Spherox 10-70 esferoides/cm2 suspensión para implantación – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Spherox 10-70 esferoides/cm² suspensión para implantación

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

2.1 Descripción general

Esferoides de condrocitos autólogos humanos unidos a una matriz para su implantación suspendidos en solución isotónica de cloruro de sodio.

2.

2 Composición cualitativa y cuantitativa

Los esferoides son agregados esféricos de condrocitos autólogos humanos expandidos ex vivo y una matriz extracelular autosintetizada.

Cada jeringa precargada o aplicador contiene un número específico de esferoides, dependiendo del tamaño de la lesión que se quiera tratar (10-70 esferoides/cm²).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Suspensión para implantación.

Esferoides de color entre blanco y amarillento de condrocitos autólogos unidos a una matriz en una solución límpida e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Reparación de lesiones sintomáticas del cartílago articular del cóndilo femoral y la rótula de la rodilla (grado III o IV de la Sociedad Internacional de Regeneración del Cartílago y Preservación de las Articulaciones [International Cartilage Repair Society, ICRS]) con un tamaño de lesión de hasta 10 cm² en adultos y adolescentes con placa de crecimiento epifisario femoral cerrada en la articulación afectada.

4.2 Posología y forma de administración

Spherox está indicado exclusivamente para uso autólogo. Debe ser administrado por un cirujano ortopédico especializado y en un centro sanitario.

Posología

Se aplican 10-70 esferoides por centímetro cuadrado de lesión.

Pacientes de edad avanzada

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Spherox en pacientes mayores de 50 años. No se dispone de datos.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Spherox en niños y adolescentes con placa de crecimiento epifisario femoral todavía abierta en la articulación afectada. No se dispone de datos.

Forma de administración

Para uso por vía intraarticular.

Spherox se administra a los pacientes mediante implantación intraarticular.

El tratamiento con Spherox es un procedimiento que consta de dos etapas.

En una primera etapa, se debe realizar una biopsia durante una intervención quirúrgica (preferiblemente una artroscopia o una miniartrotomía). Durante la artroscopia o artrotomía, se deben determinar con la mayor exactitud posible la lesión y el tamaño de la lesión del cartílago. Después de la biopsia, se cultivan las células del cartílago en el centro de fabricación hasta que formen los esferoides que componen Spherox. El proceso tarda aproximadamente entre 6 y 8 semanas.

En una segunda etapa, la implantación se debe realizar durante un procedimiento quirúrgico (preferiblemente una artroscopia o miniartrotomía). Se precisa el desbridamiento del área de la lesión. No se debe dañar la placa subcondral. Los esferoides se presentan en una jeringa precargada o un aplicador (longitud del vástago de 150 mm [co.fix 150]). Los esferoides se deben aplicar de manera uniforme sobre el lecho de la lesión y, en caso necesario, distribuirse por toda la superficie de la lesión, utilizando para ello instrumental quirúrgico. La autoadhesión de los esferoides al lecho de la lesión tarda menos de 20 minutos. Seguidamente se puede cerrar la herida quirúrgica sin necesidad de cubrir de ningún otro modo la zona tratada (p. ej., colgajo de periostio; matriz), ni de fijar los esferoides con un adhesivo de fibrina. El tratamiento de lesiones con un tamaño de hasta 10 cm² comprende tanto lesiones aisladas como lesiones adyacentes (superficie combinada).

Los pacientes tratados con Spherox deben seguir un programa de rehabilitación específico (ver sección 4.4). Este programa puede durar hasta un año, según la recomendación del médico.

Para más información sobre la preparación y el manejo de Spherox, ver sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

• Pacientes con placa de crecimiento epifisario femoral que no esté totalmente cerrada en la articulación afectada.
• Artrosis primaria (generalizada).
• Artrosis avanzada de la articulación afectada (con un grado > II según Kellgren y Lawrence).
• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) o los VIH I y II.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trazabilidad

Se deben aplicar los requisitos de trazabilidad de los medicamentos para terapia celular avanzada. Con objeto de mejorar la trazabilidad de Spherox, se deben conservar el número de lote del producto y el nombre del paciente tratado durante un periodo de 30 años después de la fecha de caducidad del producto.

Uso autólogo

Spherox está indicado exclusivamente para uso medicinal autólogo y en ningún caso debe ser administrado a otro paciente distinto del donante. Spherox no se debe administrar si la información indicada en las etiquetas y en los documentos de envío del producto no coincide con la identidad del paciente. También se debe comprobar antes de la administración el número de pedido (número de lote) indicado en el acondicionamiento primario.

Aspectos generales

No se debe aplicar Spherox si el envase primario o secundario está dañado y, en consecuencia, ha perdido la esterilidad.

No se recomienda la aplicación de Spherox a pacientes con lesiones condrales en otros lugares distintos de la articulación de la rodilla. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Spherox en pacientes con lesiones condrales en otros lugares distintos del cóndilo femoral y la rótula de la rodilla. No se dispone de datos.

Precauciones de empleo

El tratamiento en pacientes con inflamaciones locales o agudas o con infección ósea o articular reciente se debe aplazar temporalmente, hasta que se confirme su recuperación de la infección.

En los estudios pivotales de Spherox, se excluyó a los pacientes que presentaban signos de enfermedades inflamatorias crónicas.

Los problemas articulares concomitantes, como artrosis incipiente, lesiones óseas subcondrales, inestabilidad de la articulación, lesiones de los ligamentos de la rodilla o del menisco, distribución anormal del peso en la articulación, defectos de alineación en varo o en valgo, defectos de alineación o inestabilidad de la rótula y enfermedades metabólicas, inflamatorias, inmunitarias o neoplásicas de la articulación afectada, son factores que pueden complicar el cuadro. La presencia de edema óseo no tratado asociado a la lesión condral que se quiere tratar puede afectar negativamente al éxito del procedimiento. En la medida de lo posible, los problemas articulares concomitantes se deben corregir antes o, como muy tarde, en el momento de la implantación de Spherox.

A la hora de decidir el tratamiento de lesiones enfrentadas («lesiones en espejo» con un tamaño mayor que el grado II de la ICRS), se deben tener en cuenta el grado de solapamiento y la localización de las lesiones en la articulación.

Se puede producir hemartrosis postoperatoria, principalmente en pacientes con predisposición a las hemorragias o con un mal control de la hemorragia durante el procedimiento quirúrgico. Se deben comprobar las funciones hemostáticas del paciente antes de la intervención quirúrgica. Se debe administrar profilaxis trombótica de acuerdo con las normas del centro.

No se recomienda la aplicación de Spherox en pacientes obesos.

Rehabilitación

Tras la implantación, el paciente debe seguir un programa de rehabilitación adecuado. La actividad física se debe reanudar siguiendo las recomendaciones del médico. Una actividad demasiado temprana y enérgica puede comprometer el prendimiento del injerto y la permanencia del beneficio clínico de Spherox.

Se requiere que el paciente siga un programa de rehabilitación adecuado tras la implantación (especialmente en los pacientes con trastornos mentales o adicciones).

Casos en los que no se puede utilizar Spherox

Si la fabricación de esferoides ha fracasado o si no se cumplen los criterios para la liberación del medicamento, por ejemplo, debido a una biopsia de calidad deficiente, no se podrá suministrar el medicamento. El médico será informado inmediatamente.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones.

La aplicación local de antibióticos o desinfectantes puede producir toxicidad en el cartílago articular y no se recomienda que Spherox entre en contacto directo con esas sustancias.

En los estudios pivotales de Spherox se excluyó a los pacientes que recibían tratamiento médico con corticosteroides.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No se dispone de datos clínicos sobre la exposición durante el embarazo a condrocitos autólogos o a esferoides de controcitos autólogos.

Spherox se utiliza para reparar lesiones del cartílago de la rodilla y se implanta durante un procedimiento quirúrgico, por lo que no se recomienda su uso en mujeres embarazadas.

Lactancia

Dado que Spherox se utiliza para reparar lesiones del cartílago de la rodilla y que, por consiguiente, se implanta durante una intervención quirúrgica, no se recomienda su uso en mujeres en periodo de lactancia.

Fertilidad

No hay datos relativos a los posibles efectos de Spherox sobre la fertilidad.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El procedimiento quirúrgico (es decir, la biopsia o la implantación de Spherox) tendrá una influencia importante sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. La capacidad para conducir y utilizar máquinas también se podría ver limitada durante el período de rehabilitación debido a la reducción en la movilidad. En consecuencia, los pacientes deben consultar al médico que les esté tratando y seguir sus indicaciones rigurosamente.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Se dispone de información sobre las reacciones adversas ocurridas en ensayos clínicos y en un estudio observacional en adolescentes así como en la experiencia poscomercialización. Durante el tratamiento con Spherox, se pueden producir reacciones adversas relacionadas con la intervención quirúrgica (implantación) o con el propio Spherox.

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas relacionadas con Spherox se presentan en la Tabla 1 según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1: Reacciones adversas relacionadas con Spherox

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Deslaminación del injerto

La deslaminación del injerto describe el desprendimiento parcial o completo del tejido formado del hueso subcondral o del cartílago circundante. La deslaminación completa del injerto es una complicación grave que puede ir acompañada de dolor. Los factores de riesgo son, en concreto, la presencia de enfermedades concomitantes que no reciben tratamiento, como la inestabilidad articular o el incumplimiento del protocolo de rehabilitación.

Hipertrofia

Durante el tratamiento con Spherox se puede producir hipertrofia sintomática en el lugar del implante y ocasionar dolor.

Reacciones adversas relacionadas con el procedimiento quirúrgico:

Las siguientes reacciones adversas, que se consideran relacionadas con la intervención quirúrgica, se han notificado durante el transcurso de los ensayos clínicos y/o a partir de fuentes espontáneas:

• Infecciones e infestaciones del SOC: neumonía (frecuencia no conocida)
• Trastornos vasculares del SOC: linfedema (poco frecuente), tromboflebitis (rara), trombosis venosa profunda (poco frecuente), hematoma (rara)
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos del SOC: embolia pulmonar (poco frecuente)
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo del SOC: dolor en la cicatriz (poco frecuente)
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo del SOC: derrame articular (frecuente), artralgia (frecuente), inflamación articular (frecuente), tendinitis (poco frecuente), debilidad muscular (poco frecuente), síndrome de dolor patelofemoral (poco frecuente), osteonecrosis (rara), sinovitis (poco frecuente), cuerpo suelto en la articulación (poco frecuente)
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración del SOC: dolor (frecuente), alteración de la marcha (poco frecuente), malestar (muy rara)

• Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos del SOC:

  esguince de ligamento (poco frecuente), complicación relacionada con la sutura (rara), dehiscencia de la herida (rara)

Las reacciones adversas relacionadas con el producto y con la intervención quirúrgica registradas no fueron graves en la mayoría de los casos.

Población pediátrica

En general, las reacciones adversas en pacientes pediátricos fueron similares en cuanto a frecuencia y tipo a las observadas en pacientes adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

En algunos casos en los que se excedió significativamente la dosis recomendada (hasta 170 esferoides/cm² en un ensayo iniciado por el investigador con un período de seguimiento de 12 meses), no se observaron efectos adversos.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos para desórdenes del sistema musculoesquelético, Código ATC: M09AX02

Mecanismo de acción

La implantación de condrocitos autólogos (ICA) se basa en la extracción de condrocitos de cartílago sano del propio paciente, su cultivo in vitro y su posterior implantación en la lesión condral. Spherox se cultiva e implanta en forma de esferoides tridimensionales.

Eficacia clínica

Spherox está disponible desde 2004 para uso ampliado en pacientes individuales para el tratamiento de lesiones condrales clasificadas como de grado 3 o 4 de Outerbridge o grado III o IV de la ICRS (Outerbridge 1961, ICRS Cartilage Injury Evaluation Package 2000). La mayoría de los pacientes fueron tratados de lesiones condrales en la rodilla.

Spherox se ha analizado en un ensayo clínico multicéntrico, fase II, prospectivo, aleatorizado, no controlado y abierto en el que participaron 75 pacientes con lesiones condrales focalizadas (grado III o IV de la ICRS) en la rodilla con un tamaño de lesión de 4-10 cm². Veinticinco pacientes recibieron tratamiento con 10-30 esferoides/cm² de lesión, 25 con 40-70 esferoides/cm² de lesión y 25 con 3-7 esferoides/cm² de lesión. La población por intención de tratar (IT) estuvo formada por 73 pacientes. La media de edad de los pacientes era de 34 años (intervalo de 19 a 48 años) y el índice de masa corporal (IMC) medio era de 25,2. En los tres grupos de dosis, se pudo observar una mejora significativa (α < 0,05) de la puntuación KOOS (Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score) después de 12, 24, 36, 48 y 60 meses, en comparación con la situación previa al tratamiento. En «todos los grupos de dosis», la puntuación KOOS global media aumentó en el primer año después del tratamiento de 57,0 ± 15,2 a 73,4 ± 17,3 puntos en una escala de 0 (peor puntuación) a 100 (mejor puntuación) y siguió aumentando ligeramente hasta alcanzar 74,6 ± 17,6 puntos al cabo de 18 meses, 73,8 ± 18,4 puntos al cabo de dos años, 77,0 ± 17,8 puntos al cabo de tres años, 77,1 ± 18.6 puntos al cabo de cuatro años y 76,9 ± 19,3 en el seguimiento final al cabo de cinco años. Los cambios observados dentro de cada grupo de dosis fueron de magnitud similar, y los tres análisis entre grupos (emparejados) no revelaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos. Otras puntuaciones de los pacientes, como la del Comité Internacional de Documentación sobre la Rodilla (International Knee Documentation Committee, IKDC; evaluación subjetiva de la rodilla) y la puntuación de Lysholm mostraron también, después de 12, 24, 36, 48 y 60 meses, una mejora significativa en comparación con el valor previo al tratamiento.

Los resultados de los estudios de resonancia magnética (RM) realizados conforme al sistema de puntuación MOCART (Magnetic Resonance Observation of Cartilage Repair Tissue) (0 = peor resultado; 100 = mejor resultado) indicaron una mejora en los primeros 60 meses de 59,8 en la visita 2 (3 meses después del tratamiento) a 75,0 puntos en el grupo de pacientes tratados con 3-7 esferoides/cm² de lesión, de 64,5 puntos en la visita 2 a 76,4 puntos en el grupo tratado con la dosis de 10-30 esferoides/cm² de lesión, y de 64,7 puntos en la visita 2 a 73,6 puntos en el grupo tratado con la dosis de 40-70 esferoides/cm² de lesión.

Además, se realizó un ensayo clínico multicéntrico, fase III, prospectivo, aleatorizado y controlado. El objetivo de este ensayo era comparar la eficacia y la seguridad del tratamiento de lesiones condrales (de 1 cm² a menos de 4 cm² de tamaño) en el cóndilo femoral de la articulación de la rodilla con Spherox y el tratamiento con microfracturas durante un período de 5 años. Los datos de eficacia pivotales se basaron en un análisis intermedio realizado 12 meses después del tratamiento. Se realizaron evaluaciones estadísticas adicionales 24, 36, 48 y 60 meses después del tratamiento.

Los grupos de tratamiento estuvieron equilibrados en cuanto a tamaño, características demográficas y antecedentes médicos. La población del análisis estuvo formada por 102 pacientes (41 mujeres, 61 varones) con una media de edad de 37 años (intervalo de 18 a 49 años) y un índice de masa corporal (IMC) medio de 25,8. El tamaño de las lesiones varió entre 0,5 y 4 cm². Los grados de ICRS fueron en la mayoría de los pacientes de IV A, seguido de III B y III A (56, 22 y 10 pacientes, respectivamente). Ninguno de los pacientes había recibido tratamiento previo con microfracturas para su lesión menos de un año antes de la fase de selección.

La evaluación de la puntuación «KOOS global» en la población por IT demostró que los dos tratamientos consiguieron una mejora clínicamente significativa en comparación con el momento basal (día anterior a la artroscopia). En los pacientes tratados con Spherox, la puntuación KOOS global media (escala de 0-100 ± DE) aumentó de 56,6 ± 15,4 en el momento basal a 81,5 ± 17,3 24 meses después del tratamiento. En los pacientes tratados con microfracturas, la puntuación KOOS global media aumentó de 51,7 ± 16,5 a 72,6 ± 19,5 al cabo de 24 meses (p < 0,0001 para ambos grupos de tratamiento). En lo que respecta al análisis entre grupos, el tratamiento con Spherox pasó la prueba de no inferioridad en comparación con las microfracturas (Δ de 6,1 con un límite inferior del IC igual a –0,4 en la evaluación a los 24 meses).

Los resultados en puntos temporales posteriores coincidieron con estos hallazgos. En el seguimiento realizado a los 60 meses, la puntuación KOOS global fue de 84,5 ± 16,1 después del tratamiento con Spherox en comparación con 75,4 ± 19,6 después del tratamiento con microfracturas. Las puntuaciones MOCART totales 3, 12, 18, 24 y hasta 60 meses después del tratamiento no difirieron de forma significativa entre los dos grupos de tratamiento.

Las subpuntuaciones IKDC, así como los resultados del Cuestionario de evaluación del estado de salud actual de IKDC y la puntuación de Lysholm modificada revelaron también mejoras generales con respecto a la situación basal en los dos grupos de tratamiento, con resultados algo mejores numéricamente en el grupo de Spherox, pero sin que la diferencia fuera estadísticamente significativa.

Población pediátrica

Spherox se ha analizado en un estudio de vigilancia observacional, abierto y multicéntrico en 60 pacientes adolescentes con placas de crecimiento epifisario femoral cerradas, de entre 15 y < 18 años de edad con defectos cartilaginosos locales (grados III o IV de la ICRS) en la rodilla con un tamaño del defecto de 0,75-12,00 cm². La edad media de los pacientes era de 16,5 años (intervalo de 15 a 17 años) con un índice de masa corporal (IMC) medio de 23,9. La media (DE) del tiempo de seguimiento, definido como el intervalo entre la fecha de implantación y la fecha de la visita de seguimiento documentada por el médico, era de 48,4 (19,5) meses. La media (DE) de la puntuación KOOS total en la población pediátrica en el momento del seguimiento era de 75,5 (18,2). La media (DE) de los resultados de los estudios de RM según el sistema de puntuación MOCART (0 = peor resultado; 100 = mejor resultado) en el momento del seguimiento era de 74,9 (18,5), variando entre un mínimo de 30 y un máximo de 100.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Debido a la naturaleza y las indicaciones clínicas de Spherox, no procede realizar estudios convencionales de farmacocinética, absorción, distribución, metabolismo y eliminación.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se implantaron esferoides producidos ex vivo en ratones (implantación subcutánea de explantes de cartílago con esferoides humanos) o en cerdos enanos (minipigs) (esferoides autólogos implantados en lesiones condrales). No se observaron signos de inflamación, sinovitis, infecciones, rechazo, hipertrofia o toxicidad inmunitaria, tumorigenicidad o biodistribución.

En un estudio realizado bajo BPL (buenas prácticas de laboratorio) de la biodistribución y la tumorigenicidad en ratones NSG, se demostró la ausencia de signos de biodistribución o migración de los esferoides humanos implantados. Tampoco hubo sospechas de posible tumorigenicidad o aumento de la prevalencia de tumores debido a los esferoides implantados. En un estudio realizado en ovejas, tampoco se observó biodistribución tras la inyección de esferoides en la articulación de la rodilla. Esto sugiere que no existen riesgos derivados del uso de esferoides en seres humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de sodio

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Periodo de validez

72 horas

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 1 °C y 10 °C.

No congelar.

No irradiar.

No abrir el embalaje externo antes de su empleo para evitar la contaminación microbiana.

6.5 Naturaleza y contenido del envase y de los equipos especiales para su utilización,

administración o implantación

Los esferoides se presentan en un aplicador o una jeringa precargada como unidad de acondicionamiento primario.

El aplicador (longitud del vástago de 150 mm [co.fix 150]) va introducido en un tubo estéril y éste, a su vez, introducido en una bolsa adicional. Cada tubo puede contener un máximo de dos co.fix 150. El catéter del aplicador es de poliuretano termoplástico, con un tapón sellador en un extremo de acrilonitrilo butadieno estireno y un tapón de silicona en el otro extremo. El aplicador se suministra con un dispositivo de aplicación (jeringa para inyección estéril).

La jeringa precargada consta de un cono de Luer, una junta de estanqueidad y un protector. Va introducida en un tubo estéril con tapón de rosca y éste, a su vez, introducido en una bolsa adicional. Todos los componentes de la jeringa precargada son de polipropileno y la junta de estanqueidad es de isopreno. El aceite de silicona sirve como lubricante. La jeringa precargada se suministra con un dispositivo de aplicación (cánula permanente o vástago de filtro).

Tamaños de envase:

El número de unidades de acondicionamiento primario suministradas depende del tipo de unidad de acondicionamiento y del número de esferoides necesarios para el tamaño de la lesión en cuestión (10-70 esferoides/cm²).

Un aplicador tiene una capacidad máxima de 60 esferoides en un volumen de hasta 200 microlitros de solución isotónica de cloruro de sodio.

Una jeringa precargada tiene una capacidad máxima de 100 esferoides en un volumen de hasta 1000 microlitros de solución isotónica de cloruro de sodio.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Precauciones que se deben tomar antes de manipular o administrar el medicamento:

Si el acondicionamiento primario o secundario está dañado y, en consecuencia, se ha perdido la esterilidad, no se debe aplicar Spherox.

Los esferoides sobrantes no se deben conservar para su aplicación posterior.

La manipulación y la eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con Spherox (sólidos y líquidos) como material potencialmente infeccioso se realizarán de acuerdo con la normativa local en materia de manipulación de material de origen humano.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

CO.DON GmbH

Deutscher Platz 5d

04103 Leipzig

Alemania

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/17/1181/001

EU/1/17/1181/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 10/julio/2017

Fecha de la última renovación: 29/abril/2022

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.