SYMKEVI 100 MG/150 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Symkevi 50 mg/75 mg comprimidos recubiertos con película

Symkevi 100 mg/150 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Symkevi 50 mg/75 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene 50 mg de tezacaftor y 75 mg de ivacaftor.

Symkevi 100 mg/150 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene 100 mg de tezacaftor y 150 mg de ivacaftor.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Symkevi 50 mg/75 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido oblongo de color blanco con la impresión “V50” en una cara y liso en la otra (dimensiones 12,70 mm x 6,78 mm)

Symkevi 100 mg/150 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido oblongo de color amarillo con la impresión “V100” en una cara y liso en la otra (dimensiones 15,9 mm x 8,5 mm).

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Symkevi está indicado en una pauta de administración combinada con comprimidos de ivacaftor para el tratamiento de pacientes con fibrosis quística (FQ) de 6 años de edad o mayores homocigóticos para la mutación F508del o heterocigóticos para la mutación F508del con una de las siguientes mutaciones en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR): P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272–26A→G y 3849+10kbC→T.

4.2. Posología y forma de administración

Únicamente los médicos con experiencia en el tratamiento de la FQ deben prescribir Symkevi. Si se desconoce el genotipo del paciente, se debe utilizar un método de genotipificación exacto y validado para confirmar la presencia de una mutación indicada con un ensayo de genotipificación.

Posología

Los adultos, adolescentes y niños de 6 años o mayores deben ser tratados según la Tabla 1.

La dosis de la mañana y la dosis de la noche se deben tomar con un intervalo de 12 horas aproximadamente y con alimentos que contengan grasas (ver Forma de administración).

Dosis olvidadas

Si han transcurrido 6 horas o menos desde la dosis olvidada de la mañana o de la noche, el paciente se debe tomar la dosis olvidada lo antes posible y continuar con la pauta original.

Si han transcurrido más de 6 horas desde la dosis olvidada de la mañana o de la noche, el paciente no debe tomar la dosis olvidada. Se debe esperar a tomar la siguiente dosis programada a la hora habitual.

No se debe tomar más de una dosis de ninguno de los comprimidos al mismo tiempo.

Uso concomitante de inhibidores de CYP3A

En administración concomitante con inhibidores moderados o potentes de CYP3A, se debe ajustar la dosis de Symkevi y de ivacaftor.

En administración concomitante con inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., fluconazol, eritromicina, verapamilo), o con inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, telitromicina y claritromicina),se debe reducir la dosis conforme a la Tabla 2 (ver las secciones 4.4 y 4.5).

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

La seguridad, eficacia y farmacocinética de Symkevi se ha estudiado en un número limitado de pacientes de edad avanzada. No es necesario ajustar la dosis en esta población de pacientes (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Para los ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ver la Tabla 3. No hay experiencia del uso de Symkevi en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C); por lo tanto, no se recomienda su uso a menos que los beneficios superen los riesgos. En dichos casos, Symkevi se debe utilizar a una dosis reducida (ver las secciones 4.4 y 5.2). No es necesario ajustar la dosis de Symkevi en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A).

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Symkevi en niños menores de 6 años. No se dispone de datos (ver las secciones 4.8 y 5.1).

Forma de administración

Vía oral. Se debe indicar a los pacientes que ingieran los comprimidos enteros. Los comprimidos no se deben masticar, triturar ni partir antes de tomarlos ya que actualmente no hay datos clínicos que respalden otras formas de administración..

Los comprimidos de Symkevi y los comprimidos de ivacaftor se deben tomar con alimentos que contengan grasas, como las comidas recomendadas en las directrices nutricionales estándar (ver sección 5.2).

Se deben evitar los alimentos o bebidas que contienen pomelo durante el tratamiento (ver sección 4.5).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al (a los) principio(s) activo(s) o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

No se debe prescribir Symkevi a pacientes con FQ heterocigóticos para la mutación F508del que tienen una segunda mutación en el gen CFTR que no figura en la sección 4.1.

Efecto en las pruebas de la función hepática

Es frecuente el aumento de las aminotransferasas en los pacientes con FQ, y se ha observado en algunos pacientes tratados con Symkevi en combinación con ivacaftor, así como con ivacaftor en monoterapia. Por lo tanto, se recomienda realizar pruebas de la función hepática en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento y anualmente a partir de entonces. En pacientes con antecedentes de aumento de las aminotransferasas, se debe considerar un control con pruebas de la función hepática más frecuente. En el caso de aumentos significativos de las aminotransferasas (p. ej., pacientes con ALAT o ASAT >5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o ALAT o ASAT >3 veces el LSN con bilirrubina >2 veces el LSN), se debe interrumpir la administración y los pacientes deben ser controlados estrechamente mediante pruebas de laboratorio hasta que remitan los valores anómalos. Una vez remita el aumento de las aminotransferasas, se deben considerar los beneficios y los riesgos de reanudar el tratamiento (ver sección 4.8).

Insuficiencia hepática

No se recomienda utilizar Symkevi en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios esperados superen los riesgos (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Insuficiencia renal

Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia renal grave o enfermedad renal terminal (ver las secciones 4.2 y 5.2).

Pacientes después de un trasplante de órganos

Symkevi en combinación con ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ que se han sometido a un trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar en pacientes trasplantados. Ver sección 4.5 para las interacciones con ciclosporina o tacrolimus.

Interacciones con otros medicamentos

Inductores de CYP3A

La exposición a tezacaftor e ivacaftor puede disminuir con el uso concomitante de inductores de CYP3A, pudiendo dar lugar a una posible pérdida de la eficacia de Symkevi y de ivacaftor. Por lo tanto, no se recomienda la administración junto con inductores potentes de CYP3A (ver sección 4.5).

Inhibidores de CYP3A

Se debe ajustar la dosis de Symkevi y de ivacaftor cuando se utilice de forma concomitante con inhibidores potentes o moderados de CYP3A (ver sección 4.5 y las Tablas 2 y 3 en la sección 4.2).

Población pediátrica

Cataratas

Se han notificado casos de opacidad del cristalino no congénita sin afectar a la visión en pacientes pediátricos tratados con pautas que contienen ivacaftor. Aunque en algunos casos había otros factores de riesgo (tales como el uso de corticoesteroides y la exposición a la radiación), no se puede descartar un posible riesgo asociado al tratamiento. Se recomienda realizar exploraciones oftalmológicas basales y de seguimiento en los pacientes pediátricos que inician el tratamiento con Symkevi en combinación con ivacaftor (ver sección 5.3).

Contenido de sodio

Este medicamento contiene menos de 23 mg de sodio (1 mmol)por unidad de dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos que afectan a la farmacocinética de tezacaftor y de ivacaftor

Inductores de CYP3A

Tezacaftor e ivacaftor son sustratos de CYP3A (ivacaftor es un sustrato sensible de CYP3A). El uso concomitante de inductores de CYP3A puede reducir las exposiciones y, por lo tanto, reducir la eficacia de Symkevi y de ivacaftor. La administración conjunta de ivacaftor con rifampicina, un inductor potente de CYP3A, disminuyó significativamente la exposición a ivacaftor (área bajo la curva de concentración plasmática y tiempo [AUC]) en un 89 %. Asimismo, se puede esperar que disminuyan significativamente las exposiciones a tezacaftor durante la administración conjunta con inductores potentes de CYP3A; por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta con inductores potentes de CYP3A.

Ejemplos de inductores potentes de CYP3A incluyen rifampicina, rifabutina, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Inhibidores de CYP3A

La administración conjunta con itraconazol, un inhibidor potente de CYP3A, aumentó la exposición a tezacaftor (determinada como AUC) en 4 veces y aumentó el AUC de ivacaftor en 15,6 veces. Se debe ajustar la dosis de Symkevi si se administra junto con inhibidores potentes de CYP3A (ver la Tabla 3 en la sección 4.2).

Ejemplos de inhibidores potentes de CYP3A incluyen ketoconazol, itraconazol, posaconazol y voriconazol, telitromicina y claritromicina

El modelo farmacocinético fisiológico indicó que la administración conjunta con fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A, puede aumentar la exposición de tezacaftor (AUC) en aproximadamente 2 veces. La administración conjunta con fluconazol aumentó el AUC de ivacaftor en 3 veces. Se debe ajustar la dosis de Symkevi y de ivacaftor si se administran junto con inhibidores moderados de CYP3A (ver la Tabla 3 en la sección 4.2).

Ejemplos de inhibidores moderados de CYP3A incluyen fluconazol, eritromicina y verapamilo.

La administración conjunta con zumo de pomelo, que contiene uno o más componentes que inhiben de forma moderada CYP3A, puede aumentar la exposición de ivacaftor y de tezacaftor; por lo tanto, se deben evitar los alimentos o bebidas que contengan pomelo durante el tratamiento (ver sección 4.2).

Capacidad de tezacaftor/iva­caftor de interactuar con los transportadores

Los estudios in vitro mostraron que tezacaftor es un sustrato del transportador de captación, el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP1B1), y de los transportadores del flujo de salida, la glicoproteína p (P-gp) y la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP). Tezacaftor no es un sustrato de OATP1B3. Debido a su alta permeabilidad intrínseca y a la baja probabilidad de que se excrete de forma intacta, no se espera que el uso concomitante de inhibidores de OATP1B1, P-gp o BCRP afecte significativamente a la exposición a tezacaftor. Sin embargo, la exposición a M2-TEZ (un metabolito de tezacaftor) puede aumentar con los inhibidores de la P-gp. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se utilicen inhibidores de la P-gp junto con Symkevi.

Los estudios in vitro mostraron que ivacaftor no es un sustrato de OATP1B1, OATP1B3 o P-gp. Ivacaftor y sus metabolitos son sustratos de BCRP in vitro Debido a su alta permeabilidad intrínseca y a la baja probabilidad de que se excrete de forma intacta, no se espera que la administración conjunta de inhibidores de BCRP altere la exposición de ivacaftor y de M1-IVA ni tampoco se espera que cualquier posible cambio en las exposiciones de M6-IVA sea clínicamente relevante.

Ciprofloxacino

La administración conjunta de ciprofloxacino no afectó a la exposición a ivacaftor o a tezacaftor. No es necesario ajustar la dosis cuando Symkevi se administra junto con ciprofloxacino.

Medicamentos a los que afectan tezacaftor e ivacaftor

Sustratos de CYP2C9

Ivacaftor puede inhibir CYP2C9; por lo tanto, se recomienda controlar el índice internacional normalizado (INR) durante la administración conjunta de warfarina con Symkevi en combinación con ivacaftor. Otros medicamentos cuya exposición puede aumentar son glimepirida y glipizida; estos medicamentos se deben utilizar con precaución.

Sustratos de CYP3A, digoxina y otros sustratos de P-gp

Sustratos de CYP3A

La administración conjunta con midazolam (oral), un sustrato sensible de CYP3A, no afectó a la exposición a midazolam. No es necesario ajustar la dosis de los sustratos de CYP3A cuando se administren junto con Symkevi en combinación con ivacaftor.

Digoxina y otros sustratos de P-gp

La administración conjunta con digoxina, un sustrato sensible de la P-gp, aumentó la exposición a digoxina en 1,3 veces, lo que es coherente con la inhibición débil de la P-gp por ivacaftor. La administración de Symkevi en combinación con ivacaftor puede aumentar la exposición sistémica a los medicamentos que son sustratos sensibles de la P-gp, lo que puede aumentar o prolongar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Cuando se utilice junto con digoxina u otros sustratos de la P-gp con estrecho índice terapéutico, como ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus, se debe utilizar con precaución y se debe controlar adecuadamente a los pacientes.

Anticonceptivos hormonales

Se ha estudiado Symkevi en combinación con ivacaftor y con un anticonceptivo oral de estrógeno/pro­gesterona y se observó que no afectaba significativamente a la exposición al anticonceptivo oral. No se espera que Symkevi e ivacaftor modifiquen la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Sustratos de OATP1B1

Se ha estudiado Symkevi en combinación con ivacaftor con pitavastatina, un sustrato de OATP1B1, y se observó que no tenía un efecto clínicamente relevante en la exposición de pitavastatina (aumento de la exposición de 1,24 veces en función del AUC). No es necesario ajustar la dosis de los sustratos de OATP1B1 cuando se administren junto con Symkevi

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

No hay datos o estos son limitados (datos en menos de 300 embarazos) relativos al uso de tezacaftor o ivacaftor en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). Como medida de precaución, es preferible evitar el uso del tratamiento durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si tezacaftor, ivacaftor o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéti­cos/toxicológi­cos disponibles en animales muestran que tezacaftor e ivacaftor se excretan en la leche de las ratas hembra en periodo de lactancia (ver sección 5.3). No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad

Tezacaftor

No hay datos disponibles sobre el efecto de tezacaftor en la fertilidad en seres humanos. Tezacaftor no afectó a los índices de rendimiento reproductivo y fertilidad en ratas macho y hembra a dosis de hasta 100 mg/kg/día.

Ivacaftor

No hay datos disponibles sobre el efecto de ivacaftor en la fertilidad en seres humanos. Ivacaftor afectó a la fertilidad de las ratas (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Symkevi en combinación con ivacaftor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se han comunicado casos de mareos en los pacientes tratados con Symkevi en combinación con ivacaftor, así como con ivacaftor en monoterapia (ver sección 4.8). Se debe aconsejar a los pacientes que experimenten mareos que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que los síntomas remitan.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes experimentadas por los pacientes de 12 años o mayores que recibieron Symkevi en combinación con ivacaftor en los estudios clínicos de fase 3 fueron cefalea (14 % frente al 11 % con placebo) y nasofaringitis (12 % frente al 10 % con placebo).

Tabla de reacciones adversas

La Tabla 4 muestra las reacciones adversas observadas con Symkevi en combinación con ivacaftor y con ivacaftor en monoterapia en los estudios clínicos. Las reacciones adversas se enumeran conforme a la clasificación de órganos del sistema MedDRA y la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

*Reacciones adversas observadas durante los estudios clínicos con IVA/TEZ en combinación con ivacaftor.

Los datos de seguridad procedentes de 1042 pacientes de 12 años o mayores tratados con Symkevi en combinación con ivacaftor durante 96 semanas más en un estudio de extensión de la seguridad y eficacia a largo plazo (estudio 3) fueron coherentes con los datos de seguridad de los estudios de fase 3 controlados con placebo.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Aumento de las aminotransferasas

Durante los estudios de fase 3 controlados con placebo (hasta 24 semanas), la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 o >3 veces el LSN fue similar entre los pacientes tratados con Symkevi y los pacientes tratados con placebo; 0,2 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados con Symkevi y 0,4 %, 1,0 % y 3,4 % en los pacientes tratados con placebo. Un paciente (0,2 %) con tratamiento activo y dos pacientes (0,4 %) con placebo suspendieron de forma definitiva el tratamiento por el aumento de las aminotransferasas. Ningún paciente tratado con Symkevi experimentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado a un aumento de la bilirrubina total >2 veces el LSN.

Población pediátrica

La seguridad de Symkevi en combinación con ivacaftor se evaluó en 124 pacientes de entre 6 a menos de 12 años de edad. No se ha investigado la dosis de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor y150 mg de ivacaftor en ensayos clínicos en niños de 6 a menos de 12 años con un peso de 30 a <40 kg.

El perfil de seguridad es, por lo general, coherente entre los niños y adolescentes y también es coherente con el de los pacientes adultos.

Durante el estudio de fase 3, abierto y de 24 semanas de duración en pacientes de 6 a menos de 12 años (estudio 5, n = 70), la incidencia de niveles máximos de las aminotransferasas (ALAT o ASAT) >8, >5 y >3 veces el LSN fue del 1,4 %, 4,3 % y 10,0 %, respectivamente. Ningún paciente tratado con Symkevi presentó un aumento de las aminotransferasas >3 veces el LSN asociado con un aumento de la bilirrubina total >2 veces el LSN, ni suspendió el tratamiento con Symkevi debido a los aumentos en las aminotransferasas. Un paciente interrumpió el tratamiento por un aumento de las aminotransferasas y, posteriormente, reanudó el tratamiento con Symkevi de forma satisfactoria (ver sección 4.4 para el manejo del aumento de las aminotransferasas).

Otras poblaciones especiales

El perfil de seguridad de Symkevi en combinación con ivacaftor, incluidos los acontecimientos respiratorios (p. ej., molestia torácica, disnea y respiración anómala) fue, por lo general, similar entre todos los subgrupos de pacientes, incluido el análisis por edad, sexo y porcentaje predicho de VEF1 (ppVEF1) basal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaRAM.es.

4.9. Sobredosis

No existen riesgos conocidos por sobredosis con Symkevi y no hay un antídoto específico disponible en caso de sobredosis. El tratamiento de la sobredosis consiste en las medidas de soporte generales que incluyen control de las constantes vitales y observación del estado clínico del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros productos del sistema respiratorio; código ATC: R07AX31

Mecanismo de acción

Tezacaftor es un corrector selectivo de la proteína CFTR que se une al primer dominio de la proteína que atraviesa la membrana (MSD-1) de CFTR. Tezacaftor facilita el procesamiento celular y el transporte de las formas de CFTR mutantes múltiples o normales (incluida F508del-CFTR) para aumentar la cantidad de proteína CFTR liberada a la superficie celular, lo que conlleva un aumento del transporte de cloruro in vitro.

Ivacaftor es un potenciador de la proteína CFTR que potencia la probabilidad de apertura (activación) del canal de CFTR en la superficie celular para aumentar el transporte de cloruro. Para que ivacaftor funcione, la proteína CFTR debe estar presente en la superficie celular. Ivacaftor puede potenciar la proteína CFTR liberada a la superficie celular por tezacaftor, dando lugar a una intensificación adicional del transporte de cloruro en comparación con cualquiera de los principios activos en monoterapia. La combinación actúa de forma selectiva sobre la proteína CFTR anómala, aumentando la cantidad y la función de CFTR en la superficie celular y, de este modo, aumentando el volumen de líquido de la superficie de las vías aéreas y la frecuencia de la batida ciliar in vitro en células humanas de epitelio bronquial (HBE, por sus siglas en inglés) de pacientes con FQ homocigóticos para F508del. No se conoce el mecanismo exacto que lleva a tezacaftor a mejorar el procesamiento y tráfico celular de F508del-CFTR y a ivacaftor a potenciar F508del-CFTR.

Efectos farmacodinámicos

Efectos en el cloruro del sudor

En el estudio 1 (pacientes homocigóticos para la mutación F508del), la diferencia del tratamiento entre Symkevi en combinación con ivacaftor y el placebo en el cambio absoluto medio del cloruro del sudor desde el valor basal hasta la semana 24 fue de –10,1 mmol/l (IC del 95 %: –11,4; –8,8; p nominal <0,0001*).

En el estudio 2 (pacientes heterocigóticos para la mutación F508del y una segunda mutación asociada con la actividad de CFTR residual), la diferencia entre tratamientos en el cambio absoluto medio del cloruro del sudor desde el valor basal hasta la semana 8 fue de –9,5 mmol/l (IC del 95 %: –11,7; –7,3; p nominal <0,0001*) entre Symkevi en combinación con ivacaftor y el placebo, y de –4,5 mmol/l (IC del 95 %: –6,7; –2,3; p nominal <0,0001*) entre ivacaftor y el placebo.

En el estudio 4 (pacientes de 6 a menos de 12 años homocigóticos o heterocigóticos para la mutación F508del y una segunda mutación asociada a la actividad residual de CFTR), el cambio absoluto medio dentro del tratamiento en el cloruro del sudor desde el valor basal hasta la semana 8 fue de –12,3 mmol/l (IC del 95 %: –15,3; –9,3; p nominal <0,0001). En los análisis de subgrupos, el cambio absoluto medio fue de –12,9 mmol/l (IC del 95 %: –16,0; –9,9) para los pacientes con el genotipo F/F, y para los pacientes con el genotipo F/RF el cambio absoluto medio fue de −10,9 mmol/l(IC del 95 %: –20,8; –0,9).Los valores p nominales se basan en el procedimiento de pruebas jerárquicas.

Evaluación mediante ECG

Ni tezacaftor ni ivacaftor prolongan el intervalo QTcF en los sujetos sanos con 3 veces la dosis terapéutica.

Eficacia clínica y seguridad

Se ha demostrado la eficacia de Symkevi en combinación con los comprimidos de 150 mg de ivacaftor en pacientes adultos y adolescentes con FQ en dos estudios de fase 3, doble ciego, controlados (estudio 1 y estudio 2) y en un estudio de fase 3 de extensión abierta (estudio 3).

El estudio 1 fue un estudio de 24 semanas de duración, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. Un total de 504 pacientes de 12 años o mayores (edad media: 26,3 años) homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR fueron aleatorizados (aleatorización 1:1; 248 a Symkevi en combinación con ivacaftor y 256 al placebo). Los pacientes tenían un porcentaje predicho del volumen espiratorio forzado en un segundo (ppVEF1) en la selección de entre un 40 y un 90 %. El ppVEF1 medio basal fue del 60,0% (intervalo: 27,8 % a 96,2 %).

El estudio 2 fue un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 2 periodos, de 3 tratamientos, de 8 semanas de duración y cruzado. Un total de 244 pacientes de 12 años o mayores (edad media: 34,8 años) heterocigóticos para la mutación F508del y una segunda mutación asociada con la actividad de CFTR residual fueron aleatorizados y recibieron secuencias de tratamiento que incluían Symkevi en combinación con ivacaftor, ivacaftor y placebo. Los pacientes tenían un ppVEF1 en la selección de entre un 40 y un 90 %. El ppVEF1 medio basal fue del 62,3 % (intervalo: 34,6 % a 93,5 %).

Los pacientes de los estudios 1 y 2 continuaron tomando sus tratamientos convencionales para la FQ durante los estudios (p. ej., broncodilatadores, antibióticos inhalados, dornasa alfa y solución salina hipertónica) y fueron elegibles para pasar a un estudio de extensión abierta de 96 semanas de duración (estudio 3). Los pacientes tenían un genotipo confirmado de una mutación en el gen CFTR especificada en el protocolo y un diagnóstico confirmado de FQ.

Se excluyó de ambos estudios a los pacientes con antecedentes de colonización con microorganismos como Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa o Mycobacterium abscessus asociados a un deterioro más rápido del estado pulmonar, o a los pacientes con dos o más pruebas de función hepática anómalas en la selección (ALAT, ASAT, FA, GGT ≥3 veces el LSN o bilirrubina total ≥2 veces el LSN) o ASAT o ALAT ≥5 veces el LSN.

Estudio 1

En el estudio 1, el tratamiento con Symkevi en combinación con ivacaftor produjo una mejoría estadísticamente significativa en el ppVEF1 (Tabla 5). La diferencia del tratamiento entre Symkevi (en combinación con ivacaftor) y placebo para la variable principal de valoración del cambio absoluto medio (IC del 95 %) en el ppVEF1 desde el valor basal hasta la semana 24 fue de 4,0 puntos porcentuales (IC del 95 %: 3,1; 4,8; p <0,0001). La mejoría media en el ppVEF1 se observó en la primera evaluación el día 15 y se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento de 24 semanas. Se observaron mejorías en el ppVEF1 independientemente de la edad, el sexo, el ppVEF1 basal, la colonización con Pseudomonas, el uso concomitante de medicamentos convencionales para la FQ y la región geográfica. Ver la Tabla 5 para un resumen de las variables principal y secundarias clave.

Symkevi en combinación con ivacaftor se asoció a una menor tasa de acontecimientos al año de exacerbaciones pulmonares graves que requirieron hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos (0,29) en comparación con placebo (0,54). El cociente de tasas frente al placebo fue de 0,53 (IC del 95 %: 0,34; 0,82; valor p nominal = 0,0042). El número de exacerbaciones pulmonares que requirieron tratamiento con antibióticos intravenosos fue menor en el grupo de tratamiento que con placebo (cociente de tasas: 0,53 [IC del 95 %: 0,34; 0,82]; valor p nominal = 0,0042). El número de exacerbaciones pulmonares que requirieron hospitalización fue similar entre los grupos de tratamiento (cociente de tasas: 0,78 [IC del 95 %: 0,44; 1,36]; valor p = 0,3801).

El IMC aumentó en los dos grupos de tratamiento (Symkevi en combinación con ivacaftor: 0,18 kg/m2, placebo: 0,12 kg/m2). La diferencia del tratamiento de 0,06 kg/m2 para el cambio medio en el IMC desde el valor basal hasta la semana 24 (IC del 95 %: –0,08; 0,19) no fue estadísticamente significativa (p = 0,4127).

Para la puntuación del dominio respiratorio del cuestionario CFQ-R (una determinación de los síntomas respiratorios relevantes a los pacientes con FQ, que incluyen tos, producción de esputo y dificultad respiratoria), el porcentaje de sujetos con un aumento de al menos 4 puntos desde el valor basal (diferencia mínima clínicamente importante) fue del 51,1 % para Symkevi y del 35,7 % para placebo en la semana 24.

Estudio 2

De los 244 pacientes incluidos en el estudio 2, estaban representadas las siguientes mutaciones indicadas asociadas a la actividad de CFTR residual: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272–26A→G y 3849+10kbC→T.

En el estudio 2, el tratamiento con Symkevi en combinación con ivacaftor produjo una mejoría estadísticamente significativa en el ppVEF1 (Tabla 6). La diferencia del tratamiento entre los pacientes tratados con Symkevi en combinación con ivacaftor y los tratados con placebo para la variable principal de valoración del cambio absoluto medio en el ppVEF1 desde el valor basal del estudio hasta el promedio de la semana 4 y la semana 8 fue de 6,8 puntos porcentuales (IC del 95 %: 5,7; 7,8 p <0,0001). La diferencia del tratamiento entre los pacientes tratados con ivacaftor en monoterapia y los tratados con placebo fue de 4,7 puntos porcentuales (IC del 95 %: 3,7; 5,8; p <0,0001) y de 2,1 puntos porcentuales (IC del 95 %: 1,2; 2,9) entre los pacientes tratados con Symkevi en combinación con ivacaftor y los tratados con ivacaftor en monoterapia. La mejoría media en el ppVEF1 se observó en la primera evaluación el día 15 y se mantuvo durante todo el periodo de tratamiento de 8 semanas. Se observaron mejorías en el ppVEF1 independientemente de la edad, la gravedad de la enfermedad, el sexo, la clase de mutación, la colonización con Pseudomonas, el uso concomitante de medicamentos convencionales para la FQ y la región geográfica. Ver la Tabla 6 para un resumen de las variables principal y secundarias clave.

Análisis de subgrupos de pacientes con insuficiencia pulmonar grave (ppVEF1 <40)

El estudio 1 y el estudio 2 incluyeron a un total de 39 pacientes tratados con Symkevi en combinación con ivacaftor con un ppVEF1 <40. Había 23 pacientes con un ppVEF1 <40 en el valor basal que recibieron Symkevi y 24 pacientes que recibieron placebo en el estudio 1. La diferencia del tratamiento media entre los pacientes tratados con Symkevi y los tratados con placebo en cuanto al cambio absoluto en el ppVEF1 en la semana 24 en este subgrupo fue de 3,5 puntos porcentuales (IC del 95 %: 1,0; 6,1). Había 16 pacientes con un ppVEF1 <40 en el valor basal que recibieron Symkevi, 13 que recibieron ivacaftor y 15 que recibieron placebo en el estudio 2. La diferencia del tratamiento media entre los pacientes tratados con Symkevi y los tratados con placebo en cuanto al cambio absoluto en el ppVEF1 hasta el promedio de la semana 4 y la semana 8 fue de 4,4 puntos porcentuales (IC del 95 %: 1,1; 7,8). La diferencia del tratamiento media entre los pacientes tratados con ivacaftor y los tratados con placebo fue de 4,4 puntos porcentuales (IC del 95 %: 0,9; 7,9).

Estudio 3

El estudio 3 fue un estudio de fase 3, abierto, multicéntrico, de extensión, de 96 semanas de duración para evaluar la seguridad y la eficacia del tratamiento a largo plazo con Symkevi en combinación con ivacaftor en pacientes de los estudios 1 (n = 462) y 2 (n = 227). La eficacia era un objetivo secundario del estudio 3 y las variables de valoración de la eficacia no se ajustaron para la multiplicidad

Los pacientes que recibieron placebo tanto en el estudio 1 como en el estudio 2 mostraron mejorías en el ppVEF1 cuando recibieron tratamiento con Symkevi en combinación con ivacaftor en el estudio 3 (estudio 1: cambio intergrupal = 2,1 [IC del 95 %: 0,8; 3,3] puntos porcentuales, estudio 2: cambio intergrupal = 4,1 [IC del 95 %: 2,2; 6,0] puntos porcentuales). Los pacientes que recibieron Symkevi en combinación con ivacaftor en los estudios originales y que continuaron con el tratamiento mostraron una ligera atenuación en el ppVEF1 en el estudio de extensión; sin embargo, el efecto global del tratamiento siguió siendo positivo durante 120 semanas y 104 semanas en el estudio 1 y el estudio 2, respectivamente.

Se observaron tendencias similares para la puntuación del dominio respiratorio de CFQ-R, la tasa de exacerbaciones pulmonares y el IMC.

Población pediátrica

Adolescentes de 12 años y mayores

En los ensayos se incluyeron adolescentes junto con los adultos.

Pacientes adolescentes con FQ que eran homocigóticos para la mutación F508del en el gen CFTR

El cambio absoluto medio (EE) respecto del valor basal en el ppVEF1 fue de 3,5 (0,6) puntos porcentuales en el grupo tratado con Symkevi en combinación con ivacaftor y de −0,4 (0,6) puntos porcentuales en el grupo tratado con placebo en el estudio 1. Los pacientes que recibieron Symkevi en combinación con ivacaftor en el estudio 1 y que continuaron con el tratamiento mostraron mejorías sostenidas en el ppVEF1 durante 96 semanas en el estudio 3 (cambio intergrupal = 1,5 [1,6] puntos porcentuales). Los pacientes tratados previamente con placebo y que recibieron Symkevi en combinación con ivacaftor en el estudio 3 mostraron un incremento de 0,9 (1,7) puntos porcentuales.

El cambio absoluto medio (EE) respecto del valor basal en la puntuación z para el IMC fue de −0,01 (0,05) kg/m2 en el grupo tratado con Symkevi en combinación con ivacaftor y de 0,00 (0,05) kg/m2 en el grupo tratado con placebo en el estudio 1. En el estudio 3, se mantuvo el cambio en el valor z para el IMC en el grupo tratado con Symkevi en combinación con ivacaftor, y los pacientes tratados previamente con placebo mostraron un incremento de 0,12(0,07) kg/m2.

Pacientes adolescentes con FQ que eran heterocigóticos para la mutación F508del y una segunda mutación asociada con la actividad residual de CFTR

El cambio absoluto medio (EE) respecto del valor basal en el ppVEF1 fue de 11,7 (1,2) puntos porcentuales en el grupo tratado con Symkevi en combinación con ivacaftor, de 7,6 (1,2) puntos porcentuales en el grupo tratado con ivacaftor y de −0,4 (1,2) puntos porcentuales en el grupo tratado con placebo en el estudio 2. Los pacientes que recibieron Symkevi en combinación con ivacaftor en el estudio 2 y que continuaron con el tratamiento mostraron mejorías sostenidas en el ppVEF1 durante 96 semanas en el estudio 3 (cambio intergrupal = 16,9 [4,0] puntos porcentuales ). Los pacientes tratados previamente con ivacaftor o placebo, y que recibieron Symkevi en combinación con ivacaftor en el estudio 3, mostraron un incremento de 4,1 (4,5)puntos porcentuales y de 6,0 (3,5) puntos porcentuales, respectivamente.

El cambio absoluto medio (EE) respecto del valor basal en la puntuación z para el IMC fue de 0,24 (0,07) kg/m2 en el grupo tratado con Symkevi en combinación con ivacaftor, de 0,20 (0,07) kg/m2 en el grupo tratado con ivacaftor y de 0,04 (0,07) kg/m2 en el grupo tratado con placebo en el estudio 2. En el estudio 3, se mantuvo el cambio en el valor z para el IMC en el grupo tratado con Symkevi en combinación con ivacaftor (0,29 [0,22] kg/m2), en el grupo de ivacaftor (0,23 [0,27] kg/m2) y en el grupo de placebo (0,23 [0,19] kg/m2).

Pacientes pediátricos de 6 a <12 años

Estudio 4

El estudio 4 fue un ensayo de fase 3, doble ciego, de 8 semanas de duración en 67 pacientes de 6 a menos de 12 años (edad media de 8,6 años) que fueron aleatorizados en una proporción 4:1 a Symkevi o a un grupo de tratamiento enmascarado. El grupo de Symkevi incluyó a pacientes homocigóticos para la mutación F508del (genotipo F/F) (n = 42) o heterocigóticos para la mutación F508del y una segunda mutación asociada a la actividad residual de CFTR (genotipo F/RF) (n = 12). Los grupos enmascarados eran placebo para los homocigóticos con genotipo F/F (n = 10), o ivacaftor para los heterocigóticos con genotipo F/RF (n = 3). Cincuenta y cuatro pacientes recibieron 50 mg de tezacaftor/75 mg de ivacaftor y 75 mg de ivacaftor (pacientes con un peso <40 kg en el valor basal) o 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor y 150 mg de ivacaftor (pacientes con un peso ≥40 kg en el valor basal), con 12 horas de diferencia. Los pacientes que recibieron tezacaftor/iva­caftor tenían un ppVEF1 en la selección ≥70 % (ppVEF1 basal medio de 86,5 % [intervalo: 57,9; 124,1 %]), índice de aclaramiento pulmonar 2,5 (LCI2,5) basal de 9,56 (intervalo: 6,95; 15,52), y un peso ≥15 kg. Los pacientes con función hepática o renal anómala fueron excluidos del estudio. La función hepática anómala se definió como dos o más de los parámetros de ASAT, ALAT, GGT, FA ≥3 veces el LSN; bilirrubina total ≥2 veces el LSN; o ALAT o ASAT ≥5 veces el LSN. La función renal anómala se definió como un FG ≤45 ml/min/1,73 m2 calculado mediante la ecuación de Counahan-Barratt.

En el estudio 4, el tratamiento con Symkevi en combinación con ivacaftor produjo una reducción intragrupal estadísticamente significativa desde el valor basal en el LCI2,5 hasta la semana 8. La reducción en el LCI2,5 se observó en la semana 2 y se mantuvo hasta la semana 8. Ver la Tabla 7 para un resumen de las variables principal y secundarias clave. Los parámetros de crecimiento, que eran variables exploratorias, permanecieron estables a lo largo de las 8 semanas de tratamiento con Symkevi.

En los análisis de subgrupos en los pacientes con los genotipos F/F y F/RF, el cambio absoluto medio intragrupal en LCI2,5 fue de –0,39 (IC del 95 %: –0,67; –0,10) y de –0,92 (IC del 95 %: –1,65; −0,20), respectivamente. El cambio medio intragrupal en las puntuaciones del dominio respiratorio en CFQ-R en los pacientes con los genotipos F/F y F/RF fue de 1,4 puntos (IC del 95 %: –1,9; 4,7) y 5,6 puntos (IC del 95 %: –2,8; 13,9), respectivamente.

No se ha estudiado la dosis de 100 mg de tezacaftor/150 mg de ivacaftor y 150 mg de ivacaftor en ensayos clínicos en niños de 6 a menos de 12 años de edad con un peso de 30 a <40 kg.

Niños menores de 6 años

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Symkevi en combinación con ivacaftor en uno o más grupos de la población pediátrica en fibrosis quística (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de tezacaftor y de ivacaftor es similar entre los voluntarios adultos sanos y los pacientes con FQ. Después de la administración de tezacaftor una vez al día y de ivacaftor dos veces al día en pacientes con FQ, las concentraciones plasmáticas de tezacaftor e ivacaftor alcanzan el estado estacionario en el plazo de 8 días y en el plazo de 3 a 5 días, respectivamente, tras comenzar el tratamiento. En el estado estacionario, la proporción de acumulación es de aproximadamente 2,3 para tezacaftor y de 3,0 para ivacaftor. Las exposiciones a tezacaftor (administrado en monoterapia o en combinación con ivacaftor) aumentan aproximadamente de forma proporcional a la dosis con dosis en aumento de 10 mg a 300 mg una vez al día. Los parámetros farmacocinéticos clave de tezacaftor e ivacaftor en estado estacionario se muestran en la Tabla 8.

Absorción

Tras una única dosis en sujetos sanos con el estómago lleno, tezacaftor se absorbió con una mediana (intervalo) de tiempo hasta la concentración máxima (tmáx) de aproximadamente 4 horas (2 a 6 horas). La mediana (intervalo) de tmáx de ivacaftor fue de aproximadamente 6 horas (3 a 10 horas) con el estómago lleno. El AUC de tezacaftor no cambió cuando se administró con alimentos que contenían grasas respecto de las condiciones de ayuno. El AUC de ivacaftor administrado en combinación con tezacaftor aumentó aproximadamente 3 veces cuando se administró con alimentos que contenían grasas. Por lo tanto, Symkevi e ivacaftor se deben administrar con alimentos que contengan grasas.

Distribución

Aproximadamente el 99 % de tezacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Aproximadamente el 99 % de ivacaftor se fija a las proteínas plasmáticas, principalmente a la alfa-1 glicoproteína ácida y a la albúmina. Después de la administración oral de 100 mg de tezacaftor una vez al día en combinación con 150 mg de ivacaftor cada 12 horas en pacientes con FQ con el estómago lleno, la media (±DE) de los volúmenes de distribución aparentes de tezacaftor y de ivacaftor era de 271 (157) l y de 206 (82,9) l, respectivamente. Ni tezacaftor ni ivacaftor se distribuyen de forma preferente a los eritrocitos humanos.

Biotransformación

Tezacaftor se metaboliza de manera extensa en los seres humanos. Los datos in vitro indican que tezacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A4 y CYP3A5. Tras la administración oral de una dosis única de 100 mg de 14C-tezacaftor a varones sanos, el M1-TEZ, el M2-TEZ y el M5-TEZ fueron los tres metabolitos circulantes principales de tezacaftor en los seres humanos, contribuyendo al 15 %, 31 % y 33 % de la radiactividad total, respectivamente. En estado estacionario, para cada uno de los metabolitos, la exposición a M1-TEZ, M2-TEZ y M5-TEZ es aproximadamente 1,5 veces mayor que para tezacaftor. El M1-TEZ tiene una potencia similar a tezacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M2-TEZ es mucho menos activo farmacológicamente que tezacaftor o el M1-TEZ, y el M5-TEZ no se considera farmacológicamente activo. Otro metabolito circulante menor, el M3-TEZ, se forma mediante glucuronidación directa de tezacaftor.

Ivacaftor también se metaboliza de manera extensa en los seres humanos. Los datos in vitro e in vivo indican que ivacaftor se metaboliza principalmente por CYP3A4 y CYP3A5. El M1-IVA y el M6-IVA son los dos metabolitos principales de ivacaftor en los seres humanos. El M1-IVA tiene aproximadamente una sexta parte de la potencia de ivacaftor y se considera farmacológicamente activo. El M6-IVA no se considera farmacológicamente activo.

El efecto del genotipo heterocigótico de CYP3A4*22 en la exposición a tezacaftor e ivacaftor es coherente con el efecto de la administración junto con un inhibidor débil de CYP3A4 lo que no tiene relevancia clínica. No se considera necesario ajustar la dosis de tezacaftor e ivacaftor. No se dispone de datos de pacientes con genotipo homocigótico de CYP3A4*22.

Eliminación

Tras la administración oral de 100 mg de tezacaftor una vez al día en combinación con 150 mg de ivacaftor cada 12 horas en pacientes con FQ con el estómago lleno, la media (±DE) de los valores de aclaramiento aparente de tezacaftor e ivacaftor fueron de 1,31 (0,41) y 15,7 (6,38) l/h, respectivamente. Tras la administración en estado estacionario de tezacaftor en combinación con ivacaftor en pacientes con FQ, las medias (DE) de las semividas terminales de tezacaftor e ivacaftor fueron aproximadamente de 156 (52,7) y de 9,3 (1,7) horas, respectivamente. Las medias (DE) de las semividas de eliminación del M1-TEZ, M2-TEZ y M5-TEZ fueron similares a las del compuesto original. Las medias (DE) de las semividas de eliminación del M1-IVA y M6-IVA fueron de 11,3 (2,12) horas y de 14,4 (6,14) horas, respectivamente.

Tras la administración oral de 14C-tezacaftor, la mayor parte de la dosis (72 %) se excretó en las heces (sin alterar o como el metabolito M2-TEZ) y aproximadamente el 14 % se recuperó en la orina (principalmente como el metabolito M2-TEZ), dando lugar a una recuperación global media del 86 % hasta 21 días después de la dosis. Menos del 1 % de la dosis administrada se excretó en la orina como tezacaftor sin alterar, lo que demuestra que la excreción renal no es la vía de eliminación principal de tezacaftor en los seres humanos.

Tras la administración oral de ivacaftor en monoterapia, la mayor parte de ivacaftor (87,8 %) se elimina en las heces tras la conversión metabólica. La excreción urinaria de ivacaftor como medicamento original sin alterar fue insignificante.

Insuficiencia hepática

Tras dosis múltiples de tezacaftor e ivacaftor durante 10 días, los sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B, puntuación 7 a 9) presentaron aproximadamente un aumento del 36 % en el AUC y un aumento del 10 % en la Cmáx de tezacaftor, y un aumento del 50 % en el AUC de ivacaftor en comparación con los sujetos sanos emparejados conforme a los datos demográficos. En función de estos resultados, se recomienda una pauta de administración modificada de Symkevi en pacientes con insuficiencia hepática moderada (ver la Tabla 2 en la sección 4.2).

No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C, puntuación 10 a 15) en la farmacocinética de tezacaftor e ivacaftor. Se desconoce la magnitud del aumento de la exposición en estos pacientes, pero se espera que sea mayor que el observado en pacientes con insuficiencia hepática moderada. Por lo tanto, no se recomienda utilizar Symkevi en pacientes con insuficiencia hepática grave a menos que los beneficios superen los riesgos (ver la Tabla 2 en la sección 4.2).

No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado tezacaftor en monoterapia o en combinación con ivacaftor en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de la creatinina ≤30 ml/min) o en pacientes con enfermedad renal terminal. En un estudio farmacocinético de tezacaftor en monoterapia realizado en seres humanos, se observó una eliminación mínima de tezacaftor y de sus metabolitos en orina (solo el 13,7 % de la radiactividad total se recuperó en la orina con el 0,79 % como compuesto original sin alterar).

En un estudio farmacocinético de ivacaftor en monoterapia realizado en seres humanos, se observó una eliminación mínima de ivacaftor y de sus metabolitos en orina (solo el 6,6 % de la radiactividad total se recuperó en la orina).

En un análisis de la farmacocinética poblacional, los datos de 147 pacientes que recibieron tezacaftor o tezacaftor en combinación con ivacaftor en estudios clínicos de fase 2/3 indicaron que la insuficiencia renal leve (filtrado glomerular estimado con el método de la modificación de dieta en la enfermedad renal, 60 a ≤89 ml/min/1,73 m2) no afectó significativamente al aclaramiento de tezacaftor. No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Se recomienda precaución cuando se administre Symkevi en combinación con ivacaftor a pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal terminal.

Sexo

Los parámetros farmacocinéticos de tezacaftor e ivacaftor son similares en hombres y mujeres.

Raza

Hay datos farmacocinéticos muy limitados que indican una exposición comparable a tezacaftor en pacientes de raza blanca (n = 652) y no blanca (n = 8). La raza no tuvo ningún efecto clínico significativo en la farmacocinética de ivacaftor en pacientes de raza blanca (n = 379) y no blanca (n = 29) pacientes en función de un análisis de FC poblacional.

Pacientes de edad avanzada

Los ensayos clínicos de Symkevi en combinación con ivacaftor no incluyeron pacientes mayores de 75 años. Los parámetros farmacocinéticos de tezacaftor en combinación con ivacaftor en pacientes de edad avanzada (65 a 72 años) son comparables a los de los adultos más jóvenes.

Población pediátrica

Los parámetros farmacocinéticos de tezacaftor e ivacaftor se muestran en la Tabla 9. No se ha estudiado la farmacocinética de tezacaftor/iva­caftor en niños menores de 6 años.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Tezacaftor

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico y toxicidad para la reproducción y el desarrollo. Se observó transferencia de tezacaftor a través de la placenta en ratas preñadas.

Ivacaftor

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico.

Ivacaftor se asoció a una disminución ligera del peso de las vesículas seminales, a una disminución del índice de fertilidad global y del número de gestaciones en las hembras apareadas con machos tratados y a reducciones significativas en el número de cuerpos lúteos y lugares de implantación con las consecuentes reducciones en el tamaño medio de las camadas y en el número medio de embriones viables por camada en las hembras tratadas. La dosis sin efecto adverso observado para hallazgos de fertilidad proporciona un nivel de exposición 5 veces la exposición sistémica de ivacaftor y de sus metabolitos cuando se administra como tezacaftor/iva­caftor en humanos adultos a la dosis máxima recomendada en humanos.

En el estudio prenatal y posnatal, ivacaftor disminuyó los índices de supervivencia y lactancia, y produjo una reducción en el peso corporal de las crías. La dosis sin efecto adverso observado para viabilidad y crecimiento de las crías proporciona un nivel de exposición aproximadamente 4 veces la exposición sistémica de ivacaftor y sus metabolitos cuando se administra como tezacaftor/iva­caftor en humanos adultos a la dosis máxima recomendada en humanos. Se observó transferencia de ivacaftor a través de la placenta en ratas y conejas preñadas.

Se observaron cataratas en las ratas jóvenes tratadas desde el día 7 después de nacer hasta el día 35 a niveles de ivacaftor 0,25 veces la dosis máxima recomendada en humanos según la exposición sistémica a ivacaftor y sus metabolitos cuando se administra como tezacaftor/iva­caftor. No se ha observado este hallazgo en los fetos de las ratas hembra tratadas con ivacaftor entre los días 7 y 17 de gestación, en las crías de rata expuestas a ivacaftor a través de la ingesta de la leche materna hasta el día 20 después de nacer, en las ratas de 7 semanas ni en los perros de 3,5 a 5 meses tratados con ivacaftor. Se desconoce la posible relevancia de estos hallazgos para los seres humanos.

Tezacaftor/iva­caftor

Los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y perros con la administración combinada de tezacaftor e ivacaftor para evaluar el potencial de toxicidad aditiva y/o sinérgica no revelaron ninguna toxicidad o interacción inesperada.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Succinato acetato de hipromelosa

Lauril sulfato sódico (E487)

Hipromelosa 2910 (E464)

Celulosa microcristalina (E460(i))

Croscarmelosa sódica (E468)

Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento del comprimido (Symkevi 50 mg/75 mg comprimidos recubiertos con película)

Hipromelosa 2910 (E464)

Celulosa de hidroxipropilo (E463)

Dióxido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Recubrimiento del comprimido (Symkevi 100 mg/150 mg comprimidos recubiertos con película)

Hipromelosa 2910 (E464)

Celulosa de hidroxipropilo (E463)

Dióxido de titanio (E171)

Talco (E553b)

Óxido de hierro amarillo (E172)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

Symkevi 100 mg/150 mg comprimidos recubiertos con película

4 años

Symkevi 50 mg/75 mg comprimidos recubiertos con película

3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Blíster de policlorotriflu­oroetileno (PCTFE)/cloruro de polivinilo (PVC) con una lámina de aluminio revestida de papel.

Envase de 28 comprimidos (4 tarjetas blíster de 7 comprimidos cada una).

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

28–32 Pembroke Street Upper

Dublin 2, D02 EK84

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/18/1306/001

EU/1/18/1306/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 31 octubre 2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.