SARCLISA 20 MG/ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

SARCLISA 20 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de concentrado para solución para perfusión contiene 20 mg de isatuximab.

Cada vial contiene 100 mg de isatuximab en 5 ml de concentrado (100 mg/5 ml).

Cada vial contiene 500 mg de isatuximab en 25 ml de concentrado (500 mg/25 ml).

Isatuximab es un anticuerpo monoclonal (mAb) derivado de la inmunoglobulina G1 (IgG1) producido a partir de una línea celular de mamífero (Ovario de Hámster Chino, CHO).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión.

Solución incolora a ligeramente amarilla, esencialmente libre de partículas visibles.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

SARCLISA está indicado:

• en combinación con pomalidomida y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento o recidivante que han recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y un inhibidor del proteosoma y han demostrado progresión de la enfermedad en el último tratamiento.
• en combinación con carfilzomib y dexametasona, para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma múltiple que han recibido al menos un tratamiento previo (ver sección 5.1)

4.2. Posología y forma de administración

SARCLISA se debe administrar por un profesional sanitario, en un entorno donde se disponga de instalaciones para la reanimación.

Premedicación

Se debe administrar premedicación antes de la perfusión de SARCLISA con los siguientes medicamentos para reducir el riesgo y la gravedad de las reacciones a la perfusión:

• Dexametasona 40 mg oral o intravenosa (o 20 mg oral o intravenosa para pacientes ≥75 años): cuando se administra en combinación con isatuximab y pomalidomida,

Dexametasona 20 mg (vía intravenosa los días de perfusiones de isatuximab y/o

carfilzomib, y oral los demás días): cuando se administra en combinación con isatuximab y

carfilzomib.

• Paracetamol 650 mg a 1000 mg oral (o equivalente).

• Difenhidramina 25 mg a 50 mg intravenosa u oral (o equivalente [por ejemplo, cetirizina, prometazina, dexclorfenira­mina]). La vía intravenosa es la preferida para al menos las 4 primeras perfusiones.

La dosis de dexametasona (oral o intravenosa) recomendada anteriormente corresponde a la dosis total que se administrará solo una vez antes de la perfusión, como parte de la premedicación y el tratamiento principal, antes de la administración de isatuximab y pomalidomida y antes de la administración de isatuximab y carfilzomib.

Los agentes de premedicación recomendados se deben administrar 15–60 minutos antes de comenzar la perfusión de SARCLISA. Los pacientes que no experimentan una reacción a la perfusión en sus primeras 4 administraciones de SARCLISA pueden reconsiderar la necesidad de continuar la premedicación posterior.

Manejo de la neutropenia

Se debe considerar el uso de factores estimulantes de colonias (por ejemplo, G-CSF) para mitigar el riesgo de neutropenia. En caso de neutropenia de grado 4, la administración de SARCLISA se debe retrasar hasta que el recuento de neutrófilos mejore hasta al menos 1,0 × 109/l (ver sección 4.4).

Posología

La dosis recomendada de SARCLISA es 10 mg/kg de peso corporal administrado como perfusión intravenosa en combinación con pomalidomida y dexametasona (Isa-Pd o en combinación con carfilzomib y dexametasona (Isa-Kd) de acuerdo con la pauta de la Tabla 1:

Tabla 1: Pauta de dosificación de SARCLISA en combinación con pomalidomida y dexametasona o en combinación con carfilzomib y dexametasona

Cada ciclo de tratamiento consiste en un período de 28 días. El tratamiento se repite hasta la progresión de la enfermedad o aparición de toxicidad inaceptable.

Para otros medicamentos que se administran con SARCLISA, ver sección 5.1 y la respectiva ficha técnica actual.

La pauta de administración se debe seguir cuidadosamente. Si se omite una dosis planificada de SARCLISA, administre la dosis lo antes posible y ajuste el programa de tratamiento en consecuencia, manteniendo el intervalo de tratamiento.

Ajustes de dosis

No se recomienda la reducción de la dosis de SARCLISA.

Se deben realizar ajustes en la administración si los pacientes experimentan reacciones a la perfusión (ver „Método de administración“ a continuación).

Para otros medicamentos que se administran con SARCLISA, se debe considerar la respectiva ficha técnica actual.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal

De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional y la seguridad clínica, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve a grave (ver sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática

De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. Los datos en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave son limitados (ver sección 5.2), pero no hay evidencia que sugiera que se requiera un ajuste de dosis en estos pacientes.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de SARCLISA en niños menores de 18 años. No hay datos disponibles.

Forma de administración

SARCLISA se administra por vía intravenosa. Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

Velocidades de perfusión

Tras la dilución, la perfusión de SARCLISA se debe administrar por vía intravenosa con la velocidad de perfusión indicada a continuación en la Tabla 2 (ver sección 5.1). Los incrementos de la velocidad de perfusión se deben considerar sólo en ausencia de reacciones relacionadas con la perfusión (ver sección 4.8).

Tabla 2: Velocidades de perfusión para la administración de SARCLISA

Se deben realizar ajustes en la administración si los pacientes experimentan reacciones a la perfusión (ver sección 4.4)

• En pacientes que necesitan una intervención (reacciones a la perfusión de Grado 2, moderadas), se debe considerar una interrupción temporal en la perfusión y se pueden administrar medicamentos sintomáticos adicionales. Después de la mejoría de los síntomas a un Grado ≤1 (leve), la perfusión de SARCLISA se puede reanudar a la mitad de la velocidad de perfusión inicial bajo una estrecha vigilancia y medidas de soporte, según sea necesario. Si los síntomas no se repiten después de 30 minutos, la velocidad de perfusión se puede aumentar a la velocidad inicial y después aumentar gradualmente, como se muestra en la Tabla 2.
• Si los síntomas no se resuelven rápidamente o no mejoran a Grado ≤1 después de la interrupción de la perfusión de SARCLISA, persisten o empeoran a pesar del uso de los medicamentos apropiados, o requieren hospitalización o ponen en peligro la vida, el tratamiento con SARCLISA se debe discontinuar permanentemente y se debe administrar terapia de soporte adicional, según sea necesario.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Con objeto de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre y el número de lote del medicamento administrado deben estar claramente registrados.

Reacciones a la perfusión

Se han observado reacciones a la perfusión, principalmente leves o moderadas, en el 38,2% de los pacientes tratados con SARCLISA en ICARIA-MM, y en el 45,8% de los pacientes tratados con Isa-Kd en IKEMA (ver sección 4.8). En ICARIA-MM, todas las reacciones a la perfusión comenzaron durante la primera perfusión de SARCLISA y se resolvieron el mismo día en el 98% de las perfusiones. Los síntomas más comunes de una reacción a la perfusión incluyeron disnea, tos, escalofríos y náuseas. Los signos y síntomas graves más frecuentes incluyeron hipertensión, disnea y broncoespasmo. ). En IKEMA, las reacciones a la perfusión se produjeron el día de la perfusión en el 99,2% de los episodios. En los pacientes tratados con Isa-Kd, el 94,4% de los que experimentaron una reacción infusional la experimentaron durante el primer ciclo de tratamiento. Todas las reacciones a la perfusión se resolvieron. Los síntomas más comunes de una reacción a la perfusión incluyeron tos, disnea, congestión nasal, vómitos y náuseas. Los signos y síntomas graves más frecuentes incluyeron hipertensión y disnea (ver sección 4.8).

Sin embargo, también se han observado reacciones graves a la perfusión, incluidas reacciones anafilácticas graves, después de la administración de SARCLISA.

Se debe medicar previamente a los pacientes con paracetamol, difenhidramina o equivalente para disminuir el riesgo y la gravedad de las reacciones a la perfusión, antes de la perfusión con SARCLISA; dexametasona se debe utilizar tanto como premedicación como tratamiento frente el mieloma (ver sección 4.2). Los signos vitales se deben monitorizar frecuentemente durante toda la perfusión de SARCLISA. Cuando sea necesario, interrumpa la perfusión de SARCLISA e instaure el tratamiento médico y de soporte adecuado (ver sección 4.2). En caso de que los síntomas no mejoren a grado ≤1 después de la interrupción de la perfusión de SARCLISA, persistan o empeoren a pesar del uso de los medicamentos apropiados, requieran hospitalización o pongan en peligro la vida, interrumpa de forma permanente el tratamiento con SARCLISA e instaure un manejo adecuado.

Neutropenia

En los pacientes tratados con Isa-Pd, la neutropenia se produjo como una anomalía de laboratorio en el 96,1% de los pacientes y como una reacción adversa(1) en el 46,7% de los pacientes, con neutropenia de Grado 3–4 notificada como una anomalía de laboratorio en el 84,9% de los pacientes y como reacción adversa en el 45,4% de los pacientes. Se han observado complicaciones neutropénicas en el 30,3% de los pacientes, incluido el 11,8% de neutropenia febril y el 25,0% de infecciones neutropénicas. En los pacientes tratados con Isa-Kd, la neutropenia se produjo como una anomalía de laboratorio en el 54,8% de los pacientes y como una reacción adversa(1) en el 4,5% de los pacientes, con neutropenia de Grado 3–4 notificada como una anomalía de laboratorio en el 19,2% de los pacientes (con 17,5% de grado 3 y 1,7% de grado 4) y como reacción adversa en el 4,0% de los pacientes. Se han observado complicaciones neutropénicas en el 2,8% de los pacientes, incluido el 1,1% de neutropenia febril y el 1,7% de infecciones neutropénicas (ver sección 4.8).

Los recuentos completos de células sanguíneas se deben controlar periódicamente durante el tratamiento. Los pacientes con neutropenia se deben monitorizar para detectar signos de infección. No se recomiendan reducciones de dosis de SARCLISA. Se debe considerar retrasar la dosis de SARCLISA y el uso de factores estimulantes de colonias (por ejemplo, G-CSF) para mitigar el riesgo de neutropenia (ver sección 4.2).

(1)Los valores de laboratorio hematológicos se registraron como reacciones adversas solo si dieron lugar a la interrupción del tratamiento y/o la modificación de la dosis y/o cumplieron criterios de gravedad.

Infección

Se produjo con SARCLISA una mayor incidencia de infecciones, incluidas infecciones de grado ≥ 3, principalmente neumonía, infección del tracto respiratorio superior y bronquitis (ver sección 4.8). Los pacientes que reciben SARCLISA se deben monitorizar estrechamente para detectar signos de infección y se debe instituir un tratamiento estándar adecuado. Se pueden considerar durante el tratamiento la profilaxis con antibióticos y antivirales.

Segundas neoplasias malignas primarias

En ICARIA-MM, se notificaron segundas neoplasias malignas primarias (SNMPs) en 6 pacientes (3,9%) tratados con Isa-Pd y en 1 paciente (0,7%) tratado con Pd, e incluyeron cáncer de piel en 4 pacientes tratados con Isa-Pd y en 1 paciente tratado con Pd(ver sección 4.8). Los pacientes continuaron el tratamiento después de la resección del cáncer de piel. En IKEMA, se notificaron SNMPs en 13 pacientes (7,3%) tratados con Isa-Kd y en 6 pacientes (4,9%) tratados con Kd. Las SNMPs eran cánceres de piel en 9 pacientes (5,1%) tratados con Isa-Kd y en 3 pacientes (2,5%) tratados con Kd, y eran tumores sólidos distintos del cáncer de piel en 5 pacientes (2,8%) tratados con Isa-Kd y en 4 pacientes (3,3%) tratados con Kd. Un paciente (0,6%) en el grupo Isa-Kd y un paciente (0,8%) en el grupo Kd tenían cáncer de piel y tumores sólidos distintos del cáncer de piel (ver sección 4.8). Los pacientes con cáncer de piel continuaron el tratamiento después de la resección del cáncer de piel. Se diagnosticaron tumores sólidos distintos del cáncer de piel en los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento en 3 pacientes (1,7%) tratados con Isa-Kd y en 2 pacientes (1,6%) tratados con Kd. La incidencia global de SNMPs en todos los pacientes expuestos a SARCLISA es del 3,6%.

Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento según las directrices IMWG para el desarrollo de SNMPs e iniciar el tratamiento según lo indicado.

Interferencia con las pruebas serológicas (prueba de antiglobulina indirecta)

Isatuximab se une a la proteína CD38 en los eritrocitos (RBCs) y puede causar un resultado falso positivo en la prueba de antiglobulina indirecta (prueba de Coombs indirecta). Para evitar posibles problemas con la transfusión de eritrocitos, los pacientes que reciben tratamiento con SARCLISA se deben hacer un análisis de sangre y pruebas de detección antes de la primera perfusión. Se puede considerar fenotipar antes de empezar el tratamiento con SARCLISA de acuerdo con la práctica local. Si el tratamiento con SARCLISA ya ha comenzado, se debe informar al banco de sangre. Se debe monitorizar a los pacientes para determinar el riesgo teórico de hemólisis. Si se requiere una transfusión de emergencia, se pueden administrar RBCs compatibles ABO/Rh sin la realización de pruebas cruzadas de acuerdo con las prácticas locales del Servicio de Transfusiones (ver sección 4.5). Actualmente no hay información disponible sobre cuánto tiempo puede persistir la interferencia con la prueba de Coombs indirecta después de la última perfusión de SARCLISA. Según la semivida del isatuximab, se anticipa que la prueba de Coombs indirecta positiva mediada por isatuximab puede persistir durante aproximadamente 6 meses después de la última perfusión.

Interferencia con la determinación de respuesta completa

Isatuximab es un anticuerpo monoclonal IgG kappa que se puede detectar tanto en los ensayos de electroforesis de proteínas séricas (SPE) como de inmunofijación (IFE) utilizados para el monitoreo clínico de la proteína M endógena (ver sección 4.5). Esta interferencia puede afectar la precisión de la determinación de la respuesta completa en algunos pacientes con mieloma de proteína IgG kappa. Se evaluó a veintidós pacientes en el grupo Isa-Pd que cumplieron con los criterios de Muy Buena Respuesta Parcial (MBRP) con solo inmunofijación-positividad residual por interferencia. Las muestras de suero de estos pacientes se analizaron mediante espectrometría de masas para separar la señal de isatuximab de la señal de la proteína M de mieloma .

En el grupo de Isa-Kd, de los 27 pacientes identificados con interferencia potencial y evaluados por espectrometría de masas en el nivel de sensibilidad de la prueba de inmunofijación (25 mg/dl), 15 pacientes con respuesta no completa (no RC) según datos del Comité de Respuesta Independiente (IRC) no mostró proteína M residual detectable del mieloma. Entre estos 15 pacientes, 11 pacientes tenían células plasmáticas <5% en la médula ósea. Esto indica que 11 pacientes adicionales de los 179 pacientes con Isa-Kd (6,1%) podrían tener RC como mejor respuesta, lo que conduciría a una tasa de RC potencial del 45,8% (ver sección 4.5).

Pacientes de edad avanzada

Los datos son limitados en la población de edad avanzada ≥ 85 años (ver sección 4.2).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Isatuximab no tiene impacto en la farmacocinética de pomalidomida o carfilzomib, o viceversa.

Interferencia con pruebas serológicas

Debido a que la proteína CD38 se expresa en la superficie de los eritrocitos, isatuximab, un anticuerpo anti-CD38, puede interferir con las pruebas serológicas del banco de sangre con posibles reacciones falsas positivas en las pruebas de antiglobulina indirecta (prueba de Coombs indirecta), pruebas de detección (screening) de anticuerpos, paneles de identificación de anticuerpos y pruebas cruzadas de globulina antihumana (AHG) en pacientes tratados con isatuximab (ver sección 4.4). Los métodos que permiten reducir las interferencias incluyen el tratamiento reactivo de los RBCs con ditiotreitol (DTT) para interrumpir la unión de isatuximab u otros métodos validados localmente. Dado que los antígenos del sistema de grupo sanguíneo Kell también son sensibles al tratamiento con DTT, se deben suministrar unidades Kell-negativas después de descartar o identificar aloanticuerpos utilizando RBCs tratados con DTT.

Interferencia con la electroforesis de proteínas séricas y pruebas de inmunofijación

Isatuximab se puede detectar mediante ensayos de electroforesis de proteínas séricas (SPE) e inmunofijación (IFE) utilizados para el monitoreo de proteína M, y podría interferir con la clasificación precisa de la respuesta según los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (IMWG) (ver sección 4.4).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticon­cepción

Las mujeres en edad fértil tratadas con isatuximab deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 5 meses después de la interrupción del tratamiento.

Embarazo

No hay datos disponibles sobre el uso de isatuximab en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios de toxicidad reproductiva con isatuximab en animales. Se sabe que los anticuerpos monoclonales IgG1 atraviesan la placenta después del primer trimestre del embarazo. No se recomienda el uso de isatuximab en mujeres embarazadas.

Lactancia

Se desconoce si isatuximab se excreta en la leche materna. Se sabe que las IgG humanas se excretan en la leche materna durante los primeros días después del nacimiento, disminuyendo a bajas concentraciones poco después. Sin embargo, no se puede excluir un riesgo para el lactante durante este breve período justo después del nacimiento. Para este período específico, se debe tomar la decisiónde suspender la lactancia o suspender/ab­stenerse de la terapia con isatuximab tras considerar el beneficio de la lactancia materna para el niño y el beneficio de la terapia para la mujer. Posteriormente, isatuximab se podrá usar durante la lactancia si fuera clínicamente necesario.

Fertilidad

No hay datos disponibles en humanos y animales para determinar los posibles efectos de isatuximab sobre la fertilidad en hombres y mujeres (ver sección 5.3).

Para otros medicamentos que se administren con isatuximab, consulte la respectiva ficha técnica actual.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de SARCLISA sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En ICARIA-MM, las reacciones adversas más frecuentes (>20%) son neutropenia (46,7%), reacciones a la perfusión (38,2%), neumonía (30,9%), infección del tracto respiratorio superior (28,3%), diarrea (25,7%) y bronquitis (23,7%). Se produjeron reacciones adversas graves en el 61,8% de los pacientes que recibieron Isa-Pd. Las reacciones adversas graves más frecuentes son neumonía (25,7%) y neutropenia febril (6,6%). Se notificó la interrupción permanente del tratamiento debido a reacciones adversas en el 7,2% de los pacientes tratados con Isa-Pd. Se notificaron reacciones adversas con desenlace fatal durante el tratamiento en el 7,9% de los pacientes tratados con Isa-Pd (las que ocurrieron en más del 1% de los pacientes fueron neumonía en el 1,3% de los pacientes y otras infecciones en el 2,0% de los pacientes).

En IKEMA, las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) son reacciones a la perfusión (45,8%), hipertensión (36,7%), diarrea (36,2%), infección del tracto respiratorio superior (36,2%), neumonía (28,8%), fatiga ( 28,2%), disnea (27,7%), insomnio (23,7%), bronquitis (22,6%) y dolor de espalda (22,0%). Se produjeron reacciones adversas graves en el 59,3% de los pacientes que recibieron Isa-Kd. La reacción adversa grave más frecuente es la neumonía (21,5%). Se notificó la suspensión permanente del tratamiento debido a reacciones adversas en el 8,5% de los pacientes tratados con Isa-Kd. Se notificaron reacciones adversas con un desenlace fatal durante el tratamiento en el 3,4% de los pacientes tratados con Isa-Kd (las que ocurrieron en más del 1% de los pacientes fueron neumonía e insuficiencia cardíaca, ambas ocurridas en el 1,1% de los pacientes).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se describen utilizando los Criterios de Toxicidad Común del Instituto Nacional del Cáncer (NCI), los términos COSTART y los términos MedDRA. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); “frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)”.

Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas se notificaron en los 152 pacientes que recibieron Isa-Pd con una duración media de exposición de 41 semanas en el estudio ICARIA-MM (ver sección 5.1).

Tabla 3a: Reacciones adversas notificadas en pacientes con mieloma múltiple tratados con isatuximab en combinación con pomalidomida y dexametasona (ICARIA-MM)

a En la Tabla 3 solo se notifican los Acontecimientos Adversos (surgidos) durante el Tratamiento (TEAEs, por sus siglas en inglés). Los valores hematológicos de laboratorio se notifican en la Tabla 5.

b El término neumonía es una agrupación de los siguientes términos: neumonía atípica, aspergilosis broncopulmonar, neumonía, neumonía por haemophilus, neumonía por influenza, neumonía neumocócica, neumonía estreptocócica, neumonía viral, neumonía bacteriana, infección por haemophilus, infección pulmonar, neumonía por hongos, infección pulmonar por hongos y neumonía por pneumocystis jirovecii.

c Ver “Descripción de reacciones adversas seleccionadas”.

dLos valores hematológicos de laboratorio se registraron como TEAEs solo si condujeron a la interrupción del

tratamiento y/o la modificación de la dosis o cumplieron criterios de gravedad.

eBasado en ensayos clínicos de mieloma múltiple.

* Ningún grado 4

Las reacciones adversas se notificaron en 177 pacientes que recibieron Isa-Kd con una duración media de exposición de 80,0 semanas en el estudio IKEMA (ver sección 5.1).

Tabla 4a: Reacciones adversas notificadas en pacientes con mieloma múltiple tratados con isatuximab en combinación con carfilzomib y dexametasona (IKEMA)

a En la Tabla 4 solo se notifican los Acontecimientos Adversos (surgidos) durante el Tratamiento (TEAEs por sus siglas en inglés). Los valores hematológicos de laboratorio se notifican en la Tabla 6.

b El término neumonía es una agrupación de los siguientes términos: neumonía atípica, neumonía por pneumocystis jirovecii, neumonía, neumonía por influenza, neumonía por legionella, neumonía estreptocócica, neumonía viral e infección pulmonar.

c Ver „Descripción de reacciones adversas seleccionadas“

d Los valores hematológicos de laboratorio se registraron como TEAEs solo si condujeron a la interrupción del tratamiento y/o la modificación de la dosis y/o cumplieron criterios de gravedad.

eBasado en ensayos clínicos de mieloma múltiple.

* No grado 4 o 5.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones a la perfusión

En el estudio ICARIA-MM, se notificaron reacciones a la perfusión en 58 pacientes (38,2%) tratados con SARCLISA. Todos los pacientes que experimentaron reacciones a la perfusión, las experimentaron durante la primera perfusión de SARCLISA, con 3 pacientes (2,0%) que también tuvieron reacciones a la perfusión en su segunda perfusión y 2 pacientes (1,3%) en su cuarta perfusión. Se notificaron reacciones a la perfusión de Grado 1 en el 3,9% de los pacientes, de Grado 2 en el 31,6% de los pacientes, de Grado 3 en el 1,3% de los pacientes y de Grado 4 en el 1,3% de los pacientes. Todas las reacciones a la perfusión fueron reversibles y se resolvieron el mismo día en el 98% de las perfusiones. Los signos y síntomas de las reacciones a la perfusión de Grado 3 o 4 incluyeron disnea, hipertensión y broncoespasmo.

La incidencia de interrupciones de la perfusión debido a reacciones a la perfusión fue del 28,9%. La mediana de tiempo hasta la interrupción de la perfusión fue de 55 minutos.

Se notificaron interrupciones del tratamiento debido a reacción a la perfusión en el 2,6% de los pacientes en el grupo de Isa-Pd.

En IKEMA, se notificaron reacciones a la perfusión en 81 pacientes (45,8%) tratados con Isa-Kd. Se notificaron reacciones a la perfusión de grado 1 en el 13,6%, de grado 2 en el 31,6% y de grado 3 en el 0,6% de los pacientes tratados con Isa-Kd. Todas las reacciones a la perfusión fueron reversibles y se resolvieron el mismo día en el 73,8% de los episodios en los pacientes con Isa-Kd y en más de 2 días en el 2,5% de los episodios en los pacientes con Isa-Kd. Los signos y síntomas de las reacciones a la perfusión de grado 3 incluyeron disnea e hipertensión. La incidencia de pacientes con interrupciones de la perfusión de isatuximab debido a reacciones a la perfusión fue del 29,9%. La mediana del tiempo transcurrido hasta la interrupción de la perfusión de isatuximab fue de 63 minutos. Isatuximab se interrumpió en el 0,6% de los pacientes debido a reacciones a la perfusión (ver secciones 4.2 y 4.4).

Infecciones

En ICARIA-MM, la incidencia de infecciones de Grado 3 o superior fue del 42,8%. La infección grave más comúnmente notificada fue neumonía. Se notificó como Grado 3 en el 21,7% de los pacientes en el grupo Isa-Pd y en el 16,1% en el grupo Pd, y de Grado 4 en el 3,3% de los pacientes en el grupo Isa-Pd en comparación con el 2,7% en el grupo Pd. Las interrupciones del tratamiento debido a infección se notificaron en el 2,6% de los pacientes en el grupo Isa-Pd en comparación con el 5,4% en el grupo Pd. Se notificaron infecciones mortales en el 3,3% de los pacientes en el grupo Isa-Pd y en el 4,0% en el grupo Pd. En IKEMA, la incidencia de infecciones de grado 3 o superior fue del 38,4%. La neumonía fue la infección grave notificada con mayor frecuencia de Grado 3 en el 15,8% de los pacientes del grupo Isa-Kd en comparación con el 10,7% en el grupo Kd, y de Grado 4 en el 3,4% de los pacientes del grupo Isa-Kd en comparación con el 2,5% en el grupo Kd. El tratamiento se interrumpió debido a la infección en el 2,8% de los pacientes del grupo Isa-Kd en comparación con el 4,9% en el grupo Kd. Se notificaron infecciones fatales en el 2,3% de los pacientes del grupo Isa-Kd y en el 0,8% del grupo Kd (ver sección 4.4).

Insuficiencia cardíaca

En IKEMA, se notificó insuficiencia cardíaca (incluida insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia cardíaca crónica, insuficiencia ventricular izquierda y edema pulmonar) en el 7,3% de los pacientes del grupo Isa-Kd (4,0% de grado ≥3 ) y en el 6,6% de los pacientes en el grupo Kd (4,1% de Grado ≥3). Se observó insuficiencia cardíaca grave en el 4,0% de los pacientes del grupo Isa-Kd y en el 3,3% de los pacientes del grupo Kd. En el 1,1% de los pacientes del grupo Isa-Kd se notificó insuficiencia cardíaca con desenlace fatal durante el tratamiento y no se notificó en el grupo Kd (ver la información de prescripción actual de carfilzomib).

Valores hematológicos de laboratorio

Tabla 5: Anomalías hematológicas de laboratorio en pacientes que reciben isatuximab en combinación con pomalidomida y dexametasona en – versus pomalidomida y dexametasona (ICARIA-MM)

El denominador utilizado para el cálculo del porcentaje es el número de pacientes con al menos 1 evaluación de la prueba de laboratorio durante el período de observación considerado.

Tabla 6: Anomalías de laboratorio de hematología en pacientes que reciben isatuximab combinado con carfilzomib y dexametasona versus carfilzomib y dexametasona (IKEMA)

El denominador utilizado para el cálculo del porcentaje es el número de pacientes con al menos 1 evaluación de la prueba de laboratorio durante el período de observación considerado.

Immunogenicidad

En 9 estudios clínicos en mieloma múltiple (MM) con isatuximab como agente único y terapias combinadas que incluyen ICARIA-MM e IKEMA (N = 1018), la incidencia de anticuerpos emergentes antimedicamento (ADAs) fue del 1,9%. No se observó ningún efecto de ADA en la farmacocinética, seguridad o eficacia de isatuximab.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

Signos y síntomas

No se ha experimentado sobredosis de isatuximab en estudios clínicos. En estudios clínicos se han administrado dosis de hasta 20 mg/kg de isatuximab por vía intravenosa.

Tratamiento

No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis de SARCLISA. En caso de sobredosis, se debe vigilar la posible aparición de signos o síntomas de reacciones adversas en los pacientes y se deben instaurar de inmediato las medidas apropiadas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC38.

Mecanismo de acción

Isatuximab es un anticuerpo monoclonal derivado de la IgG1 que se une a un epítopo extracelular específico del receptor CD38. CD38 es una glicoproteína transmembrana que presenta un alto nivel de expresión en las células del mieloma múltiple.

In vitro, isatuximab actúa a través de mecanismos dependientes de la Fc de las IgG, incluyendo: citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), fagocitosis celular dependiente de anticuerpos (FCDA) y citotoxicidad dependiente del complemento (CDC). Además, isatuximab también puede desencadenar la muerte de las células tumorales induciendo la apoptosis a través de un mecanismo independiente de la Fc.

In vitro, isatuximab bloquea la actividad enzimática de CD38, el cual cataliza la síntesis e hidrólisis de la ADP-ribosa cíclica (cADPR), un mensajero químico que moviliza el calcio. Isatuximab inhibe la producción de cADPR a partir de nicotinamida adenina dinucleótido (NAD) extracelular en las células del mieloma múltiple.

In vitro, isatuximab puede activar las células NK en ausencia de células tumorales diana con expresión de CD38.

In vivo, en los pacientes tratados con isatuximab en monoterapia, se observó una disminución de las cifras absolutas de células NK totales CD16+ y CD56+, de linfocitos B CD19+, de linfocitos T CD4+ y de linfocitos TREG (CD3+, CD4+, CD25+, CD127−) en sangre periférica.

En los pacientes con mieloma múltiple, SARCLISA en monoterapia indujo la expansión clonal del repertorio de receptores de linfocitos T, lo cual es indicativo de una respuesta inmunitaria adaptativa.

La combinación de isatuximab y pomalidomida in vitro potencia la lisis de las células del mieloma múltiple con expresión de CD38 por las células efectoras (citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos, CCDA), y la eliminación directa de las células tumorales, en comparación con isatuximab en monoterapia. Los estudios in vivo con animales con un modelo de xenoinjerto humano de mieloma múltiple en ratón han mostrado que la combinación de isatuximab y pomalidomida da como resultado una mayor actividad antitumoral en comparación con la actividad de isatuximab o pomalidomida en monoterapia.

Eficacia clínica y seguridad

ICARIA-MM (EFC14335)

La eficacia y la seguridad de SARCLISA en combinación con pomalidomida y dexametasona se evaluaron en el estudio ICARIA-MM (EFC14335), un estudio de fase III multicéntrico, multinacional, aleatorizado, abierto y de 2 grupos, en pacientes con mieloma múltiple resistente al tratamiento y/o recidivante. Los pacientes habían recibido un mínimo de dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y un inhibidor del proteosoma, y habían presentado progresión de la enfermedad en los 60 días posteriores al final del tratamiento anterior. Se excluyó a los pacientes con enfermedad refractaria primaria.

Un total de 307 pacientes fueron aleatorizados en una relación 1:1 para recibir SARCLISA en combinación con pomalidomida y dexametasona (Isa-Pd, 154 pacientes) o pomalidomida y dexametasona (Pd, 153 pacientes). El tratamiento se administró en ciclos de 28 días en ambos grupos hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de toxicidad inaceptable. SARCLISA 10 mg/kg se administró en perfusión IV una vez a la semana durante el primer ciclo y, a continuación, cada dos semanas. Pomalidomida 4 mg se tomó por vía oral una vez al día desde el día 1 hasta el día 21 de cada ciclo de 28 días. Se administró dexametasona (oral/intravenosa) 40 mg (20 mg en pacientes de edad ≥ 75 años), los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de 28 días.

En conjunto, las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio eran similares, con algunos desequilibrios menores, entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad de los pacientes era de 67 años (intervalo de 36–86); el 19,9 % de los pacientes tenía una edad ≥ 75 años. El estado funcional según el Grupo Oncológico Cooperativo de la Costa Este (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) era de 0 en el 35,7 % de los pacientes del grupo con isatuximab y en el 45,1 % de los pacientes del grupo con el tratamiento de comparación, de 1 en el 53,9 % de los pacientes del grupo con isatuximab y en el 44,4 % de los pacientes del grupo con el tratamiento de comparación, y de 2 en el 10,4 % de los pacientes del grupo con isatuximab y en el 10,5 % de los pacientes del grupo con el tratamiento de comparación; el 10,4 % de los pacientes en el grupo isatuximab frente al 10,5 % en el grupo con el tratamiento comparador se incorporaron al estudio con antecedentes de EPOC o asma, y el 38,6 % de los del grupo con isatuximab y el 33,3 % de los del grupo con tratamiento de comparación tenían insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina < 60 ml/min/1,73 m²). El estadio según el Sistema Internacional de Estadificación (International Staging System, ISS) en el momento de incorporarse al estudio era de I en el 37,5 % de los pacientes (41,6 % en el grupo con isatuximab y 33,3 % en el grupo con el tratamiento de comparación), de II en el 35,5 % (34,4 % en el grupo con isatuximab y 36,6 % en el grupo con el tratamiento de comparación) y de III en el 25,1 % (22,1 % en el grupo con isatuximab y 28,1 % en el grupo con el tratamiento de comparación). En general, el 19,5 % de los pacientes (15,6 % en el grupo con isatuximab y 23,5 % en el grupo con el tratamiento de comparación) presentaban anomalías cromosómicas de alto riesgo en el momento de incorporarse al estudio; se detectaron del(17p), t(4;14) y t(14;16) en el 12,1 % (9,1 % en el grupo con isatuximab y 15,0 % en el grupo con el tratamiento de comparación), el 8,5 % (7,8 % en el grupo con isatuximab y 9,2 % en el grupo con el tratamiento de comparación) y el 1,6 % (0,6 % en el grupo con isatuximab y 2,6 % en el grupo con el tratamiento de comparación) de los pacientes, respectivamente.

La mediana del número de líneas previas de tratamiento era de 3 (intervalo de 2 a 11). Todos los pacientes habían recibido anteriormente un inhibidor del proteosoma y lenalidomida y el 56,4 % de los pacientes habían recibido un trasplante previo de células madre. La mayoría de los pacientes (92,5 %) eran resistentes a lenalidomida; el 75,9 %, a un inhibidor del proteosoma; el 72,6 %, tanto a un inmunomodulador como a un inhibidor del proteosoma; y el 59 % de los pacientes eran resistentes a lenalidomida en la última línea de tratamiento.

La mediana de duración del tratamiento con Isa-Pd fue de 41,0 semanas y con Pd, de 24,0 semanas.

La supervivencia libre de progresión (SLP) fue el criterio de valoración principal de la eficacia del estudio ICARIA-MM. La mejora de la SLP representó una reducción del 40,4 % del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en los pacientes tratados con Isa-Pd.

Los resultados de la eficacia se presentan en la Tabla 7 y las curvas de Kaplan-Meier de SLP y supervivencia general (SG), en las figuras 1 y 2:

Tabla 7: Eficacia de SARCLISA en combinación con pomalidomida y dexametasona frente a pomalidomida y dexametasona en el tratamiento del mieloma múltiple (análisis por intención de tratar [ITT])

a Un Comité Independiente de Respuesta (CIR) evaluó los resultados de la SLP, basándose en los datos del laboratorio central de la concentración de proteína M y en la revisión central de las imágenes radiológicas, de acuerdo con los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG).

b Pacientes sin enfermedad progresiva o muerte antes del corte del análisis o fecha de inicio del tratamiento adicional contra el mieloma censurada en la fecha de la última evaluación válida de la enfermedad que no muestra progresión de la enfermedad, realizada antes del inicio de un tratamiento adicional contra el mieloma (si corresponde) o fecha de corte del análisis, lo que ocurra primero.

c Estratificado por edad (< 75 años frente a > 75 años) y número de líneas previas de tratamiento (2 o 3 frente a > 3) mediante tecnología de respuesta interactiva (Interactive Response Technology, IRT).

d El CIR evaluó la RCe, RC, MBRP y RP mediante los criterios de respuesta del IMWG.e Estimación con el método de Clopper-Pearson.

f Se determinó la duración de la respuesta para los pacientes que lograron una respuesta de ≥PR (93 pacientes en el grupo con isatuximab y 54 pacientes en el grupo del tratamiento de comparación).

Estimaciones de Kaplan-Meier de la duración de la respuesta.

g El IC de las estimaciones de Kaplan-Meier se calcula con la transformación logarítmica de la función de supervivencia y los métodos de Brookmeyer y Crowley.

Fecha de corte de 11 de octubre de 2018. Mediana del tiempo de seguimiento = 11,60 meses. HR< 1 favorece al grupo Isa-Pd.

NA: no alcanzado.

En los pacientes con características citogenéticas de alto riesgo (evaluación del laboratorio central), la mediana de la SLP fue de 7,49 (IC del 95 %: de 2,628 a NC) en el grupo Isa-Pd y de 3,745 (IC del 95 %: de 2,793 a 7,885) en el grupo Pd (HR = 0,655; IC del 95 %: de 0,334 a 1,283). También se observaron mejoras de la SLP con Isa-Pd en los pacientes de edad > 75 años (HR = 0,479; IC del 95 %: de 0,242 a 0,946), con enfermedad en estadio III según el ISS en el momento de incorporarse al estudio (HR = 0,635; IC del 95 %: de 0,363 a 1,110), con aclaramiento de creatinina al inicio < 60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,502; IC del 95 %: de 0,297 a 0,847), con un número de líneas previas de tratamiento > 3 (HR = 0,590; IC del 95 %: de 0,356 a 0,977), en pacientes resistentes al tratamiento previo con lenalidomida (HR = 0,593; IC del 95 %: de 0,431 a 0,816) o a un inhibidor del proteosoma (HR = 0,578; IC del 95 %: de 0,405 a 0,824) y en pacientes resistentes a lenalidomida en la última línea de tratamiento antes de incorporarse al estudio (HR = 0,601; IC del 95 %: de 0,436 a 0,828).

No se dispone de datos suficientes para concluir acerca de la eficacia de Isa-Pden pacientes previamente tratados con daratumumab (1 paciente en el grupo con isatuximab y ningún paciente en el grupo del tratamiento de comparación).

En los pacientes con respuesta, la mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de 35 días en el grupo Isa-Pd frente a 58 días en el grupo Pd. Con una mediana de duración del seguimiento de 11,56 meses en el grupo Isa-Pdy 11,73 meses en el grupo Pd, no se alcanzó la mediana de la supervivencia general en ninguno de los dos grupos de tratamiento. El cociente de riesgos instantáneos de la SG fue de 0,687 (IC del 95 %: de 0,461 a 1,023; valor de p = 0,0631).

Figura 1: Curvas de Kaplan-Meier de la SLP – población ITT – ICARIA-MM (evaluación por el CIR)

Figura 2: Curvas de Kaplan-Meier de la SG – población ITT – ICARIA-MM

En el estudio ICARIA-MM (EFC14335), se utilizó un volumen basado en el peso para la perfusión de isatuximab. El método de perfusión de volumen fijo descrito en la sección 4.2 se evaluó en el estudio TCD14079 Parte B y las simulaciones farmacocinéticas confirmaron diferencias mínimas entre la farmacocinética después de la inyección aplicando un volumen basado en el peso del paciente y un volumen fijo de 250 ml (ver sección 5.2). En el estudio TCD14079 parte B, no hubo nuevas señales de seguridad o diferencias en la eficacia y seguridad en comparación con ICARIA-MM.

IKEMA (EFC15246)

La eficacia y seguridad de SARCLISA en combinación con carfilzomib y dexametasona se evaluó en IKEMA (EFC15246), un estudio de fase III multicéntrico, multinacional, aleatorizado, abierto, de 2 brazos, en pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario. Los pacientes habían recibido de una a tres terapias previas. Se excluyeron los pacientes con enfermedad primaria refractaria, que habían sido tratados previamente con carfilzomib o que eran refractarios a un tratamiento previo con anticuerpos monoclonales anti-CD38.

Un total de 302 pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 3:2 para recibir SARCLISA en combinación con carfilzomib y dexametasona (Isa-Kd, 179 pacientes) o carfilzomib y dexametasona (Kd, 123 pacientes). El tratamiento se administró en ambos grupos en ciclos de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Se administró SARCLISA 10 mg/kg por vía intravenosa. perfusión semanal en el primer ciclo y cada dos semanas a partir de entonces. Carfilzomib se administró como una perfusión I.V. a la dosis de 20 mg/m² los días 1 y 2; 56 mg/m² los días 8, 9, 15 y 16 del ciclo 1; y a la dosis de 56 mg/m² los días 1, 2, 8, 9, 15 y 16 para los ciclos posteriores de cada ciclo de 28 días. Se administraron 20 mg de dexametasona (I.V. los días de perfusiones de isatuximab y/o carfilzomib, y V.O. los otros días) los días 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 y 23 para cada ciclo de 28 días.

En general, las características demográficas y de la enfermedad al inicio del estudio fueron similares entre los dos grupos de tratamiento. La mediana de edad de los pacientes fue de 64 años (rango 33–90), el 8,9% de los pacientes tenían ≥75 años. ECOG PS fue 0 en el 53,1% de los pacientes del grupo Isa-Kd y el 59,3% en el grupo Kd, 1 en el 40,8% en el grupo Isa-Kd y el 36,6% en el grupo Kd, y 2 en el 5,6% en el grupo Isa-Kd y 4.1% en el grupo Kd, y 3 en 0.6% en el grupo Isa-Kd y 0% en el grupo Kd. La proporción de pacientes con insuficiencia renal (TFGe <60 ml/min/1,73 m2) fue del 24,0% en el grupo Isa-Kd frente al 14,6% en el grupo Kd. El estadio según el Sistema Internacional de Estadificación (ISS) al ingresar al estudio fue I en el 53,0%, II en el 31,1% y III en el 15,2% de los pacientes. El estadio según el ISS revisado (R-ISS) al ingresar al estudio fue I en el 25,8%, II en el 59,6% y III en el 7,9% de los pacientes. En general, el 24,2% de los pacientes presentaba anomalías cromosómicas de alto riesgo al ingresar al estudio; del (17p), t (4; 14), t (14;16) estaban presentes en el 11,3%, 13,9% y 2,0% de los pacientes, respectivamente. Además, la ganancia (1q21) estuvo presente en el 42,1% de los pacientes.

La mediana del número de líneas de terapia previas fue 2 (rango 1–4) con 44,4% de los pacientes que recibieron 1 línea de terapia previa. En general, el 89,7% de los pacientes recibieron inhibidores del proteosoma antes, el 78,1% recibieron inmunomoduladores antes (incluido el 43,4% que recibieron lenalidomida previamente) y el 61,3% recibió un trasplante de células madre antes. En general, el 33,1% de los pacientes eran refractarios a inhibidores del proteosoma previos, el 45,0% eran refractarios a inmunomoduladores previos (incluido el 32,8% refractarios a lenalidomida) y el 20,5% eran refractarios a ambos, inhibidores de proteosoma e inmunomoduladores

La duración media del tratamiento fue de 80,0 semanas para el grupo Isa-Kd en comparación con 61,4 semanas para el grupo Kd.

La supervivencia libre de progresión (SLP) fue el criterio de valoración principal de eficacia de IKEMA. La mejora en la SLP representó una reducción del 46,9% en el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en los pacientes tratados con Isa-Kd en comparación con los pacientes tratados con Kd.

Los resultados de eficacia se presentan en la Tabla 8 y las curvas de Kaplan-Meier para la SLP se proporcionan en la Figura 3:

Tabla 8: Eficacia de SARCLISA en combinación con carfilzomib y dexametasona versus carfilzomib y dexametasona en el tratamiento del mieloma múltiple (análisis por intención de tratar)

a Un Comité Independiente de Respuesta (CIR) evaluó los resultados de la SLP, basándose en los datos del laboratorio central de la concentración de proteína M y en la revisión central de las imágenes radiológicas, de acuerdo con los criterios del Grupo Internacional de Trabajo sobre el Mieloma (International Myeloma Working Group, IMWG).

b Estratificado por número de líneas de tratamiento previas (1 versus> 1) y R-ISS (I o II versus III versus no clasificado) según el TRI.

c El CIR evaluó la RCe, RC, MBRP y RP mediante los criterios de respuesta del IMWG.

d Estimación con el método de Clopper-Pearson.

e Valor nominal de p

f RC para ser probado con análisis final.

g Basado en un nivel de sensibilidad de 10–5 por NGS en población ITT.

h Basado en respondedores en la población ITT. Estimaciones de Kaplan-Meier de la duración de la respuesta.

i Los valores de IC para Kaplan-Meier se calculan con la transformación logarítmica de la función de supervivencia y los métodos de Brookmeyer y Crowley.

Fecha de corte de 7 de febrero de 2020. Mediana del tiempo de seguimiento = 20,73 meses. HR <1 favorece al brazo Isa-Kd.

NR: no alcanzado.

Se observaron mejoras en la SLP en el grupo Isa-Kd en pacientes con citogenética de alto riesgo (evaluación del laboratorio central, HR = 0,724; IC del 95%: 0,361 a 1,451), con ganancia (1q21) de anomalías cromosómicas (HR = 0,569; IC del 95% : 0,330 a 0,981), ≥65 años (HR = 0,429; IC del 95%: 0,248 a 0,742), con TFGe basal (MDRD) <60 ml/min/1,73 m² (HR = 0,273; IC del 95%: 0,113 a 0,660) , con > 1 línea de tratamiento previa (HR = 0,479; IC del 95%: 0,294 a 0,778), con ISS en estadio III al inicio del estudio (HR = 0,650; IC del 95%: 0,295 a 1,434), y en pacientes refractarios a la terapia previa con lenalidomida (HR = 0,598; IC del 95%: 0,339 a 1,055).

En el análisis de sensibilidad sin censurar con la terapia antimieloma adicional, no se alcanzó la mediana de SLP (NR) en el grupo Isa-Kd versus 19,0 meses (IC del 95%: 15,38 a NR) en el grupo Kd (HR = 0,572; IC del 99 %: 0,354 a 0,925, p = 0,0025).

No se dispone de datos suficientes para concluir sobre la eficacia de Isa-Kd en pacientes tratados previamente con daratumumab (1 paciente en el grupo de isatuximab y ningún paciente en el grupo de comparación).

La mediana del tiempo hasta la primera respuesta fue de 1,08 meses en el grupo Isa-Kd y de 1,12 meses en el grupo Kd. Con una mediana de seguimiento de 20,73 meses, habían fallecido el 17,3% de los pacientes del grupo Isa-Kd y el 20,3% de los pacientes del grupo Kd.

Figura 3 – Curvas de Kaplan-Meier de SLP – población ITT – IKEMA (evaluación del IRC)

Fecha de corte= 07 de febrero de 2020

Entre los pacientes con TFGe (MDRD) <50 ml/min/1,73 m2 al inicio del estudio, se observó una respuesta renal completa (≥ 60 ml/min/1,73 m2 en ≥ 1 evaluación posterior al inicio) en el 52,0% (13/25) de los pacientes en el grupo Isa-Kd y 30,8% (4/13) en el grupo Kd. Se produjo una respuesta renal completa sostenida (≥60 días) en el 32,0% (8/25) de los pacientes del grupo Isa-Kd y en el 7,7% (1/13) del grupo Kd. En los 4 pacientes del grupo Isa-Kd y los 3 pacientes del grupo Kd con insuficiencia renal grave al inicio del estudio (TFGe (MDRD)> 15 a <30 ml/min/1,73 m2), respuesta renal mínima (≥ 30 a < 60 ml/min/1,73 m2 en ≥1 evaluación post-basal) se observó en el 100% de los pacientes en el grupo Isa-Kd y en el 33,3% de los pacientes en el grupo Kd.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con SARCLISA en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de neoplasias malignas del tejido linfático y hematopoyético ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de isatuximab se evaluó en 476 pacientes con mieloma múltiple que recibieron isatuximab en perfusión intravenosa, ya sea en monoterapia o en combinación con pomalidomida y dexametasona, en dosis que estuvieron comprendidas entre 1 y 20 mg/kg, administradas una vez a la semana; cada 2 semanas; o cada 2 semanas durante 8 semanas y después cada 4 semanas; o una vez a la semana durante 4 semanas y después cada 2 semanas.

Isatuximab presenta una farmacocinética no lineal y su distribución, biotransformación y eliminación (disposición) están mediadas por la diana debido a su unión a los receptores CD38.

El aumento de la exposición a isatuximab (área bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo a lo largo del intervalo de administración, AUC) es superior al aumento proporcional a la dosis con la administración de 1 a 20 mg/kg cada 2 semanas, mientras que es proporcional a la dosis, sin que se observen desviaciones, con entre 5 y 20 mg/kg administrados una vez a la semana durante

4 semanas y, después, cada 2 semanas. Este resultado se debe a la gran contribución del aclaramiento no lineal mediado por la diana al aclaramiento total con dosis inferiores a 5 mg/kg, la cual se vuelve despreciable con dosis mayores. Tras la administración de 10 mg/kg de isatuximab una vez a la semana durante 4 semanas y, a continuación, cada 2 semanas, la mediana del tiempo hasta alcanzar la situación de equilibrio fue de 18 semanas, con un factor de acumulación de 3,1. En ICARIA-MM, ensayo clínico realizado en pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario tratados con isatuximab en combinación con pomalidomida y dexametasona, la media (CV%) de la concentración plasmática máxima Cmáx prevista y el AUC en situación de equilibrio fue de 351 µg/ml (36,0 %) y 72.600 µg?h/ml (51,7 %), respectivamente. Aunque el cambio de un método de administración de volumen basado en el peso para la perfusión de isatuximab al método de perfusión de volumen fijo resultó en cambios en el tmax, el cambio tuvo un impacto limitado en la exposición de la farmacocinética con una Cmáx simulada comparable en estado estacionario (283 µg/ml frente a 284 µg/ml) y Ctrough a las 4 semanas (119 µg/ml frente a 119 µg/ml) para un paciente con peso medio (76 kg). Cmax y Ctrough fueron también comparables para otros grupos de peso de pacientes. En IKEMA, ensayo clínico realizado en pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario tratados con isatuximab en combinación con carfilzomib y dexametasona, la concentración plasmática máxima media (CV%) prevista, la Cmax y el AUC en estado de equilibrio fueron 655 µg/ml (30,8%) y 159.000 µg.h/ml (37,1%), respectivamente.

La farmacocinética de isatuximab y pomalidomida, o de isatuximab y carfilzomib no se vio afectada por su administración concomitante.

Distribución

El volumen de distribución total estimado de isatuximab es de 8,75 litros.

Metabolismo

Al ser una proteína de gran tamaño, se espera que la biotransformación de isatuximab tenga lugar mediante procesos no saturables de catabolismo proteolítico.

Eliminación

Isatuximab se elimina por dos vías paralelas, una vía no lineal mediada por la diana que predomina a concentraciones bajas y una vía lineal inespecífica que predomina a concentraciones más altas. En el intervalo de concentraciones plasmáticas terapéuticas, la vía lineal es predominante y disminuye con el tiempo en un 50 %, hasta alcanzarse un valor en la situación de equilibrio de 9,55 ml/h (0,229 l/día).

Este valor se asocia a una semivida terminal de 28 días.

Poblaciones especiales

Edad

Los análisis de farmacocinética poblacional realizados en 476 pacientes con edades comprendidas entre los 36 y los 85 años mostraron una exposición a isatuximab similar entre los pacientes de edad < 75 años (n = 406) y los de edad ≥ 75 años (n = 70).

Género

El análisis de farmacocinética poblacional realizado en 207 mujeres (43,5 %) y 269 varones (56,5 %) no mostró ningún efecto clínicamente significativo del sexo sobre la farmacocinética de isatuximab.

Raza

El análisis de farmacocinética poblacional realizado en 377 pacientes de raza blanca (79 %),

25 asiáticos (5 %), 18 de raza negra (4 %) y 33 pacientes de otras razas (7 %) no mostró ningún efecto clínicamente significativo de la raza sobre la farmacocinética de isatuximab.

Peso

Según un análisis de farmacocinética poblacional con datos de 476 pacientes, el aclaramiento de isatuximab aumentó con el aumento del peso corporal, apoyando la dosificación basada en el peso corporal.

Insuficiencia hepática

No se han realizado estudios formales de isatuximab en pacientes con insuficiencia hepática. De los 476 pacientes de los análisis de farmacocinética poblacional, 65 presentaban insuficiencia hepática leve (bilirrubina total de 1 a 1,5 veces el límite superior de la normalidad [LSN] o aspartato-aminotransferasa [AST] > LSN) y 1 paciente, insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 a 3 veces el LSN y cualquier valor de AST). La insuficiencia hepática leve no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de isatuximab. Se desconoce el efecto de la insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total > 1,5 a 3 veces el LSN y cualquier valor de AST) y de la insuficiencia hepática grave (bilirrubina total > 3 veces el LSN y cualquier valor de AST) sobre la farmacocinética de isatuximab. No obstante, puesto que isatuximab es un anticuerpo monoclonal, no se espera que se elimine a través del metabolismo mediado por enzimas hepáticas y, por tanto, no se espera que la variación en el funcionamiento hepático afecte a la eliminación de isatuximab (ver sección 4.2).

Insuficiencia renal

No se han realizado estudios formales de isatuximab en pacientes con insuficiencia renal. En los análisis de farmacocinética poblacional realizados en 476 pacientes, se incluyó a 192 con insuficiencia renal leve (60 ml/min/1,73 m2 ≤ tasa de filtración glomerular estimada [TFGe] < 90 ml/min/1,73 m2), a 163 con insuficiencia renal moderada (30 ml/min/1,73 m2 ≤ TFGe < 60 ml/min/1,73 m2) y a 12 con insuficiencia renal grave (TFGe < 30 ml/min/1,73 m2). Los análisis no fueron indicativos de la existencia de un efecto clínicamente significativo de la insuficiencia renal de leve a grave sobre la farmacocinética de isatuximab en comparación con la función renal normal.

Población pediátrica

Isatuximab no se evaluó en pacientes menores de 18 años.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de toxicidad a dosis repetidas, aunque la especie seleccionada no responde farmacológicamente y, por lo tanto, se desconoce la relevancia para los humanos. No se han realizado estudios de genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Sacarosa

Clorhidrato de histidina monohidrato

Histidina

Polisorbato 80

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

Vial sin abrir

3 años

Tras la dilución

Se ha demostrado la estabilidad química y física de la solución para perfusión de SARCLISA durante 48 horas a 2°C – 8°C, seguido de 8 horas (incluido el tiempo de perfusión) a temperatura ambiente (15ºC – 25ºC). Desde un punto de vista microbiológico, el producto se debe usar inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y no deberían superar, normalmente, las 24 horas a 2–8 °C, a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

No se requiere protección frente la luz para el almacenamiento en la bolsa de perfusión.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

5 ml de concentrado que contiene 100 mg de isatuximab en un vial de vidrio transparente incoloro tipo I de 6 ml cerrado con un tapón de bromobutilo recubierto con ETFE (copolímero de etileno y tetrafluoroeti­leno). Los viales están precintados con un sello de aluminio con un botón gris abatible. El volumen de llenado se ha establecido para garantizar la retirada de 5 ml (es decir, 5,4 ml). Tamaño del envase de uno o tres viales.

25 ml de concentrado que contiene 500 mg de isatuximab en un vial de vidrio transparente incoloro tipo I de 30 ml cerrado con un tapón de bromobutilo recubierto con ETFE (copolímero de etileno y tetrafluoroeti­leno). Los viales están precintados con un sello de aluminio con un botón azul abatible. El volumen de llenado se ha establecido para garantizar la retirada de 25 ml (es decir, 26 ml). Tamaño de envase de un vial.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Preparación para la administración intravenosa

La preparación de la solución de perfusión se debe hacer en condiciones asépticas.

• La dosis (mg) de concentrado de SARCLISA se debe calcular en función del peso del paciente (medido antes de cada ciclo para ajustar la dosis administrada en consecuencia, ver sección 4.2). Puede ser necesario más de un vial para obtener la dosis requerida para el paciente.
• Los viales de concentrado de SARCLISA se deben inspeccionar visualmente antes de la dilución para descartar la presencia de partículas y decoloración.
• No agite los viales.
• Se debe retirar el volumen de diluyente que equivale al volumen requerido de concentrado de SARCLISA de una bolsa de diluyente que contenga 250 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa al 5%.
• Extraer el volumen adecuado de concentrado de SARCLISA del vial de SARCLISA y diluirlo en la bolsa de perfusión que contenga 250 ml de solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa al 5%.
• La bolsa de perfusión debe estar hecha de poliolefinas (PO), polietileno (PE), polipropileno (PP), cloruro de polivinilo (PVC) con di(2-etilhexil) ftalato (DEHP) o acetato de etilvinilo (EVA).
• Invertir suavemente la bolsa para homogeneizar la solución diluida. No agitar.

Administración

• Administrar la solución para perfusión mediante perfusión intravenosa utilizando un equipo de perfusión de tubos intravenosos (de PE, PVC con o sin DEHP, polibudadieno (PBD) o poliuretano (PU)) con un filtro en línea de 0,22 micrones (polietersulfona (PES), polisulfona o nylon).
• Administrar la solución para perfusión durante un período de tiempo que dependerá de la velocidad de perfusión (ver sección 4.2).
• No se requiere protección frente a la luz para la bolsa de perfusión preparada en un entorno de luz artificial estándar.
• SARCLISA no se debe administrar junto con otros medicamentos a través de la misma línea intravenosa.

Eliminación de residuos

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

sanofi-aventis groupe

54 rue La Boétie

75008 Paris

Francia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/20/1435/001

EU/1/20/1435/002

EU/1/20/1435/003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu