TOPOTECAN HOSPIRA 4 MG/4 ML CONCENTRADO PARA SOLUCION PARA PERFUSION - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Topotecán Hospira 4 mg/4 ml concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 1 mg de topotecán (como hidrocloruro).

Cada vial de 4 ml de concentrado contiene 4 mg de topotecán (como hidrocloruro).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión (concentrado estéril).

Solución de color amarillo a amarillo-verdosa.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Topotecán en monoterapia está indicado en el tratamiento de:

• pacientes con carcinoma metastásico de ovario después del fracaso de la terapia de primera línea o posteriores.
• pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) recidivante P), para los que no se considera apropiado el re-tratamiento con el esquema de primera línea (ver sección 5.1).

Topotecán, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma de cérvix que han recaído tras radioterapia y en pacientes con enfermedad en estadío IVB. En pacientes tratadas previamente con cisplatino, se requiere un intervalo libre de tratamiento prolongado que justifique el tratamiento con la combinación (ver sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

La utilización de topotecán debe restringirse a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica. Topotecán sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en la utilización de quimioterapia (ver sección 6.6).

Posología

Cuando se utilice topotecán en combinación con cisplatino, debe consultarse la ficha técnica completa de cisplatino.

Antes de la administración del primer ciclo de topotecán, los pacientes deben presentar un recuento basal de neutrófilos ≥1,5 × 109/l, un recuento de plaquetas ≥100 × 109/l, y un nivel de hemoglobina ≥9 g/dl (después de la transfusión, si fuese necesario).

Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña

Dosis inicial

La dosis recomendada de topotecán es de 1,5 mg/m2 de superficie corporal al día administrados en perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, durante cinco días consecutivos, con un intervalo de tres semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad (ver sección 4.8 y 5.1).

Dosis posteriores

Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea ≥1 × 109/l, el recuento de plaquetas ≥100 × 109/l, y el nivel de hemoglobina ≥9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario).

La práctica clínica estándar en oncología para el manejo de neutropenia consiste, bien en administrar topotecán junto con otros medicamentos (ej. G-CSF) o bien en reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos.

Si se elige la reducción de dosis para los pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos <0,5 × 109/l) durante siete días o más o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o aquellos que han tenido un retraso en el tratamiento debido a la neutropenia, la dosis debe reducirse en 0,25 mg/m2/día hasta 1,25 mg/m2/día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,0 mg/m2/día si fuese necesario).

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 × 109/l. En los ensayos clínicos, la administración de topotecán se interrumpió cuando la dosis se había reducido a 1,0 mg/m2/día y fue requerida una nueva reducción de la dosis para controlar los efectos adversos.

Carcinoma de cérvix

Dosis inicial

La dosis recomendada de topotecán es de 0,75 mg/m2/día, administrado mediante una perfusión intravenosa de 30 minutos en los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra en perfusión intravenosa en el día 1 a una dosis de 50 mg/m2/día, y tras la dosis de topotecán. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días, durante seis ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis posteriores

Topotecán no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea ≥1,5 × 109/l, el recuento de plaquetas ≥100 × 109/l y el nivel de hemoglobina ≥9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario).

La práctica clínica estándar en oncología para el manejo de neutropenia consiste, bien en administrar topotecán junto con otros medicamentos (ej. G-CSF), o bien en reducir la dosis para mantener los recuentos de neutrófilos.

Si se elige la reducción de dosis para las pacientes que experimenten neutropenia grave (recuento de neutrófilos <0,5 × 109/l) durante siete días o más o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o que han tenido un retraso en el tratamiento debido a neutropenia, la dosis debe reducirse en un 20% hasta 0,60 mg/m2/día, en los siguientes ciclos (que podría reducirse posteriormente hasta 0,45 mg/m2/día si fuese necesario).

Las dosis deben reducirse de forma similar si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 × 109/l.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

Monoterapia (carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña)

No se dispone de suficiente experiencia con el uso de topotecán en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/min). No está recomendado el uso de topotecán en este grupo de pacientes (ver sección 4.4).

Los escasos datos indican que debe reducirse la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecán en monoterapia en pacientes con carcinoma de ovario o carcinoma de pulmón de célula pequeña y un aclaramiento de creatinina comprendido entre 20 y 39 ml/min, es de 0,75 mg/m2/día durante cinco días consecutivos.

Tratamiento en combinación (carcinoma de cérvix)

En los ensayos clínicos realizados con topotecán en combinación con cisplatino para el tratamiento del cáncer de cérvix, sólo se inició el tratamiento en pacientes con creatinina sérica menor o igual a 1,5 mg/dl. Si durante el tratamiento con la combinación topotecán/cis­platino la creatinina sérica supera 1,5mg/dl, se recomienda consultar el apartado sobre reducción de dosis/continuación del tratamiento de la ficha técnica completa de cisplatino. En caso de interrupción del tratamiento con cisplatino, no existen datos suficientes relativos al mantenimiento del tratamiento con topotecán en monoterapia en pacientes con cáncer de cérvix.

Pacientes con insuficiencia hepática

Se administró topotecán por vía intravenosa a un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10mg/dl) a una dosis de 1,5 mg/m2/día durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecán. Sin embargo, no se dispone de suficientes datos para hacer una recomendación de dosis para este grupo de pacientes (ver sección4.4).

No se dispone de suficiente experiencia con el uso de topotecán en pacientes con insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica ≥10mg/dl) debida a cirrosis. No se recomienda el uso de topotecán en este grupo de pacientes (ver sección 4.4).

Población pediátrica

Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 5.1 y 5.2, sin embargo no se puede hacer una recomendación posológica.

Forma de administración

Topotecán se debe reconstituir y posteriormente diluir antes de utilizar (ver sección 6.6).

4.3. Contraindicaciones

• Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes
• Lactancia (ver sección 4.6)
• Supresión de médula ósea grave antes del comienzo del primer ciclo, que se manifiesta con un recuento basal de neutrófilos <1,5 × 109/l y/o un recuento de plaquetas <100 × 109/l.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y, por tanto, se debe determinar regularmente el recuento sanguíneo global, incluyendo plaquetas (ver sección 4.2).

Topotecán puede causar mielosupresión grave al igual que otros medicamentos citotóxicos. Se han notificado casos de mielosupresión que condujo a la aparición de sepsis y de muertes a consecuencia de sepsis en pacientes tratados con topotecán (ver sección 4.8).

La neutropenia inducida por topotecán puede ocasionar colitis neutropénica. En los ensayos clínicos con topotecán se han notificado casos de muerte debidos a colitis neutropénica. En pacientes que presenten fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal, debe considerarse la posibilidad de colitis neutropénica.

Topotecán se ha asociado con notificaciones de casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), algunos de los cuales han sido mortales (ver sección 4.8). Los factores de riesgo subyacentes incluyen antecedentes de EPI, fibrosis pulmonar, cáncer de pulmón, exposición torácica a la radiación y uso de sustancias neumotóxicas y/o factores estimulantes de colonias. Debe hacerse un seguimiento a los pacientes para controlar los síntomas pulmonares indicativos de EPI (ej. tos, fiebre, disnea y/o hipoxia), y debe interrumpirse el tratamiento con topotecán si se confirma un nuevo diagnóstico de EPI.

Topotecán en monoterapia y topotecán en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente con trombocitopenia clínicamente relevante. Esto debe tenerse en cuenta cuando se prescriba Topotecán Hospira, p.ej., en pacientes con riesgo aumentado de sangrado de tumores, que sean considerados candidatos para el tratamiento.

Como cabe esperar, los pacientes con un estado de actividad disminuido (PS>1) presentan una menor tasa de respuesta y una mayor incidencia de complicaciones, tales como fiebre, infección y sepsis (ver sección 4.8). Es importante evaluar de forma precisa el estado de actividad del paciente en el momento de administrar la terapia, de modo que se asegure que los pacientes no se hayan deteriorado a PS 3.

La experiencia sobre la utilización de topotecán en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <20 ml/min) o insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica ≥10 mg/dl) debido a cirrosis es insuficiente. No se recomienda utilizar topotecán en estos grupos de pacientes (ver sección 4.2).

A un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) se les administró 1,5 mg/m2/día de topotecán intravenoso durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecán. Sin embargo, no se dispone de datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas en este grupo de pacientes (ver sección 4.2).

Información sobre excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en seres humanos.

Topotecán no inhibe las enzimas P450 humanas (ver sección 5.2). En un estudio poblacional que utilizó la vía intravenosa, la administración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética de topotecán total (forma activa e inactiva).

Cuando se administra topotecán en combinación con otros medicamentos quimioterápicos, se puede requerir una reducción en la dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. Sin embargo, en combinación con compuestos de platino, existe una interacción distinta en función de la secuencia en la que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 ó el 5 del esquema de dosificación de topotecán. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 del esquema de dosificación de topotecán, para mejorar la tolerancia se debe dar una dosis más baja de cada medicamento, comparada con la dosis que se puede dar de cada medicamento si el compuesto de platino se administra el día 5 del esquema de dosificación de topotecán.

Cuando se administró topotecán (0,75 mg/m2/día durante cinco días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m2/día en el día 1) a 13 pacientes con cáncer de ovario, se detectó un ligero aumento en el AUC (12%, n=9) y Cmax (23%, n=11) en el día 5. Se considera improbable que este aumento tenga relevancia clínica.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/ Anticoncepción en hombres y mujeres

En estudios preclínicos se ha observado que topotecán causa malformaciones y mortalidad embrio-fetal (ver sección 5.3). Topotecán puede causar daño fetal al igual que otros medicamentos citotóxicos, por lo que se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con topotecán.

Al igual que con todos los tratamientos de quimioterapia citotóxica, se debe advertir a los pacientes tratados con topotecán que ellos o su pareja deben utilizar un método anticonceptivo eficaz.

Embarazo

Si se utiliza topotecán durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecán, debe advertirse a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Lactancia

Topotecán está contraindicado durante la lactancia (ver sección 4.3). Aunque no se sabe si topotecán se excreta en la leche materna, la lactancia debe interrumpirse al comienzo de la terapia.

Fertilidad

En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre la fertilidad de machos ni de hembras (ver sección 5.3). Sin embargo, al igual que otros medicamentos citotóxicos, topotecán es genotóxico y no se puede excluir que tenga efectos sobre la fertilidad, incluyendo la fertilidad masculina.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.

4.8. Reacciones adversas

En ensayos de búsqueda de dosis con 523 pacientes con carcinoma de ovario recidivante y 631 pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña recidivante, se encontró que la toxicidad limitante de dosis de topotecán en monoterapia fue hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No se encontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.

El perfil de seguridad de topotecán cuando se administra en combinación con cisplatino en los ensayos clínicos de cáncer de cérvix, es similar al observado para topotecán en monoterapia. La toxicidad hematológica global en pacientes tratados con topotecán en combinación con cisplatino es menor que la de topotecán en monoterapia, pero mayor que la de cisplatino solo.

Cuando se administró topotecán en combinación con cisplatino se observaron acontecimientos adversos adicionales; sin embargo, estos acontecimientos se observaron con cisplatino en monoterapia y no fueron atribuibles a topotecán. Para la lista completa de acontecimientos adversos asociados con el uso de cisplatino debe consultarse su ficha técnica completa.

A continuación se presentan los datos de seguridad de topotecán en monoterapia.

Las reacciones adversas se listan a continuación, por clasificación de órganos y frecuencia absoluta (sobre todos los acontecimientos comunicados). Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas listadas previamente pueden ocurrir con una mayor frecuencia en pacientes que tienen un estado de actividad disminuido (ver sección 4.4).

Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no-hematológicos enumeradas a continuación representan los informes de acontecimientos adversos considerados como relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecán.

Hematológicos

Neutropenia: Grave (recuento de neutrófilos < 0,5 × 109/l) en el 55% de los pacientes durante el primer ciclo, con una duración ≥ siete días en el 20% de los casos. Al examinar todos los ciclos se ha descrito neutropenia grave en el 77% de los pacientes (39% de los ciclos). Se registró fiebre o infección asociados a neutropenia grave en el 16% de los pacientes durante el primer ciclo y al examinar todos los ciclos en el 23% de los pacientes (6% de los ciclos). La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de nueve días y la mediana de su duración fue de siete días. La neutropenia grave duró más de siete días en el 11% de los ciclos. Entre todos los pacientes tratados en los ensayos clínicos (incluyendo tanto los que desarrollaron neutropenia grave como a los que no la desarrollaron), el 11% (4% de todos los ciclos) tuvieron fiebre y el 26% (9% de los ciclos), infección. Además, el 5% de todos los pacientes tratados (1% de los ciclos) desarrollaron sepsis (ver sección 4.4).

Trombocitopenia: Grave (recuento de plaquetas < 25 × 109/l) en el 25% de los pacientes (8% de los ciclos); moderada (plaquetas entre 25,0 y 50,0 × 109/l) en el 25% de los pacientes (15% de los ciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue de 15 días, y la mediana de su duración fue cinco días. Se administraron transfusiones de plaquetas en el 4% de los ciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia, incluyendo muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia

Moderada a grave (Hb ≤ 8,0 g/dl) en el 37% de los pacientes (14% de los ciclos). Se administraron transfusiones de hematíes en el 52% de los pacientes (21% de los ciclos).

No hematológicas

Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentemente observadas fueron gastrointestinales: náuseas (52%), vómitos (32%), diarrea (18%), estreñimiento (9%) y mucositis (14%). La incidencia de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis graves (Grados 3 ó 4) fue del 4, 3, 2 y 1%, respectivamente.

Se notificó dolor abdominal leve en el 4 % de las pacientes.

Se observó fatiga en aproximadamente el 25% y astenia en aproximadamente el 16% de las pacientes mientras estaban recibiendo topotecán. La incidencia de astenia y fatiga graves (Grados 3 ó 4) fue 3% en los dos casos.

Se observó alopecia total o pronunciada en el 30% de las pacientes y alopecia parcial en el 15% de las pacientes.

Otros acontecimientos graves asociados o posiblemente asociados con topotecán fueron anorexia (12%), malestar (3%) e hiperbilirrubi­nemia (1%).

Raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad como erupción, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas. En los ensayos clínicos, se notificó erupción en el 4% de los pacientes y prurito en el 1,5% de los pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis en pacientes tratados con topotecán intravenoso (hasta 10 veces la dosis recomendada), y en pacientes tratados con topotecán cápsulas (hasta 5 veces la dosis recomendada). Los signos y síntomas observados después de una sobredosis, fueron consistentes con los eventos adversos ya conocidos asociados a topotecán (ver sección 4.8). Las complicaciones principales de la sobredosis fueron la supresión de la médula ósea y la mucositis. Además, se han notificado elevaciones de las enzimas hepáticas, en sobredosis de topotecán intravenoso.

No existe antídoto conocido para la sobredosis de topotecán. Cuando esté indicado clínicamente, se deben tomar medidas adicionales o seguir las recomendaciones del Instituto Nacional de Toxicología.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antineoplásicos, otros agentes antineoplásicos: código ATC: L01XX17.

Mecanismo de acción

La actividad antitumoral de topotecán se basa en la inhibición de la topoisomerasa-I, una enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera a las cadenas de la tensión torsional generada por el avance de la horquilla de replicación. Topotecán inhibe la actividad de la topoisomerasa-I al estabilizar el complejo covalente entre la enzima y la hebra mellada de ADN, que es un producto intermedio del proceso catalítico. La consecuencia a nivel celular de la inhibición de la topoisomerasa-I por topotecán es la inducción de fragmentos de hebras simples de ADN asociados a la proteína.

Eficacia clínica y seguridad

Cáncer de ovario recidivante

En un estudio comparativo de topotecán y paclitaxel (n =112 y 114, respectivamente) en pacientes con carcinoma de ovario, previamente tratadas con quimioterapia basada en compuestos de platino, la tasa de respuesta (IC 95%) fue de 20,5% (13%, 28%) frente a 14% (8%, 20%) y la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 19 semanas frente a 15 semanas (índice de riesgo 0,7 [0,6–1,0]) para topotecán y paclitaxel, respectivamente. La mediana de supervivencia global fue 62 semanas para topotecán frente a 53 semanas para paclitaxel (índice de riesgo 0,9 [0,6–1,3]).

La tasa de respuesta en el programa completo de carcinoma de ovario (n =392, todas las pacientes tratadas previamente con cisplatino ó cisplatino y paclitaxel) fue del 16 %. La mediana de tiempo hasta la respuesta en ensayos clínicos fue 7,6 – 11,6 semanas. En pacientes con resistencia al tratamiento o recidiva en los primeros tres meses después de la terapia con cisplatino (n =186) la tasa de respuesta fue del 10%.

Estos datos deben evaluarse en el contexto del perfil de seguridad global del medicamento, considerando especialmente la significativa toxicidad hematológica (ver sección 4.8).

Se realizó un análisis complementario retrospectivo de los datos de 523 pacientes con cáncer de ovario recidivante. En el conjunto de datos se observaron 87 respuestas completas y parciales, 13 de las cuales se obtuvieron durante los ciclos 5 y 6, y tres en ciclos posteriores. De las pacientes que recibieron más de seis ciclos de tratamiento, el 91% completaron el estudio tal como estaba previsto o fueron tratadas hasta la progresión de la enfermedad con sólo un 3% de retiradas debidas a reacciones adversas.

CPCP recidivante

En un ensayo de Fase III (Estudio 478) se comparó topotecán oral junto con mejor tratamiento de soporte (MTS) (n =71) frente a MTS (n =70) en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de primera línea (mediana del tiempo a la progresión [TaP] desde el tratamiento en primera línea: 84 días para topotecán oral más MTS, 90 días para MTS solo) y en pacientes en los que no se consideró apropiado el retratamiento con quimioterapia intravenosa. El grupo que recibió topotecán oral junto con MTS presentó una mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global, en comparación con el grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p=0,0104). El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecán oral junto con MTS frente al grupo que sólo recibió MTS fue de 0,64 (95% IC: 0,45, 0,90). La mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecán oral más MTS fue de 25,9 semanas (95% IC 18,3; 31,6) comparado con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS (95% IC 11,1; 18,6), (p=0,0104).

Cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones de síntomas que realizaron los propios pacientes, se observó una tendencia consistente hacia una mejora de los síntomas en pacientes tratados con topotecán oral más MTS.

Se realizaron un ensayo Fase II (estudio 065) y un ensayo Fase III (estudio 396) para evaluar la eficacia de topotecán oral frente a topotecán intravenoso en pacientes que habían recaído ≥90 días después de completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1). En ambos ensayos, topotecán oral e intravenoso se asociaron con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPCP refractario sensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los propios pacientes utilizando una escala de síntomas.

Tabla 1. Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientes con CPCP tratados con topotecán oral o intravenoso.

N = número total de pacientes tratados

IC = intervalo de confianza.

En otro ensayo de Fase III aleatorizado que comparó topotecán intravenoso (IV) con ciclofosfamida, doxorubicina y vincristina (CAV) en pacientes con CPCP sensible recidivante, la tasa de respuesta global fue del 24,3% para topotecán, comparada con 18,3% para el grupo tratado con CAV. La mediana del tiempo a la progresión fue similar en los dos grupos (13,3 semanas y 12,3 semanas, respectivamente). Las medianas de supervivencia en los dos grupos fueron de 25,0 y 24,7 semanas respectivamente. El hazard ratio de supervivencia con topotecán IV con relación a CAV fue de 1,04 (95% IC: 0,78–1,40).

La tasa de respuesta a topotecán en el programa combinado de cáncer de pulmón de célula pequeña (n=480) en pacientes con recidiva sensible tras el tratamiento de primera línea fue del 20,2%. La mediana de la supervivencia fue de 30,3 semanas (95% IC 27,6; 33,4).

En una población de pacientes con CPCP refractario (aquellos que no respondieron al tratamiento de primera línea), la tasa de respuesta fue del 4,0%.

Carcinoma de cérvix

En un ensayo de Fase III aleatorizado, comparativo, realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG 0179), se comparó topotecán más cisplatino (n =147) con cisplatino sólo (n =146) para el tratamiento de carcinoma de cérvix persistente, recurrente o en Estadío IVB confirmado histológicamente, cuando el tratamiento curativo con cirugía y/o radiación no se consideró apropiado. Topotecán más cisplatino presentó un beneficio en supervivencia global estadísticamente significativo en comparación con cisplatino en monoterapia después del ajuste de análisis intermedio (p =0,033; en la prueba del orden logarítmico).

Tabla 2. Resultados del estudio GOG-0179

En pacientes (n =39) que habían recaído durante los 180 días posteriores a la quimioradioterapia con cisplatino, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 4,6 meses (95% I.C.: 2,6; 6,1) frente a 4,5 meses (95% I.C.: 2,9; 9,6) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 1,15 (0,59; 2,23). En pacientes (n =102) con recaída tras 180 días, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecán más cisplatino fue de 9,9 meses (95% I.C.: 7; 12,6) frente a 6,3 meses (95% I.C.: 4,9; 9,5) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 0,75 (0,49; 1,16).

Población pediátrica

Topotecán también se evaluó en la población pediátrica; sin embargo, sólo se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad.

En un ensayo abierto realizado en niños (n =108, rango de edad: niños hasta 16 años) con tumores sólidos recurrentes o progresivos, se administró topotecán a una dosis inicial de 2,0 mg/m2 al día en perfusión de 30 minutos durante cinco días repetido cada tres semanas, hasta un año dependiendo de la respuesta al tratamiento. Los tipos de tumores incluidos fueron sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma, osteoblastoma y rabdomiosarcoma. La actividad antitumoral se demostró principalmente en pacientes con neuroblastoma. Las toxicidades de topotecán en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes y refractarios fueron similares a las observadas anteriormente en pacientes adultos. En este estudio, cuarenta y seis pacientes (43%) recibieron G-CSF en 192 ciclos (42,1%); sesenta y cinco (60%) recibieron transfusiones de concentrados de eritrocitos y cincuenta (46%) recibieron transfusiones de plaquetas, en 139 y 159 ciclos (30,5% y 34,9%), respectivamente. En un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios, de acuerdo con mielosupresión como toxicidad limitante de dosis, la dosis máxima tolerada (MTD) se estableció en 2,0 mg/m2/día con G-CSF y 1,4 mg/m2/día sin G-CSF (ver sección 5.2).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Distribución

Después de la administración intravenosa a dosis de 0,5 a 1,5 mg/m2 como perfusión diaria de 30 minutos durante cinco días, topotecán presentó un aclaramiento plasmático elevado de 62 l/h (DE 22), que corresponde a aproximadamente 2/3 del flujo de sangre hepática. Topotecán alcanzó también un alto volumen de distribución, cerca de 132 l (DE 57) y una vida media relativamente corta de 2–3 horas. La comparación de los parámetros farmacocinéticos no sugirió ningún cambio en la farmacocinética durante los cinco días de tratamiento. El área bajo la curva aumentó aproximadamente en proporción al incremento de la dosis. Tras la administración de dosis diarias repetidas, no se produce acumulación de topotecán o es muy baja y no hay evidencia de que se produzca un cambio en las propiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples. Los estudios preclínicos indican que la unión de topotecán a las proteínas plasmáticas es muy baja (35%) y que la distribución entre las células sanguíneas y el plasma es bastante homogénea.

Biotransformación

La eliminación de topotecán se ha investigado sólo parcialmente en humanos. La hidrólisis del anillo de lactona para formar el anillo abierto de carboxilato constituye una vía principal de aclaramiento de topotecán.

El metabolismo representa <10% en la eliminación del topotecán. Se ha detectado en orina, plasma y heces un N-desmetil metabolito, que en un ensayo de cultivo celular había mostrado tener similar o menor actividad que la sustancia original. La media de la relación de las AUC metabolito: sustancia original fue <10%, tanto para topotecán como para topotecán lactona. Se ha identificado en orina un metabolito de la O-glucuronidación de topotecán y N-desmetil topotecán.

Eliminación

La recuperación total de sustancias relacionadas con topotecán tras cinco dosis diarias de topotecán fue del 71 al 76% de la dosis IV administrada. Aproximadamente el 51% se excretó como topotecán total y el 3% se excretó en orina como N-desmetil topotecán. La eliminación en heces de topotecán total representó el 18% mientras la eliminación en heces de N-desmetil topotecán fue del 1,7%. En conjunto, el N-desmetil metabolito representó menos del 7% de media (intervalo 4–9%) del total de las sustancias relacionadas con topotecán medido en orina y en heces. El topotecán-O-glucurónido y el N-desmetiltopotecán-O-glucurónido en orina representaron menos del 2,0%.

Datos in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican la formación de pequeñas cantidades de topotecán N-desmetilado. In vitro, topotecán no inhibió las enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A o CYP4A, ni inhibió las enzimas citosólicas humanas, dihidropirimidina o xantina oxidasa.

Cuando se administró en combinación con cisplatino (cisplatino día 1, topotecán días 1 a 5), el aclaramiento de topotecán se redujo en el día 5 en comparación con el día 1 (19,1 l/h/m2 comparado con 21,3 l/h/m2 (n=9) (ver sección 4.5).

Poblaciones especiales

Insuficiencia hepática

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) disminuyó al 67% aproximadamente en comparación con un grupo de pacientes control. La vida media de topotecán se incrementó en un 30 %, pero no se observó un cambio evidente en el volumen de distribución. El aclaramiento plasmático de topotecán total (formas activa e inactiva) en pacientes con insuficiencia hepática sólo disminuyó en un 10% en comparación con el grupo de pacientes control.

Insuficiencia renal

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 41–60ml/min.) disminuyó aproximadamente al 67% en comparación con los pacientes control. El volumen de distribución disminuyó ligeramente y, por tanto, la vida media sólo se incrementó en un 14%. En pacientes con insuficiencia renal moderada el aclaramiento plasmático de topotecán se redujo al 34% del valor registrado en los pacientes control. El promedio de la vida media aumentó de 1,9 a 4,9 horas.

Edad/peso

En un ensayo poblacional, se observó que diversos factores tales como la edad, el peso o la ascitis no tienen ningún efecto significativo sobre el aclaramiento de topotecán total (forma activa e inactiva).

Población pediátrica

La farmacocinética de topotecán administrado como una perfusión de 30 minutos durante cinco días se evaluó en dos estudios. Un estudio incluyó un rango de dosis desde 1,4 hasta 2,4 mg/m2 en niños (edad de 2 hasta 12 años, n =18), adolescentes (edad de 12 hasta 16 años, n =9) y adultos jóvenes (edad de 16 hasta 21 años, n=9) con tumores sólidos refractarios. El segundo estudio incluyó un rango de dosis de 2,0 a 5,2 mg/m2 en niños (n =8), adolescentes (n =3) y adultos jóvenes (n =3) con leucemia. En estos estudios no se observaron diferencias claras en la farmacocinética de topotecán entre niños, adolescentes y adultos jóvenes con tumores sólidos o leucemia, pero los datos son demasiado limitados para extraer conclusiones definitivas.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Como resultado de su mecanismo de acción, topotecán resulta genotóxico para las células de mamíferos (células de linfoma murino y linfocitos humanos) in vitro y para células de la médula ósea de ratón in vivo. Topotecán presentó también mortalidad embriofetal cuando se administró a ratas y a conejos.

En estudios de toxicidad reproductiva realizados con topotecán en ratas no se observó ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras. No obstante, en hembras se observó superovulación y un ligero aumento de pérdidas preimplantatorias.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecán.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Ácido tartárico (E334)

Ácido clorhídrico (E507) (para ajuste de pH)

Hidróxido de sodio (para ajuste de pH)

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos excepto con aquellos mencionados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

Viales no abiertos

3 años.

Tras la primera apertura del vial

Se ha demostrado la estabilidad física y química del concentrado, durante 24 horas a 25ºC en condiciones normales de luz, y entre 2ºC y 8ºC, protegido de la luz. Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos y condiciones de conservación antes de su uso son responsabilidad del usuario, y habitualmente no deberían ser superiores a 24 horas entre 2ºC y 8ºC, a menos que la reconstitución/di­lución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Para consultar las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Topotecán Hospira 4 mg/4 ml se presenta en viales de vidrio incoloro tipo I, sellados con un tapón de goma de clorobutilo, precinto de aluminio y tapa de plástico flip-off.

Cada vial contiene 4 ml de concentrado.

Topotecán Hospira está disponible en envases de 1 vial y de 5 viales. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Topotecán Hospira es un concentrado estéril que contiene 4 mg de topotecán en una solución de 4 ml (1 mg/ml).

Los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente antes de su administración para observar si existen partículas o decoloración en la solución. Topotecán Hospira es una solución de color amarillo/amarillo-verdoso. Si se observan partículas, el producto no debe ser administrado.

Tras la dilución con una solución de cloruro de sodio para inyección 9 mg/ml (0,9%) o una solución de glucosa 50 mg/ml (5%) para perfusión, se obtiene una concentración final de entre 25 y 50 microgramos/ml antes de la administración al paciente.

Deben adoptarse los procedimientos habituales para la manipulación y eliminación correcta de medicamentos antineoplásicos:

• El personal sanitario debe ser entrenado para la preparación y administración del medicamento.
• El personal sanitario no debe manipular preparaciones citotóxicas durante el embarazo.
• El personal sanitario debe utilizar guantes desechables, gafas, bata y máscara protectores.
• Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluyendo los guantes, deben introducirse en bolsas desechables de residuos biológicos de alto riesgo para su incineración a alta temperatura. Los residuos líquidos pueden eliminarse con grandes cantidades de agua
• El contacto accidental con la piel o los ojos, debe tratarse inmediatamente con abundante cantidad de agua. Si la irritación persiste, consulte con un médico.
• La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con el procedimiento normalizado del hospital para medicamentos citotóxicos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Bélgica

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/10/633/001– Envase de 1 vial

EU/1/10/633/002– Envase de 5 viales

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 10/junio/2010

Fecha de la última renovación: 28/mayo/2015

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/