SIGNIFOR 20 MG POLVO Y DISOLVENTE PARA SUSPENSION INYECTABLE - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Signifor 10 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

Signifor 20 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

Signifor 30 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

Signifor 40 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

Signifor 60 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Signifor 10 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

Un vial contiene 10 mg de pasireotida (como pasireotida pamoato).

Signifor 20 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

Un vial contiene 20 mg de pasireotida (como pasireotida pamoato).

Signifor 30 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

Un vial contiene 30 mg de pasireotida (como pasireotida pamoato).

Signifor 40 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

Un vial contiene 40 mg de pasireotida (como pasireotida pamoato).

Signifor 60 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

Un vial contiene 60 mg de pasireotida (como pasireotida pamoato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para suspensión inyectable (polvo para inyección).

Polvo: polvo ligeramente amarillento a amarillento.

Disolvente: solución transparente, incolora a ligeramente amarilla o ligeramente marronosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de pacientes adultos con acromegalia en los que la cirugía no es una opción o no ha sido curativa y que no están adecuadamente controlados con el tratamiento con otro análogo de somatostatina.

Tratamiento de pacientes adultos con enfermedad de Cushing en los que la cirugía ha fracasado o no es una opción.

La dosis de 60 mg sólo se debe utilizar para el tratamiento de la acromegalia.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Acromegalia

La dosis inicial recomendada para el tratamiento de acromegalia es 40 mg de pasireotida cada 4 semanas.

Se puede aumentar la dosis hasta un máximo de 60 mg en pacientes con niveles de hormona de crecimiento (GH) y/o del factor de crecimiento 1 tipo insulina (IGF-1) que no están adecuadamente controlados después de 3 meses de tratamiento con Signifor a 40 mg.

Puede ser necesaria una reducción temporal de la dosis de Signifor para manejar las posibles reacciones adversas o el exceso de respuesta al tratamiento (IGF-1 < límite inferior de la normalidad). La dosis se puede reducir temporalmente o bien permanentemente.

Enfermedad de Cushing

La dosis inicial recomendada para el tratamiento de la enfermedad de Cushing es 10 mg de pasireotida cada 4 semanas mediante inyección intramuscular profunda.

Se debe evaluar el beneficio clínico para el paciente después del primer mes del tratamiento y periódicamente después. Se puede ajustar la dosis cada 2 a 4 meses de acuerdo a la respuesta y la tolerabilidad. La dosis máxima de Signifor para la enfermedad de Cushing es 40 mg cada 4 semanas. Si no se observa beneficio clínico, se debe considerar la suspensión del tratamiento.

Se puede necesitar reducir la dosis, interrumpir o suspender el tratamiento con Signifor para manejar las reacciones adversas sospechosas o bien una sobre respuesta al tratamiento (niveles de cortisol < límite inferior de la normalidad).

Cambio de la formulación subcutánea a la intramuscular en la Enfermedad de Cushing

No se dispone de datos clínicos sobre el cambio de la formulación subcutánea de pasireotida a la intramuscular. Si se necesita este cambio, la dosis inicial recomendada para el tratamiento de la enfermedad de Cushing es de 10 mg de pasireotida mediante inyección intramuscular profunda cada 4 semanas. Se debe controlar la respuesta y la tolerabilidad del paciente y se pueden necesitar ajustes posteriores de dosis.

Dosis olvidadas

Si se olvida la administración de una dosis de Signifor, la inyección olvidada se debe administrar lo más pronto posible. La próxima dosis se debe planificar para 4 semanas después de administrar la dosis, para retomar la pauta normal de una dosis cada 4 semanas.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

Los datos sobre el uso de Signifor en pacientes mayores de 65 años son limitados, pero no existe evidencia para sugerir que se requiere ajuste de dosis en estos pacientes (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A).

Acromegalia: la dosis inicial recomendada para pacientes con acromegalia con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) es de 20 mg cada 4 semanas, y la dosis máxima recomendada para estos pacientes es 40 mg cada 4 semanas (ver sección 5.2).

Enfermedad de Cushing: la dosis inicial recomendada para pacientes con enfermedad de Cushing con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) es 10 mg cada 4 semanas, y la dosis máxima recomendada para estos pacientes es 20 mg cada 4 semanas (ver sección 5.2).

No se debe utilizar Signifor en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) (ver secciones 4.3 y 4.4).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Signifor en niños y adolescentes de 0 a 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Signifor se debe administrar por inyección intramuscular profunda por un profesional sanitario entrenado. La suspensión de Signifor sólo se debe preparar inmediatamente antes de la administración.

Se debe alternar el lugar de las inyecciones intramusculares repetidas entre el músculo glúteo izquierdo y derecho.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, ver sección 6.6.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Insuficiencia hepática grave (Child Pugh C).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Metabolismo de la glucosa

Se han notificado de forma frecuente alteraciones de los niveles de glucosa en sangre en voluntarios sanos y en pacientes tratados con pasireotida. Se observó hiperglucemia y, menos frecuentemente, hipoglucemia, en los pacientes que participaron en ensayos clínicos con pasireotida (ver sección 4.8).

En pacientes que desarrollaron hiperglucemia, esta situación generalmente pareció responder al tratamiento antidiabético. En los ensayos clínicos con pasireotida fueron infrecuentes las reducciones de dosis o las interrupciones del tratamiento con pasireotida debidas a hiperglucemia.

La aparición de hiperglucemia parece estar relacionada con una disminución de la secreción de insulina y de hormonas incretinas (es decir péptido-1 similar al glucagón [GLP-1] y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa [GIP]).

Se deberá evaluar el estado glucémico (glucosa plasmática en ayunas/hemoglobina A1c [GPA/HbA1c] antes de iniciar el tratamiento con pasireotida. El control periódico de GPA/HbA1c durante el tratamiento deberá seguir las directrices establecidas. El autocontrol de la glucosa en la sangre y/o las valoraciones de GPA se deben realizar semanalmente durante los primeros tres meses y después de forma periódica, según se considere clínicamente adecuado, así como durante las primeras cuatro a seis semanas después de cualquier aumento de dosis. Además, se debe realizar un control de GPA 4 semanas después del final del tratamiento y de HbA1c 3 meses después del final del tratamiento.

Si se desarrolla hiperglucemia en un paciente tratado con Signifor, se recomienda iniciar o ajustar el tratamiento antidiabético, siguiendo las directrices de tratamiento establecidas para el manejo de la hiperglucemia. Si persiste la hiperglucemia no controlada a pesar del adecuado manejo clínico, se debe reducir la dosis de Signifor o se debe interrumpir el tratamiento con Signifor (ver también sección 4.5).

Los pacientes con mal control glucémico (definido por valores de HbA1c >8% mientras reciben tratamiento antidiabético) pueden presentar un mayor riesgo de desarrollo de hiperglucemia grave y las complicaciones asociadas (p.ej. cetoacidosis). En pacientes con mal control glucémico se debe intensificar el manejo y control de la diabetes antes del inicio y durante el tratamiento con pasireotida.

Determinaciones hepáticas

En pacientes tratados con pasireotida se han observado con frecuencia elevaciones leves y transitorias de las aminotransferasas. También se han observado casos raros de elevaciones concurrentes de ALT (alanina aminotransferasa) superiores a 3 x LSN y de bilirrubina superiores a 2 x LSN (ver sección 4.8). Se recomienda controlar la función hepática antes de iniciar el tratamiento con pasireotida por vía intramuscular y después las primeras dos a tres semanas, y después mensualmente durante tres meses en tratamiento. Posteriormente deberá controlarse la función hepática según esté clínicamente indicado.

Los pacientes que presenten un aumento de los niveles de transaminasas se deben controlar frecuentemente hasta que los valores vuelvan a los niveles pre-tratamiento. El tratamiento con pasireotida se debe interrumpir si el paciente presenta ictericia u otros signos indicativos de una alteración hepática clínicamente significativa, en caso de un aumento sostenido de AST (aspartato aminotransferasa) o de ALT de 5 x LSN o superior, o si las elevaciones de ALT o AST superiores a 3 x LSN aparecen conjuntamente con elevaciones de bilirrubina superiores a 2 x LSN. Tras la interrupción del tratamiento con pasireotida, se debe controlar a los pacientes hasta la resolución. No se debe iniciar de nuevo el tratamiento si se sospecha que las alteraciones en la función hepática están relacionadas con pasireotida.

Acontecimientos cardiovasculares relacionados

Se ha notificado bradicardia con el uso de pasireotida (ver sección 4.8). Se recomienda un control cuidadoso en pacientes con enfermedad cardiaca y/o con factores de riesgo para bradicardia, tales como antecedentes de bradicardia clínicamente significativa o infarto agudo de miocardio, bloqueo cardiaco de alto grado, insuficiencia cardiaca congestiva (Clase III o IV de NYHA), angina inestable, taquicardia ventricular prolongada, fibrilación auricular. Puede ser necesario un ajuste de dosis de medicamentos como beta bloqueantes, bloqueantes de canales de calcio, o medicamentos para controlar el desequilibrio de electrolitos (ver también sección 4.5).

Se ha demostrado que pasireotida prolonga el intervalo QT en el ECG en dos estudios específicos con voluntarios sanos realizados con la formulación subcutánea. Se desconoce la significación clínica de esta prolongación. Los ensayos clínicos de fase III en pacientes acromegálicos no identificaron ninguna diferencia significativa en los eventos de prolongación del intervalo QT entre pasireotida por vía intramuscular y los análogos de somatostatina que se utilizaron como comparador activo. Todos los eventos relacionados con el intervalo QT fueron transitorios y se resolvieron sin intervención terapéutica.

No se observaron episodios de torsade de pointes en ningún ensayo clínico con pasireotida.

Pasireotida se debe utilizar con precaución y se debe evaluar cuidadosamente el beneficio-riesgo en pacientes que tienen un riesgo significativo de desarrollar una prolongación del intervalo QT, tales como:

• con síndrome de prolongación de QT congénita.
• con enfermedad cardiaca significativa o no controlada, incluyendo infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable o bradicardia clínicamente significativa.
• en tratamiento con medicamentos antiarrítmicos u otras sustancias que puedan provocar una prolongación del intervalo QT (ver sección 4.5).
• con hipocalemia y/o hipomagnesemia.

Se recomienda realizar un ECG basal antes de iniciar el tratamiento con Signifor. Se recomienda un control del efecto sobre el intervalo QTc 21 días después del inicio del tratamiento y posteriormente según esté clínicamente indicado. Se debe corregir la hipopotasemia y/o la hipomagnesemia antes de la administración de Signifor y se debe controlar periódicamente durante el tratamiento.

Hipocortisolismo

La supresión de la secreción de ACTH (hormona adrenocorticotropa) puede dar lugar a hipocortisolismo en pacientes tratados con Signifor. Por lo tanto es necesario controlar e instruir a los pacientes sobre los signos y síntomas asociados con el hipocortisolismo (p.ej. debilidad, fatiga, anorexia, náuseas, vómitos, hipotensión, hiperpotasemia, hiponatremia, hipoglucemia). En caso de un hipocortisolismo documentado, puede ser necesario un tratamiento temporal sustitutivo con esteroides exógenos (glucocorticoides) y/o una reducción o interrupción de la dosis de Signifor. La disminución rápida de los niveles de cortisol puede estar asociada con disminuciones en el recuento de glóbulos blancos.

Cálculos biliares y acontecimientos relacionados

La colelitiasis es una conocida reacción adversa asociada con los análogos de la somatostatina y se han notificado de forma frecuente en ensayos clínicos con pasireotida (ver sección 4.8). Por lo tanto, se recomienda un examen ultrasónico de la vesícula biliar antes del tratamiento y a intervalos de 6 a 12 meses durante el tratamiento con Signifor. La presencia de cálculos biliares en pacientes tratados con Signifor es mayoritariamente asintomático; los cálculos sintomáticos deben manejarse según la práctica clínica.

Hormonas de la pituitaria

Puesto que la actividad farmacológica de la pasireotida simula la de la somatostatina, no puede descartarse la inhibición de las hormonas pituitarias aparte de la de GH y/o IGF-1 en pacientes con acromegalia y de ACTH/cortisol en pacientes con enfermedad de Cushing. Se debe considerar el control de la función pituitaria (p.ej. TSH/T4 libre) antes y periódicamente durante el tratamiento con Signifor, según esté indicado clínicamente.

Efecto sobre la fertilidad femenina

Los beneficios terapéuticos de una reducción en los niveles de la hormona del crecimiento (GH) y de la normalización del factor de crecimiento 1 tipo insulina (IGF-1) en mujeres con acromegalia y una reducción o normalización de los niveles de cortisol plasmático en mujeres con enfermedad de Cushing pueden de forma potencial restaurar la fertilidad. Se debe advertir a las pacientes en edad fértil que tomen las medidas anticonceptivas necesarias durante el tratamiento con Signifor (ver sección 4.6).

Alteraciones de la coagulación

En los ensayos clínicos con pasireotida se excluyeron pacientes con aumentos significativos de los valores de tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) o pacientes que recibían anticoagulantes cumarínicos o derivados de la heparina, puesto que no se ha establecido la seguridad de la combinación con estos anticoagulantes. Si no se puede evitar el uso concomitante de anticoagulantes cumarínicos o derivados de la heparina con Signifor por vía intramuscular, se debe controlar regularmente a los pacientes para controlar las alteraciones en sus parámetros de coagulación (PT y PTT) y la dosis de anticoagulante se debe ajustar de forma consecuente.

Insuficiencia renal

Debido al aumento en la exposición al fármaco no ligado, Signifor se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal en fase terminal (ver sección 5.2).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, es esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacocinéticas esperadas que provocan efectos sobre pasireotida

Se evaluó la influencia del inhibidor de P-gp verapamilo sobre la farmacocinética de pasireotida subcutánea en un estudio de interacción fármaco-fármaco en voluntarios sanos. No se observaron cambios en la farmacocinética de pasireotida (tasa o alcance de la exposición).

Interacciones farmacocinéticas esperadas que provocan efectos sobre otros medicamentos

Pasireotida puede disminuir la biodisponibilidad relativa de la ciclosporina. La administración concomitante de pasireotida y ciclosporina puede requerir ajustes de la dosis de ciclosporina para mantener los niveles terapéuticos.

Interacciones farmacodinámicas esperadas

Medicamentos que prolongan el intervalo QT

Pasireotida se debe utilizar con precaución en pacientes que reciben tratamiento concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QT, tales como antiarrítmicos de clase Ia (p.ej. quinidina, procainamida, disopiramida), antiarrítmicos de clase III (p.ej. amiodarona, dronedarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), algunos antibacterianos (eritromicina intravenosa, inyección de pentamidina, claritromicina, moxifloxacina), algunos antipsicóticos (p.ej.clorpro­macina, tioridazina, flufenazina, pimozida, haloperidol, tiaprida, amisulprida, sertindol, metadona), algunos antihistamínicos (p.ej. terfenadina, astemizol, mizolastina), antimaláricos (p.ej. cloroquina, halofrantina, lumefantrina), algunos antifúngicos (ketoconazol, excepto en champú) (ver también sección 4.4).

Medicamentos bradicárdicos

Se recomienda la monitorización clínica del ritmo cardiaco, principalmente al inicio del tratamiento, en pacientes que reciben pasireotida de forma concomitante con medicamentos bradicárdicos, como beta bloquetantes (p.ej. metoprolol, carteolol, propanolol, sotalol), inhibidores de la acetilcolinesterasa (p.ej. rivastigmina, fisostigmina), algunos bloqueantes de los canales de calcio (e.g. verapamilo, diltiazem, bepridil), algunos antiarrítmicos (ver también sección 4.4).

Insulina y medicamentos antidiabéticos

Puede ser necesario un ajuste de dosis (aumento o disminución) de insulina y medicamentos antidiabéticos (p.ej. metformina, liraglutina, vildagliptina, nateglinida) cuando se administra de forma concomitante con pasireotida (ver también sección 4.4).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Existen datos limitados sobre el uso de pasireotida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales en los que pasireotida se administró por vía subcutánea han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar pasireotida durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos (ver sección 4.4).

Lactancia

Se desconoce si pasireotida se excreta en la leche materna. Los datos disponibles en los que pasireotida se administró por vía subcutánea en ratas han mostrado excreción de pasireotida en la leche (ver sección 5.3). Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Signifor.

Fertilidad

Estudios en ratas en los que pasireotida se administró por vía subcutánea han mostrado efectos sobre los parámetros de reproducción femeninos (ver sección 5.3). Se desconoce la relevancia clínica de estos efectos en humanos.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Signifor puede tener una pequeña influencia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se debe advertir a los pacientes que tengan cuidado cuando conduzcan o utilicen máquinas si experimentan fatiga, vértigo o cefalea durante el tratamiento con Signifor.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de pasireotida por vía intramuscular fue consistente con la clase de análogos de somatostatina, excepto por el mayor grado y frecuencia de hiperglucemia observado con pasireotida por vía intramuscular. El perfil de seguridad de pasireotida intramuscular fue similar entre las indicaciones de acromegalia y enfermedad de Cushing.

Acromegalia

En acromegalia, se realizó la evaluación de seguridad en base a 491 pacientes que recibieron pasireotida (419 pacientes recibieron pasireotida por vía intramuscular y 72 recibieron pasireotida por vía subcutánea) en los ensayos de fase I, II y III. Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥1/10) a partir de los datos de seguridad agrupados de los ensayos de fase III C2305 y C2402 fueron (en orden decreciente): diarrea (más frecuente en el ensayo C2305), colelitiasis, hiperglucemia (más frecuente en el ensayo C2402) y diabetes mellitus. Las reacciones adversas de Grados 3 y 4 del Common Toxicity Criteria (CTC) fueron en su mayoría relacionadas con la hiperglucemia.

Enfermedad de Cushing

En enfermedad de Cushing, se realizó la evaluación de seguridad de la formulación intramuscular en base a 150 pacientes que recibieron pasireotida en el estudio G2304 de fase III (mediana de duración de la exposición: 57 semanas). Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para recibir dosis iniciales de 10 mg o 30 mg de pasireotida, con una posibilidad de ajustar a la dosis máxima de 40 mg cada 28 días. La mayoría de reacciones adversas frecuentes (incidencia ≥1/10) en el estudio G2304 de fase III fueron hiperglucemia, diarrea, colelitiasis y diabetes mellitus. La frecuencia y gravedad de las reacciones adversas tendió a ser mayor con la dosis inicial superior de 30 mg, pero esto no fue consistente para todas las reacciones adversas.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas en la Tabla 1 incluyen acontecimientos notificados en los ensayos pivotales con la formulación intramuscular en pacientes con acromegalia y con enfermedad de Cushing. Las reacciones adversas se listan según la clasificación por órganos del sistema MedDRA. Dentro de cada clase y sistema las reacciones adversas se agrupan por frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Las frecuencias se definen del siguiente modo: Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100).

Tabla 1 Reacciones adversas por términos preferidos para pasireotida por vía intramuscular

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Alteraciones en el metabolismo de la glucosa

Acromegalia

En pacientes con acromegalia, en los dos ensayos de fase III la alteración de laboratorio de Grado 3/4 notificada de forma más frecuente fue el nivel elevado de glucosa en ayunas. En el ensayo C2305, se notificaron niveles elevados de glucosa en ayunas de Grado 3 en un 9,7% y un 1,6% y de Grado 4 en un 0,6% y un 0% de pacientes con acromegalia tratados con pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular, respectivamente. En el ensayo C2402, se notificaron niveles elevados de glucosa en ayunas de Grado 3 en un 14,3% y 17,7% de los pacientes con acromegalia tratados con pasireotida por vía intramuscular con 40 mg y 60 mg respectivamente, y en ningún paciente del grupo de control activo. Se notificaron dos casos de emergencias relacionadas con hiperglucemia (cetoacidosis diabética y coma hiperglucémico diabético) después de un aumento de dosis de pasireotida a 60 mg en pacientes sin tratamiento previo; un caso en un paciente con hiperglucemia no tratada y HbA1c>8% antes del inicio de pasireotida y el otro en un paciente con hiperglucemia no tratada y con una glucosa plasmática en ayunas de 359 mg/dl, respectivamente. En ambos ensayos, los niveles medios de FPG y HbA1c alcanzaron su pico dentro de los primeros tres meses de tratamiento con pasireotida por vía intramuscular. En pacientes no tratados médicamente (ensayo C2305), el aumento absoluto medio de FPG y HbA1c fue similar en la mayoría de los puntos de tiempo para todos los pacientes tratados con pasireotida por vía intramuscular independientemente de los valores basales.

El grado y la frecuencia de la hiperglucemia observada en los dos ensayos pivotales en pacientes con acromegalia fueron superiores con Signifor intramuscular que con control activo (octreotida intramuscular o lanreotida por inyección subcutánea profunda). En un análisis agrupado de los dos ensayos pivotales, la incidencia global de reacciones adversas relacionadas con la hiperglucemia fue de 58,6% (todos los grados) y 9,9% (Grados 3 y 4 CTC) para Signifor intramuscular frente a 18,0% (todos los grados) y 1,1% (Grados 3 y 4 CTC) para el control activo. En el ensayo pivotal con pacientes no controlados adecuadamente con otro análogo de somatostatina, la proporción de pacientes no tratados previamente con agentes antidiabéticos que requirieron inicio de tratamiento antidiabético durante el estudio fue de 17,5% y 16,1% en los brazos de Signifor 40 mg y 60 mg comparado con 1,5% en el brazo de control activo. En el ensayo pivotal con pacientes que no recibieron tratamiento médico previo, la proporción de pacientes que requirieron inicio de tratamiento antidiabético durante el estudio fue de 36% en el brazo de Signifor comparado con 4,4% en el brazo de control activo.

Enfermedad de Cushing

En pacientes con enfermedad de Cushing, la anomalía de laboratorio de Grado 3 CTC notificada más frecuentemente fue la elevación del nivel de GPA (14,7% de los pacientes) en el ensayo G2304 de fase III; no se notificaron casos de Grado 4. Los incrementos medios de HbA1c fueron menos pronunciados en pacientes con glucemia normal al entrar en el ensayo comparado con pacientes prediabéticos o diabéticos. Los niveles medios de GPA aumentaron normalmente en el primer mes de tratamiento, con disminuciones y estabilización observadas en los siguientes meses. Los incrementos de GPA y HbA1c fueron dependientes de la dosis, y generalmente los valores disminuyeron tras la supensión de pasireotida intramuscular pero se mantuvieron por encima de los valores basales. La incidencia global de reacciones adversas relacionadas con la hiperglicemia fue del 75,3% (todos los grados) y 22,7% (Grado 3 CTC). Las reacciones adversas de hiperglicemia y diabetes mellitus supusieron la supensión del estudio en 3 pacientes (2,0%) y 4 pacientes (2,7%), respectivamente.

Las elevaciones de glucosa plasmática en ayunas y de HbA1c observadas con el tratamiento con pasireotida por vía intramuscular son reversibles después de la interrupción del tratamiento.

Se recomienda el control de los niveles de glucosa en sangre en pacientes tratados con Signifor (ver sección 4.4).

Alteraciones gastrointestinales

Se notificaron alteraciones gastrointestinales de forma frecuente con Signifor. Estas reacciones fueron normalmente de grado bajo, no requirieron intervención y mejoraron con el tratamiento continuado. En pacientes acromegálicos, los trastornos gastrointestinales fueron menos frecuentes en los pacientes no controlados adecuadamente con tratamiento previo que en los pacientes sin tratamiento previo.

Reacciones en el lugar de inyección

En los ensayos de fase III, las reacciones relacionadas con el lugar de inyección (p.ej. dolor en el lugar de inyección, molestias en el lugar de inyección) fueron mayoritariamente de gravedad Grado 1 o 2. La incidencia de estos eventos fue superior en los primeros 3 meses de tratamiento. En los ensayos en acromegalia, los acontecimientos fueron comparables entre pacientes tratados con pasireotida intramuscular y octreotida intramuscular, y fueron menos frecuentes en pacientes no controlados adecuadamente con tratamiento previo que en pacientes sin tratamiento previo.

Prolongación intervalo QT

En el ensayo C2305 en acromegalia la proporción de pacientes con intervalos QT/QTc remarcables de nueva aparición fue comparable entre los grupos de pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular hasta el cruce de tratamientos, con pocos valores extremos relevantes. Se notificaron valores de QTcF >480 ms para 3 pacientes frente a 2 pacientes en los grupos de pasireotida por vía intramuscular y octreotida por vía intramuscular, respectivamente, y se notificaron valores de QTcF >60 ms prolongados respecto al valor basal en 2 pacientes frente a 1 paciente en los grupos respectivos. En el ensayo C2402, el único valor destacado fuera de los límites fue un valor de QTcF >480 ms en 1 paciente en el grupo de pasireotida 40 mg por vía intramuscular. En el ensayo G2304 en enfermedad de Cushing, se notificó un valor de QTcF >480 ms en 2 pacientes. No se observó ningún valor de QTcF>500 msen ninguno de los ensayos pivotales.

Enzimas hepáticos

Se han notificado elevaciones transitorias de enzimas hepáticos con el uso de análogos de somatostatina y también se observaron en individuos sanos y en pacientes que recibieron pasireotida en ensayos clínicos. Las elevaciones fueron mayoritariamente asintomáticas, de grado bajo y reversibles con el tratamiento continuado. Se han observado pocos casos de elevaciones conjuntas de ALT superiores a 3 x LSN y de bilirrubina superiores a 2 x LSN con la formulación subcutánea, sin embargo no se observó en pacientes tratados con pasireotida por vía intramuscular. Todos los casos observados de elevaciones conjuntas se identificaron en un plazo de 10 días tras el inicio del tratamiento. Los pacientes se recuperaron sin secuelas clínicas y las pruebas de función hepática volvieron a los valores basales tras la interrupción del tratamiento.

Se recomienda el control de los enzimas hepáticos antes y durante el tratamiento con Signifor (ver sección 4.4), según se considere clínicamente adecuado.

Enzimas pancreáticos

Se observaron aumentos asintomáticos de lipasa y amilasa en pacientes que recibieron pasireotida en los ensayos clínicos. Las elevaciones fueron mayoritariamente de grado bajo y reversibles mientras continúa el tratamiento. La pancreatitis es una reacción adversa potencial asociada con el uso de análogos de somatostatina debido a la asociación entre colelitiasis y pancreatitis aguda.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

En caso de sobredosis, se recomienda que se inicie el tratamiento de soporte adecuado, según el estado clínico del paciente, hasta la resolución de los síntomas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Hormonas de la pituitaria e hipotalámicas y análogos, somatostatina y análogos, código ATC: H01CB05

Mecanismo de acción

Pasireotida es un ciclohexapéptido, análogo de somatostatina inyectable. Al igual que las hormona peptídicas naturales la somatostatina-14 y somatostatina-28 (también conocidas como factor inhibidor de liberación de somatotropina [SRIF]) y otros análogos de somatostatina, pasireotida ejerce su actividad farmacológica mediante la unión a los receptores de somatostatina. Se conocen cinco subtipos de receptores humanos de somatostatina: hsst1, 2, 3, 4 y 5. Estos subtipos de receptores se expresan en diferentes tejidos en condiciones fisiológicas normales. Los análogos de somatostatina se unen a los receptores hsst con diferente potencia (ver Tabla 2). Pasireotida se une con alta afinidad a cuatro de los cinco receptores hsst.

Tabla 2 Afinidades para la unión de somatostatina (SRIF-14), pasireotida, octreotida y lanreotida a los cinco subtipos de receptores de somatostatina humanos (hsst1‑5)

Los resultados son la media?SEM de los valores IC50 expresados como nmol/l.

Efectos farmacodinámicos

Los receptores de somatostatina se expresan en los principales tejidos, especialmente en tumores neuroendocrinos en los que se secretan hormonas en exceso, incluyendo la GH en acromegalia y ACTH en enfermedad de Cushing.

Los estudios in vitro han mostrado que las células del tumor corticotrópico de los pacientes con enfermedad de Cushing muestran una alta expresión de hsst5, mientras que los otros subtipos de receptores o bien no se expresaban o se expresaban a niveles más bajos. Pasireotida se une y activa cuatro de los cinco hssts, especialmente hsst5, en adenomas productores de ACTH corticotrópicos, produciendo una inhibición de la secreción de ACTH.

Debido a su amplio perfil de unión a los receptores de somatostatina, pasireotida tiene el potencial de estimular los subtipos de receptores hsst2 y hsst5 relevantes para la inhibición de la secreción de GH e IGF-1 y por lo tanto ser efectivo para el tratamiento de la acromegalia.

Metabolismo de la glucosa

En un ensayo de mecanismo, aleatorizado, doble ciego, realizado en voluntarios sanos, la aparición de hiperglucemia con pasireotida administrada como pasireotida por vía subcutánea a dosis de 0,6 y 0,9 mg dos veces al día se relacionó con disminuciones significativas de la secreción de insulina y de hormonas incretinas (p.ej. péptido-1 similar al glucagón [GLP-1] y polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa [GIP]. Pasireotida no afectó la sensibilidad a la insulina.

Eficacia clínica y seguridad

La eficacia de pasireotida por vía intramuscular se ha demostrado en dos ensayos multicéntricos de fase III en pacientes con acromegalia y en un ensayo fase III, multicéntrico en pacientes con enfermedad de Cushing.

Ensayo C2402 en acromegalia, pacientes no controlados adecuadamente

El ensayo C2402 fue un ensayo de fase III, multicéntrico, de grupos paralelos, con tres brazos, de pasireotida por vía intramuscular 40 mg y 60 mg doble ciego frente a octreotida por vía intramuscular 30 mg o lanreotida por inyección subcutánea profunda 120 mg abierto, en pacientes con acromegalia no controlada adecuadamente. Se aleatorizaron un total de 198 pacientes para recibir pasireotida por vía intramuscular 40 mg (n=65), pasireotida por vía intramuscular 60 mg (n=65) o control activo (n=68). Se trataron 192 pacientes. Un total de 181 pacientes completaron la fase principal del estudio (24 semanas).

Los pacientes no controlados adecuadamente en el estudio C2402 se definen como pacientes con una concentración media de GH de un perfil de 5 determinaciones en un periodo de 2 horas >2,5 μg/l e IGF-1 ajustado en función de la edad y el sexo >1,3×LSN. Los pacientes tenían que ser tratados con las dosis máximas indicadas de octreotida por vía intramuscular (30 mg) o lanreotida por inyección subcutánea profunda (120 mg) durante como mínimo 6 menos antes de la aleatorización. Tres cuartas partes de los pacientes habían sido tratados previamente con octreotida por vía intramuscular y un cuarto de los pacientes con lanreotida por inyección subcutánea profunda. Aproximadamente la mitad de los pacientes tenían un tratamiento médico adicional previo para la acromegalia diferente de los análogos de somatostatina. Dos tercios de todos los pacientes se habían sometido a una cirugía previa. La GH media basal era de 17,6 µg/l, 12,1 µg/l y 9,5 µg/l, en los grupos de 40 mg, 60 mg y de control activo, respectivamente. Los valores medios de IGF-1 basales fueron de 2,6, 2,8 y 2,9 x LSN, respectivamente.

El objetivo principal de eficacia fue comparar el porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico (definido como niveles medios de GH <2,5 µg/l y normalización de IGF-1 ajustado en función de la edad y el sexo) a las 24 semanas con pasireotida 40 mg o 60 mg por vía intramuscular frente al tratamiento continuado con el control activo (octreotida 30 mg por vía intramuscular o lanreotida 120 mg por inyección subcutánea profunda), separadamente. El estudio alcanzó su objetivo principal de eficacia para ambas dosis de pasireotida intramuscular. El porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico fue de 15,4% (valor p = 0,0006) y 20,0% (valor p <0,0001) para pasireotida 40 mg y 60 mg por vía intramuscular, respectivamente, a las 24 semanas comparado con cero en el brazo de control activo (Tabla 3).

Tabla 3 Resultados clave a la semana 24 (Ensayo C2402)

* Variable principal (pacientes con IGF-1 < límite inferior de normalidad (LIN) no se consideraron «respondedores»).

En los pacientes tratados con pasireotida por vía intramuscular en los que se observaron reducciones en los niveles de GH e IGF-1, estos cambios aparecieron durante los primeros 3 meses de tratamiento y se mantuvieron hasta la semana 24.

El porcentaje de pacientes con una reducción del volumen del tumor de la glándula pituitaria o sin cambio en el volumen a la semana 24 fue de 81,0% y 70,3% con el uso intramuscular de pasireotida 40 mg y 60 mg, y de 50% con el control activo. Además alcanzaron una reducción en el volumen del tumor de al menos un 25%.un porcentaje superior de pacientes con el uso intramuscular de pasireotida (18,5% y 10,8% para 40 mg y 60 mg, respectivamente) que con el comparador activo (1,5%)

La calidad de vida relacionada con la salud medida por AcroQol indicó mejorías estadísticamente significativas desde el valor basal hasta la semana 24 en la escala física, psicológica y global para el grupo de 60 mg y en la subescala física para el grupo de 40 mg. Los cambios para el grupo de octreotida por vía intramuscular o lanreotida por inyección subcutánea profunda no fueron estadísticamente significativos. La mejoría observada hasta la semana 24 entre los grupos de tratamiento tampoco fue estadísticamente significativa.

Ensayo C2305 en acromegalia, pacientes que no habían recibido tratamiento médico previo

Se llevó a cabo un ensayo de fase III, multicéntrico, aleatorizado, ciego, para evaluar la seguridad y eficacia de pasireotida por vía intramuscular frente a octreotida por vía intramuscular en pacientes no tratados previamente con acromegalia activa. Un total de 358 pacientes se aleatorizaron y recibieron tratamiento. Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción 1:1 a uno de los dos grupos de tratamiento en cada uno de los siguientes dos estratos: 1) pacientes que habían sido sometidos a una o más cirugías hipofisiarias pero que no habían sido tratados médicamente o 2) pacientes de novo que presentaban un adenoma hipofisiario visible con RM que habían rechazado la cirugía hipofisiaria o para los cuales estaba contraindicada la cirugía hipofisiaria.

Los dos grupos de tratamiento estaban bien equilibrados en términos de características demográficas y de enfermedad basales. Un 59,7% y un 56% de los pacientes en los grupos de tratamiento con pasireotida por vía intramuscular y de octreotida por vía intramuscular, respectivamente, eran pacientes sin cirugía hipofisiaria previa (de novo).

La dosis inicial fue de 40 mg para pasireotida por vía intramuscular y de 20 mg para octreotida por vía intramuscular. Se permitió el aumento de dosis por eficacia según el criterio de los investigadores después de tres y seis meses de tratamiento si los parámetros bioquímicos mostraban una media de GH ≥2,5 µg/l y/o IGF-1 >LSN (en función de la edad y el sexo). La dosis máxima permitida fue de 60 mg para pasireotida por vía intramuscular y 30 mg para octreotida por vía intramuscular.

La variable de eficacia principal fue el porcentaje de pacientes con una reducción del nivel medio de GH a <2,5 μg/l y la normalización de IGF-1 a los límites normales (en función de la edad y el sexo) en el mes 12 de tratamiento. Se alcanzó el objetivo de eficacia principal; el porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico fue del 31,3% y 19,2% para pasireotida por vía intramuscular y para octreotida por vía intramuscular, respectivamente, demostrando un resultado superior de forma estadísticamente significativa en favor de pasireotida por vía intramuscular (valor p= 0,007) (Tabla 4).

Tabla 4 Resultados clave en el mes 12 – estudio de fase III en pacientes con acromegalia

*Variable principal (pacientes con IGF-1 <límite inferior de la normalidad (LIN) no se consideraron «respondedores»).

LSN=límite superior de la normalidad

El control bioquímico se alcanzó pronto en el estudio (es decir, en el mes 3) por una proporción superior de pacientes en el brazo de pasireotida por vía intramuscular que en el brazo de octreotida por vía intramuscular (30,1% y 21,4%) y se mantuvo en todas las evaluaciones siguientes durante la fase principal.

En el mes 12 la reducción del volumen del tumor fue comparable entre los grupos de tratamiento y en los pacientes con y sin cirugía hipofisiaria previa. La proporción de pacientes con una reducción del volumen del tumor superior al 20% en el mes 12 fue del 80,8% para pasireotida por vía intramuscular y 77,4%para octreotida por vía intramuscular.

La calidad de vida relacionada con la salud medida por AcroQol indicó mejorías estadísticamente significativas en la escala física, psicológica y global en ambos grupos de tratamiento en el mes 12. La media de las mejorías desde el valor basal fue superior para pasireotida por vía intramuscular que para octreotida por vía intramuscular, sin significación estadística.

Fase de extensión

Al final de la fase principal los pacientes que alcanzaron el control bioquímico o que se beneficiaron del tratamiento según la valoración del investigador podían continuar tratados en la fase de extensión con el tratamiento del estudio al cual fueron aleatorizados inicialmente.

Durante la fase de expansión, 74 pacientes continuaron recibiendo pasireotida por vía intramuscular y 46 pacientes continuaron con el tratamiento con octreotida por vía intramuscular. En el mes 25, alcanzaron un control bioquímico un 48,6% de pacientes (36/74) en el grupo de pasireotida por vía intramuscular y un 45,7% (21/46) en el grupo de octreotida por vía intramuscular. El porcentaje de pacientes que tenían valores medios de GH <2,5 µg/l y normalización de IGF-1 en el mismo punto de tiempo fue también comparable entre los dos brazos de tratamiento.

Durante la fase de extensión, el volumen del tumor continuó disminuyendo.

Fase de cruce

Al final de la fase principal, se permitió cambiar el tratamiento a los pacientes que no respondían adecuadamente a su tratamiento inicial. 81 pacientes pasaron del grupo de octreotida por vía intramuscular a pasireotida por vía intramuscular y 38 pacientes pasaron del grupo de pasireotida intramuscular a octreotida por vía intramuscular.

Doce meses después del cruce, el porcentaje de pacientes que alcanzaron control bioquímico fue de 17,3% (14/81) para pasireotida por vía intramuscular y 0% (0/38) para octreotida por vía intramuscular. El porcentaje de pacientes que alcanzaron el control bioquímico incluyendo aquellos pacientes con IGF-1 <LIN fue de 25,9% en el grupo de pasireotida intramuscular y 0% en el grupo de octreotida por vía intramuscular.

Se observó una mayor disminución del volumen del tumor en el mes 12 después del cruce de tratamiento para ambos grupos de tratamiento, y fue superior en pacientes que pasaron a pasireotida por vía intramuscular (‑24,7%) que en pacientes que cruzaron a octreotida por vía intramuscular (‑17,9%).

Ensayo G2304 en enfermedad de Cushing

Se evaluó la eficacia y seguridad de pasireotida intramuscular en un ensayo fase III, multicéntrico, durante un periodo de tratamiento de 12 meses en pacientes con enfermedad de Cushing con enfermedad recurrente o persistente o pacientes de novo para los que la cirugía no estaba indicada o que rechazaron la cirugía. El criterio de eligibilidad incluyó un valor medio de cortisol libre urinario (CLUm) entre 1,5 y 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) en la aleatorización. El ensayo incluyó 150 pacientes. La edad media fue de 35,8 años, y la mayoría de pacientes eran mujeres (78,8%). La mayoría de pacientes (82,0%) habían pasado por una cirugía pituitaria previa, y la media de CLUm basal fue de 470 nmol/24h (LSN: 166,5 nmol/24h).

Los pacientes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 a una dosis inicial de 10 mg o 30 mg de pasireotida intramuscular cada 4 semanas. Después de cuatro meses de tratamiento, los pacientes con CLUm ≤1,5×LSN continuaron con la dosis ciega a la que fueron aleatorizados, y a los pacientes con CLUm >1,5×LSN se les aumentó la dosis de forma ciega de 10 mg a 30 mg, o de 30 mg a 40 mg, siempre que no hubiera problemas de tolerabilidad. Se permitieron ajustes de dosis adicionales (hasta un máximo de 40 mg) en los meses 7 y 9 de la fase principal. La variable de eficacia primaria fue la proporción de pacientes en cada brazo que alcanzaron unos niveles de CLU medios de 24 horas ≤LSN después de 7 meses de tratamiento, independientemente del aumento de dosis previo. Las variables secundarias incluyeron cambios respecto al valor basal en: CLU de 24 horas, ACTH plasmática, niveles plasmáticos de cortisol, y signos y síntomas clínicos de la enfermedad de Cushing. Todos los análisis se realizaron en base a los grupos de dosis aleatorizados.

Resultados

El ensayo alcanzó el objetivo de eficacia primario para ambos grupos de dosis (nivel inferior del 95% del IC para la tasa de respuesta de cada brazo de tratamiento >15%). En el mes 7, se alcanzó una respuesta de CLUm en un 41,9% y 40,8% de pacientes aleatorizados a las dosis iniciales de 10 mg y 30 mg respectivamente. La proporción de pacientes que o bien consiguieron un CLUm ≤LSN o una reducción de CLUm desde el valor basal de al menos 50% fue de 50,0% en el grupo de dosis de 10 mg y 56,6% en el grupo de dosis de 30 mg (Tabla 5).

En ambos grupos, Signifor supuso una disminución en el CLU medio después de 1 mes de tratamiento, y éste se mantuvo en el tiempo. Las disminuciones también se demostraron por el porcentaje global de cambio en la media y la mediana de los niveles de CLUm en el mes 7 y 12 respecto al valor inicial. Las reducciones en los niveles de cortisol y ACTH plasmáticos también se observaron en el mes 7 y 12 para cada grupo de dosis.

Tabla 5 Resultados clave – ensayo de fase III en pacientes con enfermedad de Cushing (formulación intramuscular)

*Variable principal utilizando la última observación realizada (LOCF, por sus siglas en inglés)

CLUm: media de cortisol libre urinario; LSN: límite superior de la normalidad; IC: intervalo de confianza

Se observaron disminuciones en la presión arterial sistólica y diastólica y en el peso corporal en ambos grupos de dosis en el mes 7. Las reducciones globales en estos parámetros tendieron a ser superiores en pacientes que fueron respondedores en CLUm. Se observaron tendencias similares en el mes 12.

En el mes 7, la mayoría de pacientes demostraron o bien una mejoría o bien signos estables de la enfermedad de Cushing, tales como hirsutismo, estrías, hematomas y fuerza muscular. El enrojecimiento facial mejoró en un 43,5% de los pacientes (47/108), y más de un tercio de pacientes demostraron una mejoría en la bolsa de grasa supraclavicular (34,3%) y en la bolsa de grasa dorsal (34,6%). Se observaron resultados similares en el mes 12.

Se evaluó la calidad de vida relacionada con la salud mediante una medición de los resultados notificados por el paciente específico para la enfermedad (Cushing QoL) y una medida de la calidad de vida genérica (SF-12v2 Encuesta General de Salud). Se observaron mejorías en ambos grupos de dosis para CushingQoL y en el Resumen del Componente Mental (RCM) del SF-12v2, pero no para el Resumen del Componente Físico (RCF) del SF-12v2.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Signifor en todos los grupos de la población pediátrica en acromegalia y el gigantismo hipofisiario, y en enfermedad de Cushing dependiente de la hipófisis, sobreproducción de ACTK hipofisiaria e hiperadrenocor­ticismo dependiente de hipófisis (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Pasireotida para uso intramuscular está formulada como microsferas para una liberación a largo plazo. Después de una única inyección, la concentración de pasireotida plasmática muestra una liberación inicial rápida el día de la inyección, seguido por una caída desde el día 2 al día 7, y entonces un aumento lento hasta una concentración máxima alrededor del día 21, y una fase de disminución lenta durante las próximas semanas, conjunta a la fase de degradación terminal de la matriz del polímero de la forma farmacéutica.

Absorción

La biodisponibilidad relativa de pasireotida por vía intramuscular respecto a pasireotida por vía subcutánea es completa. No se han realizado estudios para evaluar la biodisponibilidad absoluta de pasireotida en humanos.

Distribución

En voluntarios sanos, pasireotida por vía intramuscular se distribuye ampliamente con un gran volumen de distribución aparente (Vz/F >100 litros). La distribución entre las células de la sangre y el plasma es independiente de la concentración y muestra que pasireotida se localiza principalmente en el plasma (91%). La unión a proteínas plasmáticas es moderada (88%) e independiente de la concentración.

En base a los datos in vitro pasireotida parece ser un sustrato del trasportador de flujo P-gp (glicoproteina P). En base a los datos in vitro pasireotida no es un sustrato de transportador de flujo BCRP (proteina de resistencia al cáncer de mama) ni de los transportadores de influjo OCT1 (transportador 1 del catión orgánico), OATP (polipéptido transportador de anión orgánico) 1B1, 1B3 o 2B1. A los niveles de dosis terapéutica la pasireotida tampoco es un inhibidor de UGT1A1, OATP1B1 o 1B3, OAT1 o OAT3, OCT1 o OCT2, P‑gp, BCRP, MRP2 y BSEP.

Biotransformación

Pasireotida es metabólicamente muy estable y los datos in vitro muestran que pasireotida no es un sustrato, inhibidor o inductor de CYP450. En voluntarios sanos, pasireotida se encuentra predominantemente en forma inalterada en plasma, orina y heces.

Eliminación

Pasireotida se elimina principalmente vía aclaramiento hepático (excreción biliar), con una pequeña contribución de la vía renal. En un estudio ADME humano el 55,9±6,63% de la dosis radioactiva de pasireotida subcutánea se recuperó durante los primeros 10 días después de la administración, incluyendo un 48,3±8,16% de la radioactividad en heces y un 7,63±2,03% en orina.

El aclaramiento aparente (CL/F) de pasireotida por vía intramuscular en voluntarios sanos es en promedio de 4,5‑8,5 litros/h. En base al análisis de la población farmacocinética (PK), la CL/F estimada fue de aproximadamente 4,8 a 6,5 litros/h para los pacientes con enfermedad de Cushing típica, y aproximadamente 5,6 a 8,2 litros/h para pacientes con acromegalia típica.

Linealidad y dependencia del tiempo

El estado estacionario farmacocinético para pasireotida por vía intramuscular se alcanzó después de tres meses. Después de dosis mensuales múltiples, pasireotida por vía intramuscular demostró exposiciones farmacocinéticas aproximadamente proporcionales a la dosis en el intervalo de dosis de 10 mg a 60 mg cada 4 semanas.

Poblaciones especiales

Población pediátrica

No se han realizado estudios en pacientes pediátricos.

Pacientes con insuficiencia renal

El aclaramiento renal tiene una contribución menor en la eliminación de pasireotida en humanos. En un ensayo clínico con una administración única subcutánea de 900 µg de pasireotida en individuos con alteración renal, insuficiencia renal de grado leve, moderado o grave, o enfermedad renal en estadio final (ESRD) no se observó un impacto significativo sobre la exposición plasmática total de pasireotida. La exposición plasmática de pasireotida no ligada (AUCinf,u) aumentó en sujetos con insuficiencia renal (leve: 33%, moderada: 25%, grave: 99%, ESRD: 143%) comparado con individuos control.

Pacientes con insuficiencia hepática

No se han realizado ensayos clínicos con insuficiencia hepática con pasireotida por vía intramuscular. En un ensayo clínico con dosis únicas de pasireotida por vía subcutánea en individuos con alteración de la función hepática, se encontraron diferencias estadísticamente significativas en individuos con insuficiencia hepática moderada y grave (Child-Pugh B y C). En individuos con insuficiencia hepática moderada y grave, el AUCinf aumentó un 60% y 79%, la Cmax aumentó un 67% y 69%, y el CL/F disminuyó un 37% y 44%, respectivamente.

Pacientes de edad avanzada (≥65 años)

La edad no es una covariable significativa en el análisis farmacocinético de la población de los pacientes.

Datos demográficos

El análisis PK de pasireotida por vía intramuscular sugiere que la raza no tiene influencia sobre los parámetros PK. Las exposiciones PK tenían una ligera correlación con el peso corporal en el estudio con pacientes sin tratamiento médico previo, pero no en el estudio con pacientes no controlados adecuadamente con tratamiento previo. Las pacientes con acromegalia tenían una exposición superior de 32% y 51% comparado a pacientes masculinos en estudios con pacientes sin tratamiento médico previo y pacientes no controlados adecuadamente, respectivamente; estas diferencias en la exposición no fueron clínicamente relevantes en base a los datos de eficacia y seguridad.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de seguridad de los estudios no clínicos de estudios realizados con pasireotida administrada por vía subcutánea no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico. Además, se realizaron estudios de tolerabilidad y de toxicidad a dosis repetidas con pasireotida por vía intramuscular. La mayoría de los hallazgos observados en los estudios de toxicidad repetida fueron reversibles y atribuibles a la farmacología de pasireotida. Los efectos en los estudios no clínicos se observaron sólo a exposiciones consideradas suficientemente en exceso de la exposición humana máxima indicando poca relevancia en el uso clínico.

La pasireotida administrada por vía subcutánea no afectó la fertilidad en ratas machos pero, tal como se esperaba de la farmacología de pasireotida, las hembras presentaron ciclos anormales o aciclicidad y disminución de los números de cuerpos lúteos y lugares de implantación. Se observó embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis que causaron toxicidad materna pero no se observó potencial teratogénico. En el estudio pre y post natal en ratas, pasireotida no tuvo efectos sobre el parto y la expulsión pero causó un ligero retraso en el desarrollo de pabellón auricular y reducción del peso corporal de la cría.

Los datos disponibles en animales han mostrado excreción de pasireotida en la leche.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Polvo

Poli(D,L-lactida-co-glicolida) (50‑60:40‑50)

Poli(D,L-lactida-co-glicolida) (50:50)

Solvente

Carmelosa de sodio

Manitol

Poloxamero 188

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Polvo: vial de color marronoso (de vidrio) con tapón de goma (goma clorobutilo), que contiene el principio activo (pasireotida).

Disolvente: jeringa precargada incolora (de vidrio) con tapón delantero y tapón de émbolo (goma clorobutilo), que contiene 2 ml de disolvente.

Envases unitarios (todas las dosis): cada envase unitario contiene una bandeja blister con un kit de inyección (un vial y, en una sección sellada separada, una jeringa precargada, un adaptador al vial y una aguja de inyección de seguridad).

Envases múltiples (sólo las dosis de 40 mg y 60 mg): cada envase múltiple contiene 3 envases intermedios, cada uno contiene una bandeja blister con un kit de inyección (un vial y, en una sección sellada separada, una jeringa precargada, un adaptador al vial y una aguja de inyección de seguridad).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases o dosis.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

En el proceso de reconstitución de Signifor hay dos pasos que son críticos. Si no se realizan correctamente, esto podría suponer que no se administra la inyección de forma adecuada.

• El kit de inyección debe alcanzar la temperatura ambiente. Sacar el kit de inyección de la nevera y dejar que el kit alcance la temperatura ambiente durante un mínimo de 30 minutos antes de la reconstitución, pero sin que se superen las 24 horas.
• Después de añadir el disolvente, agitar el vial moderadamente durante un mínimo de 30 segundos hasta que se forme una suspensión uniforme.

El kit de inyección incluye:

a Un vial que contiene el polvo

b Una jeringa precargada que contiene el disolvente

c Un adaptador al vial para la reconstitución del medicamento

d Una aguja de inyección de seguridad (20G x 1,5”)

Siga las instrucciones detalladas a continuación para asegurar la reconstitución adecuada de Signifor polvo y disolvente para suspensión inyectable antes de la inyección intramuscular profunda.

Signifor suspensión sólo se debe preparar inmediatamente antes de la administración.

Signifor sólo se debe administrar por un profesional sanitario con experiencia.

Para preparar Signifor para la inyección intramuscular profunda, se deben seguir las siguientes instrucciones:

• presionando la sección articulada del dispositivo de seguridad hacia abajo sobre una superficie dura
• o bien presionando la parte articulada con el dedo

El sonido de un «click» confirma la activación adecuada del mecanismo de seguridad. Desechar la jeringa inmediatamente en un contenedor de objetos punzantes.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Signifor 10 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

EU/1/12/753/018

Signifor 20 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

EU/1/12/753/013

Signifor 30 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

EU/1/12/753/019

Signifor 40 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

EU/1/12/753/014–015

Signifor 60 mg polvo y disolvente para suspensión inyectable

EU/1/12/753/016–017

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24/abril/2012

Fecha de la última renovación: 18/noviembre/2016

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu