TOPIRAMATO ARISTO 100 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA EFG - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Topiramato Aristo 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Topiramato Aristo 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Topiramato Aristo 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Topiramato Aristo 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película de Topiramato Aristo 25 mg contiene 25 mg de topiramato como principio activo.

Cada comprimido recubierto con película de Topiramato Aristo 50 mg contiene 50 mg de topiramato como principio activo.

Cada comprimido recubierto con película de Topiramato Aristo 100 mg contiene 100 mg de topiramato como principio activo.

Cada comprimido recubierto con película de Topiramato Aristo 200 mg contiene 200 mg de topiramato como principio activo.

Excipientes con efecto conocido

Cada comprimido recubierto con película de Topiramato Aristo 25 mg contiene 0,4 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película de Topiramato Aristo 50 mg contiene 0,4 mg de lactosa monohidrato.

Cada comprimido recubierto con película de Topiramato Aristo 100 mg contiene 0,05 mg de amarillo anaranjado S (E-110).

Cada comprimido recubierto con película de Topiramato Aristo 200 mg contiene 3,2 mg de lactosa monohidrato.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película

Topiramato Aristo 25 mg: comprimidos recubiertos con película blancos, redondeados y biconvexos.

Topiramato Aristo 50 mg: comprimidos recubiertos con película amarillos, redondeados y biconvexos.

Topiramato Aristo 100 mg: comprimidos recubiertos con película naranjas, redondeados y biconvexos.

Topiramato Aristo 200 mg: comprimidos recubiertos con película rosas, redondeados y biconvexos.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Monoterapia en adultos, adolescentes y niños mayores de 6 años de edad con crisis epilépticas parciales con o sin crisis generalizadas secundarias, y crisis tónico-clónicas generalizadas primarias.

Tratamiento concomitante en niños de dos o más años de edad, adolescentes y adultos con crisis epilépticas parciales con o sin generalización secundaria o crisis tónico-clónicas generalizadas primarias y para el tratamiento de crisis asociadas con el Síndrome de Lennox-Gastaut.

Topiramato Aristo está indicado en el tratamiento profiláctico de la migraña en adultos después de una cuidadosa evaluación de otras posibles alternativas terapéuticas. Topiramato Aristo no está indicado para el tratamiento agudo.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

Es recomendable comenzar el tratamiento por una dosis baja seguida de un ajuste hasta conseguir una dosis eficaz. La dosis y el ajuste de dosis deben realizarse en función de la respuesta clínica.

No es necesario controlar las concentraciones de topiramato en plasma para optimizar el tratamiento con Topiramato Aristo. En raras ocasiones, la adición de topiramato a la fenitoína puede hacer necesario un ajuste de la dosis de fenitoína para conseguir una respuesta clínica óptima. La inclusión o retirada de la fenitoína y carbamazepina en un tratamiento concomitante con Topiramato Aristo puede requerir un ajuste de la dosis de topiramato Aristo.

Topiramato Aristo se puede tomar sin comida.

En pacientes con o sin antecedentes de crisis o epilepsia, se debe realizar la retirada de los antiepilépticos (incluido el topiramato) de forma gradual con el fin de minimizar la posibilidad de crisis epilépticas o de un incremento en la frecuencia de las mismas. En ensayos clínicos, la dosis diaria se fue reduciendo en intervalos semanales de 50–100 mg en adultos con epilepsia y de 25–50 mg en adultos que recibían topiramato a dosis de hasta 100 mg/día para la profilaxis de migraña. En ensayos clínicos con pacientes pediátricos, topiramato fue retirado gradualmente en un periodo de 2–8 semanas.

Monoterapia en epilepsia:

General

Cuando se retiran los fármacos antiepilépticos (FAE) concomitantes para proceder a la administración de topiramato en monoterapia, se deben tener en cuenta los efectos de este cambio en el control de las crisis. A menos que por motivos de seguridad se requiera una retirada brusca de los FAE concomitantes, se recomienda una discontinuación gradual de aproximadamente un tercio de la dosis concomitante de los FAE cada 2 semanas.

Cuando se retiran los medicamentos inductores enzimáticos, se incrementarán los niveles de topiramato. Si está clínicamente indicado, puede ser necesaria una disminución de la dosis de Topiramato Aristo (topiramato).

Adultos

La dosificación y el ajuste de dosis deben realizarse de acuerdo con la respuesta clínica. El ajuste de dosis debe comenzar con 25 mg todas las noches durante 1 semana. Posteriormente, la dosis se deberá aumentar en intervalos de 1 ó 2 semanas en incrementos de 25 ó 50 mg/día, administrados en dos tomas. Si el paciente no es capaz de tolerar el régimen de ajuste, se pueden realizar incrementos menores o a intervalos mayores.

La dosis inicial recomendada para la monoterapia con topiramato en adultos es de 100 mg/día a 200 mg/día dividida en 2 tomas. La dosis diaria máxima recomendada es de 500 mg/día dividida en 2 tomas. Algunos pacientes con formas refractarias de epilepsia han tolerado topiramato en monoterapia a dosis de 1.000 mg/día. Estas recomendaciones de dosificación se refieren a todos los adultos incluyendo los pacientes de edad avanzada en ausencia de alteración renal grave subyacente.

Población pediátrica (niños mayores de 6 años de edad)

La dosificación y el ajuste de dosis en niños deben realizarse en función de la respuesta clínica. El tratamiento en niños mayores de 6 años de edad se debe comenzar con dosis de 0,5–1 mg/kg administrada todas las noches durante la primera semana. Posteriormente, la dosis se debe aumentar a intervalos de 1 ó 2 semanas en incrementos de 0,5 a 1 mg/kg/día, administrada en dos tomas. Si el niño es incapaz de tolerar el régimen de ajuste se pueden realizar incrementos menores o a intervalos mayores.

El rango de dosis inicial recomendado de topiramato en monoterapia en niños mayores de 6 años de edad es de 100 mg/día dependiendo de la respuesta clínica (aproximadamente 2,0 mg/kg/día en niños de 6–16 años).

Tratamiento concomitante en epilepsia (crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria, crisis tónico clónicas generalizadas primarias, o crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut)

Adultos

El inicio del tratamiento deberá comenzar con 25–50 mg, todas las noches durante una semana. Se ha notificado casos de utilización de una dosis de inicio inferior, pero no ha sido estudiada sistemáticamente. Posteriormente, en intervalos semanales o quincenales, se incrementará la dosis en 25–50 mg/día y dividida en dos tomas. Algunos pacientes pueden obtener resultados eficaces con una sola toma al día.

En ensayos clínicos con topiramato como tratamiento adyuvante, se observó que la dosis mínima eficaz es de 200 mg. La dosis diaria habitual es de 200– 400 mg por día, dividida en dos tomas.

Estas recomendaciones de dosis son aplicables a todos los adultos, incluyendo los pacientes en edad avanzada, en ausencia de alteración renal grave subyacente (ver sección 4.4).

