SUBOXONE 8 MG/2 MG COMPRIMIDOS SUBLINGUALES - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Suboxone 2 mg/0,5 mg comprimidos sublinguales

Suboxone 8 mg/2 mg comprimidos sublinguales

Suboxone 16 mg/4 mg comprimidos sublinguales

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Suboxone 2 mg/0,5 mg comprimidos sublinguales

Cada comprimido sublingual contiene 2 mg de buprenorfina (como clorhidrato) y 0,5 mg de naloxona (como clorhidrato dihidratado).

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido sublingual contiene 42 mg de lactosa (como monohidrato)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Suboxone 8 mg/2 mg comprimidos sublinguales

Cada comprimido sublingual contiene 8 mg de buprenorfina (como clorhidrato) y 2 mg de naloxona (como clorhidrato dihidratado).

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido sublingual contiene 168 mg de lactosa (como monohidrato)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Suboxone 16 mg/4 mg comprimidos sublinguales

Cada comprimido sublingual contiene 16 mg de buprenorfina (como clorhidrato) y 4 mg de naloxona (como clorhidrato dihidratado).

Excipientes con efecto conocido:

Cada comprimido sublingual contiene 156,64 mg de lactosa (como monohidrato)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido sublingual

Suboxone 2 mg/0,5 mg comprimidos sublinguales

Comprimidos blancos, hexagonales y biconvexos de 6,5 mm con “N2” grabado en una cara.

Suboxone 8 mg/2 mg comprimidos sublinguales

Comprimidos blancos, hexagonales y biconvexos de 11 mm con “N8” grabado en una cara.

Suboxone 16 mg/4 mg comprimidos sublinguales

Comprimidos blancos, redondos y biconvexos de 10,5 mm con “N16” grabado en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de sustitución de la dependencia de opioides, en el marco de un tratamiento médico, social y psicológico. La finalidad del componente naloxona es impedir el uso indebido por vía intravenosa. Suboxone está indicado en adultos y adolescentes mayores de 15 años, que han dado su conformidad para recibir tratamiento para su adicción.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento se debe administrar bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la dependencia/a­dicción a opioides.

Precauciones que se deben adoptar antes de la inducción

Antes de iniciar el tratamiento, se debe tener en cuenta el tipo de dependencia de opioides (es decir, opioide de acción prolongada o corta), el tiempo desde el último uso de opioides y el grado de dependencia de opioides. Para evitar precipitar la abstinencia, la inducción con buprenorfina/na­loxona o solo buprenorfina se debe realizar cuando se evidencien signos objetivos y claros de abstinencia (demostrados, por ejemplo, por una puntuación que indique una abstinencia de leve a moderada en la Escala Clínica de Abstinencia a Opioides validada, Clinical Opioid Withdrawal Scale –COWS).

• Para los pacientes con dependencia a la heroína o a los opioides de acción corta, la primera dosis de buprenorfina/na­loxona se debe tomar cuando aparezcan los signos de abstinencia, pero no antes de que hayan transcurrido 6 horas desde el último uso de opioides por parte del paciente.
• Para los pacientes que reciben metadona, la dosis de metadona se debe reducir hasta un máximo de 30 mg/día antes de comenzar el tratamiento con buprenorfina/na­loxona. Al comenzar la administración de buprenorfina/na­loxona, se debe tener en cuenta la semivida prolongada de la metadona. La primera dosis de buprenorfina/na­loxona se debe tomar solo cuando aparezcan signos de abstinencia, pero no antes de que hayan transcurrido 24 horas desde el último uso de metadona por parte del paciente. Buprenorfina puede precipitar síntomas de abstinencia en pacientes dependientes de metadona.

Posología

Tratamiento de inicio (inducción)

La dosis de inicio recomendada en adultos y adolescentes mayores de 15 años es dos comprimidos sublinguales de 2 mg/0,5 mg de Suboxone. Esto se puede conseguir utilizando dos comprimidos sublinguales de 2 mg/0,5 mg de Suboxone como dosis única, que se puede repetir otras dos veces el día 1, para minimizar los síntomas de abstinencia no deseados y conseguir que el paciente siga con el tratamiento.

Durante el inicio del tratamiento, se recomienda la supervisión diaria de la administración de la dosis para garantizar la correcta colocación sublingual de la dosis y para observar la respuesta del paciente al tratamiento, como una guía para el ajuste de la dosis eficaz según el efecto clínico.

Estabilización de la dosis y tratamiento de mantenimiento

Tras el tratamiento de inducción el día 1, se debe estabilizar rápidamente al paciente en una dosis de mantenimiento adecuada, mediante un ajuste de la dosis para conseguir una dosis que mantenga al paciente en el tratamiento y que inhiba los efectos de abstinencia de opioides; dicho ajuste de la dosis está guiado por la reevaluación del estado clínico y psicológico del paciente. La dosis única diaria máxima no debe superar 24 mg de buprenorfina.

Durante el tratamiento de mantenimiento, puede ser necesario reestabilizar periódicamente al paciente en una dosis de mantenimiento nueva en respuesta a los cambios en las necesidades del paciente.

Administración de la dosis inferior a una vez al día

Después de haber conseguido una estabilización satisfactoria, la frecuencia de administración de Suboxone se puede reducir a una administración del doble de la dosis diaria cada dos días, ajustada individualmente. Por ejemplo, a un paciente estabilizado que recibe una dosis diaria de 8 mg/2 mg se le pueden dar 16 mg/4 mg en días alternos, sin ninguna dosis en los días intermedios. En algunos pacientes, después de conseguir una estabilización satisfactoria, la frecuencia de administración de Suboxone se puede reducir a tres veces por semana (por ejemplo, lunes, miércoles y viernes). La dosis del lunes y del miércoles debe ser el doble de la dosis diaria ajustada individualmente, y la dosis del viernes debe ser el triple de la dosis diaria ajustada individualmente, sin administrar ninguna dosis en los días intermedios. Sin embargo, la dosis administrada en un día no debe ser superior a 24 mg. Esta pauta puede no ser adecuada para los pacientes que requieren una dosis diaria ajustada >8 mg/día.

Retirada del tratamiento

Después de haber alcanzado una estabilización satisfactoria, si el paciente está de acuerdo, la dosis se puede reducir gradualmente hasta una dosis de mantenimiento menor; en algunos casos favorables, el tratamiento se puede interrumpir. La disponibilidad del comprimido sublingual en dosis de 2 mg/0,5 mg y 8 mg/2 mg permite un ajuste descendente de la dosis. Para los pacientes que pueden requerir una dosis de buprenorfina menor, se puede utilizar el comprimido sublingual de 0,4 mg de buprenorfina. Debido a la posibilidad de recaídas, se debe supervisar a los pacientes después de la retirada médica del tratamiento.

Cambios entre buprenorfina y buprenorfina/na­loxona

Cuando se utiliza por vía sublingual, buprenorfina/na­loxona y buprenorfina tienen efectos clínicos similares y son intercambiables; sin embargo, antes de cambiar entre buprenorfina/na­loxona y buprenorfina, el médico prescriptor y el paciente deben ponerse de acuerdo con respecto al cambio y se debe supervisar al paciente por si fuera necesario un reajuste de la dosis.

Cambios entre el comprimido sublingual y la película (si procede)

Los pacientes que cambien entre los comprimidos sublinguales de Suboxone y la película de Suboxone deben comenzar con la misma dosis que el medicamento administrado con anterioridad. Sin embargo, puede ser necesario ajustar la dosis al cambiar entre medicamentos. Debido a la biodisponibilidad relativa posiblemente mayor de la película de Suboxone en comparación con los comprimidos sublinguales de Suboxone, se debe supervisar a los pacientes que cambien de los comprimidos sublinguales a la película por si presentan una sobredosis. Se debe supervisar a los pacientes que cambien de la película a los comprimidos sublinguales por si presentan síntomas de abstinencia u otros síntomas indicativos de una infradosificación. En los estudios clínicos, se demostró que la farmacocinética de la película de Suboxone no era siempre similar a las concentraciones respectivas de los comprimidos sublinguales de Suboxone, ni similar a las combinaciones (ver sección 5.2). Si se cambia entre la película de Suboxone y los comprimidos sublinguales de Suboxone, se debe supervisar al paciente por si fuera necesario un reajuste de la dosis. Se desaconseja la combinación de diferentes formulaciones o la alternancia entre formulaciones de película y de comprimidos sublinguales.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se ha establecido la seguridad y eficacia de buprenorfina/na­loxona en pacientes mayores de 65 años. No se puede hacer una recomendación posológica.

Insuficiencia hepática

Debido a que en pacientes con insuficiencia hepática la farmacocinética de buprenorfina/na­loxona puede estar alterada, se recomiendan dosis iniciales menores y un ajuste cuidadoso de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Buprenorfina/na­loxona está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver las secciones 4.3 y 5.2).

Insuficiencia renal

No se requiere modificar la dosis de buprenorfina/na­loxona en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda precaución al administrar dosis a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de buprenorfina/na­loxona en niños menores de 15 años.

No se dispone de datos.

Forma de administración

El médico debe informar al paciente de que la vía sublingual es la única vía de administración eficaz y segura de este medicamento (ver sección 4.4). El comprimido se debe poner debajo de la lengua hasta que se disuelva por completo. Los pacientes no deben tragar ni consumir alimentos o bebidas hasta que el comprimido se haya disuelto por completo.

La dosis se puede conseguir con varios comprimidos de Suboxone de diferentes concentraciones, que se pueden tomar a la vez o en dos partes divididas; la segunda parte se debe tomar directamente después de que se haya disuelto la primera parte.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Insuficiencia respiratoria grave.

Insuficiencia hepática grave.

Alcoholismo agudo o delirium tremens.

Administración concomitante de antagonistas opioides (naltrexona, nalmefeno) para el tratamiento de la dependencia del alcohol o de opioides.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Uso indebido, abuso y uso ilícito

Se puede hacer un uso indebido o un abuso de buprenorfina de manera similar a otros opioides, legales o ilícitos. Algunos riesgos del uso indebido y del abuso son sobredosis, propagación de infecciones víricas transmitidas por la sangre o infecciones localizadas y sistémicas, depresión respiratoria y daño hepático. El uso indebido de buprenorfina por alguien que no sea el paciente supone un riesgo adicional de que nuevos drogodependientes que consuman buprenorfina como su principal droga de abuso, y esto puede ocurrir si el paciente distribuye directamente el medicamento para su uso ilícito o si el medicamento no se protege del robo.

El tratamiento subóptimo con buprenorfina/na­loxona puede desencadenar un uso indebido del medicamento por parte del paciente, lo que puede llevar a la sobredosis o al abandono del tratamiento. Un paciente que recibe una dosis insuficiente de buprenorfina/na­loxona puede continuar respondiendo a los síntomas de abstinencia no controlados mediante la automedicación con opioides, alcohol u otros hipnóticos sedantes como las benzodiazepinas.

Para minimizar el riesgo de uso indebido, abuso y desvío, los médicos deben tomar las precauciones adecuadas en la prescripción y dispensación de buprenorfina, como evitar la prescripción de varias renovaciones de la receta al principio del tratamiento, y llevar a cabo las visitas de seguimiento del paciente con la supervisión clínica adecuada a las necesidades del paciente.

La combinación de buprenorfina y naloxona en Suboxone tiene la finalidad de disuadir el uso indebido y el abuso de buprenorfina. Se espera que el uso indebido de Suboxone por vía intravenosa o intranasal sea menos probable que el de buprenorfina sola, ya que naloxona presente en este medicamento puede precipitar la abstinencia en personas dependientes de heroína, metadona u otros agonistas opioides.

Depresión respiratoria

Se han notificado varios casos de muerte por depresión respiratoria, especialmente cuando buprenorfina se utilizó en combinación con benzodiazepinas (ver sección 4.5) o cuando buprenorfina no se utilizó de acuerdo con la ficha técnica. Asimismo, se han notificado muertes asociadas a la administración concomitante de buprenorfina y otros depresores, como el alcohol u otros opioides. Si se administra buprenorfina a personas no dependientes de opioides, que no toleran los efectos de los opioides, se puede provocar una depresión respiratoria potencialmente mortal.

Este medicamento se debe usar con precaución en pacientes con asma o insuficiencia respiratoria (p. ej., enfermedad pulmonar obstructiva crónica, cor pulmonale, disminución de la reserva respiratoria, hipoxia, hipercapnia, depresión respiratoria preexistente o cifoescoliosis [curvatura de la columna vertebral que lleva a una posible dificultad respiratoria]).

Buprenorfina/na­loxona puede causar depresión respiratoria grave, posiblemente mortal, en niños y personas no dependientes, en caso de ingestión accidental o deliberada. Se debe advertir a los pacientes de que guarden el blíster de forma segura, que no lo abran nunca con antelación, que lo mantengan fuera del alcance de los niños y de otros miembros de la familia y que no tomen este medicamento en presencia de niños. En caso de ingestión accidental o sospecha de ingestión, se debe poner en contacto inmediatamente con una unidad de urgencias.

Depresión del sistema nervioso central

Buprenorfina/na­loxona puede causar somnolencia, especialmente si se toma junto con alcohol o depresores del sistema nervioso central (como benzodiazepinas, tranquilizantes, sedantes o hipnóticos) (ver las secciones 4.5 y 4.7).

Riesgo del uso concomitante de sedantes como las benzodiazepinas o medicamentos relacionados

El uso concomitante de buprenorfina/na­loxona y sedantes como las benzodiazepinas o medicamentos relacionados puede producir sedación, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, la prescripción concomitante de estos sedantes se debe reservar a los pacientes que no tienen otras opciones terapéuticas alternativas. Si se decide prescribir buprenorfina/na­loxona de forma concomitante con sedantes, se debe utilizar la dosis eficaz más baja de los sedantes y la duración del tratamiento debe ser lo más corta posible. Se debe realizar un seguimiento estrecho de los pacientes por si presentan signos y síntomas de depresión respiratoria y sedación. A este respecto, se recomienda encarecidamente informar a los pacientes y a sus cuidadores que deben estar atentos a estos síntomas (ver sección 4.5).

Síndrome serotoninérgico

La administración concomitante de Suboxone y otros fármacos serotoninérgicos, como los inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o antidepresivos tricíclicos pueden provocar el síndrome serotoninérgico, enfermedad potencialmente mortal (ver sección 4.5).

Si está justificado clínicamente el tratamiento concomitante con otros fármacos serotoninérgicos, se aconseja una observación atenta del paciente, especialmente durante el inicio del tratamiento y los aumentos de dosis.

Los síntomas del síndrome de la serotonina pueden incluir cambios en el estado mental, inestabilidad autonómica, alteraciones neuromusculares o síntomas gastrointestinales.

Si se sospecha un síndrome serotoninérgico, se considerará la reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento, dependiendo de la gravedad de los síntomas.

Dependencia

Buprenorfina es un agonista parcial del receptor opioide µ (mu) y la administración crónica produce dependencia de tipo opioide. Los estudios realizados en animales, así como la experiencia clínica, han demostrado que buprenorfina puede producir dependencia, pero a un nivel menor que un agonista completo, p. ej., la morfina.

No se recomienda la interrupción repentina del tratamiento, ya que puede causar un síndrome de abstinencia de inicio tardío.

Hepatitis y efectos hepáticos

Se han notificado casos de daño hepático agudo en adictos dependientes de opioides, tanto en ensayos clínicos como en notificaciones de reacciones adversas posteriores a la comercialización. El espectro de anomalías varía desde aumentos asintomáticos y transitorios de las transaminasas hepáticas hasta notificaciones de casos de insuficiencia hepática, necrosis hepática, síndrome hepatorrenal, encefalopatía hepática y muerte. En muchos casos, la presencia de deterioro mitocondrial preexistente (enfermedad genética, anomalías de las enzimas hepáticas, infección por el virus de la hepatitis B o de la hepatitis C, abuso de alcohol, anorexia, uso concomitante de otro medicamento potencialmente hepatotóxico) y el uso continuado de drogas inyectadas pueden desempeñar un papel causal o ser un factor contribuyente. Estos factores subyacentes se deben tener en cuenta antes de prescribir buprenorfina/na­loxona y durante el tratamiento. En caso de sospecha de un acontecimiento hepático, se requiere una evaluación biológica y etiológica adicional. En función de los resultados, el medicamento se puede interrumpir con precaución, para prevenir los síntomas de abstinencia y evitar la vuelta al consumo de drogas ilícitas. Si el tratamiento continúa, se debe supervisar estrechamente la función hepática.

Precipitación del síndrome de abstinencia de opioides

Al iniciar el tratamiento con buprenorfina/na­loxona, el médico debe ser consciente del perfil agonista parcial de buprenorfina y de que puede precipitar la abstinencia en pacientes dependientes de opioides, especialmente si se administra menos de 6 horas después del último uso de heroína u otros opioides de acción corta, o si se administra menos de 24 horas después de la última dosis de metadona. Se debe supervisar atentamente a los pacientes durante el periodo de cambio de buprenorfina o metadona a buprenorfina/na­loxona, puesto que se han notificado síntomas de abstinencia. Para evitar la precipitación de la abstinencia, se debe realizar una inducción con buprenorfina/na­loxona cuando los signos objetivos de la abstinencia sean evidentes (ver sección 4.2).

Los síntomas de abstinencia también se pueden asociar a una dosificación subóptima.

Insuficiencia hepática

En un estudio poscomercialización se evaluaron los efectos de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de buprenorfina y naloxona. Tanto buprenorfina como naloxona se metabolizan extensamente en el hígado, y se observaron niveles plasmáticos superiores, tanto de buprenorfina como de naloxona, en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave en comparación con los sujetos sanos. Se debe supervisar a los pacientes para detectar signos y síntomas de precipitación de la abstinencia de opioides, toxicidad o sobredosis causadas por un aumento de los niveles de naloxona y/o buprenorfina.

Antes de comenzar el tratamiento, se recomienda efectuar pruebas basales de la función hepática y documentar el estado con respecto a la hepatitis vírica. Los pacientes que dan positivo para la hepatitis vírica, los que reciben medicamentos concomitantes (ver sección 4.5) y/o los que padecen una disfunción hepática tienen mayor riesgo de daño hepático. Se recomienda supervisar periódicamente la función hepática (ver sección 4.4).

Buprenorfina/na­loxona se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver las secciones 4.3 y 5.2). El uso de buprenorfina/na­loxona en pacientes con insuficiencia hepática grave está contraindicado.

Insuficiencia renal

Puede haber una prolongación de la eliminación renal, ya que el 30 % de la dosis administrada se elimina por vía renal. Los metabolitos de buprenorfina se acumulan en pacientes con insuficiencia renal. Se recomienda precaución al administrar el medicamento a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Inhibidores de CYP3A4

Los medicamentos que inhiben la enzima CYP3A4 pueden dar lugar a un aumento de las concentraciones de buprenorfina. Puede ser necesaria una reducción de la dosis de buprenorfina/na­loxona. En los pacientes ya tratados con inhibidores de la CYP3A4 se debe ajustar cuidadosamente la dosis de buprenorfina/na­loxona, ya que en estos pacientes puede ser suficiente una dosis reducida (ver sección 4.5).

Efectos de la clase

Los opioides pueden producir hipotensión ortostática en pacientes ambulatorios.

Los opioides pueden aumentar la presión del líquido cefalorraquídeo, lo que puede causar convulsiones. Por tanto, los opioides se deben utilizar con precaución en pacientes con lesión traumática en la cabeza, lesiones intracraneales, otras circunstancias en las que la presión del líquido cefalorraquídeo pueda estar incrementada, o en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Los opioides se deben utilizar con precaución en pacientes con hipotensión, hipertrofia de la próstata o estenosis uretral.

La miosis inducida por opioides, los cambios en el nivel de conciencia o los cambios en la percepción del dolor como síntoma de la enfermedad pueden interferir en la evaluación del paciente o dificultar el diagnóstico o la evolución clínica de la enfermedad concomitante.

Los opioides se deben utilizar con precaución en pacientes con mixedema, hipotiroidismo o insuficiencia de la corteza suprarrenal (p. ej., enfermedad de Addison).

Se ha demostrado que los opioides aumentan la presión intracoledocal, y se deben utilizar con precaución en pacientes con disfunción de las vías biliares.

Los opioides se deben administrar con precaución en pacientes de edad avanzada o debilitados.

El uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) podría intensificar los efectos opioides, si se tiene en cuenta la experiencia con morfina (ver sección 4.5).

Excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Población pediátrica

Uso en los adolescentes (de 15 a <18 años de edad)

Debido a la falta de datos en adolescentes (de 15 a <18 años de edad), se debe supervisar de forma más estrecha a los pacientes de este grupo de edad durante el tratamiento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Buprenorfina/na­loxona no se debe tomar junto con:

• Bebidas alcohólicas ni medicamentos que contienen alcohol, ya que el alcohol aumenta el efecto sedante de buprenorfina (ver sección 4.7).

Suboxone se debe usar con precaución cuando se administra junto con:

• Sedantes como las benzodiazepinas o medicamentos relacionados.

El uso concomitante de opioides con sedantes como las benzodiazepinas o medicamentos relacionados aumenta el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma y muerte debido al efecto depresor aditivo en el sistema nervioso central. Se debe limitar la dosis y la duración del uso concomitante de los sedantes (ver sección 4.4). Se debe advertir a los pacientes de que es sumamente peligroso autoadministrarse benzodiacepinas no recetadas mientras se está tomando este producto, y también se les debe advertir de que usen las benzodiacepinas simultáneamente con este producto solo siguiendo las instrucciones del médico (ver sección 4.4)

• Otros depresores del sistema nervioso central, otros derivados de opioides (p. ej., metadona, analgésicos y antitusígenos), ciertos antidepresivos, sedantes antagonistas del receptor H1, barbitúricos, ansiolíticos distintos de las benzodiazepinas, neurolépticos, clonidina y sustancias relacionadas; estas combinaciones aumentan la depresión del sistema nervioso central. La disminución en el nivel de alerta puede hacer que la conducción y el uso de máquinas sean peligrosos.

• Además, puede resultar difícil conseguir una analgesia adecuada al administrar un agonista opioide completo en pacientes que reciben buprenorfina/na­loxona. Por tanto, existe la posibilidad de sobredosis con un agonista completo, especialmente cuando se intenta mitigar los efectos agonistas parciales de buprenorfina, o cuando disminuyen los niveles plasmáticos de buprenorfina.

• Medicamentos serotoninérgicos, como inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) o antidepresivos tricíclicos, ya que aumenta el riesgo de síndrome serotoninérgico, enfermedad potencialmente mortal (ver sección 4.4).

• Naltrexona y nalmefeno son antagonistas de opioides que pueden bloquear los efectos farmacológicos de buprenorfina. La administración concomitante durante el tratamiento con buprenorfina/na­loxona está contraindicada debido a la interacción potencialmente peligrosa, que puede precipitar una aparición repentina de síntomas intensos y prolongados de abstinencia de opioides (ver sección 4.3).

• Inhibidores de CYP3A4: un estudio de interacción de buprenorfina con ketoconazol (un inhibidor potente de CYP3A4) produjo un aumento de la Cmáx y del AUC (área bajo la curva) de buprenorfina (aproximadamente del 50 % y 70 %, respectivamente) y, en menor medida, de norbuprenorfina. Se debe supervisar estrechamente a los pacientes que reciben Suboxone, y puede ser necesario reducir la dosis si se combina con inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., inhibidores de la proteasa como ritonavir, nelfinavir o indinavir, o antifúngicos azólicos como ketoconazol o itraconazol, y antibióticos macrólidos).

• Inductores de CYP3A4: El uso concomitante de inductores de CYP3A4 con buprenorfina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de buprenorfina, lo que podría provocar un tratamiento subóptimo de la dependencia de opioides con buprenorfina. Se recomienda supervisar estrechamente a los pacientes que reciben buprenorfina/na­loxona si se administran simultáneamente inductores (como fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o rifampicina). Puede ser necesario ajustar la dosis de buprenorfina o del inductor de CYP3A4.

• El uso concomitante de inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) podría intensificar los efectos de los opioides, si se tiene en cuenta la experiencia con la morfina.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de buprenorfina/na­loxona en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos.

Hacia el final del embarazo, buprenorfina puede inducir depresión respiratoria en el recién nacido, incluso después de un breve periodo de administración. La administración prolongada de buprenorfina durante los tres últimos meses del embarazo puede causar síndrome de abstinencia en el recién nacido (p. ej., hipertonía, temblor neonatal, agitación neonatal, mioclono o convulsiones). Por lo general, el síndrome suele retrasarse de varias horas a varios días después del nacimiento.

Debido a la larga semivida de buprenorfina, se debe considerar la supervisión del neonato durante varios días tras el final del embarazo, para evitar el riesgo de depresión respiratoria o síndrome de abstinencia en los neonatos.

Además, el médico debe evaluar el uso de buprenorfina/na­loxona durante el embarazo. Buprenorfina/na­loxona solo se debe utilizar durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Se desconoce si naloxona se excreta en la leche materna. Buprenorfina y sus metabolitos se excretan en la leche materna. Se ha observado que buprenorfina inhibe la lactancia en ratas. Por lo tanto, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Suboxone.

Fertilidad

Los estudios en animales han mostrado una reducción de la fertilidad de las hembras a dosis altas (exposición sistémica >2,4 veces la exposición en el ser humano a la dosis máxima recomendada de 24 mg de buprenorfina, basada en el AUC) (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de buprenorfina/na­loxona sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es de pequeña a moderada cuando se administra a los pacientes dependientes de opioides. Este medicamento puede causar somnolencia, mareo o trastornos del pensamiento, especialmente durante el tratamiento de inducción y el ajuste de la dosis. Si se toma junto con alcohol o depresores del sistema nervioso central, es probable que el efecto sea más pronunciado (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Se debe advertir a los pacientes sobre la conducción o la utilización de maquinaria peligrosa en caso de que buprenorfina/na­loxona afecte de forma adversa a su capacidad para realizar dichas actividades.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas con más frecuencia durante los estudios clínicos pivotales fueron estreñimiento y síntomas habitualmente relacionados con la abstinencia de fármacos (es decir, insomnio, cefalea, náuseas, hiperhidrosis y dolor). Algunas notificaciones de convulsiones, vómitos, diarrea y valores elevados en las pruebas de la función hepática se consideraron graves.

Tabla de reacciones adversas

En la Tabla 1 se resumen las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos pivotales en los que 342 de 472 pacientes (72,5 %) notificaron reacciones adversas y las reacciones adversas notificadas durante la vigilancia poscomerciali­zación.

La frecuencia de las posibles reacciones adversas que se enumeran a continuación se define usando la siguiente convención:

Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 1. Reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas en los ensayos clínicos y en el seguimiento poscomercialización de buprenorfina/na­loxona

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

En los casos de uso indebido del medicamento por vía intravenosa, algunas de las reacciones adversas se atribuyeron al uso indebido más que al medicamento, e incluyen reacciones locales, en ocasiones infecciosas (absceso, celulitis), hepatitis aguda potencialmente grave y otras infecciones como neumonía o endocarditis (ver sección 4.4).

En pacientes que presentan una dependencia del fármaco marcada, la administración inicial de buprenorfina puede producir un síndrome de abstinencia de fármacos similar al que se asocia a naloxona (ver las secciones 4.2 y 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

Síntomas

La depresión respiratoria, como consecuencia de la depresión del sistema nervioso central, es el síntoma principal que requiere intervención en caso de sobredosis, ya que puede llevar a un paro respiratorio y a la muerte. Los signos de sobredosis pueden incluir también somnolencia, ambliopía, miosis, hipotensión, náuseas, vómitos y/o trastornos del habla.

Manejo

Se deben adoptar medidas de apoyo generales, incluida la supervisión estrecha del estado respiratorio y cardiaco del paciente. Se deben implementar el tratamiento sintomático de la depresión respiratoria y medidas habituales de cuidados intensivos. Se deben asegurar unas vías respiratorias permeables y ventilación asistida o controlada. Se debe trasladar al paciente a un entorno en el que se disponga de instalaciones de reanimación completas.

Si el paciente vomita, se debe tener cuidado para evitar la aspiración del vómito.

Se recomienda el uso de un antagonista de opioides (es decir, naloxona), a pesar del efecto modesto que puede tener para revertir los síntomas respiratorios de buprenorfina, en comparación con sus efectos sobre los agonistas de opioides completos.

Si se utiliza naloxona, se debe tener en cuenta la duración prolongada de la acción de buprenorfina al determinar la duración del tratamiento y la vigilancia médica necesaria para revertir los efectos de una sobredosis. Naloxona se puede eliminar más rápidamente que buprenorfina, lo que hace posible que vuelvan a aparecer los síntomas de sobredosis de buprenorfina controlados previamente. Por ello, puede ser necesaria una perfusión continuada. Si no es posible la perfusión, se pueden necesitar dosis repetidas de naloxona. Las velocidades de la perfusión intravenosa continuada se deben ajustar en función de la respuesta del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos activos sobre el sistema nervioso, fármacos usados en desórdenes adictivos, código ATC: N07BC51.

Mecanismo de acción

Buprenorfina es un agonista parcial/antagonista de opioides, que se une a los receptores opioides μ y κ (kappa) del cerebro. Su actividad en el tratamiento de mantenimiento con opioides se atribuye a sus propiedades lentamente reversibles con los receptores μ opioides que, durante un periodo prolongado, podrían minimizar la necesidad de drogas por parte de los pacientes adictos.

Durante los estudios de farmacología clínica en personas dependientes de opioides se observaron efectos techo de los agonistas opioides.

Naloxona es un antagonista de los receptores μ opioides. Cuando se administra por vía oral o sublingual en las dosis habituales a pacientes que experimentan abstinencia de opioides, naloxona presenta un efecto farmacológico pequeño o nulo debido a su metabolismo de primer paso casi completo. Sin embargo, cuando se administra por vía intravenosa a personas dependientes de opioides, la presencia de naloxona en Suboxone produce unos marcados efectos antagonistas de opioides y abstinencia de opioides, dificultando así el abuso por vía intravenosa.

Eficacia clínica y seguridad

Los datos de eficacia y seguridad de buprenorfina/na­loxona proceden principalmente de un ensayo clínico de un año de duración, que incluye una comparación aleatorizada, doble ciego, de 4 semanas de duración, de buprenorfina/na­loxona, buprenorfina sola y placebo, seguida de un estudio de seguridad de buprenorfina/na­loxona de 48 semanas de duración. En este ensayo, a 326 heroinómanos fueron asignados aleatoriamente a 16 mg diarios de buprenorfina/na­loxona, 16 mg diarios de buprenorfina o placebo. Para los sujetos aleatorizados a cualquiera de los tratamientos activos, la administración comenzó con 8 mg de buprenorfina el día 1, y después 16 mg (dos dosis de 8 mg) de buprenorfina el día 2. El día 3, los sujetos aleatorizados a recibir buprenorfina/na­loxona fueron cambiados al comprimido combinado. Los sujetos fueron observados todos los días en la clínica (de lunes a viernes) para administrar la dosis y realizar evaluaciones de la eficacia. Se proporcionaron dosis para llevar a casa para los fines de semana. La comparación principal del estudio consistió en evaluar la eficacia de buprenorfina y de buprenorfina/na­loxona individualmente frente a un placebo. El porcentaje de muestras de orina tomadas tres veces por semana que dieron un resultado negativo para opioides no pertenecientes al estudio fue estadísticamente superior tanto para buprenorfina/na­loxona frente a placebo (p <0,0001) como para buprenorfina frente a placebo (p <0,0001).

En un estudio doble ciego, con doble simulación y de grupos paralelos para comparar una solución etanólica de buprenorfina frente a un agonista completo como control activo, 162 sujetos fueron aleatorizados para recibir la solución etanólica sublingual de buprenorfina, a una dosis de 8 mg/día (una dosis que es aproximadamente comparable a una dosis de 12 mg/día de buprenorfina/na­loxona), o dos dosis relativamente bajas de control activo, una de las cuales era lo suficientemente baja como para servir de alternativa al placebo, durante una fase de inducción de 3 a 10 días, una fase de mantenimiento de 16 semanas y una fase de desintoxicación de 7 semanas. Buprenorfina se ajustó a la dosis de mantenimiento en el día 3; las dosis de control activo se ajustaron más gradualmente. Según la tasa de retención en el tratamiento y el porcentaje de muestras de orina recogidas tres veces por semana con un resultado negativo para opioides no pertenecientes al estudio, buprenorfina fue más eficaz que la dosis baja del control, a la hora de mantener a los heroinómanos en el tratamiento y reducir su consumo de opioides durante el tratamiento. La eficacia de 8 mg de buprenorfina al día fue similar a la de la dosis moderada de control activo, pero no se demostró la equivalencia.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Buprenorfina

Absorción

Buprenorfina, cuando se toma por vía oral, se somete a un metabolismo de primer paso con N-desalquilación y glucuroconjugación en el intestino delgado y el hígado. Por lo tanto, el uso de este medicamento por vía oral es inadecuado.

Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan a los 90 minutos tras la administración sublingual. Los niveles plasmáticos de buprenorfina aumentaron al aumentar la dosis sublingual de buprenorfina/na­loxona. Tanto la Cmáx como el AUC de buprenorfina aumentaron al incrementar la dosis (en el rango de 4 a 16 mg), aunque el aumento fue menos que proporcional a la dosis.

Tabla 2. Parámetros farmacocinéticos medios de buprenorfina

Tabla 3. Cambios en los parámetros farmacocinéticos de las películas de Suboxone administradas por vía sublingual o bucal en comparación con los comprimidos sublinguales de Suboxone

Nota 1. «–» representa sin cambios cuando los intervalos de confianza del 90 % de las razones de la media geométrica de los valores de la Cmáx y el AUC0-últ están dentro de los límites del 80 % al 125 %. Nota 2. No hay datos para la película de la concentración de 4 mg/1 mg; en términos de su composición, es proporcional a la película de la concentración de 2 mg/0,5 mg y tiene el mismo tamaño que 2 películas de concentración 2 mg/0,5 mg.

Distribución

Después de la absorción de buprenorfina se produce una fase de distribución rápida (semivida de distribución de 2 a 5 horas).

Buprenorfina es altamente lipofílica, lo que hace que atraviese rápidamente la barrera hematoencefálica.

Un 96 % aproximadamente de buprenorfina se une a las proteínas, principalmente a la alfaglobulina y betaglobulina.

Biotransformación

Buprenorfina se metaboliza principalmente mediante N-desalquilación por CYP3A4 en los microsomas hepáticos. La molécula original y el metabolito desalquilado principal, norbuprenorfina, se someten posteriormente a glucuronidación. Norbuprenorfina se une a los receptores opioides in vitro; sin embargo, se desconoce si norbuprenorfina contribuye al efecto global de buprenorfina/na­loxona.

Eliminación

La eliminación de buprenorfina es biexponencial o triexponencial, y tiene una semivida media en el plasma de 32 horas.

Buprenorfina se excreta en las heces (~70 %) mediante excreción biliar de los metabolitos glucuroconjugados, y el resto (~30 %) se excreta en la orina.

Linealidad/No linealidad

La Cmáx y el AUC de buprenorfina aumentaron de forma lineal al aumentar la dosis (en el rango de 4 a 16 mg), aunque el aumento no fue directamente proporcional a la dosis.

Naloxona

Absorción y distribución

Tras la administración sublingual de buprenorfina/na­loxona, las concentraciones plasmáticas de naloxona son bajas y disminuyen rápidamente. Las concentraciones plasmáticas máximas medias de naloxona fueron demasiado bajas para evaluar la proporcionalidad de la dosis.

No se ha demostrado que naloxona afecte a la farmacocinética de buprenorfina, y tanto los comprimidos sublinguales de buprenorfina como la película sublingual de buprenorfina/na­loxona proporcionan concentraciones plasmáticas similares de buprenorfina.

Distribución

Un 45 % aproximadamente de naloxona se une a las proteínas, principalmente a la albúmina.

Biotransformación

Naloxona se metaboliza en el hígado, principalmente mediante conjugación glucurónida, y se excreta en la orina. Naloxona se somete a glucuronidación directa a naloxona 3-glucurónido, así como N-desalquilación y reducción del grupo 6-oxo.

Eliminación

Naloxona se excreta en la orina, con una semivida de eliminación media del plasma que varía entre 0,9 y 9 horas.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No se dispone de datos farmacocinéticos en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

La eliminación renal desempeña un papel relativamente pequeño (~30 %) en el aclaramiento total de buprenorfina/na­loxona. No se requiere modificar la dosis según la función renal, pero se recomienda precaución al administrar a los pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).

Insuficiencia hepática

En un estudio poscomercialización se evaluó el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética de buprenorfina y naloxona.

En la Tabla 4 se resumen los resultados de un ensayo clínico en el que se determinó la exposición de buprenorfina y naloxona tras administrar un comprimido sublingual de 2,0/0,5 mg de buprenorfina/na­loxona en sujetos sanos y en sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática.

En general, la exposición plasmática de buprenorfina aumentó aproximadamente 3 veces en pacientes con insuficiencia hepática grave, mientras que la exposición plasmática de naloxona aumentó 14 veces en pacientes con insuficiencia hepática grave.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Se ha investigado la combinación de buprenorfina y naloxona en estudios de toxicidad a dosis únicas y repetidas (hasta 90 días en las ratas) en animales. No se ha observado un aumento sinérgico de la toxicidad. Los efectos adversos se basaron en la actividad farmacológica conocida de las sustancias agonistas y/o antagonistas opioides.

La combinación (4:1) de clorhidrato de buprenorfina y clorhidrato de naloxona no fue mutagénica en un ensayo de mutación bacteriana (prueba de Ames), y no fue clastogénica en un ensayo citogenético in vitro en linfocitos humanos ni en una prueba de micronúcleos intravenosos en la rata.

Los estudios de reproducción mediante la administración oral de buprenorfina:na­loxona (proporción 1:1) indicaron que se produce embrioletalidad en ratas en presencia de toxicidad materna a todas las dosis. La dosis más baja estudiada representaba múltiplos de exposición de 1× en el caso de buprenorfina y de 5× en el caso de naloxona, a la dosis terapéutica máxima en seres humanos, calculada en mg/m². No se observó toxicidad para el desarrollo en conejos a dosis tóxicas para la madre. Además, no se observó teratogenia en ratas ni conejos. No se ha realizado ningún estudio periposnatal con buprenorfina/na­loxona; sin embargo, la administración por vía oral de buprenorfina a dosis altas a las madres durante la gestación y la lactancia dio lugar a un parto difícil (posiblemente debido al efecto sedante de buprenorfina), una mortalidad neonatal elevada y un ligero retraso en el desarrollo de algunas funciones neurológicas (reflejo de enderezamiento superficial y respuesta de sobresalto) en las ratas recién nacidas.

La administración de buprenorfina/na­loxona en la dieta de la rata, a niveles de dosis de 500 ppm o mayores, produjo una disminución de la fertilidad, demostrada por una reducción de las tasas de concepción de las hembras. Una dosis de 100 ppm en la dieta (exposición estimada de aproximadamente 2,4 veces mayor en el caso de buprenorfina a una dosis para seres humanos de 24 mg de buprenorfina/na­loxona basada en el AUC, las concentraciones plasmáticas de naloxona fueron inferiores al límite de detección en las ratas) no tuvo ningún efecto adverso en la fertilidad en las hembras.

Se realizó un estudio de carcinogenicidad con buprenorfina/na­loxona en las ratas, a dosis de 7 mg/kg/día, 30 mg/kg/día y 120 mg/kg/día, con múltiplos de exposición estimados de 3 a 75 veces, basados en una dosis sublingual diaria en seres humanos de 16 mg, calculada en mg/m². En todos los grupos de dosis se observaron aumentos estadísticamente significativos en la incidencia de adenomas benignos de células intersticiales (células de Leydig) del testículo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Lactosa monohidrato

Manitol

Almidón de maíz

Povidona K30

Ácido cítrico anhidro

Citrato de sodio

Estearato de magnesio

Acesulfamo de potasio

Aroma natural de lima y limón

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

7 comprimidos en envases blíster de papel/alumini­o/nylon/alumi­nio/PVC.

28 comprimidos en envases blíster de papel/alumini­o/nylon/alumi­nio/PVC.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Indivior Europe Limited

27 Windsor Place

Dublin 2

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Suboxone 2 mg/0,5 mg comprimidos sublinguales

EU/1/06/359/001

EU/1/06/359/002

Suboxone 8 mg/2 mg comprimidos sublinguales

EU/1/06/359/003

EU/1/06/359/004

Suboxone 16 mg/4 mg comprimidos sublinguales

EU/1/06/359/005

EU/1/06/359/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 26 de septiembre de 2006

Fecha de la última renovación: 16 de septiembre de 2011

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.