Selincro 18mg comprimidos recubiertos con pelicula - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Selincro 18 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 18,06 mg de nalmefeno (como dihidrato de hidrocloruro).

Excipiente con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película contiene 60,68 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Comprimido recubierto con película de color blanco, ovalado, biconvexo, de 6,0 × 8,75 mm y grabado con “S” en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Selincro está indicado para la reducción del consumo de alcohol en pacientes adultos con dependencia del alcohol que presentan un nivel de consumo de alcohol de alto riesgo (NCR) [ver sección 5.1], sin síntomas de abstinencia físicos y que no requieran una desintoxicación inmediata.

Selincro solo se debe prescribir junto con apoyo psicosocial mantenido dirigido a incrementar la adherencia al tratamiento y a reducir el consumo de alcohol.

El tratamiento con Selincro se debe iniciar únicamente en los pacientes que mantienen un NCR alto dos semanas después de la evaluación inicial.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

En la visita inicial, se deben evaluar el estado clínico, la dependencia del alcohol y el nivel de consumo de alcohol del paciente (según el paciente). Por lo tanto, se debe solicitar al paciente que registre su consumo de alcohol durante aproximadamente dos semanas.

En la siguiente visita, se puede iniciar el tratamiento con Selincro en los pacientes que mantienen un NCR alto, (ver sección 5.1) durante este periodo de dos semanas, junto con una intervención psicosocial dirigida a incrementar la adherencia al tratamiento y a reducir el consumo de alcohol.

Selincro debe tomarse cada día que el paciente sienta la necesidad: cada día que perciba riesgo de consumo de alcohol, debe tomar un comprimido, preferiblemente 1–2 horas antes del momento de consumo. Si el paciente ha empezado a beber alcohol sin haber tomado Selincro, el paciente debe tomar un comprimido lo antes posible.

La dosis máxima de Selincro es un comprimido al día. Selincro se puede tomar con o sin alimentos (ver sección 5.2).

Durante los ensayos clínicos pivotales la principal mejoría se observó durante las 4 primeras semanas. Se debe evaluar la respuesta del paciente al tratamiento y la necesidad de mantener farmacoterapia con regularidad (p. ej., mensualmente) (ver sección 5.1). El médico debe seguir evaluando la evolución del paciente en cuanto a la reducción del consumo de alcohol, el funcionamiento general, la adherencia al tratamiento y los posibles efectos adversos. Se dispone de datos clínicos para el uso de Selincro en condiciones controladas y aleatorizadas para un periodo de 6 a 12 meses. Se recomienda precaución al prescribir Selincro durante más de 1 año.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada (≥ 65 años de edad)

No se recomienda el ajuste de la dosis para este grupo de pacientes (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se recomienda el ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No se recomienda el ajuste de la dosis para los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (ver secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Selincro en niños y adolescentes de < 18 años. No se dispone de datos (ver sección 5.1).

Forma de administración

Selincro es un medicamento que se administra por vía oral.

El comprimido recubierto con película se debe tragar entero.

El comprimido recubierto con película no se debe dividir ni aplastar porque el nalmefeno puede provocar sensibilización cutánea en contacto directo con la piel (ver sección 5.3).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Pacientes en tratamiento con agonistas opioides (como analgésicos opioides, opioides para terapia de sustitución con agonistas opioides (por ejemplo metadona) o agonistas parciales (por ejemplo buprenorfina) (ver sección 4.4).

Pacientes con una actual o reciente adicción a opiáceos.

Pacientes con síntomas agudos de abstinencia de opiáceos.

Pacientes con sospecha de uso reciente de opiáceos.

Pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación de Child-Pugh).

Pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR < 30 ml/min por 1,73 m2).

Pacientes con historia reciente de síndrome de abstinencia del alcohol agudo (incluyendo alucinaciones, convulsiones y delirium tremens).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Selincro no está indicado en pacientes cuyo objetivo terapéutico sea la abstinencia inmediata. La reducción del consumo de alcohol es un objetivo intermedio en el camino hacia la abstinencia.

Administración de opiáceos

En una situación de urgencia en la que se deban administrar opiáceos a un paciente que toma Selincro, la cantidad de opiáceo requerida para lograr el efecto deseado puede ser superior a la habitual. El paciente se debe someter a un estricto control para detectar síntomas de depresión respiratoria como consecuencia de la administración de opiáceos, así como otras reacciones adversas.

Si se precisan opiáceos en una urgencia, la dosis siempre se debe ajustar de forma individual. Si se requieren dosis excepcionalmente altas, será necesaria una estrecha observación.

El tratamiento con Selincro se debe interrumpir temporalmente 1 semana antes del uso previsto de opiáceos (p. ej., cuando se vayan a utilizar analgésicos opioides en una intervención quirúrgica programada).

El médico prescriptor deberá advertir a los pacientes de la importancia de informar a su médico de la última toma de Selincro en caso de que sea necesario el uso de opiáceos.

Se debe tener precaución cuando se utilicen medicamentos que contengan opiáceos (p. ej., antitusígenos, analgésicos opioides (ver sección 4.5)).

Comorbilidad

Trastornos psiquiátricos

Se han registrado efectos psiquiátricos en estudios clínicos (ver sección 4.8). Si los pacientes presentan síntomas psiquiátricos no asociados al inicio del tratamiento con Selincro, y/o que no son transitorios, el médico prescriptor deberá considerar otras causas de los síntomas y valorar la necesidad de continuar el tratamiento con Selincro.

Selincro no se ha investigado en pacientes con enfermedad psiquiátrica inestable. Se debe proceder con precaución al prescribir Selincro a pacientes con comorbilidad psiquiátrica presente como el trastorno depresivo mayor.

El riesgo de suicidio aumentado en las personas que presentan consumo excesivo de alcohol o toxicomanía, con o sin depresión concomitante, no se reduce mediante la toma de nalmefeno.

Trastornos convulsivos

Se dispone de experiencia limitada en pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos, incluidas las convulsiones por abstinencia de alcohol.

Se recomienda precaución si se inicia un tratamiento para reducir el consumo de alcohol en estos pacientes.

Insuficiencia renal o hepática

Selincro se metaboliza principalmente en el hígado y se elimina predominantemente por la orina. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se prescriba Selincro a pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada, por ejemplo, realizando controles más frecuentes.

Se debe proceder con precaución al prescribir Selincro a pacientes con valores altos de ALAT o ASAT (> 3 veces el LSN), ya que estos pacientes fueron excluidos del programa de desarrollo clínico.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años de edad)

Se dispone de datos clínicos limitados sobre el uso de Selincro en pacientes ≥ 65 años de edad con dependencia del alcohol.

Se debe tener precaución al prescribir Selincro a pacientes ≥ 65 años de edad (ver secciones 4.2 y 5.2).

Otras

Se recomienda precaución si Selincro se administra conjuntamente con un inhibidor potente de la enzima UGT2B7 (ver sección 4.5).

Lactosa

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han llevado a cabo estudios de interacción farmacológica in vivo

.

Según estudios in vitro, no se prevén interacciones clínicamente relevantes entre el nalmefeno, o sus metabolitos, y medicamentos administrados simultáneamente metabolizados por las enzimas más comunes CYP450 y UGT o transportadores de membrana. La administración conjunta con medicamentos que sean inhibidores potentes de la enzima UGT2B7 (p. ej., diclofenaco, fluconazol, acetato de medroxiproges­terona, ácido meclofenámico) puede aumentar significativamente la exposición a nalmefeno. Es improbable que esto suponga un problema con el uso ocasional, pero si se inicia un tratamiento a largo plazo simultáneo con un inhibidor potente de la UGT2B7, no se puede descartar la posibilidad de un aumento en la exposición a nalmefeno (ver sección 4.4). Por el contrario, la administración conjunta con un inductor de la UGT (p. ej., dexametasona, fenobarbital, rifampicina, omeprazol) puede dar lugar a concentraciones plasmáticas subterapéuticas de nalmefeno.

Si se toma Selincro de manera simultánea con agonistas opioides (p. ej., algunos tipos de antitusígenos y antigripales, determinados antidiarreicos, y analgésicos opioides), puede que el paciente no se beneficie del agonista opioide.

No existe ninguna interacción farmacocinética clínicamente relevante entre el nalmefeno y el alcohol. Se produce un pequeño deterioro en la función cognitiva y psicomotora tras la administración de nalmefeno. No obstante, el efecto de la combinación de nalmefeno y alcohol no superó la suma de los efectos de cada uno de ellos por separado.

El consumo simultáneo de alcohol y Selincro no previene los efectos de la intoxicación del alcohol.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o estos son limitados (menos de 300 resultados en embarazos) relativos al uso de nalmefeno en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad en la reproducción (ver sección 5.3).

No se recomienda Selincro durante el embarazo.

Lactancia

Los datos farmacodinámi­cos/toxicológi­cos disponibles en animales muestran que nalmefeno/meta­bolitos se excretan en la leche (ver sección 5.3). Se desconoce si nalmefeno se excreta en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/ab­stenerse de iniciar el tratamiento con Selincro tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

En estudios de fertilidad en ratas, no se observaron efectos de nalmefeno sobre la fertilidad, el apareamiento, el embarazo o los parámetros espermáticos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Se pueden producir reacciones adversas como trastornos de atención, sensación anómala, náuseas, mareo, somnolencia, insomnio y cefalea después de la administración de nalmefeno (ver sección 4.8). La mayoría de estas reacciones fueron leves o moderadas, relacionadas con el inicio del tratamiento y tuvieron una corta duración.

Por consiguiente, Selincro puede tener una influencia entre pequeña y moderada sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas y los pacientes deberán tener precaución, especialmente al inicio del tratamiento con Selincro.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las frecuencias de las reacciones adversas en la Tabla 1 se calcularon basándose en tres estudios aleatorizados, a doble ciego y controlados con placebo en pacientes con dependencia del alcohol.

Las reacciones adversas más frecuentes fueron náuseas, mareo, insomnio y cefalea. La mayoría de estas reacciones fueron leves o moderadas, estuvieron relacionadas con el inicio del tratamiento y tuvieron una corta duración.

En los estudios clínicos se comunicaron estados confusionales y, en raras ocasiones, alucinaciones y disociación. La mayoría de estas reacciones fueron leves o moderadas, estuvieron relacionadas con el inicio del tratamiento y tuvieron una corta duración (de unas pocas horas a unos pocos días). La mayoría de estas reacciones adversas se resolvieron con el tratamiento continuo y no recurrieron con la administración repetida. Si bien estos acontecimientos tuvieron generalmente una corta duración, podrían tratarse de psicosis alcohólica, síndrome de abstinencia alcohólica o enfermedad psiquiátrica comórbida.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1 Frecuencias de las reacciones adversas

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

En un estudio en pacientes diagnosticados de ludopatía, se investigaron dosis de nalmefeno de hasta 90 mg/día durante 16 semanas. En un estudio en pacientes con cistitis intersticial, 20 pacientes recibieron 108 mg/día de nalmefeno durante más de 2 años. Se ha registrado la toma de una dosis única de 450 mg de nalmefeno sin cambios en la tensión arterial, la frecuencia cardiaca y respiratoria o la temperatura corporal.

No se ha observado un patrón atípico de reacciones adversas en estos contextos, si bien la experiencia es limitada.

En caso de sobredosis, se recomienda realizar un tratamiento sintomático y someter al paciente a observación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos del sistema nervioso utilizados en la dependencia del alcohol.

Código ATC: N07BB05

Mecanismo de acción

El nalmefeno es un modulador del sistema opioide con un perfil definido de receptores μ, δ y κ.

• Estudios in vitro han demostrado que el nalmefeno es un ligando selectivo de los receptores opioides con actividad antagonista en los receptores μ y δ y actividad agonista parcial en el receptor κ.
• Estudios in vivo han demostrado que el nalmefeno reduce el consumo de alcohol, posiblemente como resultado de la modulación de las funciones corticomesolím­bicas.

Los datos de estudios no clínicos, estudios clínicos y literatura médica no indican ninguna forma de posible dependencia o abuso de Selincro.

Eficacia clínica y seguridad

En dos estudios de eficacia se evaluó la eficacia de Selincro en la reducción del consumo de alcohol en pacientes con dependencia del alcohol (DSM-IV). Se excluyó a los pacientes con antecedentes de delirium tremens, alucinaciones, convulsiones, comorbilidad psiquiátrica significativa, o alteraciones significativas de la función hepática así como a aquellos que presentaban síntomas de abstinencia físicos apreciables en la selección o la aleatorización. La mayoría (80%) de los pacientes incluidos tenían un NCR alto o muy alto (consumo de alcohol > 60 g/día en hombres y > 40 g/día en mujeres según los NCR de alcohol de la OMS) en la selección, y de estos el 65% mantuvieron un NCR alto o muy alto entre la selección y la aleatorización.

Ambos estudios fueron aleatorizados, a doble ciego, con grupos paralelos y controlados con placebo, y al cabo de 6 meses de tratamiento, los pacientes que recibieron Selincro se volvieron a aleatorizar para recibir placebo o Selincro durante un periodo de lavado final de 1 mes. La eficacia de Selincro también se evaluó en un estudio aleatorizado, a doble ciego, con grupos paralelos, controlado con placebo y de 1 año de duración.

En conjunto, en los estudios participaron 1.941 pacientes, de los cuales 1.144 fueron tratados con Selincro 18 mg según las necesidades del paciente.

En la visita inicial se evaluaron el estado clínico, la situación social y el patrón de consumo de alcohol de los pacientes (según la información del paciente). En la visita de aleatorización, que tuvo lugar al cabo de 1 a 2 semanas se reevaluó el NCR, y se inició el tratamiento con Selincro junto con una intervención psicosocial (BRENDA) dirigida a incrementar la adherencia al tratamiento y a reducir el consumo de alcohol. Selincro se prescribió según las necesidades de los pacientes y lo tomaron, de promedio, aproximadamente la mitad de los días.

La eficacia de Selincro se evaluó utilizando dos criterios de valoración principales: el cambio desde la visita basal al mes 6 en el número de días de consumo excesivo de alcohol (DCE) al mes y el cambio desde la visita basal al mes 6 en el consumo de alcohol total diario (CAT). Un DCE se definió como un día con un consumo ≥ 60 g de alcohol puro en hombres y ≥ 40 g en mujeres.

Se produjo una reducción significativa del número de DCE y CAT en algunos pacientes en el periodo entre la visita inicial (selección) y la aleatorización debido a efectos no farmacológicos.

En los estudios 1 (n = 579) y (n = 655) 2, el 18% y el 33% de la población total, respectivamente, redujeron considerablemente su consumo de alcohol en el periodo comprendido entre la selección y la aleatorización.

Con respecto a los pacientes con un NCR alto o muy alto en la visita basal, el 35% de los pacientes experimentaron mejorías debido a los efectos no farmacológicos en el período entre la visita inicial (selección) y la aleatorización. En la aleatorización, estos pacientes consumían una cantidad tan baja de alcohol que era poco el margen para seguir mejorando (efecto suelo). Por lo tanto, los pacientes que mantuvieron un NCR alto o muy alto en la aleatorización se definieron a posteriori como la población objetivo. En esta población post hoc, el efecto terapéutico fue mayor en comparación con el de la población total.

La eficacia y relevancia clínicas de Selincro se analizaron en pacientes con un NCR alto o muy alto en la selección y la aleatorización. En la visita basal, los pacientes tenían, de promedio, 23 DCE al mes (11% de los pacientes tenían menos de 14 DCE al mes) y consumían 106 g/día. La mayoría de los pacientes tenían una dependencia del alcohol baja (55% con una puntuación de 0 a 13) o intermedia (36% con una puntuación de 14 a 21) según la Escala de Dependencia de Alcohol.

Análisis post-hoc de la eficacia en pacientes que mantuvieron un NCR alto o muy alto en la aleatorización

En el estudio 1, el porcentaje de abandonos fue más elevado en el grupo de Selincro que en el grupo de placebo (50% frente a 32%, respectivamente). En cuanto a los DCE, se registraron 23 días/mes en la visita basal en el grupo de Selincro (n = 171) y 23 días/mes en la visita basal en el grupo de placebo (n = 167).

Respecto a los pacientes que continuaron en el estudio y proporcionaron datos de eficacia en el mes 6, el número de DCE fue de 9 días/mes en el grupo de Selincro (n = 85) y 14 días/mes en el grupo de placebo (n = 114). El CAT fue de 102 g/día en la visita basal en el grupo de Selincro (n = 171) y 99 g/día en la visita basal en el grupo de placebo (n = 167). Respecto a los pacientes que continuaron en el estudio y proporcionaron datos de eficacia en el mes 6, el CAT fue de 40 g/día en el grupo de Selincro (n = 85) y 57 g/día en el grupo de placebo (n = 114).

En el estudio 2, el porcentaje de abandonos fue superior en el grupo de Selincro que en el grupo de placebo (30% frente a 28%, respectivamente). En cuanto a los DCE, se registraron 23 días/mes en la visita basal en el grupo de Selincro (n = 148) y 22 días/mes en la visita basal en el grupo de placebo (n = 155). Respecto a los pacientes que continuaron en el estudio y proporcionaron datos de eficacia en el mes 6, el número de DCE fue de 10 días/mes en el grupo de Selincro (n = 103) y 12 días/mes en el grupo de placebo (n = 111). El CAT fue de 113 g/día en la visita basal en el grupo de Selincro (n = 148) y 108 g/día en la visita basal en el grupo de placebo (n = 155). Respecto a los pacientes que continuaron en el estudio y proporcionaron datos de eficacia en el mes 6, el CAT fue de 44 g/día en el grupo de Selincro (n = 103) y 52 g/día en el grupo de placebo (n = 111).

Los análisis de respondedores con los datos agrupados de los dos estudios se incluyen en la Tabla2.

Tabla 2 Resultados de los análisis de respondedores con datos agrupados de pacientes con un NCR alto o muy alto en la selección y la aleatorización

Se dispone de datos limitados sobre Selincro en el periodo de lavado final de 1 mes.

Estudio de 1 año

En este estudio participaron un total de 665 pacientes: 52% de ellos tenían un NCR alto o muy alto en la visita basal, y de estos el 52% (que representan el 27% de la población total) siguieron teniendo un NCR alto o muy alto en la aleatorización.

En esta población objetivo post-hoc, abandonaron más pacientes que recibían nalmefeno (45%) que aquellos que recibían placebo (31%). En cuanto a los DCE, se registraron 19 días/mes en la visita basal en el grupo de Selincro (n = 141) y 19 días/mes en la visita basal en el grupo de placebo (n = 42). Respecto a los pacientes que continuaron en el estudio y proporcionaron datos de eficacia al cabo de 1 año, el número de DCE fue de 5 días/mes en el grupo de Selincro (n = 78) y 10 días/mes en el grupo de placebo (n = 29) E l CAT fue de 100 g/día en la visita basal en el grupo de Selincro (n = 141) y 101 g/día en la visita basal en el grupo de placebo (n = 42). Respecto a los pacientes que continuaron en el estudio y proporcionaron datos de eficacia al cabo de un año, el CAT fue de 24 g/día en el grupo de Selincro (n = 78) y 47 g/día en el grupo de placebo (n = 29).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Selincro en los diferentes grupos de la población pediátrica para el tratamiento de la dependencia del alcohol (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

El nalmefeno se absorbe rápidamente tras una única administración oral de 18,06 mg, con una concentración máxima (Cmax) de 16,5 ng/ml al cabo de aproximadamente 1,5 horas, y una exposición (AUC) de 131 ng*h/ml.

La biodisponibilidad oral absoluta de nalmefeno es del 41%. La administración de alimentos ricos en grasas aumenta la exposición total (AUC) en un 30% y la concentración máxima (Cmax) en un 50%; el tiempo hasta la concentración máxima (tmax) se retrasa 30 minutos (tmax es de 1,5 horas). Se considera poco probable que este cambio tenga relevancia clínica.

Distribución

La fracción media de nalmefeno unida a proteínas en plasma es de aproximadamente el 30%. El volumen de distribución (Vd/F) estimado es de aproximadamente 3200 l.

Los datos de ocupación obtenidos en un estudio PET tras la administración diaria única y repetida de 18,06 mg de nalmefeno muestran un 94–100% de ocupación de los receptores 3 horas después de la administración, lo que indica que el nalmefeno atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica.

Biotransformación

Tras la administración oral, el nalmefeno sufre un extenso y rápido metabolismo para formar su principal metabolito, el nalmefeno-3-O-glucurónido, siendo la enzima UGT2B7 la principal responsable de la conversión, y con las enzimas UGT1A3 y UGT1A8 como factores contribuyentes secundarios. Un pequeño porcentaje de nalmefeno se convierte en nalmefeno-3-O-sulfato por sulfatación y en nornalmefeno por CYP3A4/5. El nornalmefeno se convierte posteriormente en nornalmefeno 3 O glucurónido y nornalmefeno11 3-O-sulfato. Se considera que los metabolitos no contribuyen con un efecto farmacológico significativo sobre los receptores opioides en humanos, salvo en el caso de nalmefeno-3-O-sulfato, que posee una potencia comparable a la de nalmefeno. No obstante, el nalmefeno-3-O-sulfato está presente a concentraciones inferiores al 10% de la de nalmefeno, por lo que es muy poco probable que constituya un factor contribuyente principal en el efecto farmacológico de nalmefeno.

Eliminación

El metabolismo por conjugación del glucurónido es el principal mecanismo de aclaramiento de nalmefeno, y la excreción renal es la principal vía de eliminación de nalmefeno y sus metabolitos. El 54% de la dosis total se elimina por la orina en forma de nalmefeno-3-O-glucurónido, mientras que el nalmefeno y sus otros metabolitos están presentes en la orina en cantidades inferiores al 3% cada uno.

Se calcula que el aclaramiento oral de nalmefeno (CL/F) es de 169 l/h y la semivida de eliminación de 12,5 horas.

De los datos de distribución, metabolismo y eliminación se desprende que el nalmefeno tiene un coeficiente de extracción hepática elevado.

Linealidad/No linealidad

El nalmefeno muestra un perfil farmacocinético lineal independiente de la dosis en el intervalo de dosis de 18,06 mg a 72,24 mg, con un aumento de 4,4 veces en la Cmax y un aumento de 4,3 veces en el AUC0-tau (en estado estacionario o casi).

El nalmefeno no muestra diferencias farmacocinéticas importantes entre sexos, entre jóvenes y ancianos, o entre diferentes grupos étnicos.

Sin embargo, el tamaño corporal parece afectar mínimamente al aclaramiento de nalmefeno (el aclaramiento aumenta cuanto mayor es el tamaño corporal), si bien se considera poco probable que tenga relevancia clínica.

Insuficiencia renal

La administración de una dosis oral única de 18,06 mg de nalmefeno a los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, clasificada mediante el índice de filtración glomerular estimado, dio lugar a una mayor exposición a nalmefeno con respecto a la de los voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, el AUC para nalmefeno fue 1,1, 1,4 y 2,4 veces mayor, respectivamente. Además, la Cmax y la semivida de eliminación de nalmefeno fue hasta 1,6 veces mayor en pacientes con insuficiencia renal grave. No se observaron cambios clínicamente relevantes en el tmax en ninguno de los grupos. Para el metabolito principal inactivo, el nalmefeno-3-O-glucurónido, el AUC y la Cmax fueron hasta 5,1 y 1,8 veces mayores en pacientes con insuficiencia renal grave, respectivamente (ver las secciones 4.3 y 4.4).

Insuficiencia hepática

La administración de una dosis única de 18,06 mg de nalmefeno a los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada aumentó la exposición respecto a la de los voluntarios sanos. En pacientes con insuficiencia hepática leve, la exposición aumentó 1,5 veces y el aclaramiento oral se redujo en aproximadamente un 35%. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la exposición aumentó 2,9 veces para el AUC y 1,7 veces para la Cmax, mientras que el aclaramiento oral se redujo en cerca del 60%. No se observaron cambios clínicamente relevantes en el tmax o la semivida de eliminación en ninguno de los grupos.

No se dispone de datos farmacocinéticos tras la administración oral de nalmefeno a pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3 y 4.4).

Pacientes de edad avanzada

No se ha realizado ningún estudio específico con administración oral en pacientes de ≥ 65 años. Un estudio con administración IV indicó que no existen cambios relevantes en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada en comparación con adultos más jóvenes (ver secciones 4.2 y 4.4).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El nalmefeno ha mostrado potencial de sensibilización cutánea en el ensayo de ganglio linfático local en ratones tras la aplicación tópica.

Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos con respecto a la fertilidad, el embarazo, el desarrollo embrionario o fetal, el parto o el desarrollo posnatal.

En un estudio de toxicidad para el desarrollo realizado en conejos, se observaron efectos en los fetos en términos de reducción de peso fetal y retraso en la osificación, pero no anomalías graves. La AUC a dosis máximas sin efecto adverso observado (NOAEL), para estos efectos fue inferior a la exposición en humanos a la dosis clínica recomendada.

Se observó un aumento de la viabilidad natal y una disminución de la viabilidad posnatal de las crías en estudios de toxicidad prenatal y posnatal en ratas. Este efecto se consideró un efecto indirecto relacionado con la toxicidad materna.

Los estudios en ratas han mostrado excreción de nalmefeno o sus metabolitos en leche.

Los datos no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina

Lactosa anhidra

Crospovidona, tipo A

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Hipromelosa

Macrogol 400

Dióxido de titanio (E171)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blísters: Blísters transparentes de PVC/PVdC/aluminio en cajas de cartón.

Tamaños de envases de 7, 14, 28, 42, 49 y 98 comprimidos recubiertos con película

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

DK-2500 Valby

Dinamarca

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/12/815/001 7 comprimidos

EU/1/12/815/002 14 comprimidos

EU/1/12/815/003 28 comprimidos

EU/1/12/815/004 42 comprimidos

EU/1/12/815/005 98 comprimidos

EU/1/12/815/006 49 comprimidos

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 de Febrero de 2013

Fecha de la última renovación: 10 de Noviembre de 2017

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.