Población pediátrica (niños de 2 o más años de edad)

La dosis diaria total recomendada de Topiramato Aristo (topiramato) como tratamiento adyuvante es de aproximadamente 5 a 9 mg/kg/día, dividida en dos tomas. El ajuste de la dosis debe comenzar con una dosis 25 mg (o menos, en función de un intervalo de 1 a 3 mg/kg/día) administrada todas las noches durante la primera semana. La dosis se irá aumentado a intervalos de 1 ó 2 semanas, con incrementos de 1 a 3 mg/kg/día (se administrará dividida en dos tomas), hasta conseguir una respuesta clínica óptima.

Se han estudiado dosis diarias de hasta 30 mg/kg/día y fueron generalmente bien toleradas.

Migraña

Adultos

La dosis diaria total de topiramato recomendada en la profilaxis de la migraña en adultos es de 100 mg/día, dividida en dos tomas. El ajuste de la dosis deberá comenzar con 25 mg diarios, administrados por la noche, durante 1 semana. Posteriormente, se aumentará la dosis, a intervalos de 1 semana, en incrementos de 25 mg/día. Si el paciente no puede tolerar el régimen de ajuste, pueden ampliarse los intervalos de incremento de dosis. Algunos pacientes pueden experimentar beneficio con una dosis diaria total de 50 mg/día. Hay pacientes que han recibido una dosis diaria total de hasta 200 mg/día. Esta dosis puede ser beneficiosa en algunos pacientes, sin embargo, se recomienda precaución debido a un aumento en la incidencia de reacciones adversas.

Población pediátrica

Topiramato Aristo (topiramato) no está recomendado para el tratamiento o la prevención de la migraña en niños debido a que no hay datos suficientes sobre su seguridad y eficacia.

Recomendaciones generales de dosificación para Topiramato Aristo en poblaciones especiales de pacientes

Insuficiencia renal

En pacientes con función renal alterada (CLCR ≤ 70 mL/min) topiramato debe administrarse con precaución ya que el aclaramiento plasmático y renal del topiramato están reducidos. Los sujetos con insuficiencia renal conocida pueden necesitar un periodo de tiempo mayor para alcanzar el estado estacionario para cada dosis. Se recomienda la mitad de la dosis de inicio y de mantenimiento habitual (ver sección 5.2).

En pacientes con insuficiencia renal terminal, debido a que topiramato se elimina del plasma durante la sesión de hemodiálisis, durante los días en que ésta tenga lugar se debe administrar una dosis suplementaria de Topiramato Aristo aproximadamente igual a la mitad de la dosis diaria. Este suplemento de la dosis se debe administrar en dosis divididas, al principio y una vez terminada la sesión de hemodiálisis. Esta dosis suplementaria puede variar en función de las características del equipo de hemodiálisis utilizado (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave topiramato debe administrarse con precaución ya que el aclaramiento de topiramato está reducido.

Pacientes de edad avanzada

No es necesario un ajuste de dosis en pacientes de edad avanzada con la función renal intacta.

Topiramato Aristo está disponible como comprimidos recubiertos con película, para administración por vía oral. Se recomienda que no se partan los comprimidos recubiertos.

Topiramato Aristo se puede administrar independientemente de las comidas.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

En la profilaxis de la migraña, durante el embarazo y en las mujeres en edad fertil que no estén usando un método anticonceptivo eficaz.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda un control adecuado en situaciones en las que sea necesaria una retirada rápida de topiramato por motivos médicos ( ver sección 4.2).

Como con otrosFAEs, con topiramato algunos pacientes pueden experimentar un aumento en la frecuencia de las crisis epilépticas o la aparición de nuevos tipos de crisis epilépticas. Estos fenómenos pueden ser la consecuencia de una sobredosis, un descenso de las concentraciones plasmáticas de otros FAEsusados concomitantemente, una progresión de la enfermedad, o un efecto paradójico.

Es muy importante una hidratación adecuada durante el tratamiento con topiramato. La hidratación puede reducir el riesgo de nefrolitiasis (ver a continuación). Una hidratación adecuada antes y durante la realización de actividades tales como ejercicio o exposición a temperaturas cálidas, puede reducir el riesgo de reacciones adversas relacionadas con el calor (ver sección 4.8.).

Oligohidrosis

Se ha notificado oligohidrosis (disminución de la sudoración) en asociación con el uso de topiramato. La disminución de la sudoración e hipertermia (aumento de la temperatura corporal) pueden aparecer especialmente en niños pequeños expuestos a temperatura ambiente elevada.

Trastornos del estado de ánimo/depresión

Durante el tratamiento con topiramato se ha observado un aumento de la incidencia de alteraciones del estado de ánimo y depresión.

Intentos de suicidio/ ideación suicida

En pacientes tratados con agentes antiepilépticos en varias indicaciones se ha notificado ideación y comportamiento suicida. En un meta-análisis de ensayos clínicos con FAEs, aleatorizados y controlados con placebo, se ha observado un pequeño aumento del riesgo de ideación y comportamiento suicida. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo para topiramato.

En ensayos clínicos doble ciego, los acontecimientos relacionados con el suicidio (ARS) (ideación suicida, intentos de suicidio y suicidio) ocurrieron con una frecuencia de 0,5% en los pacientes tratados con topiramato (46 de entre 8.652 pacientes tratados) y una incidencia casi 3 veces mayor que en aquellos tratados con placebo (0,2%; 8 de entre 4.045 pacientes tratados).

Por lo tanto se debe controlar a los pacientes para detectar los signos de ideación y comportamiento suicida y se deberá considerar el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y sus cuidadores) que deben consultar a su médico cuando aparezcan signos de ideación o comportamiento suicida.

Nefrolitiasis

Algunos pacientes, especialmente aquellos que tienen predisposición a la nefrolitiasis, pueden ver aumentado el riesgo de formación de cálculos renales y de los síntomas y signos asociados como cólico renal, dolor renal o dolor en el costado.

Los factores de riesgo para la nefrolitiasis incluyen antecedentes de cálculos, historial familiar de nefrolitiasis e hipercalciuria. Ninguno de estos factores de riesgo puede predecir realmente la formación de cálculos durante el tratamiento con topiramato. Además, los pacientes que estén tomando otros medicamentos relacionados con la aparición de nefroliatiasis pueden tener mayor riesgo.

Disminución de la función renal

Topiramato debe ser administrado con precaución en pacientes con insuficiencia renal (CLCR ≤ 70 ml/min) ya que el aclaramiento renal y plasmático están disminuidos. Para recomendaciones posológicas específicas en pacientes con disminución de la función renal, ver sección 4.2.

Disminución de la función hepática

Topiramato se debe de administrar con precaución a pacientes con insuficiencia hepática ya que puede verse disminuido el aclaramiento de topiramato.

Miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado

En pacientes que estaban siendo tratados con topiramato se ha notificado un síndrome consistente en miopía aguda asociada con glaucoma secundario de ángulo cerrado. Los síntomas incluyen un cuadro agudo de disminución de la agudeza visual y/o dolor ocular. Los hallazgos oftalmológicos pueden incluir miopía, estrechamiento de la cámara anterior, hiperemia ocular (enrojecimiento) y aumento de la presión intraocular. Se puede acompañar o no de midriasis. Este síndrome podría estar asociado con un derrame supraciliar que daría como resultado el desplazamiento anterior del cristalino e iris causando glaucoma secundario de ángulo cerrado. Normalmente, los síntomas se presentan en el primer mes desde el inicio del tratamiento con topiramato. En contraste con el glaucoma primario de ángulo cerrado el cual es raro por debajo de los 40 años, el secundario asociado con topiramato se ha notificado tanto en pacientes pediátricos como en adultos. El tratamiento de este síndrome incluye la discontinuación del tratamiento con topiramato, tan rápido como sea posible de acuerdo con el juicio del médico y las medidas apropiadas para reducir la presión intraocular. Estas medidas generalmente conducen a un descenso de la presión intraocular.

El aumento de la presión intraocular de cualquier etiología, si se deja sin tratar, puede dar lugar a graves secuelas incluyendo la pérdida permanente de visión.

Se debe determinar si los pacientes con antecedentes de trastornos oculares deben ser tratados con topiramato.

Defectos del campo visual

Se han notificado casos de defectos del campo visual independientes de la presión intraocular elevada en pacientes tratados con topiramato. En los ensayos clínicos, la mayoría de estos casos fueron reversibles después de suspender el tratamiento con topiramato. Si se producen defectos del campo visual en cualquier momento durante el tratamiento con topiramato, debe considerarse la posibilidad de suspender el medicamento.

Acidosis metabólica

La acidosis metabólica hiperclorémica sin hiato aniónico (es decir, disminución del bicarbonato sérico por debajo del intervalo de referencia normal sin alcalosis respiratoria) está asociada al tratamiento con topiramato. Esta disminución del bicarbonato sérico se debe al efecto inhibidor de topiramato sobre la anhidrasa carbónica renal. Generalmente, el descenso del bicarbonato se produce al principio del tratamiento, aunque puede tener lugar en cualquier momento durante éste. Las disminuciones son generalmente de leves a moderadas (descenso medio de 4 mmol/l con dosis de 100 mg/día o superiores en adultos y con aproximadamente 6 mg/kg/día en pacientes pediátricos). Excepcionalmente, se han observado descensos hasta concentraciones inferiores a 10 mmol/l. Las enfermedades o tratamientos que predispongan a la acidosis (tales como nefropatías, procesos respiratorios graves, status epiléptico, diarrea, cirugías, dieta cetogénica o determinados medicamentos) pueden tener efectos aditivos respecto a la reducción del bicarbonato causada por topiramato.

La acidosis metabólica crónica aumenta el riesgo de formación de cálculos renales y puede potencialmente conducir a una osteopenia.

La acidosis metabólica crónica en pacientes pediátricos puede reducir los índices de crecimiento. El efecto de topiramato sobre el crecimiento y las consecuencias sobre el metabolismo óseo no han sido sistemáticamente investigadas en poblaciones pediátricas ni adultas.

Dependiendo de las condiciones subyacentes, durante el tratamiento con topiramato se recomienda una evaluación apropiada incluyendo determinación de las concentraciones séricas de bicarbonato. Si aparecen signos y síntomas (por ejemplo, respiración profunda de Kussmaul, disnea, anorexia, náuseas, vómitos, cansancio excesivo, taquicardia o arritmia) indicativos de acidosis metabólica, se recomienda la determinación de bicarbonato sérico. Si aparece y persiste una acidosis metabólica, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento con topiramato (disminuyendo la dosis gradualmente).

Topiramato debe ser utilizado con precaución en pacientes con trastornos o tratamientos que representen un factor de riesgo para la aparición de acidosis metabólica.

Deterioro de la función cognitiva

El deterioro cognitivo en la epilepsia es multifactorial y s epuede deber a la etiología subyacente, debido a la epilepsia o al tratamiento antiepiléptico. Existen informes en la bibliografía acerca del deterioro de la función cognitiva en adultos en tratamiento con topiramato que necesitaron la disminución de la dosis o la interrupción del tratamiento. Sin embargo, los estudios en relación con la respuesta cognitiva en niños tratados con topiramato son insuficientes y su incidencia en este sentido aún está por determinar.

Hiperamonemia y encefalopatía

Se han notificado casos de hiperamonemia con o sin encefalopatía con el tratamiento de topiramato (ver sección 4.8). El riesgo de hiperamonemia con topiramato parece estar relacionado con la dosis. Se ha notificado hiperamonemia con mayor frecuencia cuando topiramato y ácido valproico son utilizados concomitantemente (ver sección 4.5).

En pacientes que desarrollan letargo inexplicable o cambios en su estado mental asociados a topiramato en monoterapia o como tratamiento complementario, se recomienda considerar encefalopatía hiperamonémica y que se controlen los niveles de amoníaco.

Complemento nutricional

Algunos pacientes pueden experimentar pérdida de peso mientras estén en tratamiento con topiramato. Se recomienda controlar la pérdida de peso en los pacientes en tratamiento con topiramato. En pacientes que experimenten una pérdida de peso durante el tratamiento con topiramato se debe considerar la administración de un suplemento dietético o incrementar la ingesta de alimentos.

Mujeres en edad fértil

El topiramato puede causar daño fetal y restricción en el crecimiento fetal (pequeño para la edad gestacional y bajo peso al nacer) cuando se administra a una mujer embarazada. Los datos del registro de embarazos en el North American Antiepileptic Drug con topiramato en monoterapia mostraron una prevalencia aproximadamente 3 veces superior de malformaciones congénitas significativas (4,3%), en comparación con un grupo de referencia que no tomaba FAEs (1,4%). Además, los datos de otros estudios indican que, en comparación con la monoterapia, existe un mayor riesgo de efectos teratogénicos asociados con el uso de FAEs en terapia combinada.

Antes de iniciar el tratamiento con topiramato en mujeres en edad fértil, se deben realizar pruebas de embarazo y se recomienda que utilicen medidas anticonceptivas altamente eficaces (ver sección 4.5). El paciente debe estar plenamente informado de los riesgos asociados con el uso de topiramato durante el embarazo (ver secciones 4.3 y 4.6)

Intolerancia a la lactosa

Topiramato Aristo contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Efectos de Topiramato Aristo sobre otros medicamentos antiepilépticos

La adición de Topiramato Aristo a otros medicamentos antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, ácido valproico, fenobarbital, primidona) no tienen ningún efecto clínico significativo sobre sus concentraciones plasmáticas en el estado estacionario, excepto para algún paciente ocasional, en los cuales la adición de Topiramato Aristo a fenitoína puede dar como resultado un incremento en las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Esto es debido, probablemente, a la inhibición de una isoforma de una enzima polimórfica específica (CYP2C19). Por consiguiente, es recomendable que a los pacientes tratados con fenitoína que muestren síntomas o signos clínicos de toxicidad se les monitoricen los niveles plasmáticos de dicho fármaco.

Los resultados de un estudio sobre interacciones farmacocinéticas en pacientes con epilepsia indicaron que la adición de topiramato a lamotrigina no tuvo efecto sobre la concentración plasmática en estado estacionario de lamotrigina con dosis de topiramato de 100 a 400 mg/día. Además, no se produjeron cambios en la concentración plasmática en estado estacionario de topiramato durante o después de suspender el tratamiento con lamotrigina (dosis media de 327 mg/día).

Topiramato Aristo inhibe la enzima CYP2C19 y puede interferir con otros fármacos metabolizados a través de esta enzima (p. ej. diazepam, imipramina, moclobemida, proguanilo, omeprazol).

Efectos de otros medicamentos antiepilépticos sobre Topiramato Aris­to

Fenitoína y carbamazepina disminuyen las concentraciones plasmáticas de topiramato. La adición o retirada de fenitoína o carbamazepina al tratamiento con Topiramato Aristo puede provocar la necesidad de un ajuste de la dosis de este último. Este ajuste debería hacerse ajustando según el efecto clínico. La adición o retirada de ácido valproico no produce ningún cambio clínico significativo sobre las concentraciones plasmáticas de Topiramato Aristo y, consecuentemente, no es necesario el ajuste de la dosis de Topiramato Aristo. Los resultados de estas interacciones se resumen en la tabla siguiente:

↔ = No tiene efecto sobre la concentración plasmática (cambio ≤ 15%)

= Las concentraciones plasmáticas aumentan ocasionalmente en algunos pacientes.

↓ = Disminuye la concentración plasmática

NE = No estudiado

FAE = Fármaco antiepiléptico

Otras interacciones con medicamentos

Digoxina

En un estudio de dosis única, el área bajo la curva de digoxina en plasma (AUC) disminuyó un 12% debido a la administración concomitante de Topiramato Aristo. No se ha establecido la importancia clínica de esta observación. Se debe de prestar especial atención a la monitorización rutinaria de los niveles plasmáticos de digoxina cuando se administre o se retire Topiramato Aristo a pacientes en tratamiento con esta.

Depresores del Sistema Nervioso Central

No ha sido evaluada en ensayos clínicos la administración concomitante de Topiramato Aristo con alcohol y otros depresores del SNC. Se recomienda no administrar Topiramato Aristo concomitantemente con alcohol o con otros medicamentos depresores del SNC.

Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Con la coadministración de topiramato y la Hierba de San Juan, se puede observar un riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas que resulte en una pérdida de eficacia. No se han realizado estudios clínicos que evalúen esta posible interacción.

Anticonceptivos orales

En un estudio farmacocinético realizado en voluntarios sanos con un anticonceptivo oral combinado, administrado concomitantemente que contenía 1 mg noretindrona (NET) más 35 µg etinilestradiol (EE), topiramato administrado en ausencia de otros medicamentos a dosis de 50 a 200 mg/día no se asoció con cambios estadísticamente significativos en la exposición media (AUC) a cada componente del anticonceptivo oral. En otro estudio, la exposición a EE disminuyó de manera estadísticamente significativa a dosis de 200, 400 y 800 mg/día (18%, 21% y 30%, respectivamente) cuando se administró como terapia adyuvante en pacientes epilépticos que estaban tomando ácido valproico. En ambos estudios, topiramato (50–200 mg/día en voluntarios sanos y 200–800 mg/día en pacientes con epilepsia) no modificó significativamente la exposición a NET. Aunque se produjo una disminución dosis dependiente en la dosis en la exposición a EE con dosis entre 200–800 mg/día (en pacientes con epilepsia), no hubo un cambio significativo dosis dependiente de la dosis de forma significativa en la exposición a EE con dosis de 50–200 mg/día (en voluntarios sanos). Se desconoce la importancia clínica de los cambios observados. Se debe tener en cuenta la posibilidad de que la eficacia anticonceptiva se vea disminuida y aumente la hemorragia intermenstrual en pacientes que estén tomando anticonceptivos orales combinados junto con topiramato. Se debe solicitar a los pacientes que estén tomando anticonceptivos que contengan estrógenos que notifiquen cualquier cambio en sus patrones de sangrado. La eficacia anticonceptiva puede verse disminuida aún en ausencia de sangrado intermenstrual.

Litio

En voluntarios sanos, se observó una reducción (18% de la AUC) en los valores sistémicos del litio durante la administración concomitante de 200 mg/día de topiramato. En pacientes con trastorno bipolar, la farmacocinética del litio no se vió afectada durante el tratamiento con topiramato a dosis de 200 mg/día; sin embargo, se observó un aumento de la exposición sistémica (26% de AUC) tras dosis de topiramato de hasta 600 mg/día. Los niveles de litio deben ser controlados cuando se administre conjuntamente con topiramato.

Risperidona

Los estudios de interacción fármaco-fármaco realizados con dosis únicas en voluntarios sanos y con dosis múltiples en pacientes con trastorno bipolar, dieron lugar a resultados similares. Cuando se administró risperidona (a intervalos de dosis de 1 a 6 mg/día) concomitantemente con topiramato en un rango creciente de dosis de 100, 250 y 400 mg/día hubo una reducción de los valores sistémicos de risperidona (16% y 33% de AUC en estado de equilibrio a las dosis de 250 y 400 mg/día, respectivamente). Sin embargo, las diferencias en el AUC para la fracción total activa entre el tratamiento con risperidona sola y el tratamiento en combinación con topiramato no fueron estadísticamente significativas. Se observaron mínimas alteraciones en la farmacocinética de la fracción total activa (risperidona más 9-hidroxirisperidona) y ninguna alteración en la 9-hidroxirisperidona. No se produjeron cambios significativos en los valores sistémicos de la fracción total activa de risperidona o del topiramato. Los efectos adversos se comunicaron más frecuentemente cuando topiramato fue añadido al tratamiento existente con risperidona (1–6 mg/día) que antes de la introducción del topiramato (250–400 mg/día) (90% y 54% respectivamente). Los efectos adversos reportados más frecuentemente con topiramato al ser añadido al tratamiento con risperidona fueron: somnolencia (27% y 12%), parestesias (22% y 0%) y náuseas (18% y 9% respectivamente).

Hidroclorotiazida (HCTZ)

En un estudio sobre interacciones farmacológicas realizado en voluntarios sanos se evaluó la farmacocinética en el estado estacionario de HCTZ (25 mg cada 24 horas) y topiramato (96 mg cada 12 horas) administrados solos y de forma concomitante. Los resultados de este estudio indican que la Cmax de topiramato aumentó en un 27% y que el AUC aumentó en un 29% al añadir HCTZ a topiramato. La significancia clínica de este cambio es desconocida. La adición de HCTZ al tratamiento con topiramato puede requerir un ajuste de la dosis de topiramato. La farmacocinética en el estado estacionario de HCTZ no se vio afectada significativamente por la administración concomitante de topiramato. Los resultados clínicos de laboratorio muestran una disminución de los niveles plasmáticos de potasio tras la administración de topiramato o HCTZ, y que fue mayor al administrar HCTZ y topiramato en combinación.

Metformina

Un estudio de interacción farmacocinética realizado en voluntarios sanos evaluó la farmacocinética en estado estacionario de topiramato y metformina en plasma cuando metformina fue administrada sola y simultáneamente con topiramato. Los resultados de este estudio indicaron que la Cmáx y la AUC0–12h media de metformina aumentaron en un 18% y 25% respectivamente, mientras que su CL/F media disminuyó en un 20%, al administrarse metformina conjuntamente con topiramato. Topiramato no modificó el tmax de metformina.

