presentaron una respuesta mayor y 6 una respuesta parcial). La mediana de duración del seguimiento fue de 73 meses y no se llegó a alcanzar la mediana de duración la respuesta. La mediana de supervivencia global fue de 40,0 meses (el seguimiento de la supervivencia de los pacientes duró solo un año tras la suspensión del tratamiento).

Población pediátrica

En un estudio de fase II, se investigó midostaurina en combinación con quimioterapia en pacientes pediátricos de nuevo diagnóstico con LMA con mutación de FLT3. Entre los tres pacientes con LMA con mutación FLT3 reclutados en el estudio, dos pacientes (de 10 y 14 años) experimentaron toxicidades limitantes de dosis después del segundo ciclo de inducción con midostaurina (a 30 mg/m2 dos veces al día) en combinación con quimioterapia (que contiene citarabina 2 g/m2/día, los días 1–5; fludarabina 30 mg/m2/día, los días 1–5 e idarubicina 12 mg/m2/día, los días 2, 4 y 6). Ambos pacientes mostraron recuperaciones hematológicas marcadamente tardias (es decir, trombocitopenia de grado 4 prolongada que duró 44 días en el primer paciente y 51 días en el segundo paciente y neutropenia de grado 4 que duró 46 días en el segundo paciente). En el primer ciclo de inducción, ambos pacientes recibieron midostaurina en combinación con citarabina, etopósido e idarrubicina.

La Agencia Europea del Medicamento ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Rydapt en todos los grupos de la población pediátrica en el tratamiento de mastocitosis maligna y leucemia de células mastocíticas (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

La Agencia Europea del Medicamento ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Rydapt en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de leucemia mieloide aguda (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Midostaurina es un medicamento con buena absorción y poca solubilidad. Dos de sus metabolitos mostraron actividad farmacológica (CGP52421 y CGP62221). Tras dosis repetidas, la farmacocinética de midostaurina y de CGP62221 mostraron ser dependientes en el tiempo, con un aumento inicial de las concentraciones observado en la primera semana seguido de una disminución hasta alcanzar el estado estacionario el día 28. Las concentraciones de CGP52421 no parecen que disminuyan de forma tan significativa como en la midostaurina y CGP62221.

Absorción

Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de midostaurina tras la administración o­ral.

En humanos, la midostaurina se absorbe rápidamente tras la administración oral; el Tmáx. de la radioactividad total observada varía entre 1 y 3 horas tras la dosis. Los análisis farmacocinéticos de población indicaron que a dosis >50 mg dos veces al día la absorción en pacientes fue menor que la proporcional a la dosis.

En los sujetos sanos, tras la administración de una dosis única de 50 mg de midostaurina con comida, aumentó el AUC de midostaurina a 20.800 ng*h/ml y disminuyó la Cmax a 963 ng/ml (ver sección 4.5). De forma similar, aumentó la AUC a 19.000 y 29.200 ng*h/ml y disminuyó la Cmax a 172 y 455 ng/ml, para CGP52421 y CGP62221 respectivamente. El tiempo transcurrido hasta alcanzar la concentración máxima también se prolongaba en presencia de una comida rica en grasas. Tmáx se retrasó en todas las entidades, el Tmáx medio fue de 3 h) y para CGP52421 y CGP62221, el Tmáx se retrasó en 6 y 7 horas respectivamente.

En los ensayos clínicos, la eficacia y seguridad de Rydapt fue estudiada tras la administración con una comida ligera. Tras la administración oral de una dosis única de 100 mg de midostaurina en condiciones de alimentación en pacientes con MSA, MS‑NHA y LM, la AUCinf, Cmax y Tmax fueron 49.600 ng*h/ml, 2.940 ng/ml y 3 h, respectivamente, para midostaurina. Para CGP52421, la AUC0–12h y Cmax fueron 2.770 ng*h/ml y 299 ng/ml, respectivamente. La AUC0–12h y Cmax de CGP62221 fueron 8.700 ng*h/ml yd 931 ng/ml, respectivamente. Tras la administración de dosis orales múltiples de 100 mg de midostaurina dos veces al día la Cmin,ss plasmática de midostaurina en pacientes con LMA y MSA, MS-NHA, LM fueron de 919 y 1.060 ng/ml, respectivamente. La Cmin, ss de CGP62221 en problación LMA y MSA, MS-NHA, LM fue de 1.610 ng/ml y 2.020 ng/ml, respectivamente. La Cmin,ss de CGP52421, en población LMA y MSA, MS-NHA, LM fue de 8.630 ng/ml y 2.860 ng/ml, respectivamente.

Distribución

La media geométrica del volumen aparente de distribución de la midostaurina fue de 95,2 l (Vz/F). La midostaurina y sus metabolitos se difunden principalmente en el plasma y no en los eritrocitos. Los datos in vitro han revelado que la midostaurina se fija a proteínas plasmáticas en más del 98%, tales como la albúmina, a la glucoproteína ácida α1 y a la lipoproteína.

Biotransformación

La midostaurina es metabolizada por la CYP3A4, principalmente por la vía oxidativa. Los compuestos principales presentes en plasma son la midostaurina y sus dos metabolitos activos, CGP62221 (O-demetilación) y CGP52421 (hidroxilación), que representan el 27,7 ± 2,7% y el 38,0 ± 6,6%, respectivamente, de la concentración plasmática total a las 96 horas tras una dosis única de 50 mg de midostaurina.

Eliminación

La mediana de la vida media terminal de midostaurina, CGP62221 y CGP52421 en plasma es de unas 20,9, 32,3 y 471 horas, respectivamente. El aclaramiento plasmático aparente medio (CL/F) fue de 2,4–3,1 l/h en sujetos sanos. En pacientes con LMA y MSA, MS-NHA y LM, las estimaciones farmacocinéticas para el aclaramiento de midostaurina en estado estacionario fueron 5,9 l/h y 4,4 l/h, respectivamente.

El estudio de balance de masas en humanos indica que la excreción fecal es la vía de eliminación más importante en el ser humano (78% de la dosis), y mayoritariamente, como metabolitos (73% de la dosis) y en menor medida, el 3% de la dosis, de forma inalterada. Solo el 4% de la dosis se recupera en la orina.

Linealidad/No‑li­nealidad

Por lo general la concentración de midostaurina y sus metabolitos no se desvió demasiado de la recta de proporcionalidad de la dosis tras administraciones únicas en el rango de 25 a 100 mg. En cambio, tras administraciones repetidas en el rango de 50 a 225 mg al día, hubo un menor aumento de la concentración en proporción a la dosis.

Tras la administración de dosis orales repetidas, la midostaurina presentó una farmacocinética dependiente en el tiempo, con un aumento inicial de la concentración plasmática durante la primera semana (Cmín máxima) seguido de un descenso progresivo hasta alcanzar el estado estacionario después de 28 días aproximadamente (disminución de 2,5 veces). No se conoce el mecanismo exacto de tal descenso, pero podría deberse a las propiedades de auto-inducción de la midostaurina y de sus dos metabolitos CGP52421 y CGP62221 de la enzima CYP3A4. La farmacocinética del metabolito CGP62221 mostró una tendencia similar, pero la concentración de CGP52421 llegó a ser hasta 2,5 veces mayor que la de midostaurina en pacientes con MSA, MS-NHA y LM y hasta 9 veces mayor que la de midostaurina en pacientes con LMA al cabo de un mes de tratamiento.

Evaluación in vitro de la capacidad de interacción farmacológica

Los datos in vitro indican que la midostaurina y sus metabolitos activos CGP52421y CGP62221 son inhibidores de CYP1A2 y CYP2E1 e inductores de CYP2B6 (inducción mediada por CAR) y de CYP1A2 (inducción mediada por AhR).

Los experimentos in vitro han demostrado que midostaurina, CGP52421 y CPG62221 podría inhibir a BCRP y BSEP. Las simulaciones que utilizan modelos farmacocinéticos de base fisiológica (PBPK) predijeron que es poco probable que la midostaurina administrada en una dosis de 50 mg o 100 mg dos veces al día en estado estacionario provoque una inhibición clínicamente relevante de OATP1B.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En los resultados obtenidos de los análisis farmacocinéticos poblacionales no se identificó ningún efecto significativo de la edad, entre los 65 y 85 años de edad, en la farmacocinética de la midostaurina y de sus dos metabolitos activos. Es por ello que no se considera necesario ajustar la dosis de midostaurina en función de su edad en los pacientes adultos con MSA, MS-NHA y LM o con LMA.

Población pediátrica

No se recomienda utilizar Rydapt en niños ni adolescentes (ver sección 4.2). La farmacocinética de la midostaurina en pacientes pediátricos se estudió en un ensayo clínico de fase I de escalado de dosis usando un enfoque farmacocinético poblacional en 22 pacientes (12 entre 0 y 2 años y 10 entre 10 y 17 años) con LMA o con leucemia linfoblástica aguda (LLA) con reordenamientos del gen MLL que recibieron el medicamento en monoterapia. La farmacocinética de la midostaurina fue menor que la dosis proporcional de la dosis de 30 mg/m2 y 60 mg/m2 tras una dosis única y repetida. Debido a los pocos datos farmacocinéticos de pacientes pediátricos, no se puede hacer ninguna comparación con la farmacocinética de midostaurina en adultos.

Sexo

Los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales sobre el efecto del sexo en el aclaramiento de la midostaurina y sus metabolitos activos no han sido estadísticamente significativos; los cambios previstos en la concentración (<20%) tampoco se consideraron que tuvieran interés clínico. Es por ello que no se considera necesario ajustar la dosis de midostaurina en función del género.

Raza/etnias

No hay diferencias en el perfil farmacocinético entre sujetos caucásicos y de raza negra. Un ensayo clínico en fase I en voluntarios japoneses sanos reveló que los perfiles farmacocinéticos de la midostaurina y sus metabolitos (CGP62221 y CGP52421) son similares a las de otros estudios farmacocinéticos realizados en sujetos caucásico y de raza negra. Es por ello que no se considera necesario ajustar la dosis de midostaurina en función del grupo étnico.

Insuficiencia hepática

En un estudio especializado en insuficiencia hepática se evaluó la exposición sistémica de la midostaurina tras la administración oral de 50 mg dos veces al día durante 6 días y una dosis única de 50 mg en el día 7 en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada (clase A o B de Child-Pugh, respectivamente) y seguidos de una dosis única de 50 mg en sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) en comparación con sujetos control, con función hepática normal, al inicio del estudio. Se alcanzó la concentración máxima de midostaurina entre 2 y 3 horas tras la administración de dosis únicas o repetidas en todos los grupos. El día 1, el AUC0–12 y Cmáx fueron 8.130 ng*h/ml y 1.206 ng/ml, respectivamente, en sujetos sanos. El AUC0–12 se redujo en un 39% y 36% en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada, respectivamente. El día 7, la AUCCtrough (concentración bajo la curva de Ctrough del día 1 al día 7) fue de 5.410 ng*h/ml en sujetos sanos y se redujo en un 35% y un 20% en sujetos con insuficiencia hepática leve o moderada, respectivamente.

La AUCtau se redujo en un 28% y en un 20% respectivamente, en el día 7.

Los sujetos con insuficiencia hepática grave tuvieron una media geométrica de Cmax y AUCinf inferior de midostaurina en comparación con el grupo de control (Cmax: 1360 ng/ml, AUCinf: 30100 ng.h/ml). La Cmax y AUCinf de midostaurina disminuyeron en un promedio de un 78% y 59% respectivamente, en sujetos con insuficiencia hepática grave.

Finalmente, se analizaron los datos a largo plazo de los pacientes utilizando un enfoque farmacocinético poblacional. No se pudo identificar ningún impacto en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, ni en las poblaciones con MSA, MS-NHA, LM ni con LMA.

En general, no hubo aumentos en la exposición (AUC) a la midostaurina plasmática y sus metabolitos (CGP62221 y CGP5242) en los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada o grave en comparación con los controles. Es por ello que no se considera necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada al inicio. La exposición de la midostaurina y sus metabolitos CGP62221 es sustancialmente inferior en pacientes con insuficiencia hepática grave que en paciente con función hepática normal (ver sección 4.2). Sin embargo, no hay suficientes datos de eficacia de pacientes con insuficiencia hepática que sugiera que se requiera un ajuste de dosis.

Insuficiencia renal

La eliminación renal es una ruta menor de eliminación de la midostaurina. No se ha realizado ningún estudio especializado en insuficiencia renal con midostaurina. Se realizaron análisis farmacocinéticos poblacionales con los datos de los ensayos clínicos efectuados en pacientes con LMA (n = 180) y MS avanzada (n = 141). De esos 321 pacientes, 177 tenían una insuficiencia renal preexistente (15 ml/min ≤ aclaramiento de creatinina [CrCL] <90 ml/min) de tipo leve (n = 113), moderada (n = 60) o severa (n = 4). 144 pacientes tenían la función renal normal (CrCL >90 ml/min) al inicio. Los análisis farmacocinéticos poblacionales indican que la insuficiencia renal no afecta significativamente al aclaramiento de la midostaurina, de modo que no es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Debido a la toxicidad limitante de la dosis, no se pudo alcanzar los niveles de exposición terapéutica clínica en animales. Todos los hallazgos en animales que se describen a continuación se observaron con una exposición de midostaurina mucho menor que los niveles terapéuticos.

Seguridad farmacológica y toxicidad tras dosis únicas o repetidas

Los estudios de seguridad farmacológica indican que es improbable que la midostaurina interfiera las funciones vitales del sistema nervioso central. In vitro, la midostaurina no inhibió la actividad del canal hERG hasta el límite de solubilidad de 12 µM. Los dos metabolitos principales en el ser humano, GGP52421 y CGP62221 (que también se analizaron hasta el límite de solubilidad), inhibieron la corriente del hERG con un margen de seguridad moderado. En los estudios con dosis repetidas en perros se apreció una disminución de la frecuencia cardíaca, una prolongación del intervalo PQ y bloqueo atrioventricular esporádico.

En los estudios con dosis repetidas los órganos clave afectados por toxicidad fueron: tracto gastrointestinal (emesis en perros y monos, diarrea y alteración de la mucosa), testículos (disminución de la espermatogénesis), médula ósea (hipocelularidad) y órganos linfáticos (reducción o atrofia). Los efectos en la médula ósea y los órganos linfáticos se acompañaban de alteraciones hematológicas (disminución de leucocitos, linfocitos y parámetros eritrocitarios). En estudios a largo plazo de al menos 3 meses de duración se observaron elevaciones sistemáticas de enzimas hepáticas (ALT y AST) sin relación histopatológica en ratas, perros y monos.

Toxicidad para la reproducción

En un estudio de fertilidad en ratas, midostaurina se asoció con una disminución en la fertilidad, degeneración y atrofia testicular, movilidad reducida del esperma, oligo y aspermia aumento de las resorciones, disminuyó la tasa de embarazo, el número de implantes y de embriones vivos.

En los estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejas, se apreció un aumento del número de resorciones tardías, una disminución del peso fetal y de la osificación del esqueleto.

En un estudio de desarrollo pre y posnatal se observó distocia materna y camadas de menor tamaño, disminuciones del peso corporal, apertura ocular acelerada completa y retraso en la ontogenia del reflejo de sobresalto acústico.

Estudios en crías de animales

En un estudio de toxicidad en crías de rata, la midostaurina se administró desde el día 7 después del parto hasta el día 70. Se observó una reducción del peso corporal, así como hemorragia, infiltrado celular mixto en los pulmones y eritrocitosis o eritrofagocitosis en los ganglios linfáticos mesentéricos. No hubo efectos en el desarrollo físico, la sensibilidad somática ni en la función conductual. El índice de acoplamiento, el índice de fertilidad y las tasas de concepción se redujeron con 0, 5 y 15 mg/kg/día, pero no con 2 mg/kg/día.

Genotoxicidad

Los estudios de genotoxicidad efectuados in vitro e in vivo con variables de genotoxicidad relevantes no mostraron indicios de mutagenicidad ni de actividad clastógena. No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Evaluación del riesgo medioambiental (ERA)

Los estudios de evaluación del riesgo medioambiental han demostrado que la midostaurina tiene el potencial de ser persistente, bioacumulativo y tóxico para el medio ambiente.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Contenido de la cápsula

Hidroxiestearato de macrogolglicerol

Macrogol

Etanol anhidro

Mono-di-triglicéridos de aceite de maíz

Todo‑rac‑alfa‑to­coferol

Cápsula

Gelatina

Glicerol

Dióxido de titanio (E171)

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Agua purificada

Tinta de impresión

Ácido carmínico (E120)

Hipromelosa

Propilen glicol

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blísters de Al-PA/Al/PVC. Un blister contiene 4 cápsulas blandas.

Envase conteniendo 56 (2 envases de 28) o 112 (4 envases de 28) cápsulas blandas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/17/1218/001–002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

18 septiembre 2017

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu