SILDENAFILO ALMUS 50 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Sildenafilo Almus 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Sildenafilo Almus 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Sildenafilo Almus 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Sildenafilo Almus 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido contiene sildenafilo citrato equivalente a 25 mg de sildenafilo.

Sildenafilo Almus 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido contiene sildenafilo citrato equivalente a 50 mg de sildenafilo.

Sildenafilo Almus 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Cada comprimido contiene sildenafilo citrato equivalente a 100 mg de sildenafilo.

Excipiente(s) con efecto conocido

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Sildenafilo Almus 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: comprimidos recubiertos con película azules, de forma elíptica, grabados con un “-“ en un lado, de 10,0 mm de largo y 5,0 mm de ancho.

Sildenafilo Almus 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG: comprimidos recubiertos con película azules, de forma elíptica, de 12,6 mm de largo y 6,3 mm de ancho.

Sildenafilo Almus 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG: comprimidos recubiertos con película azules, de forma elíptica, grabados con un “+“ en un lado, de 15,9 mm de largo y 7,9 mm de ancho.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Sildenafilo Almus esta´ indicado en hombres adultos con disfuncio´n ere´ctil, que es la incapacidad para obtener o mantener una ereccio´n suficiente para una actividad sexual satisfactoria. Para que Sildenafilo sea efectivo es necesaria la estimulacio´n sexual.

4.2. Posología y forma de administración

Posologi´a

Uso en adultos

La dosis recomendada es de 50 mg tomados a demanda, aproximadamente una hora antes de la actividad sexual. En base a la eficacia y tolerabilidad, la dosis se puede aumentar a 100 mg o disminuir a 25 mg. La dosis ma´xima recomendada es de 100 mg. La pauta ma´xima de dosificacio´n recomendada es de una vez al di´a. Si se toma Sildenafilo con alimentos, el inicio de su accio´n farmacolo´gica podri´a retrasarse en comparacio´n a cuando se toma en ayunas (ver seccio´n 5.2).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada (pacientes con 65 an~os de edad o ma´s).

Insuficiencia renal

Las dosis recomendadas descritas en “Uso en adultos” son aplicables a pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30–80 ml/min).

Como el aclaramiento de sildenafilo se reduce en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) deberi´a considerarse una dosis de 25 mg para estos pacientes. En base a la eficacia y tolerabilidad, se puede incrementar gradualmente la dosis a 50 mg y hasta 100 mg segu´n sea necesario.

Insuficiencia hepa´tica

Como el aclaramiento de sildenafilo se reduce en pacientes con insuficiencia hepa´tica (por ejemplo, cirrosis) deberi´a considerarse una dosis de 25 mg para estos pacientes. En base a la eficacia y tolerabilidad, se puede incrementar gradualmente la dosis a 50 mg y hasta 100 mg segu´n sea necesario.

Poblacio´n pedia´trica

Sildenafilo Almus no esta´ indicado en menores de 18 an~os de edad.

Uso en pacientes en tratamiento con otros medicamentos

A excepcio´n de ritonavir, en que su administracio´n concomitante con sildenafilo no se aconseja (ver seccio´n 4.4), una dosis inicial de 25 mg debe considerarse en aquellos pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores del CYP3A4 (ver seccio´n 4.5).

Con el fin de minimizar la potencial aparicio´n de hipotensio´n postural en pacientes que reciban tratamiento con alfabloqueantes, los pacientes debera´n encontrarse estables bajo este tratamiento antes de iniciar la administracio´n de sildenafilo. Asimismo, se debera´ valorar el inicio del tratamiento con sildenafilo a una dosis de 25 mg (ver secciones 4.4 y 4.5).

Forma de administracio´n

Administracio´n por vi´a oral.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la seccio´n 6.1.

De acuerdo con sus conocidos efectos sobre la vi´a o´xido ni´trico/guanosina monofosfato ci´clica (GMPc) (ver seccio´n 5.1), sildenafilo ha demostrado potenciar los efectos hipotensores de los nitratos, estando contraindicada la administracio´n concomitante de sildenafilo con los dadores de o´xido ni´trico (tales como nitrito de amilo) o nitratos en cualquiera de sus formas.

La administracio´n conjunta de inhibidores de la PDE5, incluyendo sildenafilo, con estimuladores de la guanilato-ciclasa, como riociguat, esta´ contraindicado ya que puede producir hipotensio´n sintoma´tica de forma potencial (ver seccio´n 4.5).

No se deben utilizar medicamentos para el tratamiento de la disfuncio´n ere´ctil, incluyendo sildenafilo, en hombres a los que la actividad sexual este´ desaconsejada (por ejemplo, pacientes con disfunciones cardiovasculares graves tales como angina inestable o insuficiencia cardi´aca grave).

Sildenafilo esta´ contraindicado en pacientes que han perdido la visio´n en un ojo debido a neuropati´a o´ptica isque´mica anterior no arteri´tica (NOIA-NA), independientemente de si este episodio se asocio´ o no con la exposicio´n previa a un inhibidor de la PDE5 (ver seccio´n 4.4).

La seguridad de sildenafilo no ha sido estudiada en los siguientes subgrupos de pacientes y, por lo tanto, su uso esta´ contraindicado en estos pacientes: insuficiencia hepa´tica grave, hipotensio´n (tensio´n arterial <90/50 mmHg), historia reciente de accidente isque´mico cerebral o infarto de miocardio y trastornos hereditarios degenerativos de la retina conocidos tales como retinitis pigmentosa (una minori´a de estos pacientes tienen trastornos gene´ticos de las fosfodiesterasas de la retina).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Es recomendable realizar una historia cli´nica y exploracio´n fi´sica del paciente, para diagnosticar la disfuncio´n ere´ctil y determinar las causas potenciales subyacentes, antes de considerar el tratamiento farmacolo´gico.

Factores de riesgo cardiovascular

Antes de iniciar cualquier tratamiento de la disfuncio´n ere´ctil, el me´dico deberi´a considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, ya que existe algu´n riesgo cardi´aco asociado con la actividad sexual. Sildenafilo tiene propiedades vasodilatadoras, resultando en una disminucio´n leve y transitoria de la tensio´n arterial (ver seccio´n 5.1). Antes de prescribir sildenafilo, el me´dico debera´ considerar cuidadosamente si sus pacientes con ciertas patologi´as subyacentes podri´an verse afectados de forma adversa por tales efectos vasodilatadores, especialmente combinados con la actividad sexual. Los pacientes con una mayor susceptibilidad a vasodilatadores incluyen aquellos con obstruccio´n del flujo ventricular izquierdo (por ejemplo: estenosis ao´rtica, miocardiopati´a hipertro´fica obstructiva) o aquellos con el infrecuente si´ndrome de atrofia siste´mica mu´ltiple que se caracteriza por una insuficiencia grave del control auto´nomo de la presio´n sangui´nea.

Sildenafilo potencia el efecto hipotensor de los nitratos (ver seccio´n 4.3).

Durante la comercializacio´n de Sildenafilo, se han notificado acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte cardi´aca su´bita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isque´mico transitorio, hipertensio´n e hipotensio´n, en asociacio´n temporal con el uso de Sildenafilo. La mayori´a de estos pacientes, aunque no todos, presentaban factores de riesgo cardiovasculares anteriores. Se ha notificado que muchos acontecimientos tuvieron lugar durante o poco tiempo despue´s de la relacio´n sexual y unos pocos sucedieron poco despue´s del uso de Sildenafilo sin actividad sexual. No es posible determinar si estos acontecimientos esta´n directamente relacionados con estos factores o con otros factores.

Priapismo

Los medicamentos para el tratamiento de la disfuncio´n ere´ctil, incluyendo sildenafilo, se deben utilizar con precaucio´n en pacientes con deformaciones anato´micas del pene (tales como angulacio´n, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie), o en pacientes con afecciones que puedan predisponer a priapismo (tales como anemia de ce´lulas falciformes, mieloma mu´ltiple o leucemia).

En la experiencia postcomerciali­zacio´n se han notificado erecciones prolongadas y priapismo con sildenafilo. En caso de una ereccio´n que se prolongue ma´s de 4 horas, el paciente debe buscar atencio´n me´dica inmediatamente. Si el priapismo no se trata de inmediato, podri´an producirse dan~o tisular del pene y pe´rdida permanente de la potencia.

Uso concomitante con otros inhibidores de la PDE5 u otros tratamientos para la disfuncio´n ere´ctil

No se han estudiado la seguridad y eficacia de la asociacio´n de sildenafilo con otros inhibidores de la PDE5, otros tratamientos de la hipertensio´n arterial pulmonar (HAP) que contienen sildenafilo (REVATIO), u otros tratamientos para la disfuncio´n ere´ctil. Por lo tanto, no se recomienda el uso de tales asociaciones.

Efectos sobre la visio´n

De forma esponta´nea, se han notificado casos de defectos visuales en asociacio´n con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5 (ver seccio´n 4.8). De forma esponta´nea y en un estudio observacional, se han notificado casos de neuropati´a o´ptica isque´mica anterior no arteri´tica, una enfermedad rara, en asociacio´n con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la PDE5 (ver seccio´n 4.8). Debe advertirse a los pacientes que en el caso de cualquier defecto visual repentino, dejen de tomar Sildenafilo Almus y consulten inmediatamente con un me´dico (ver seccio´n 4.3).

Uso concomitante con ritonavir

No se recomienda la administracio´n simulta´nea de sildenafilo con ritonavir (ver seccio´n 4.5).

Uso concomitante con alfabloqueantes

Se recomienda tener precaucio´n cuando se administre sildenafilo a pacientes en tratamiento con un alfabloqueante, ya que la administracio´n simulta´nea de ambos fa´rmacos puede producir hipotensio´n sintoma´tica en un pequen~o nu´mero de pacientes ma´s susceptibles de padecerla (ver seccio´n 4.5). E´sta es ma´s probable que ocurra en las 4 horas posteriores a la toma de sildenafilo. Con el fin de minimizar la potencial aparicio´n de hipotensio´n postural, los pacientes que reciban tratamiento con alfabloqueantes debera´n encontrarse hemodina´micamente estables bajo el tratamiento con alfabloqueantes antes de iniciar la administracio´n de sildenafilo. Por otro lado, se debera´ valorar iniciar el tratamiento con sildenafilo a una dosis de 25 mg (ver seccio´n 4.2). Asimismo, los me´dicos deben informar a sus pacientes de que´ medidas adoptar en caso de experimentar si´ntomas de hipotensio´n postural.

Efectos sobre las hemorragias

Estudios con plaquetas humanas indican que sildenafilo potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato so´dico in vitro. No existen datos de seguridad sobre la administracio´n de sildenafilo a pacientes con trastornos hemorra´gicos o con u´lcera pe´ptica activa. Por lo tanto, sildenafilo se debe administrar a estos pacientes so´lo tras la evaluacio´n del beneficio-riesgo.

Uso en mujeres

El uso de Sildenafilo Almus no esta´ indicado en mujeres.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de otros medicamentos sobre sildenafilo

Estudios in vitro

El metabolismo de sildenafilo esta´ mediado predominantemente por el citocromo P450 (CYP) isoformas 3A4 (principalmente) y 2C9 (en menor medida). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden reducir el aclaramiento de sildenafilo y los inductores de estas isoenzimas pueden incrementar el aclaramiento de sildenafilo.

Estudios in vivo

El ana´lisis de los datos farmacocine´ticos de los ensayos cli´nicos, mostro´ que se produjo una reduccio´n del aclaramiento de sildenafilo cuando se administro´ concomitantemente con inhibidores del CYP3A4 (tales como ketoconazol, eritromicina, cimetidina). Aunque no se observo´ aumento de la incidencia de acontecimientos adversos en estos pacientes, cuando sildenafilo se administra concomitantemente con los inhibidores del CYP3A4, se deberi´a considerar una dosis inicial de 25 mg.

La administracio´n conjunta de ritonavir, inhibidor de la proteasa del VIH, el cual presenta una potente accio´n inhibitoria sobre el citocromo P450, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al di´a) junto con sildenafilo (dosis u´nica de 100 mg) produjo un aumento del 300% (4 veces superior) en la Cmax de sildenafilo y del 1.000% (11 veces superior) en la AUC plasma´tica de sildenafilo. A las 24 horas, los niveles plasma´ticos de sildenafilo eran todavi´a aproximadamente 200 ng/ml, en comparacio´n con los aproximadamente 5 ng/ml cuando se administra so´lo sildenafilo. Este hecho esta´ en concordancia con los efectos evidentes de ritonavir sobre un gran nu´mero de sustratos del citocromo P450. Sildenafilo no presento´ ningu´n efecto sobre la farmacocine´tica de ritonavir. En base a estos resultados farmacocine´ticos, no se aconseja la administracio´n concomitante del sildenafilo con ritonavir (ver seccio´n 4.4) y en ninguna circunstancia la dosis ma´xima de sildenafilo debe exceder de 25 mg en 48 horas.

La administracio´n conjunta de saquinavir, inhibidor de la proteasa del VIH, que tambie´n presenta una accio´n inhibitoria sobre el citocromo CYP3A4, en el estado de equilibrio (1.200 mg tres veces al di´a), con sildenafilo (dosis u´nica de 100 mg) produjo un aumento del 140% en la Cmax de sildenafilo y del 210% en la AUC de sildenafilo. Sildenafilo no presento´ ningu´n efecto sobre la farmacocine´tica de saquinavir (ver seccio´n 4.2). Cabri´a esperar efectos ma´s intensos con inhibidores ma´s potentes del citocromo CYP 3A4, tales como ketoconazol e itraconazol.

Cuando se administro´ una dosis u´nica de 100 mg de sildenafilo con eritromicina, un inhibidor moderado del CYP3A4, hubo un incremento del 182% en la exposicio´n siste´mica de sildenafilo (AUC) cuando se alcanzo´ una concentracio´n estable de eritromicina en plasma (500 mg, dos veces al di´a, durante 5 di´as). En voluntarios varones sanos, no se observo´ ninguna evidencia de un efecto con azitromicina (500 mg diarios durante 3 di´as) sobre el AUC, la Cmax, el tmax, la constante de velocidad de eliminacio´n o la consiguiente semivida de sildenafilo o de su metabolito principal en sangre. Cimetidina (800 mg), un inhibidor del citocromo P450 e inhibidor no especi´fico del CYP3A4, produjo un aumento del 56% de la concentracio´n plasma´tica de sildenafilo cuando se administro´ simulta´neamente con sildenafilo (50 mg) a voluntarios sanos.

El zumo de pomelo es un inhibidor de´bil del metabolismo del citocromo CYP3A4 localizado en la pared intestinal que puede provocar pequen~os incrementos de los niveles plasma´ticos de sildenafilo.

Dosis u´nicas de antia´cido (hidro´xido magne´sico/hi­dro´xido de aluminio) no afectaron la biodisponibilidad de sildenafilo.

Aunque no se han realizado estudios de interaccio´n especi´fica con todos los fa´rmacos posibles, el ana´lisis de los datos farmacocine´ticos no mostro´ efecto alguno sobre la farmacocine´tica de sildenafilo cuando se administro´ concomitantemente con inhibidores del CYP2C9 (tales como tolbutamida, warfarina, fenitoi´na), inhibidores del CYP2D6 (tales como inhibidores selectivos de la recaptacio´n de serotonina, antidepresivos trici´clicos), tiazidas y diure´ticos relacionados (diure´ticos de asa y ahorradores de potasio), inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, antagonistas del calcio, antagonistas beta-adrene´rgicos o inductores del metabolismo del CYP450 (tales como rifampicina, barbitu´ricos). En un estudio con voluntarios varones sanos, la administracio´n concomitante del antagonista de los receptores de endotelina, bosentan, (un inductor del CYP3A4 [moderado], del CYP2C9 y posiblemente del CYP2C19) en estado de equilibrio (125 mg dos veces al di´a) con sildenafilo en estado de equilibrio (80 mg tres veces al di´a) resulto´ en una disminucio´n de 62,6% y 55,4% del AUC y C max de sildenafilo, respectivamente. Por lo tanto, se espera que la administracio´n concomitante de inductores potentes de CYP3A4, como rifampina, causen mayores disminuciones de la concentracio´n plasma´tica de sildenafilo.

Nicorandil es un hi´brido entre un activador de los canales de potasio y un nitrato. Debido a su componente nitrato, tiene el potencial de provocar una interaccio´n grave con sildenafilo.

Efectos de sildenafilo sobre otros medicamentos

Estudios in vitro

Sildenafilo es un inhibidor de´bil del citocromo P450 isoformas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4 (IC50 > 150 μ M). Dado que las concentraciones plasma´ticas ma´ximas de sildenafilo, tras las dosis recomendadas, son de aproximadamente 1 μM, no es probable que Sildenafilo altere el aclaramiento de los substratos de estas isoenzimas.

No se dispone de datos de interaccio´n de sildenafilo e inhibidores no especi´ficos de la fosfodiesterasa, tales como teofilina o dipiridamol.

Estudios in vivo

De acuerdo con sus efectos conocidos sobre la vi´a o´xido ni´trico/GMPc (ver seccio´n 5.1), sildenafilo demostro´ potenciar los efectos hipotensores de los nitratos. Por lo tanto, su administracio´n concomitante con los dadores del o´xido ni´trico o nitratos esta´ contraindicada (ver seccio´n 4.3).

Riociguat: Estudios precli´nicos mostraron un efecto aditivo de la disminucio´n de la presio´n arterial siste´mica cuando se combinaron inhibidores de la PDE5 con riociguat. Riociguat ha mostrado en ensayos cli´nicos que aumenta los efectos hipotensores de los inhibidores de la PDE5. En la poblacio´n estudiada no hubo indicios de un efecto cli´nico favorable de dicha combinacio´n. El uso concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE5, incluyendo sildenafilo, esta´ contraindicado (ver seccio´n 4.3).

La administracio´n concomitante de sildenafilo a pacientes en tratamiento con alfabloqueantes puede producir hipotensio´n sintoma´tica en un pequen~o nu´mero de pacientes que puede ser ma´s susceptible de padecerla. E´sta es ma´s probable que ocurra en las 4 horas posteriores a la toma de sildenafilo (ver secciones 4.2 y 4.4). En tres estudios especi´ficos de interaccio´n farmacolo´gica, se administraron simulta´neamente el alfabloqueante doxazosina (4 mg y 8 mg) y sildenafilo (25 mg, 50 mg o 100 mg) a pacientes con hiperplasia benigna de pro´stata (HBP) y que se encontraban ya estables en el tratamiento con doxazosina. En estas poblaciones objeto de estudio, se observaron unas reducciones medias adicionales de la presio´n arterial en decu´bito supino de 7/7 mmHg, de 9/5 mmHg y de 8/4 mmHg, y unas reducciones medias adicionales de la presio´n arterial en bipedestacio´n de 6/6 mmHg, de 11/4 mmHg y de 4/5 mmHg, respectivamente. Cuando sildenafilo y doxazosina fueron administrados simulta´neamente a pacientes estables en el tratamiento con doxazosina, los casos notificados de pacientes que experimentaron hipotensio´n postural sintoma´tica fueron poco frecuentes. Estos casos incluyeron mareos o sensacio´n de vahi´do, pero no si´ncope.

No se han observado interacciones significativas cuando se administro´ sildenafilo (50 mg) concomitantemente con tolbutamida (250 mg) o warfarina (40 mg), metaboliza´ndose ambos por el CYP2C9.

Sildenafilo (50 mg) no potencio´ el aumento del tiempo de hemorragia causado por el a´cido acetilsalici´lico (150 mg).

Sildenafilo (50 mg) no potencio´ los efectos hipotensores del alcohol en voluntarios sanos con niveles ma´ximos medios de alcohol en sangre de 80 mg/dl.

El ana´lisis de todos los datos obtenidos de los siguientes tipos de fa´rmacos antihipertensivos: diure´ticos, beta bloqueantes, inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II, fa´rmacos antihipertensivos (vasodilatadores y de accio´n central), bloqueantes de las neuronas adrene´rgicas, calcio antagonistas y bloqueantes alfa-adrene´rgicos, mostro´ que no existen diferencias en el perfil de efectos secundarios en pacientes a los que se administro´ sildenafilo, en comparacio´n con el tratamiento con placebo. En un estudio de interaccio´n especi´fico, cuando sildenafilo (100 mg) se administro´ concomitantemente con amlodipino a pacientes hipertensos, la reduccio´n adicional en la tensio´n arterial sisto´lica en posicio´n supina fue de 8 mmHg. La reduccio´n adicional correspondiente de la tensio´n arterial diasto´lica en posicio´n supina fue de 7 mmHg.

Estas reducciones adicionales en la tensio´n arterial fueron de una magnitud similar a aquellas observadas cuando se administro´ sildenafilo como u´nico fa´rmaco a voluntarios sanos (ver seccio´n 5.1).

Sildenafilo (100 mg) no afecto´ a la farmacocine´tica del estado de equilibrio de los inhibidores de la proteasa del VIH, saquinavir y ritonavir, los cuales son sustratos del citocromo CYP3A4.

En voluntarios varones sanos, la administracio´n de sildenafilo en estado de equilibrio (80 mg tres veces al di´a) resulto´ en un incremento de 49,8% del AUC de bosentan y un incremento de 42% de la Cmax de bosentan (125 mg dos veces al di´a).

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

El uso de Sildenafilo Almus no esta´ indicado en mujeres.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia.

Tras la administracio´n oral de sildenafilo no se observaron efectos adversos relevantes en los estudios de reproduccio´n realizados en ratas y conejos.

No hubo efectos sobre la movilidad ni la morfologi´a de los espermatozoides de voluntarios sanos tras administrarles una sola dosis de 100 mg de sildenafilo por vi´a oral (ver seccio´n 5.1).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Sildenafilo sobre la capacidad para conducir y utilizar ma´quinas es pequen~a.

En los estudios cli´nicos con sildenafilo se notificaron mareos, y trastornos visuales, por lo tanto, los pacientes deben saber co´mo reaccionan a Sildenafilo, antes de conducir vehi´culos o utilizar ma´quinas.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad de Sildenafilo se basa en 9.570 pacientes de 74 ensayos cli´nicos doble ciego, controlados con placebo. Las reacciones adversas ma´s frecuentemente notificadas en los ensayos cli´nicos entre los pacientes tratados con sildenafilo fueron dolor de cabeza, rubefaccio´n, dispepsia, congestio´n nasal, mareo, na´useas, acaloramiento, deterioro visual, cianopsia y visio´n borrosa.

Las reacciones adversas notificadas durante la experiencia postcomerciali­zacio´n se han recogido cubriendo un peri´odo estimado superior a 10 an~os. Dado que no todas las reacciones adversas se han notificado al titular de la autorizacio´n de comercializacio´n e incluido en la base de datos de seguridad, las frecuencias de estas reacciones adversas no pueden determinarse de modo fiable.

Tabla de reacciones adversas

En la tabla de abajo aparecen todas las reacciones adversas cli´nicamente importantes, que ocurrieron en los ensayos cli´nicos con una incidencia superior al placebo, listadas segu´n la clasificacio´n por o´rganos y sistemas (muy frecuentes ??1/10), frecuentes (??1/100 a ??1/10), poco frecuentes (??1/1.000 a ??1/100), raras (??1/10.000 a ??1/1.000), muy raras (??1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas cli´nicamente importantes notificadas con una incidencia superior a placebo en ensayos cli´nicos controlados y reacciones adversas cli´nicamente importantes notificadas a partir de la experiencia postcomerciali­zacio´n.

*Notificado u´nicamente durante la experiencia postcomerciali­zacio´n.Distor­sio´n visual de los colores: cloropsia, cromatopsia, cianopsia, eritropsia y xantopsia. ***Trastornos del lagrimeo: ojo seco, trastorno lagrimal, lagrimeo aumentado.

Notificacio´n de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorizacio´n. Ello permite una supervisio´n continuada de la relacio´n beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a trave´s del del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es

4.9. Sobredosis

En estudios realizados en voluntarios sanos con dosis u´nicas de hasta 800 mg, las reacciones adversas fueron similares a las observadas con dosis ma´s bajas, pero la incidencia y gravedad aumento´. Dosis de 200 mg no incrementaron la eficacia pero si´ la incidencia de reacciones adversas (cefalea, enrojecimiento, mareos, dispepsia, congestio´n nasal y trastornos visuales).

En caso de sobredosis, se deben tomar medidas normales de apoyo. Dado que sildenafilo se une intensamente a protei´nas plasma´ticas y no se elimina por orina, no se espera que la dia´lisis renal acelere el aclaramiento del fa´rmaco.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterape´u­tico: Urolo´gicos, fa´rmacos utilizados en disfuncio´n ere´ctil. Co´digo ATC G04B E03.

Mecanismo de accio´n

Sildenafilo es una terapia de administracio´n oral para el tratamiento de la disfuncio´n ere´ctil. En condiciones normales, es decir, con estimulacio´n sexual, restaura la funcio´n ere´ctil deteriorada mediante el aumento del flujo sangui´neo al pene.

El mecanismo fisiolo´gico responsable de la ereccio´n del pene implica la liberacio´n de o´xido ni´trico (ON) en los cuerpos cavernosos durante la estimulacio´n sexual. El o´xido ni´trico activa la enzima guanilatociclasa, lo que da lugar a un aumento de los niveles de guanosina monofosfato ci´clica (GMPc), que produce una relajacio´n del mu´sculo liso en los cuerpos cavernosos del pene, permitiendo la afluencia de sangre.

Sildenafilo es un inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) especi´fica GMPc de los cuerpos cavernosos, donde la PDE5 es la responsable de la degradacio´n del GMPc. Sildenafilo actu´a a nivel perife´rico sobre la ereccio´n. Sildenafilo no tiene un efecto relajante directo sobre los cuerpos cavernosos humanos aislados, pero aumenta potentemente el efecto relajante del ON en este tejido. Cuando se encuentra activada la vi´a ON/GMPc, como ocurre durante la estimulacio´n sexual, la inhibicio´n de la PDE5 por sildenafilo ocasiona un aumento de los niveles de GMPc en los cuerpos cavernosos. Por lo tanto es necesario estimulacio´n sexual para que sildenafilo produzca sus efectos farmacolo´gicos beneficiosos previstos.

Efectos farmacodina´micos

Los estudios in vitro han mostrado que sildenafilo es selectivo de la PDE5, implicada en el proceso de ereccio´n. Su efecto es ma´s potente sobre la PDE5 que sobre otras fosfodiesterasas conocidas. Tiene una selectividad 10 veces mayor que por la PDE6, que participa en el mecanismo de fototransduccio´n en la retina. A las dosis ma´ximas recomendadas, tiene una selectividad 80 veces superior por la PDE1 y 700 veces superior por la PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 y 11. Particular­mente, sildenafilo es 4.000 veces ma´s selectivo por la PDE5 que por la PDE3, la isoforma fosfodiesterasa especi´fica AMPc relacionada con el control de la contractilidad cardi´aca.

Eficacia cli´nica y seguridad

Dos estudios cli´nicos fueron especi´ficamente disen~ados para evaluar la ventana durante la cual sildenafilo podri´a producir una ereccio´n en respuesta a la estimulacio´n sexual. En un estudio utilizando plestismografi´a peneana (RigiScan) con pacientes en ayunas, la mediana de tiempo de inicio de una ereccio´n con rigidez superior al 60% (suficiente para el acto sexual) fue de 25 minutos (rango de 12–37 minutos) tras la administracio´n de sildenafilo. En otro estudio utilizando tambie´n RigiScan, sildenafilo, a las 4–5 horas de ser administrado, au´n fue capaz de producir una ereccio´n en respuesta a la estimulacio´n.

Sildenafilo causa una disminucio´n leve y transitoria en la tensio´n arterial que, en la mayori´a de los casos, no se traduce en efectos cli´nicos. La disminucio´n ma´xima media de la tensio´n arterial sisto´lica, en posicio´n supina, tras una dosis oral de 100 mg de sildenafilo, fue de 8,4 mmHg y de 5,5 mmHg en la tensio´n arterial diasto´lica. Estas disminuciones en la tensio´n arterial concuerdan con los efectos vasodilatadores de sildenafilo, probablemente debido al aumento en los niveles de GMPc en la musculatura lisa vascular. Dosis u´nicas orales de sildenafilo de hasta 100 mg en voluntarios sanos no produjeron efectos cli´nicamente relevantes sobre el ECG.

En un estudio sobre los efectos hemodina´micos de una dosis u´nica de 100 mg de sildenafilo administrada por vi´a oral en 14 pacientes con enfermedad coronaria obstructiva grave (estenosis ?70% de al menos una arteria coronaria), la presio´n arterial sisto´lica y diasto´lica media en reposo disminuyeron alrededor del 7% y 6%, respectivamente, en comparacio´n a los datos basales. La presio´n arterial sisto´lica pulmonar media disminuyo´ un 9%. Sildenafilo no presento´ efectos sobre el rendimiento cardi´aco, y no afecto´ al flujo sangui´neo en arterias coronarias estenosadas.

En un estudio de prueba de esfuerzo, doble ciego, controlado con placebo, se evaluo´ a 144 pacientes con disfuncio´n ere´ctil y angina estable cro´nica que estaban tomando medicamentos antianginosos regularmente (excepto nitratos). Los resultados demostraron que no hubo diferencias cli´nicamente relevantes en el tiempo necesario para desencadenar la aparicio´n de una angina con el uso de sildenafilo en comparacio´n con placebo.

En algunos pacientes, se han detectado diferencias leves y transitorias en la discriminacio´n del color (azul/verde), cuando se utilizo´ la prueba de tincio´n Farnsworth-Munsell 100, una hora despue´s de administrar una dosis de 100 mg, sin que se produjeran efectos evidentes a las dos horas de la administracio´n. El mecanismo postulado para este cambio en la discriminacio´n de color se relaciona con la inhibicio´n de la PDE6, que participa en la cascada de fototransduccio´n de la retina.Sildenafilo no tiene efectos sobre la agudeza visual o sensibilidad al contraste. En un estudio controlado con placebo de pequen~o taman~o en pacientes con degeneracio´n macular temprana documentada (n=9), se demostro´ que sildenafilo (dosis u´nica, 100 mg) no produjo cambios significativos en las pruebas visuales realizadas (agudeza visual, test de Amsler, discriminacio´n de los colores de un sema´foro simulado, peri´metro de Humphrey y fotoestre´s).

No hubo ningu´n efecto sobre la motilidad o la morfologi´a de esperma tras la administracio´n oral de dosis u´nicas de 100 mg de sildenafilo en voluntarios sanos (ver seccio´n 4.6).

Informacio´n adicional sobre ensayos cli´nicos:

En los ensayos cli´nicos sildenafilo se administro´ a ma´s de 8.000 pacientes en edades comprendidas entre los 19 y 87 an~os. Los siguientes grupos de pacientes estuvieron representados: pacientes de edad avanzada (19,9%), pacientes con hipertensio´n (30,9%), diabetes mellitus (20,3%), enfermedades cardi´acas isque´micas (5,8%), hiperlipidemia (19,8%), lesio´n medular (0,6%), depresio´n (5,2%), reseccio´n transuretral de la pro´stata (3,7%), prostatectomi´a radical (3,3%). Los siguientes grupos, no estuvieron bien representados o se excluyeron de los ensayos cli´nicos: pacientes con cirugi´a de pelvis, pacientes que han sido sometidos a radioterapia, pacientes con disfuncio´n renal o hepa´tica grave y pacientes con ciertos trastornos cardiovasculares (ver seccio´n 4.3).

En los estudios de dosis fijas, la proporcio´n de pacientes que reconocio´ que el tratamiento mejoro´ sus erecciones fue del 62% (25 mg), 74% (50 mg) y 82% (100 mg) en comparacio´n a un 25% con placebo. En ensayos cli´nicos controlados, la proporcio´n de abandonos atribuibles a sildenafilo fue baja y similar a placebo.

Considerando todos los estudios cli´nicos, la proporcio´n de pacientes que informaron de mejori´a con sildenafilo fue la siguiente: disfuncio´n ere´ctil psico´gena (84%), disfuncio´n ere´ctil mixta (77%), disfuncio´n ere´ctil orga´nica (68%), pacientes de edad avanzada (67%), diabetes mellitus (59%), enfermedad cardi´aca isque´mica (69%), hipertensio´n (68%), reseccio´n transuretral de la pro´stata (RTUP) (61%), prostatectomi´a radical (43%), lesio´n medular (83%), depresio´n (75%). La seguridad y eficacia de sildenafilo se mantuvo en los estudios a largo plazo.

Poblacio´n pedia´trica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligacio´n de presentar los resultados de los ensayos realizados con Sildenafilo en los diferentes grupos de la poblacio´n pedia´trica para el tratamiento de la disfuncio´n ere´ctil (ver seccio´n 4.2 para consultar la informacio´n sobre el uso en oblacio´n pedia´trica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorcio´n

Sildenafilo se absorbe ra´pidamente. Tras la administracio´n oral, en estado de ayuno, se observan concentraciones plasma´ticas ma´ximas entre 30 y 120 minutos (media de 60 minutos) post-dosis. La biodisponibilidad oral absoluta media es del 41% (rango del 25 al 63%). Tras la administracio´n oral de sildenafilo el AUC y Cmax aumentaron en proporcio´n a la dosis en el rango de dosis recomendado (25– 100 mg).

Cuando los comprimidos recubiertos con peli´cula se toman con alimentos, la velocidad de absorcio´n del sildenafilo disminuye, con un retraso medio en la tmax de 60 minutos y una reduccio´n media en la Cmax del 29%.

Distribución

El volumen medio de distribucio´n (Vd) en estado de equilibrio para sildenafilo es de 105 l, indicando una distribucio´n tisular del fa´rmaco. Tras la administracio´n de una dosis u´nica de 100 mg, la concentracio´n plasma´tica ma´xima total media de sildenafilo es aproximadamente 440 ng/ml (CV 40%). Dado que sildenafilo (y su metabolito principal circulante N-desmetilo) se encuentra unido a protei´nas plasma´ticas en un 96%,, esto da como resultado una concentracio´n plasma´tica libre media de sildenafilo de 18 ng/ml (38 nM). La unio´n a protei´nas es independiente de las concentraciones totales de ambos compuestos.

En el eyaculado de voluntarios sanos que recibi´an sildenafilo (100 mg como dosis u´nica), se detecto´ menos del 0,0002% (promedio 188 ng) de la dosis administrada, 90 minutos despue´s de la dosificacio´n.

Biotransformación

Sildenafilo se metaboliza predominantemente por las isoenzimas microsomales hepa´ticas CYP3A4 (principalmente) y CYP2C9 (en menor medida). El metabolito principal circulante resulta de la N- desmetilacio´n de sildenafilo. Este metabolito tiene un perfil de selectividad por las fosfodiesterasas similar a sildenafilo y la potencia in vitro por PDE5 es de aproximadamente el 50% de la del principio activo original. Las concentraciones plasma´ticas de este metabolito son aproximadamente el 40% de las observadas para sildenafilo. El metabolito N-desmetilo continu´a metaboliza´ndose, con una vida media terminal de aproximadamente 4 horas.

Eliminación

El aclaramiento total de sildenafilo es de 41 l/hora, con una fase terminal resultante en una vida media de 3–5 horas. Tras la administracio´n oral o intravenosa, sildenafilo se excreta en forma de metabolitos predominantemente en heces (aproximadamente el 80% de la dosis oral administrada) y en menor medida en orina (aproximadamente el 13% de la dosis oral administrada).

Farmacocine´tica en grupos especiales de pacientes

Personas de edad avanzada

Sildenafilo mostro´ un aclaramiento reducido en voluntarios sanos de edad avanzada (ma´s de 65 an~os), siendo las concentraciones plasma´ticas de sildenafilo y de su metabolito activo N-desmetilo un 90% ma´s altas que las observadas en voluntarios sanos jo´venes (18–45 an~os). La concentracio´n de sildenafilo libre en el plasma fue aproximadamente el 40% mayor, debido al efecto que el envejecimiento ejerce sobre la unio´n a las protei´nas plasma´ticas.

Insuficiencia renal

En voluntarios con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina = 30–80 ml/min), no se altero´ la farmacocine´tica de sildenafilo despue´s de recibir una u´nica dosis oral de 50 mg. El AUC y Cmax medios del metabolito N-desmetilo aumentaron hasta el 126% y hasta el 73% respectivamente, en comparacio´n a voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Sin embargo, debido a la elevada variabilidad entre personas, estas diferencias no fueron estadi´sticamente significativas. En voluntarios con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), se redujo el aclaramiento de sildenafilo, con un aumento medio del AUC y Cmax del 100% y del 88% respectivamente, en comparacio´n a los voluntarios de la misma edad sin insuficiencia renal. Adema´s, los valores de AUC y Cmax para el metabolito N-desmetilo aumentaron significativamente, 200% y 79%, respectivamente.

Insuficiencia hepa´tica

En voluntarios con cirrosis hepa´tica de leve a moderada (Child-Pugh A y B), el aclaramiento de sildenafilo se redujo, resultando en aumentos del AUC (84%) y Cmax (47%) en comparacio´n con voluntarios de la misma edad sin insuficiencia hepa´tica. La farmacocine´tica de sildenafilo en pacientes con insuficiencia hepa´tica grave no ha sido estudiada.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no cli´nicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos, segu´n los estudios convencionales de farmacologi´a de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinoge´nico ,toxicidad para la reproduccio´n y el desarrollo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina

Hidrogenofosfato de calcio, anhidro

Croscarmelosa sódica

Estearato magnésico

Recubrimiento – Opadry II, 85F20464 azul

Alcohol polivinílico

Polietilenglicol 3350

Dióxido de titanio (E171)

Talco

Carmín de índigo (E132)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

5 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos están envasados en blister de aluminio/PVdC con alveolo transparente de PVC+PVdC.

Envases blister disponibles:

Sildenafilo Almus 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: envase con 4 u 8 comprimidos.

Sildenafilo Almus 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG: envase con 4, 8, 12 o 24 compri­midos.

Sildenafilo Almus 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG: envase con 4, 8, 12 o 24 compri­midos.

Puede que solo este´n comercializados algunos taman~os de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Almus Farmacéutica, S.A.U.

Marie Curie, 54

08840 Viladecans (Barcelona), España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

25 mg: 85.662

50 mg: 85.663

100 mg: 85.661

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Diciembre 2020

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2020

La información detallada y actualizada de este medicamento está disponible en la página Web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) http://www.aemps.gob.es