La significancia clínica del efecto de topiramato sobre la farmacocinética de metformina no ha sido establecida. El aclaramiento oral en plasma de topiramato parece reducirse cuando se administra con metformina. Se desconoce la magnitud del cambio del aclaramiento. No está clara la significancia clínica del efecto de la metformina sobre la farmacocinética de topiramato.

Cuando se añade o retira topiramato a pacientes en tratamiento con metformina, debe prestarse especial atención a la monitorización rutinaria para el adecuado control del estado de la diabetes

Pioglitazona

En un estudio sobre interacciones farmacológicas realizado en voluntarios sanos se evaluaron las farmacocinéticas en el estado estacionario de topiramato y pioglitazona administrados solos y de forma concomitante. Se observó una disminución del 15% del AUCτ,ss de pioglitazona sin alteración de la Cmax,ss. Este resultado no fue estadísticamente significativo. Además, se observaron disminuciones del 13% y el 16% de la Cmax,ss y el AUCτ,ss, respectivamente, del hidroximetabolito activo, así como una disminución del 60% de la Cmax,ss y el AUCτ,ss del cetometabolito activo. Tampoco se conoce la significancia farmacocinética de estos resultados. Al añadir Topiramato Aristo al tratamiento con pioglitazona, o al añadir pioglitazona al tratamiento con Topiramato Aristo, debe prestarse especial atención a la monitorización rutinaria de los pacientes para conseguir un control adecuado de su diabetes.

Gliburida

En un estudio de interacción fármaco-fármaco realizado en pacientes con diabetes tipo 2 se evaluó la farmacocinética en el estado estacionario de gliburida (5 mg/día) sola y administrada concomitantemente con topiramato (150 mg/día). Se produjo una reducción del AUC24 de gliburida de un 25% durante la administración de topiramato. También se redujeron los valores sistémicos de los metabolitos activos, 4-trans-hidroxi-gliburida (M1) y 3-cis-hidroxi-gliburida (M2), entre un 13% y un 15%, respectivamente. La farmacocinética en el estado estacionario de topiramato no se vio afectada por la administración concomitante de gliburida.

Cuando se añade topiramato al tratamiento con gliburida o se añade gliburida al tratamiento con topiramato, debe prestarse especial atención a los seguimientos periódicos de control de la diabetes en estos pacientes.

Otras formas de interacción:

Agentes que predisponen a la nefrolitiasis

Topiramato Aristo, cuando se utiliza concomitantemente con otros agentes que predispongan a la nefrolitiasis, pueden aumentar el riesgo de que ésta se produzca. Durante el tratamiento con Topiramato Aristo se debe evitar administrar estos agentes, ya que pueden crear un entorno fisiológico que aumente el riesgo de formación de cálculos.

Ácido Valproico

La administración concomitante de topiramato y ácido valproico ha sido asociada con hiperamonemia con o sin encefalopatía en pacientes que han tolerado cualquiera de los medicamentos solos. En la mayoría de los casos, los síntomas y signos disminuyen con la retirada de cualquiera de los dos medicamentos (ver sección 4.4 y sección 4.8). Esta reacción adversa no es debido a una interacción farmacocinética. Se ha notificado hipotermia, definida como un descenso involuntario de la temperatura corporal a <35ºC, en asociación con el uso concomitante de topiramato y ácido valproico (ACV) ambos junto con hiperamonemia y en ausencia de hiperamonemia. En pacientes que utilizan concomitantemente topiramato y valproato este efecto adverso puede aparecer después de iniciar el tratamiento con topiramato o tras aumentar la dosis diaria de topiramato.

Estudios farmacocinéticos adicionales sobre interacciones medicamentosas

Se han realizado estudios clínicos farmacocinéticos para evaluar las posibles interacciones farmacológicas entre topiramato y otros agentes. Los cambios en la Cmax o el AUC como resultado de las interacciones se resumen a continuación. En la segunda columna (concentración del fármaco concomitante) se describe el efecto sobre la concentración del fármaco concomitante mencionado en la primera columna al añadir topiramato. En la tercera columna (concentración de topiramato) describe cómo la administración conjunta de un fármaco mencionado en la primera columna modifica la concentración de topiramato.

Resumen de los resultados de los estudios clínicos farmacocinéticos adicionales sobre interacciones medicamentosas

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo

Riesgo relacionado con la epilepsia y FAEs en general

Las mujeres en edad fértil, deben ser aconsejadas por un especialista. Se debe revisar la necesidad de tratamiento con FAEs cuando una mujer está planeando quedarse embarazada. En mujeres que están siendo tratadas por epilepsia, se debe evitar la interrupción repentina de la terapia con FAEs debido a que esto puede dar lugar a que aparezcan convulsiones que pueden tener consecuencias graves para la mujer y el feto. Se debe elegir monoterapia cuando sea posible debido a que la terapia con múltiples FAEs puede estar asociada a un riesgo más elevado de malformaciones congénitas, en función de los antiepilépticos asociados.

Riesgo relacionado con topiramato

Topiramato fue teratogénico en ratones, ratas y conejos (ver sección 5.3). En ratas, topiramato atraviesa la barrera placentaria.

En humanos, el topiramato atraviesa la placenta y se han descrito concentraciones similares en el cordón umbilical y en la sangre materna.

Los datos clínicos de los registros de embarazo indican que los recién nacidos expuestos a topiramato en monoterapia tienen:

• Un incremento del riesgo de malformaciones congénitas (especialmente labio leporino o hendidura del paladar, hipospadias, y anomalías incluyendo varios sistemas del organismo) tras la exposición durante el primer trimestre. Los datos del registro de embarazos en el North American Antiepileptic Drug con topiramato en monoterapia mostraron una prevalencia aproximadamente 3 veces mayor de malformaciones congénitas significativas (4,3%) en comparación con un grupo de referencia que no tomaba FAEs (1,4%). Además, los datos de otros estudios indican que, comparado con monoterapia, puede haber un aumento del riesgo de efectos teratogénicos asociados con la utilización de FAEs en terapia combinada. Se ha notificado que el riesgo es dependiente de la dosis; se observaron efectos en todas las dosis. En mujeres tratadas con topiramato que han tenido un hijo con una malformación congénita, parece ser que hay un mayor riesgo de malformaciones en embarazos posteriores cuando se exponen a topiramato.
• Una prevalencia más alta de bajo peso al nacer (<2500 gramos) en comparación con el grupo de referencia.
• Un aumento de la prevalencia de ser pequeño para su edad gestacional (PEG, definido como peso al nacer por debajo del percentil 10 corregido para su edad gestacional, estratificado por sexo). No se pueden determinar las consecuencias a largo plazo de los hallazgos de PEG.

Indicación en epilepsia

En mujeres en edad fértil, se recomienda considerar opciones terapéuticas alternativas. Si se utiliza topiramato en mujeres en edad fértil, se recomienda que utilicen medidas anticonceptivas altamente eficaces (ver sección 4.5), y que la mujer esté complemente informada sobre los riesgos conocidos de la epilepsia no controlada sobre el embarazo y los riesgos potenciales del medicamento para el feto. Si una mujer planea quedarse embarazada, se recomienda una consulta previa al embarazo para reevaluar el trimestre, se debe realizar una monitorización prenatal exhaustiva (o completa).

Indicación de profilaxis de migraña

Topiramato está contraindicado durante el embarazo, y en las mujeres en edad fertil si no están usando un método anticonceptivo altamente eficaz (ver secciones 4.3 y 4.5).

Lactancia

Estudios en animales han mostrado que topiramato se excreta en la leche. La eliminación de topiramato en la leche materna no ha sido evaluada en estudios controlados. Observaciones limitadas en pacientes sugieren que topiramato se elimina de forma importante a través de la leche materna. Los efectos que se han observado en recién nacidos lactantes / niños lactantes de madres tratadas incluyen diarrea, somnolencia, irritabilidad y aumento de peso inadecuado.Por lo tanto, se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir/e­vitar el tratamiento con topiramato tras considerar la importancia del medicamento para la madre (ver sección 4.4).

Fertilidad

Los estudios en animales no revelaron alteración de la fertilidad causada por topiramato (ver sección 5.3).

No s eha establecido el efecto del topiramato sobre la fertilidad humana.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Topiramato Aristo sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas es pequeña o moderada. Topiramato actúa sobre el sistema nervioso central y puede producir somnolencia, mareos, alteraciones visuales y disminución de la capacidad de reacción. Estos efectos así como la propia enfermedad hacen que sea recomendable tener precaución la hora de conducir vehículos o de manejar maquinaria peligrosa, especialmente mientras no se haya establecido la sensibilidad particular de cada paciente al medicamento.

4.8. Reacciones adversas

La seguridad de topiramato fue evaluada a partir de una base de datos de un ensayo clínico que incluía a 4.111 pacientes (3.182 con topiramato y 929 con placebo) que participaron en 20 ensayos clínicos doble ciego y 2.847 pacientes que participaron en 34 ensayos clínicos abiertos, respectivamente, para topiramato como terapia adyuvante de crisis tónico-clónicas generalizadas primarias, crisis de inicio parcial, crisis asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut, monoterapia en epilepsia recientemente diagnosticada o profilaxis de migraña. La mayoría de las reacciones adversas fueron de leves a moderadas en cuanto a gravedad. Las reacciones adversas identificadas en ensayos clínicos, y durante la experiencia post-comercialización (indicada mediante “*”) está listadas en la Tabla 1 según su incidencia en ensayos clínicos. Las frecuencias asignadas son las siguientes:

Muy frecuentes ≥1/10

Frecuentes ≥1/100 a <1/10

Poco frecuentes ≥1/1.000 a <1/100

Raras ≥1/10.000 a <1/1.000

Desconocidas no puede estimarse a partir de los datos disponibles

Las reacciones adversas que se han detectado más frecuentemente (aquellas con una incidencia >5% y superior a la observada en placebo en al menos una indicación en ensayos clínicos con topiramato doble-ciego controlados) incluyen: anorexia, disminución del apetito, bradifrenia, depresión, trastorno en la expresión del lenguaje, insomnio, coordinación anormal, alteración en la atención, mareos, disartria, disgeusia, hipoestesia, letargia, deterioro de la memoria, nistagmo, parestesia, somnolencia, temblor, diplopía, visión borrosa, diarrea, náusea, fatiga, irritabilidad, y disminución del peso.

Tabla 1: Reacciones adversas con Topiramato

* identificadas como reacciones adversas a través de notificaciones espontáneas a partir de la experiencia post-comercialización. Sus frecuencias han sido calculadas basadas en datos de ensayos clínicos.

Malformaciones congénitas y restricciones en el crecimiento fetal (ver las secciones 4.4. y 4.6)

Población pediátrica

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente (≥ 2 veces) en niños que en adultos en ensayos clínicos doble ciego controlados incluyen:

• Disminución del apetito
• Aumento del apetito
• Acidosis hiperclorémica
• Hipopotasemia
• Comportamiento anormal
• Agresividad
• Apatía
• Insomnio de inicio
• Idiación suicida
• Trastornos en la atención
• Letargia
• Trastornos del ritmo circadiano del sueño
• Mala calidad del sueño
• Aumento del lagrimeo
• Bradicardia sinusal
• Sensación anómala
• Alteración en la forma de andar

Las reacciones adversas que fueron notificadas en niños pero no en adultos en ensayos clínicos doble ciego controlados incluyen:

• Eosinofilia
• Hiperactividad psicomotora
• Vértigo
• Vómitos
• Hipertermia
• Pirexia
• Dificultad de aprendizaje

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es

4.9. Sobredosis

Signos y síntomas

Han sido notificados casos de sobredosis con topiramato. Los síntomas y signos incluyeron convulsiones, somnolencia, trastornos del habla, visión borrosa, diplopía, dificultad de pensamiento, letargia, coordinación anormal, estupor, hipotensión, dolor abdominal, agitación, mareo y depresión. En la mayoría de los casos, las consecuencias clínicas no fueron graves, pero se han notificado muertes debidas a sobredosis por múltiples medicamentos incluyendo topiramato.

La sobredosis por topiramato puede dar lugar a acidosis metabólica grave (ver sección 4.4).

Tratamiento

En sobredosis agudas con topiramato, si la ingestión es reciente, se debería proceder al vaciado del contenido gástrico inmediatamente, mediante lavado o por inducción de emesis. El carbón activo ha mostrado absorber topiramato in vitro. El tratamiento debería ir acompañado de medidas de soporte adecuadas. La hemodiálisis se presenta como una medida eficaz para eliminar topiramato del organismo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros antiepilépticos, preparados antimigrañosos, código ATC: N03AX11

Topiramato está clasificado como un monosacárido sulfamato-sustituido. Se desconoce el mecanismo exacto por el cual topiramato ejerce su efecto anticonvulsivante y profiláctico de la migraña. Mediante estudios electrofisiológicos y bioquímicos en cultivos de neuronas se han identificado tres propiedades de topiramato que pueden contribuir a su actividad antiepiléptica.

Los potenciales de acción provocados de forma repetida por una despolarización sostenida de las neuronas fueron bloqueados por topiramato de forma dependiente del tiempo, sugiriendo una acción dependiente del estado de loa canales de sodio. Topiramato aumentó la frecuencia a la que el γ-aminobutírico (GABA) activó los receptores GABAA, y potenció la capacidad de GABA para inducir el flujo de iones cloruro en las neuronas, sugiriendo que topiramato potencia la actividad de su neurotransmisión inhibidora.

Este efecto no es contrarrestado por el flumazenil, un antagonista de las benzodiazepinas, tampoco el topiramato aumenta la duración del tiempo que permanece abierto el canal, lo que diferencia al topiramato de los barbitúricos que modulan los receptores GABAA.

Debido al perfil antiepiléptico del topiramato, que difiere sustancialmente del de las benzodiazepinas, puede modular un subtipo de receptores GABAA que no son sensibles a las benzodiazepinas. Topiramato antagoniza la capacidad del kainato de activar el subtipo de receptor de aminoácidos excitatorios (glutamato) kainato/AMPA (ácido α-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4 propiónico), pero no parece tener efecto sobre la actividad del N-metil-D-aspartato (NMDA) en los receptores del subtipo NMDA. Estos efectos del topiramato son dependientes de la concentración en un intervalo entre 1 μM y 200 μM, con una actividad mínima observada entre 1 μM y 10 μM.

Además, topiramato inhibe algunos isoenzimas de la anhidrasa carbónica. Este efecto farmacológico es mucho más débil que el de la acetazolamida, un conocido inhibidor de la anhidrasa carbónica, y por tanto no cabe pensar que sea un componente importante de la actividad antiepiléptica del topiramato.

En estudios en animales, topiramato presenta una actividad anticonvulsivante, en las pruebas de convulsiones máximas con electroshock (CME) en ratas y ratones y es efectivo en modelos de epilepsia de roedores, que incluyen crisis tónicas y ausencias en ratas con epilepsia espontánea y crisis tónicas y clónicas inducidas en ratas mediante activación de la amígdala o por isquemia global. Topiramato es sólo débilmente eficaz en el bloqueo de crisis clónicas inducidas por el antagonista del receptor GABAA, pentilenetetrazol.

Estudios en ratones que reciben tratamiento concomitante con topiramato y carbamazepina o fenobarbital, muestran actividad anticonvulsivante sinérgica, mientras que la combinación con fenitoína muestra una actividad anticonvulsivante aditiva. En ensayos complementarios adecuadamente controlados, no se ha demostrado una correlación entre las concentraciones plasmáticas del topiramato y su eficacia clínica. No se ha demostrado evidencia de tolerancia en el hombre.

Crisis epilépticas de ausencia

Se llevaron a cabo dos estudios de un solo brazo de tratamiento con una muestra pequeña de pacientes en niños con edades comprendidas entre 4–11 años (CAPSS-326 y TOPAMAT-ABS-001). Uno incluyó 5 niños y el otro 12 niños antes de que terminara anticipadamente debido a la ausencia de respuesta terapéutica. Las dosis utilizadas en estos estudios fueron hasta 12 mg/kg en el estudio TOPAMAT-ABS-001 y un máximo de la dosis inferior de 9 mg/kg/día o 400 mg/día en el estudio CAPSS-326. Estos estudios no proporcionan una evidencia suficiente para llegar a una conclusión en relación a la eficacia o seguridad en la población pediátrica.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

El perfil farmacocinético del topiramato en comparación con otros FAEsmuestra una larga semi-vida plasmática, una farmacocinética lineal, con un predominio del aclaramiento renal, ausencia de unión a proteínas significativa y ausencia de metabolitos activos clínicamente relevantes.

Topiramato no es un inductor potente de enzimas metabolizadoras de medicamentos, se puede administrar con independencia de las comidas, y no es necesario una monitorización rutinaria de las concentraciones plasmáticas de topiramato. Durante los ensayos clínicos, no se observó una relación clara entre las concentraciones plasmáticas y la eficacia o los efectos adversos.

Topiramato tiene una buena y rápida absorción. Tras la administración oral de 100 mg de topiramato a sujetos sanos, el pico medio de la concentración plasmática (Cmax) de 1,5 µg/ml se alcanzó a las 2–3 horas (Tmax).

En función de los datos de radioactividad recuperada en la orina, la absorción media completa de 100 mg de 14C-topiramato, fue de al menos un 81%. El efecto de la comida sobre la biodisponibilidad de topiramato no es clínicamente significativo.

Generalmente el 13–17% del topiramato se une a proteínas plasmáticas. Se ha observado una baja capacidad del sitio de unión para topiramato en los eritrocitos, que es saturable a concentraciones plasmáticas por encima de 4 µg/ml. El volumen de distribución varía en relación inversa a la dosis. El volumen medio de distribución aparente es de 0,80 a 0,55 l/kg, para una dosis única en un intervalo de 100 a 1.200 mg. Se detectó un efecto sobre el volumen de distribución relacionado con el sexo, con valores para las mujeres en torno a un 50% del de los varones. Esto se atribuye a un mayor porcentaje de grasa corporal en las mujeres y no tiene consecuencias clínicas.

Topiramato, en voluntarios sanos, no se metaboliza extensamente, (¿ 20%). Se metabolizó hasta un 50% en pacientes que reciben medicación antiepiléptica concomitante, con inductores conocidos de los enzimas que metabolizan el fármaco. Se han aislado, caracterizado, e identificado en plasma, orina y heces de humanos, seis metabolitos, formados mediante procesos de hidroxilación, hidrólisis y glucuronidación. Cada metabolito representa menos del 3% del total de la radioactividad excretada después de la administración de 14C-topiramato. Se realizaron ensayos con dos metabolitos que mantenían la estructura principal del topiramato y se vio que tenían poca o ninguna actividad anticonvulsivante.

En humanos la principal vía de eliminación del topiramato inalterado y de sus metabolitos es la renal (por lo menos el 81% de la dosis). Aproximadamente el 66% de la dosis de 14C-topiramato se excreta inalterada en la orina en los cuatro primeros días. Después de una administración de 50 mg y 100 mg dos veces al día, la media del aclaramiento renal fue, aproximadamente, de 18 ml/min y 17 ml/min, respectivamente. Está demostrado que se produce una reabsorción tubular renal de topiramato. Está avalado por estudios realizados en ratas, en donde el topiramato se administró concomitantemente con probenecid y se observó un aumento significativo del aclaramiento renal del topiramato. En general, el aclaramiento plasmático, en humanos es de aproximadamente 20 a 30 ml/min después de la administración o­ral.

Las concentraciones plasmáticas de topiramato muestran muy poca variabilidad interindividual y por tanto se puede predecir su farmacocinética. La farmacocinética de topiramato es lineal con un aclaramiento plasmático que permanece constante y un área bajo la curva de concentración plasmática que aumenta de forma proporcional con las dosis para un intervalo de dosis única oral de 100 a 400 mg, en pacientes sanos. Los pacientes con una función renal normal pueden tardar entre 4 y 8 días en alcanzar la concentración plasmática en estado estacionario. En sujetos sanos, la Cmax media después de la administración de dosis múltiples, dos dosis por vía oral al día de 100 mg, fue de 6,76 μg/ml. Después de la administración de dosis múltiples de 50 y 100 mg de topiramato dos veces al día, la semivida de eliminación plasmática fue de aproximadamente 21 horas.

Uso con otros FAEs

Se produce un incremento proporcional con la dosis en las concentraciones plasmáticas de topiramato cuando se administran dosis múltiples de topiramato, entre 100 y 400 mg dos veces al día, junto con fenitoína o carbamazepina.

Insuficiencia renal

El aclaramiento renal y plasmático del topiramao disminuyó en los pacientes con insuficiencia renal moderada y grave (CLCR ≤70 ml/min). Como consecuencia, en aquellos pacientes a los que se les administra una dosis y padecen insuficiencia renal, se espera que alcancen mayores concentraciones plasmáticas de topiramato en el estado estacionario que los que tienen una función renal normal. Además, en pacientes con insuficiencia renal se puede necesitar un período de tiempo mayor para alcanzar el estado estacionario para cada dosis. En pacientes con insuficiencia renal moderada y grave, se recomienda la mitad de la dosis de inicio y de mantenimiento habitual.

Topiramato se elimina del plasma, eficazmente, mediante hemodiálisis. Un período prolongado con hemodiálisis puede provocar que la concentración de topiramato descienda por debajo de los niveles necesarios para alcanzar un efecto anti-convulsivante. Para evitar estos descensos rápidos de la concentración plasmática de topiramato durante la hemodiálisis, puede ser necesaria una dosis adicional de topiramato. El ajuste real debe tener en cuenta 1) la duración del período de dialisis, 2) la velocidad de aclaramiento del sistema de diálisis que se está utilizando, 3) el aclaramiento renal efectivo de topiramato en el paciente que está en diálisis.

Insuficiencia hepática

El aclaramiento plasmático de topiramato disminuyó una media de un 26% en pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar topiramato a pacientes con insuficiencia hepática.

Población de edad avanzada

El aclaramiento plasmático no cambia en pacientes ancianos en ausencia de insuficiencia renal subyacente.

Población pediátrica (farmacocinética, hasta los 12 años)

Igual que sucede en adultos que reciben terapia adyuvante, la farmacocinética de topiramato en niños es lineal, con un aclaramiento independiente de la dosis y las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario aumentan de forma proporcional con la dosis. Sin embargo, los niños tienen un aclaramiento mayor y una menor semi-vida de eliminación. Por tanto, las concentraciones plasmáticas de topiramato para la misma dosis en mg/kg pueden ser inferiores en los niños en comparación con los adultos. Al igual que en los adultos, la administración de medicamentos antiepilépticos que inducen las enzimas hepáticas produce un descenso de la concentración plasmática en estado estacionario.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios no clínicos de fertilidad, a pesar de que la toxicidad materna y paterna fuera tan baja como 8 mg/kg/día, no se observaron efectos sobre la fertilidad, en ratas machos y hembras con dosis de hasta 100 mg/kg/día.

En estudios no clínicos, topiramato ha mostrado tener efectos teratogénicos en las especies estudiadas (ratones, ratas y conejos). En ratones, se redujo el peso fetal y la osificación esquelética con dosis de 500 mg/kg/día junto con la toxicidad materna. Las cifras generales de malformaciones fetales en ratones fueron aumentando para todos los grupos tratados con el fármaco (20, 100 y 500 mg/kg/día).

En ratas, la dosis relacionadas con la toxicidad materna y embrio/fetal (reducción del peso fetal y la osificación esquelética) que se observaron, eran de 20 mg/kg/día y los efectos teratogénicos (defectos de las extremidades y de los dedos) con dosis de 400 mg/kg/día y superiores. En conejos, la toxicidad materna relacionada con la dosis fue observada con dosis de hasta 10 mg/kg/día con toxicidad embriofetal (aumento de la letalidad) con dosis de hasta 35 mg/kg/día, y efectos teratogénicos (malformaciones de las costillas y vertebrales) con dosis de 120 mg/kg/día.

Los efectos teratogénicos observados en ratas y conejos fueron similares a los observados con inhibidores de la anhidrasa carbónica, los cuales no han sido asociados con malformaciones en humanos. Los efectos sobre el crecimiento se evidenciaron por bajo peso al nacer y durante la lactancia para crías de ratas hembras tratadas con 20 ó 100 mg/kg/día durante la gestación y la lactancia. En ratas, topiramato atraviesa la barrera placentaria.

En ratas jóvenes, la administración oral de topiramato a dosis de hasta 300 mg/kg/día durante el periodo de desarrollo correspondiente a la infancia, niñez y adolescencia resultó en toxicidades similares a las observadas en los animales adultos (disminución del consumo de alimentos con disminución de la ganancia de peso, hipertrofia hepatocelular centrolobular). No se produjeron efectos relevantes en el crecimiento de los huesos largos (tibia) o en la densidad mineral de los huesos (fémur), en el desarrollo antes del destete y reproductivo, en el desarrollo neurológico (incluyendo evaluaciones de la memoria y el aprendizaje), parámetros de apareamiento y fertilidad o histerotomía.

En una batería de ensayos de mutagenicidad in vitro o in vivo, topiramato no mostró efectos genotóxicos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo:

• Celulosa microcristalina
• Manitol (E421)
• Carboximetil almidón sódico tipo A de patata
• Almidón pregelatinizado de maíz
• Crospovidona
• Povidona
• Estearato magnésico
• Cera carnaúba

Recubrimiento:

Topiramato Aristo 25 mg:

• Opadry II blanco OY-LS-28908 (hypromelosa 15cP (E464), hypromelosa 3cP (E464), hypromelosa 50cP (E464)
• Lactosa monohidrato
• Dióxido de titanio (E-171)
• Macrogol/PEG 4000

Topiramato Aristo 50 mg:

• Opadry II blanco OY-LS-28908 (hypromelosa 15cP (E-464), hypromelosa 3cP (E-464), hypromelosa 50cP (E-464))
• Lactosa monohidrato
• Dióxido de titanio (E-171)
• Macrogol/PEG 4000
• Opadry amarillo 02H2229 (hypromelosa 5cP (E-464), dióxido de titanio (E-171), talco, propilenglicol, amarillo quinoleína (E-104))

Topiramato Aristo 100 mg:

• Opadry naranja 02H23314 (hypromelosa 5cP (E464))
• Dióxido de titanio (E-171)
• Propilenglicol
• Amarillo anaranjado S (E-110)

Topiramato Aristo 200 mg:

• Opadry rosa 39F24041 (hypromelosa 3cP (E-464), hypromelosa 50cP (E-464), hypromelosa 15cP (E-464))
• Dióxido de titanio (E-171)
• Lactosa monohidrato
• Macrogol/PEG 4000
• Óxido de hierro rojo (E-172)
• Óxido de hierro amarillo (E-172)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

Botes: 3 años

PVC/PE/PVDC/Alu Blisters: 3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Topiramato Aristo 25 mg comprimidos recubiertos con película:

Botes opacos de HDPE conteniendo 60 comprimidos recubiertos con película

PVC/PE/PVDC/Alu blisters conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos con película

Topiramato Aristo 50 mg comprimidos recubiertos con película:

Botes opacos de HDPE conteniendo 60 comprimidos recubiertos con película

PVC/PE/PVDC/Alu blisters conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos con película

Topiramato Aristo 100 mg comprimidos recubiertos con película:

Botes opacos de HDPE conteniendo 60 comprimidos recubiertos con película

PVC/PE/PVDC/Alu blisters conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos con película

Topiramato Aristo 200 mg comprimidos recubiertos con película:

Botes opacos de HDPE conteniendo 60 comprimidos recubiertos con película

PVC/PE/PVDC/Alu blisters conteniendo 20 y 60 comprimidos recubiertos con película

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Aristo Pharma Iberia, S.L.

C/ Solana, 26

28850, Torrejón de Ardoz

Madrid- España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Topiramato Aristo 25 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 74678

Topiramato Aristo 50 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 76388

Topiramato Aristo 100 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 76385

Topiramato Aristo 200 mg comprimidos recubiertos con película EFG: 76386

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Agosto 2012

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Septiembre 2019