Ficha técnica - VALSARTAN/HIDROCLOROTIAZIDA AUROVITAS 320 MG/25 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA EFG
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 80 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 160 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 160 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 320 mg/12,5 mg comprimidos recubiertos con película EFG
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 320 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película EFG
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 80 mg/12,5 mg comprimidos:
Cada comprimido contiene 80 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida como principios activos.
Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 60 mg de lactosa monohidrato.
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 160 mg/12,5 mg comprimidos:
Cada comprimido contiene 160 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida como principios activos.
Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 120 mg de lactosa monohidrato.
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 160 mg/25 mg comprimidos:
Cada comprimido contiene 160 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida como principios activos.
Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 120 mg de lactosa monohidrato.
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 320 mg/12,5 mg comprimidos:
Cada comprimido contiene 320 mg de valsartán y 12,5 mg de hidroclorotiazida como principios activos.
Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 240 mg de lactosa monohidrato.
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 320 mg/25 mg comprimidos:
Cada comprimido contiene 320 mg de valsartán y 25 mg de hidroclorotiazida como principios activos.
Excipiente con efecto conocido: Cada comprimido contiene 240 mg de lactosa monohidrato.
Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Comprimido recubierto con película.
80 mg/12,5 mg:
Comprimidos recubiertos con película de color naranja claro, ovalados, biselados, biconvexos, con la marca ¿I¿ en una cara y ¿61¿ en la otra. El tamaño es 13 mm ? 6,5 mm.
160 mg/12,5 mg:
Comprimidos recubiertos con película de color rojo oscuro, ovalados, biselados, biconvexos, con la marca ¿I¿ en una cara y ¿62¿ en la otra. El tamaño es 17,5 mm ? 8,7 mm.
160 mg/25 mg:
Comprimidos recubiertos con película de color marrón anaranjado, ovalados, biselados, biconvexos, con la marca ¿I¿ en una cara y ¿63¿ en la otra. El tamaño es 17,5 mm ? 8,7 mm.
320 mg/12,5 mg:
Comprimidos recubiertos con película de color rosa, ovalados, biselados, biconvexos, con la marca ¿I¿ en una cara y ¿64¿ en la otra. El tamaño es 22 mm ? 9,7 mm.
320 mg/25 mg:
Comprimidos recubiertos con película de color amarillo, ovalados, biselados, biconvexos, con la marca ¿I¿ en una cara y ¿65¿ en la otra. El tamaño es 22 mm ? 9,7 mm.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1. Indicaciones terapéuticas
Tratamiento de la hipertensión arterial esencial en adultos.
La combinación de dosis fija valsartán/hidroclorotiazida está indicada en pacientes cuya presión arterial no está controlada adecuadamente con valsartán o hidroclorotiazida en monoterapia (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).
4.2. Posología y forma de administración
Posología
La dosis recomendada de valsartán/hidroclorotiazida es de un comprimido recubierto con película una vez al día. Es recomendable el ajuste individual de la dosis de los monocomponentes. En cada caso, debe realizarse el ajuste individual de los monocomponentes hasta la siguiente dosis para reducir el riesgo de hipotensión y de otras reacciones adversas.
Cuando sea clínicamente adecuado, se puede considerar un cambio directo de la monoterapia a la combinación fija en aquellos pacientes cuya presión arterial no está adecuadamente controlada con valsartán o hidroclorotiazida en monoterapia, siempre y cuando se siga la secuencia recomendada para ajustar la dosis individual de los monocomponentes (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).
La respuesta clínica a valsartán/hidroclorotiazida debe evaluarse tras el inicio del tratamiento y si la presión arterial permanece sin controlar, puede aumentarse la dosis mediante el incremento de alguno de los componentes hasta una dosis máxima de 320 mg/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida.
El efecto antihipertensivo está sustancialmente presente en 2 semanas.
En la mayoría de los pacientes, los efectos máximos se observan en 4 semanas. Sin embargo, en algunos pacientes pueden necesitarse 4–8 semanas de tratamiento. Esto debe tenerse en cuenta durante el ajuste de la dosis.
Valsartán/Hidroclorotiazida 320 mg/25 mg
Si tras 8 semanas de tratamiento con valsartán/hidroclorotiazida 320 mg/25 mg no se observa un efecto adicional relevante, se debe considerar el tratamiento con un medicamento antihipertensivo adicional o alternativo (ver secciones 4.3, 4.4, 4.5 y 5.1).
Poblaciones especiales
Insuficiencia renal
No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (tasa de filtración glomerular (TFG) =30 ml/min). Debido al componente hidroclorotiazida, valsartán/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min) y anuria (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis de valsartán no debe superar los 80 mg (ver sección 4.4). No se requiere un ajuste de la dosis de hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Debido al componente valsartán, valsartán/hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave o con cirrosis biliar y colestasis (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).
Pacientes de edad avanzada
No se requiere ningún ajuste posológico en pacientes de edad avanzada.
Pacientes pediátricos
No se recomienda la administración de valsartán/hidroclorotiazida a niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.
Forma de administración
Valsartán/hidroclorotiazida se puede tomar con o sin alimentos y debe administrarse con agua.
4.3. Contraindicaciones
– Hipersensibilidad a valsartán, hidroclorotiazida, a otros medicamentos derivados de la sulfonamida o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
– Segundo y tercer trimestres de embarazo (secciones 4.4 y 4.6).
– Insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar y colestasis.
– Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), anuria.
– Hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática.
– El uso concomitante de valsartán/hidroclorotiazida con medicamentos con aliskireno está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml/min/1,73 m2) (ver secciones 4.5 y 5.1).
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Cambios en los electrolitos plasmáticos
Valsartán
No se recomienda el uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.). Debe realizarse oportunamente la monitorización de los niveles de potasio.
Hidroclorotiazida
Se han notificado casos de hipopotasemia durante el tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida. Se recomienda monitorizar con frecuencia los niveles séricos de potasio.
El tratamiento con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se ha asociado con hiponatremia y alcalosis hipoclorémica. Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, aumentan la excreción urinaria de magnesio, lo que puede conducir a una hipomagnesemia. La excreción de calcio disminuye con los diuréticos tiazídicos, lo que puede dar lugar a hipercalcemia.
Se debe llevar a cabo una determinación periódica de las concentraciones séricas de electrolitos a intervalos apropiados en aquellos pacientes sometidos a tratamiento con diuréticos.
Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen
En los pacientes que reciben diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, se debe observar si aparecen signos clínicos de desequilibrio de líquidos o de electrolitos.
Los pacientes con una depleción grave de sodio y/o volumen, como los que reciben dosis altas de diuréticos, puede aparecer, en casos raros, hipotensión sintomática después de comenzar el tratamiento con valsartán/hidroclorotiazida. La depleción de sodio y/o volumen debe corregirse antes del tratamiento con valsartán/hidroclorotiazida.
Pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave u otras situaciones clínicas con estimulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona
En pacientes cuya función renal puede depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona (p.ej., pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva grave), el tratamiento con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se ha asociado con oliguria y/o azoemia progresiva, y en casos raros, con insuficiencia renal aguda y/o muerte. La evaluación de los pacientes con insuficiencia cardiaca o infarto de miocardio debe incluir siempre una valoración de la función renal. No se ha establecido el uso de valsartán/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica grave.
Por tanto, no se puede excluir que debido a la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la administración de valsartán/hidroclorotiazida también pueda estar asociada a la alteración de la función renal. Valsartán/hidroclorotiazida no se debe utilizar en estos pacientes.
Estenosis de la arteria renal
Valsartán/hidroclorotiazida no se debe utilizar para tratar la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o con estenosis de la arteria en pacientes con un único riñón, puesto que en estos pacientes pueden aumentar los niveles de urea en sangre y la creatinina en suero.
Hiperaldosteronismo primario
Los pacientes con hiperaldosteronismo primario no deben ser tratados con valsartán/hidroclorotiazida ya que su sistema renina-angiotensina no está activado.
Estenosis valvular aórtica y mitral, miocardiopatía hipertrófica obstructiva
Como con todos los vasodilatadores, se recomienda precaución especial en pacientes con estenosis aórtica o mitral, o con miocardiopatía hipertrófica obstructiva (MCHO).
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina ≥30 ml/min (ver sección 4.2). Se recomienda la monitorización periódica de los niveles de potasio sérico, creatinina y ácido úrico cuando valsartán/hidroclorotiazida se utiliza en pacientes con insuficiencia renal.
Trasplante renal
Actualmente no existe experiencia sobre la seguridad del uso de valsartán/hidroclorotiazida en pacientes que hayan sufrido recientemente un trasplante renal.
Insuficiencia hepática
En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis valsartán/hidroclorotiazida se debe utilizar con precaución (ver secciones 4.2 y 5.2). Las tiazidas deben utilizarse con precaución en pacientes con la función hepática alterada o enfermedad hepática progresiva, ya que pequeñas alteraciones de los fluidos y del equilibrio electrolítico pueden precipitar un coma hepático.
Antecedentes de angioedema
En pacientes tratados con valsartán se ha notificado angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y glotis, que causa una obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua. Algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. La administración de valsartán/hidroclorotiazida se debe interrumpir inmediatamente en pacientes que desarrollen angioedema y no debe volver a administrarse en estos pacientes (ver sección 4.8).
Lupus eritematoso sistémico
Se ha notificado que los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, exacerban o activan el lupus eritematoso sistémico.
Otras alteraciones metabólicas
Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden alterar la tolerancia a la glucosa y elevar las concentraciones séricas de colesterol, triglicéridos y ácido úrico. En pacientes diabéticos pueden ser necesarios ajustes de las dosis de insulina o de los agentes hipoglucemiantes orales.
Las tiazidas pueden reducir la excreción del calcio en orina y causar una ligera e intermitente elevación de la concentración del calcio en suero en ausencia de alteraciones conocidas en el metabolismo del calcio. Una marcada hipercalcemia puede ser indicativa de un hiperparatiroidismo subyacente. El tratamiento con tiazidas debe interrumpirse antes de efectuar las pruebas de la función paratiroidea.
Fotosensibilidad
Con los diuréticos tiazídicos se han notificado casos de reacciones de fotosensibilidad (ver sección 4.8). Si durante el tratamiento aparecen reacciones de fotosensibilidad, se recomienda interrumpir el tratamiento. Si la readministración del diurético se considera necesaria, se recomienda proteger las zonas expuestas al sol o a los rayos UVA.
Embarazo
No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo (ver secciones 4.3 y 4.6).
General
Se debe tener precaución en pacientes con hipersensibilidad previa a otros antagonistas del receptor de la angiotensina II. Las reacciones de hipersensibilidad a hidroclorotiazida son más probables en pacientes con alergia y asma.
Derrame coroideo, miopía aguda y glaucoma secundario de ángulo cerrado
Hidroclorotiazida es una sulfonamida que se ha asociado con una reacción idiosincrásica que produce derrame coroideo con defecto del campo visual, miopía aguda transitoria y glaucoma de ángulo cerrado agudo. Los síntomas incluyen la aparición aguda de una disminución de la agudeza visual o un dolor ocular y, normalmente, sucede durante un periodo de tiempo que oscila entre unas horas y una semana tras el inicio de la administración del fármaco. El glaucoma de ángulo cerrado agudo no tratado puede dar lugar a la pérdida permanente de la visión.
El tratamiento primario consiste en la interrupción inmediata de la hidroclorotiazida. Si no se logra controlar la presión intraocular puede ser necesario considerar tratamientos médicos o quirúrgicos inmediatos. Entre los factores de riesgo de aparición de un glaucoma de ángulo cerrado agudo se pueden incluir los antecedentes de alergia a sulfonamidas o a penicilina.
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskireno aumenta el riesgo de hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). Como consecuencia, no se recomienda el bloqueo dual del SRAA mediante la utilización combinada de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskireno (ver secciones 4.5 y 5.1).
Si se considera imprescindible la terapia de bloqueo dual, ésta sólo se debe llevar a cabo bajo la supervisión de un especialista y sujeta a una estrecha y frecuente monitorización de la función renal, los niveles de electrolitos y la presión arterial. Los inhibidores de ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II no deben utilizarse en forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.
Cáncer de piel no-melanoma
Se ha observado un aumento del riesgo de cáncer de piel no-melanoma (CPNM) [carcinoma basocelular (CBC) y carcinoma de células escamosas (CEC)] con la exposición a dosis acumuladas crecientes de hidroclorotiazida (HCTZ) en dos estudios epidemiológicos, con base en el Registro Nacional Danés de cáncer. Los efectos fotosensibilizantes de la HCTZ podrían actuar como un posible mecanismo del CPNM.
Se informará a los pacientes tratados con HCTZ del riesgo de CPNM y se les indicará que se revisen de manera periódica la piel en busca de lesiones nuevas y que informen de inmediato de cualquier lesión sospechosa de la piel. Se indicarán a los pacientes las posibles medidas preventivas, como limitar la exposición a la luz solar y a los rayos UV y, en caso de exposición, utilizar protección adecuada para reducir al mínimo el riesgo de cáncer de piel. Las lesiones de piel sospechosas se deben evaluar de forma rápida, incluidos los análisis histológicos de biopsias. Además, puede ser necesario reconsiderar el uso de HCTZ en pacientes que hayan experimentado previamente un CPNM (ver también sección 4.8).
Toxicidad respiratoria aguda
Se han notificado casos graves muy raros de toxicidad respiratoria aguda, incluido síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), después de tomar hidroclorotiazida. El edema pulmonar suele aparecer entre unos minutos y unas horas después de la toma de hidroclorotiazida. Al inicio del tratamiento, los síntomas incluyen disnea, fiebre, insuficiencia pulmonar e hipotensión. Si se sospecha de un diagnóstico de SDRA, se debe retirar valsartán/hidroclorotiazida y administrar el tratamiento adecuado. No se debe administrar hidroclorotiazida a pacientes que hayan experimentado previamente SDRA tras la ingesta de este fármaco.
Excipientes
Lactosa
Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Sodio
Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por unidad de dosis; esto es, esencialmente “exento” de sodio.
4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacciones relacionadas con valsartán e hidroclorotiazida
Uso concomitante no recomendado
Litio
Se han notificado aumentos reversibles de las concentraciones séricas de litio y toxicidad durante la administración concomitante de litio con inhibidores de la ECA, antagonistas del receptor de la angiotensina II o tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida. Dado que las tiazidas reducen el aclaramiento renal de litio, el riesgo de toxicidad por litio puede presumiblemente aumentar aún más con valsartán/hidroclorotiazida. Si la combinación resulta necesaria, se recomienda una monitorización exhaustiva de los niveles séricos de litio.
Uso concomitante que requiere precaución
Otros agentes antihipertensivos
Valsartán/hidroclorotiazida puede aumentar los efectos de otros agentes con propiedades antihipertensivas (p.ej., guanetidina, metildopa, vasodilatadores, inhibidores de la ECA, ARAII, betabloqueantes, bloqueantes de los canales del calcio e inhibidores directos de la renina).
Aminas presoras (p.ej., noradrenalina, adrenalina)
Posible disminución de la respuesta a las aminas presoras. Se desconoce la relevancia clínica de este efecto y no es suficiente para descartar su uso.
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, ácido acetilsalicílico (>3 g/día) y AINE no selectivos
Los AINEs pueden atenuar el efecto antihipertensivo de los antagonistas de la angiotensina II y de la hidroclorotiazida cuando se administran simultáneamente. Además, el uso concomitante de valsartán/hidroclorotiazida y AINEs puede dar lugar a un deterioro de la función renal y a un aumento de los niveles séricos de potasio. Por ello, se recomienda monitorizar la función renal al inicio del tratamiento, así como una adecuada hidratación del paciente.
Interacciones relacionadas con valsartán
Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) con ARAII, inhibidores de la ECA o aliskireno
Los datos de los estudios clínicos han demostrado que el bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) mediante el uso combinado de inhibidores de la ECA, antagonistas de los receptores de angiotensina II o aliskireno se asocia con una mayor frecuencia de acontecimientos adversos tales como hipotensión, hiperpotasemia y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda) en comparación con el uso de un solo agente con efecto sobre el SRAA (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.1).
Uso concomitante no recomendado
Diuréticos ahorradores de potasio, suplementos de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio y otras sustancias que puedan aumentar los niveles de potasio
Si se considera necesario el uso de un medicamento que afecte a los niveles de potasio en combinación con valsartán, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de potasio.
Transportadores
Los datos in vitro indican que valsartán es un sustrato del transportador de recaptación hepático OATP1B1/OATP1B3 y del transportador de eflujo hepático MRP2. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo. La administración concomitante de inhibidores del transportador de recaptación (p.ej., rifampicina, ciclosporina) o del transportador de eflujo (p.ej., ritonavir) puede aumentar la exposición sistémica a valsartán. Se debe tener precaución al iniciar o finalizar el tratamiento con estos fármacos.
No interacción
En estudios de interacción farmacológica con valsartán, no se han hallado interacciones clínicamente significativas con valsartán ni con ninguna de las siguientes sustancias: cimetidina, warfarina, furosemida, digoxina, atenolol, indometacina, hidroclorotiazida, amlodipino, glibenclamida. Digoxina e indometacina pueden interaccionar con el componente hidroclorotiazida de valsartán/hidroclorotiazida (ver interacciones relacionadas con hidroclorotiazida).
Interacciones relacionadas con hidroclorotiazida
Uso concomitante que requiere precaución
Medicamentos que afectan a los niveles séricos de potasio
El efecto hipopotasémico de la hidroclorotiazida puede aumentar con la administración concomitante de diuréticos kaliuréticos, corticosteroides, laxantes, ACTH, amfotericina, carbenoxolona, penicilina G, ácido acetilsalicílico y sus derivados.
Se recomienda controlar los niveles plasmáticos de potasio si estos medicamentos han de prescribirse con la combinación de hidroclorotiazida-valsartán (ver sección 4.4).
Medicamentos que pueden inducir torsades de pointes
Debido al riesgo de hipopotasemia, hidroclorotiazida debe administrarse con precaución cuando se asocie con medicamentos que pueden inducir torsades de pointes, en particular con antiarrítmicos de Clase Ia y Clase III y con algunos antipsicóticos.
Medicamentos que afectan a los niveles séricos de sodio
El efecto hiponatrémico de los diuréticos puede verse intensificado por la administración concomitante de medicamentos como antidepresivos, antipsicóticos, antiepilépticos, etc. Se recomienda precaución con la administración prolongada de estos medicamentos.
Glucósidos digitálicos
La hipopotasemia o la hipomagnesemia provocadas por las tiazidas pueden presentarse como reacciones adversas, favoreciendo la aparición de arritmias cardiacas causadas por digitálicos (ver sección 4.4).
Sales de calcio y vitamina D
La administración de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con vitamina D o con sales de calcio puede potenciar el aumento de los niveles séricos de calcio. El uso concomitante de diuréticos del tipo de las tiazidas con sales de calcio puede producir hipercalcemia en pacientes predispuestos a sufrir hipercalcemia (p.ej., hiperparatiroidismo, tumores o enfermedades mediadas por la vitamina D) al incrementar la reabsorción tubular del calcio.
Agentes antidiabéticos (agentes orales e insulina)
Las tiazidas pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Puede ser necesario un ajuste de la dosis del medicamento antidiabético.
Metformina debe utilizarse con precaución debido al riesgo de acidosis láctica inducida por una posible insuficiencia renal funcional ligada a hidroclorotiazida.
Betabloqueantes y diazóxido
El uso concomitante de diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, con betabloqueantes puede aumentar el riesgo de hiperglucemia. Los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, pueden aumentar el efecto hiperglucémico del diazóxido.
Medicamentos utilizados en el tratamiento de la gota (probenecid, sulfinpirazona y alopurinol)
Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los medicamentos uricosúricos, ya que hidroclorotiazida puede elevar el nivel del ácido úrico sérico. Puede ser necesario aumentar la dosis de probenecid o sulfinpirazona. La administración concomitante con diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, puede aumentar la incidencia de reacciones de hipersensibilidad a alopurinol.
Agentes anticolinérgicos y otros medicamentos que afectan a la motilidad gástrica
La biodisponibilidad de los diuréticos del tipo de las tiazidas puede aumentar con los agentes anticolinérgicos (p.ej., atropina, biperideno), aparentemente debido a la disminución de la motilidad gastrointestinal y de la velocidad de vaciado del estómago.
Por el contrario, se prevé que los fármacos procinéticos como la cisaprida puedan disminuir la biodisponibilidad de los diuréticos del tipo tiazidas.
Amantadina
Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden aumentar el riesgo de efectos adversos causados por amantadina.
Resinas de intercambio iónico
La absorción de los diuréticos tiazídicos, incluyendo hidroclorotiazida, disminuye con colestiramina y colestipol. Esto puede dar lugar a un efecto subterapéutico de los diuréticos tiazídicos. Sin embargo, espaciando las dosis de hidroclorotiazida y resinas, administrando la hidroclorotiazida como mínimo 4 horas antes o entre 4 y 6 horas después de la administración de resinas, potencialmente se podría minimizar esta interacción.
Agentes citotóxicos
Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, pueden reducir la excreción renal de los agentes citotóxicos (p.ej., ciclofosfamida, metotrexato) y potenciar sus efectos mielosupresores.
Relajantes del músculo esquelético no despolarizantes (p.ej., tubocurarina)
Las tiazidas, incluyendo hidroclorotiazida, potencian la acción de relajantes musculoesqueléticos como los derivados del curare.
Ciclosporina
El tratamiento concomitante con ciclosporina puede aumentar el riesgo de hiperuricemia y de complicaciones de tipo gotoso.
Alcohol, barbitúricos o narcóticos
La administración concomitante de diuréticos tiazídicos con sustancias que disminuyen también la presión arterial (p.ej., reduciendo la actividad del sistema nervioso simpático o con una actividad vasodilatadora directa) puede potenciar la hipotensión postural.
Metildopa
Se han notificado casos aislados de anemia hemolítica en pacientes que recibieron un tratamiento concomitante con metildopa e hidroclorotiazida.
Contrastes yodados
En caso de deshidratación inducida por diuréticos, existe un aumento del riesgo de insuficiencia renal aguda, especialmente con dosis altas del producto yodado. Los pacientes deben ser rehidratados antes de la administración.
4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia
Embarazo
Valsartán
No se recomienda el uso de Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el primer trimestre de embarazo (ver sección 4.4). El uso de ARAII está contraindicado durante el segundo y tercer trimestres de embarazo (ver secciones 4.3 y 4.4).
La evidencia epidemiológica sobre relación el riesgo de teratogenicidad tras la exposición a inhibidores de la ECA durante el primer trimestre de embarazo no ha sido concluyente; sin embargo, no se puede excluir un pequeño aumento del riesgo. Aunque no hay datos epidemiológicos específicos sobre el riesgo que conlleva la administración de Inhibidores de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo, pueden existir riesgos similares para esta clase de medicamentos. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deben cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con ARAII y, si procede, iniciar un tratamiento alternativo.
Se sabe que la exposición ARAII durante el segundo y tercer trimestre induce fetotoxicidad humana (disminución de la función renal, oligohidramnios, retraso de la osificación craneal) y toxicidad neonatal (fallo renal, hipotensión, hiperpotasemia) (ver sección 5.3).
Si se produce una exposición a ARAII a partir del segundo trimestre de embarazo, se recomienda realizar una prueba de ultrasonidos de la función renal y del cráneo.
Los lactantes cuyas madres hayan sido tratados con ARAII deben ser cuidadosamente monitorizados por si se produce hipotensión (ver secciones 4.3 y 4.4).
Hidroclorotiazida
Hay limitada experiencia sobre el uso de hidroclorotiazida durante el embarazo, especialmente durante el primer trimestre. Los estudios en animales no son suficientes. Hidroclorotiazida atraviesa la placenta. Sobre la base del mecanismo de acción farmacológico de hidroclorotiazida, su uso durante el segundo y tercer trimestres puede comprometer la perfusión placentaria del feto y originar efectos fetales y neonatales, como ictericia, alteraciones del equilibrio electrolítico y trombocitopenia.
Lactancia
No existe información relativa a la utilización de valsartán durante la lactancia. Hidroclorotiazida se excreta en la leche materna. Por lo tanto, no se recomienda el uso de valsartán/hidroclorotiazida durante la lactancia. Es preferible cambiar a un tratamiento cuyo perfil de seguridad en el periodo de lactancia sea más conocido, especialmente en recién nacidos o prematuros.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios de los efectos de valsartán/hidroclorotiazida sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Al conducir o utilizar máquinas, se debe tener en cuenta que ocasionalmente puede aparecer mareo o fatiga.
4.8. Reacciones adversas
A continuación se presentan las reacciones adversas al medicamento clasificadas por sistemas de órganos notificadas más frecuentemente en los ensayos clínicos o en los hallazgos de laboratorio con valsartán más hidroclorotiazida frente a placebo, o procedentes de informes de casos individuales postcomercialización. Durante el tratamiento con valsartán/hidroclorotiazida pueden aparecer reacciones adversas al medicamento debidas a la administración de solamente uno de sus componentes, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos.
Reacciones adversas al medicamento
Las reacciones adversas se clasifican en función de la frecuencia, con las más frecuentes primero, según la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas al medicamento se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.
Tabla 1. Frecuencia de reacciones adversas con valsartán/hidroclorotiazida
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Poco frecuentes | Deshidratación |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Muy raras | Mareo |
| Poco frecuentes | Parestesia |
| Frecuencia no conocida | Síncope |
| Trastornos oculares | |
| Poco frecuentes | Visión borrosa |
| Trastornos del oído y del laberinto | |
| Poco frecuentes | Acúfenos |
| Trastornos vasculares | |
| Poco frecuentes | Hipotensión |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Poco frecuentes | Tos |
| Frecuencia no conocida | Edema pulmonar de origen no cardiogénico |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Muy raras | Diarrea |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |
| Poco frecuentes | Mialgia |
| Muy raras | Artralgia |
| Trastornos renales y urinarios | |
| Frecuencia no conocida | Deterioro de la función renal |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
| Poco frecuentes | Fatiga |
| Exploraciones complementarias | |
| Frecuencia no conocida | Aumento de los niveles séricos de ácido úrico, aumento de la creatinina y de la bilirrubina en suero, hipopotasemia, hiponatremia, elevación de los niveles del nitrógeno ureico en sangre, neutropenia |
Información adicional sobre los componentes por separado
Las reacciones adversas previamente notificadas con la administración de uno de los componentes de forma individual también pueden ser reacciones adversas potenciales de valsartán/hidroclorotiazida, a pesar de que no se hayan observado en los ensayos clínicos o durante el periodo postcomercialización.
Tabla 2. Frecuencia de reacciones adversas con valsartán
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
| Frecuencia no conocida | Disminución de los niveles de hemoglobina, disminución del hematocrito, trombocitopenia |
| Trastornos del sistema inmunológico | |
| Frecuencia no conocida | Otras reacciones de hipersensibilidad/alérgicas, incluyendo enfermedad del suero |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Frecuencia no conocida | Aumento de los niveles séricos de potasio, hiponatremia |
| Trastornos del oído y del laberinto | |
| Poco frecuentes | Vértigo |
| Trastornos vasculares | |
| Frecuencia no conocida | Vasculitis |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Poco frecuentes | Dolor abdominal |
| Trastornos hepatobiliares | |
| Frecuencia no conocida | Elevación de los valores de la función hepática |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
| Frecuencia no conocida | Angioedema, dermatitis bullosa, erupción cutánea, prurito |
| Trastornos renales y urinarios | |
| Frecuencia no conocida | Insuficiencia renal |
Tabla 3. Frecuencia de reacciones adversas con hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida ha sido prescrita ampliamente durante muchos años, frecuentemente a dosis más altas de las administradas con valsartán/hidroclorotiazida. Las siguientes reacciones adversas se han notificado en pacientes tratados con diuréticos tiazídicos en monoterapia, incluyendo hidroclorotiazida:
| Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos) | |
| Frecuencia no conocida | Cáncer de piel no-melanoma (carcinoma basocelular y carcinoma de células escamosas) |
| Trastornos de la sangre y del sistema linfático | |
| Raras | Trombocitopenia, a veces con púrpura |
| Muy raras | Agranulocitosis, leucopenia, anemia hemolítica, insuficiencia de la médula ósea |
| Frecuencia no conocida | Anemia aplásica |
| Trastornos del sistema inmunológico | |
| Muy raras | Reacciones de hipersensibilidad |
| Trastornos del metabolismo y de la nutrición | |
| Muy frecuentes | Hipopotasemia, aumento de lípidos en sangre (principalmente a dosis altas) |
| Frecuentes | Hiponatremia, hipomagnesemia, hiperuricemia |
| Raras | Hipercalcemia, hiperglucemia, glucosuria, empeoramiento del estado metabólico diabético |
| Muy raras | Alcalosis hipoclorémica |
| Trastornos psiquiátricos | |
| Raras | Depresión, alteraciones del sueño |
| Trastornos del sistema nervioso | |
| Raras | Dolor de cabeza, mareo, parestesia |
| Trastornos oculares | |
| Raras | Deterioro visual |
| Frecuencia no conocida | Miopía aguda, glaucoma secundario de ángulo cerrado, derrame coroideo |
| Trastornos cardiacos | |
| Raras | Arritmias cardiacas |
| Trastornos vasculares | |
| Frecuentes | Hipotensión postural |
| Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | |
| Muy raras | Síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) (ver sección 4.4) |
| Trastornos gastrointestinales | |
| Frecuentes | Pérdida de apetito, ligeras náuseas y vómitos |
| Raras | Estreñimiento, molestias gastrointestinales, diarrea |
| Muy raras | Pancreatitis |
| Trastornos hepatobiliares | |
| Raras | Colestasis intrahepática o ictericia |
| Trastornos renales y urinarios | |
| Frecuencia no conocida | Disfunción renal, insuficiencia renal aguda |
| Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo | |
| Frecuentes | Urticaria y otras formas de erupción cutánea |
| Raras | Fotosensibilización |
| Muy raras | Vasculitis necrotizante y necrólisis epidérmica tóxica, reacciones similares al lupus eritematoso cutáneo, reactivación de lupus eritematoso cutáneo |
| Frecuencia no conocida | Eritema multiforme |
| Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración | |
| Frecuencia no conocida | Pirexia, astenia |
| Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo | |
| Frecuencia no conocida | Espasmos musculares |
| Trastornos del aparato reproductor y de la mama | |
| Frecuentes | Impotencia |
Descripción de determinadas reacciones adversas
Cáncer de piel no-melanoma: con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación dependiente de la dosis acumulada entre HCTZ y el CPNM (ver también las secciones 4.4 y 5.1).
Notificación de sospechas de reacciones adversas:
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de Medicamentos de Uso Humano: www.notificaram.es.
4.9. Sobredosis
Síntomas
La sobredosis por valsartán puede dar lugar a una marcada hipotensión, que puede provocar un nivel bajo de consciencia, colapso circulatorio y/o shock. Además, los siguientes signos y síntomas pueden presentarse debido a una sobredosis por el componente hidroclorotiazida: náuseas, somnolencia, hipovolemia y alteraciones electrolíticas asociadas con arritmias cardiacas y espasmos musculares.
Tratamiento
Las medidas terapéuticas dependen del momento de la ingestión y del tipo y gravedad de los síntomas; siendo de suma importancia la estabilización del estado circulatorio.
Si se produce hipotensión, se debe colocar al paciente en posición supina y deben administrarse rápidamente suplementos de sal y de volumen.
Valsartán no puede eliminarse por hemodiálisis debido a su fuerte unión a proteínas plasmáticas, pero la hidroclorotiazida sí puede depurarse por diálisis.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Antagonistas de angiotensina II con diuréticos, valsartán y diuréticos, código ATC: C09DA03.
Valsartán/hidroclorotiazida
80 mg/12,5 mg únicamente:
En un ensayo doble ciego, aleatorizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 12,5 mg de hidroclorotiazida, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (14,9/11,3 mmHg) en comparación con 12,5 mg de hidroclorotiazida (5,2/2,9 mmHg) y 25 mg de hidroclorotiazida (6,8/5,7 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió al tratamiento (PA diastólica <90 mmHg o reducción ≥10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (60%) en comparación con 12,5 mg de hidroclorotiazida (25%) y 25 mg de hidroclorotiazida (27%).
En un ensayo doble ciego, aleatorizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 80 mg de valsartán, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (9,8/8,2 mmHg) en comparación con 80 mg de valsartán (3,9/5,1 mmHg) y 160 mg de valsartán (6,5/6,2 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA diastólica <90 mmHg o reducción ≥10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (51%) en comparación con 80 mg de valsartán (36%) y 160 mg de valsartán (37%).
En un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de diseño factorial que comparó varias dosis de combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (16,5/11,8 mmHg) en comparación con placebo (1,9/4,1 mmHg) y con 12,5 mg de hidroclorotiazida (7,3/7,2 mmHg) y 80 mg de valsartán (8,8/8,6 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA diastólica <90 mmHg o reducción ≥10 mmHg) con 80/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (64%) en comparación con placebo (29%) e hidroclorotiazida (41%).
160 mg/12,5 mg y 160 mg/25 mg únicamente:
En un ensayo doble ciego, aleatorizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 12,5 mg de hidroclorotiazida, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (12,4/7,5 mmHg) en comparación con 25 mg de hidroclorotiazida (5,6/2,1 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA <140/90 mmHg o reducción de la PAS ≥20 mmHg o reducción de la PAD ≥10 mmHg) con 160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (50%) en comparación con 25 mg de hidroclorotiazida (25%).
En un ensayo doble ciego, aleatorizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 160 mg de valsartán, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida (14,6/11,9 mmHg) y 160/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (12,4/10,4 mmHg) en comparación con 160 mg de valsartán (8,7/8,8 mmHg). La diferencia en las reducciones de la PA entre las dosis de 160/25 mg y 160/12,5 mg también alcanzó significancia estadística. Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA diastólica <90 mmHg o reducción ≥10 mmHg) con 160/25 mg (68%) y 160/12,5 mg (62%) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación con 160 mg de valsartán (49%).
En un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de diseño factorial que comparó varias dosis de combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 160/12,5 mg (17,8/13,5 mmHg) y 160/25 mg (22,5/15,3 mmHg) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación a placebo (1,9/4,1 mmHg) y las respectivas monoterapias, es decir, 12,5 mg de hidroclorotiazida (7,3/7,2 mmHg), 25 mg de hidroclorotiazida (12,7/9,3 mmHg) y 160 mg de valsartán (12,1/9,4 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA diastólica <90 mmHg o reducción ≥10 mmHg) con 160/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida (81%) y 160/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (76%) en comparación con placebo (29%) y las respectivas monoterapias, es decir, 12,5 mg de hidroclorotiazida (41%), 25 mg de hidroclorotiazida (54%) y 160 mg de valsartán (59%).
320 mg/12,5 mg y 320 mg/25 mg únicamente:
En un ensayo doble ciego, aleatorizado, con control activo, en pacientes no controlados adecuadamente con 320 mg de valsartán, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 320/25 mg de valsartán/hidroclorotiazida (15,4/10,4 mmHg) y 320/12,5 mg de valsartán/hidroclorotiazida (13,6/9,7 mmHg) en comparación con 320 mg de valsartán (6,1/5,8 mmHg). La diferencia en las reducciones de la PA entre las dosis de 320/25 mg y 320/12,5 mg también alcanzó significancia estadística. Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA diastólica <90 mmHg o reducción ≥10 mmHg) con 320/25 mg (75%) y 320/12,5 mg (69%) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación con 320 mg de valsartán (53%).
En un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, de diseño factorial que comparó varias dosis de combinaciones de valsartán/hidroclorotiazida con sus respectivos componentes, se observaron reducciones significativamente mayores de la PA sistólica/diastólica media con la combinación de 320/12,5 mg (21,7/15,0 mmHg) y 320/25 mg (24,7/16,6 mmHg) de valsartán/hidroclorotiazida en comparación con placebo (7,0/5,9 mmHg) y las respectivas monoterapias, es decir, 12,5 mg de hidroclorotiazida (11,1/9,0 mmHg), 25 mg de hidroclorotiazida (14,5/10,8 mmHg) y 320 mg de valsartán (13,7/11,3 mmHg). Además, un porcentaje de pacientes significativamente mayor respondió (PA diastólica <90 mmHg o reducción ≥10 mmHg) con 320/25 mg (85%) y 320/12,5 mg de valsartán/ hidroclorotiazida (83%) en comparación con placebo (45%) y las respectivas monoterapias, es decir, 12,5 mg de hidroclorotiazida (60%), 25 mg de hidroclorotiazida (66%) y 320 mg de valsartán (69%).
80 mg/12,5 mg, 160 mg/12,5 mg, 160 mg/25 mg, 320 mg/12,5 mg y 320 mg/25 mg:
En ensayos clínicos controlados con valsartán + hidroclorotiazida se produjeron disminuciones dependientes de la dosis de los niveles séricos de potasio. La reducción del potasio sérico tuvo lugar con más frecuencia en pacientes que recibieron 25 mg hidroclorotiazida que en aquellos que recibieron 12,5 mg de hidroclorotiazida. En los ensayos clínicos controlados con valsartán/hidroclorotiazida el efecto reductor de hidroclorotiazida sobre los niveles de potasio fue atenuado por el efecto ahorrador de potasio de valsartán.
Actualmente se desconocen los efectos beneficiosos de valsartán en combinación con hidroclorotiazida sobre la morbilidad y mortalidad cardiovascular.
Los estudios epidemiológicos han mostrado que el tratamiento a largo plazo con hidroclorotiazida reduce el riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.
Valsartán
Valsartán es un antagonista de los receptores de la angiotensina II (Ang II) potente y específico con actividad por vía oral. Actúa selectivamente sobre el receptor subtipo AT1, responsable de las acciones conocidas de la angiotensina II. Los niveles plasmáticos elevados de Ang II tras un bloqueo del receptor AT1 con valsartán pueden estimular al receptor AT2 que no está bloqueado, lo que parece compensar el efecto del receptor AT1. Valsartán no muestra ninguna actividad agonista parcial sobre el receptor AT1 y muestra una afinidad mucho mayor (aproximadamente 20.000 veces mayor) por el receptor AT1 que por el receptor AT2. Valsartán no se une ni bloquea otros receptores hormonales ni canales iónicos conocidos de importancia en la regulación cardiovascular.
Valsartán no inhibe la ECA (también conocida como quininasa II) que transforma la Ang I en Ang II y degrada la bradiquinina. Dado que no hay un efecto sobre la ECA y no se potencia la bradiquinina ni la sustancia P, es poco probable que los antagonistas de la angiotensina II se asocien con la tos. En los ensayos clínicos en que se comparó valsartán con un inhibidor de la ECA, la incidencia de tos seca fue significativamente inferior (p<0,05) en pacientes tratados con valsartán que en los tratados con un inhibidor de la ECA (2,6% frente a 7,9%, respectivamente). En un ensayo clínico, en pacientes con antecedentes de tos seca durante el tratamiento con un inhibidor de la ECA, el 19,5% de los sujetos del ensayo que recibieron valsartán y el 19,0% de los que recibieron un diurético tiazídico experimentaron tos, en comparación con el 68,5% de los tratados con el inhibidor de la ECA (p<0,05).
La administración de valsartán a enfermos hipertensos reduce la presión arterial sin modificar la frecuencia cardiaca. En la mayoría de pacientes, tras la administración de una dosis oral única, el inicio de la actividad antihipertensiva tiene lugar en las primeras 2 horas, y la reducción máxima de la presión arterial se alcanza en 4–6 horas. El efecto antihipertensivo persiste durante 24 horas después de la dosis. Cuando se administran dosis repetidas, la reducción máxima de la presión arterial suele ocurrir entre la 2–4 semana con todas las dosis y se mantiene durante el tratamiento prolongado. Si se añade hidroclorotiazida, se observa una reducción adicional significativa de la presión arterial.
La interrupción brusca de valsartán no se ha asociado a fenómenos de hipertensión de rebote ni a otros acontecimientos clínicos adversos.
En pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2 y microalbuminuria, valsartán ha demostrado reducir la excreción urinaria de albúmina. El estudio MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) evaluó la reducción de la excreción urinaria de albúmina (EUA) con valsartán (80–160 mg/una vez al día) frente a amlodipino (5–10 mg/una vez al día), en 332 pacientes con diabetes de tipo 2 (edad media: 58 años; 265 hombres) con microalbuminuria (valsartán: 58 μg/min; amlodipino: 55,4 μg/min), presión arterial normal o elevada y función renal conservada (creatinina en sangre <120 μmol/l). A las 24 semanas, la EUA se redujo (p<0,001) en un 42% (-24,2 μg/min; IC del 95%: –40,4 al –19,1) con valsartán y aproximadamente en un 3% (-1,7 µg/min; IC del 95%: –5,6 al 14,9) con amlodipino, a pesar de las tasas similares de reducción de la presión arterial en ambos grupos. El estudio Diovan Reduction of Proteinuria (DROP) examinó además la eficacia de valsartán para reducir la EUA en 391 pacientes hipertensos (PA = 150/88 mmHg) con diabetes de tipo 2, albuminuria (media = 102 µg/min; 20–700 µg/min) y función renal conservada (creatinina sérica media = 80 µmol/l). Los pacientes fueron aleatorizados a una de las 3 posologías de valsartán (160, 320 y 640 mg/una vez al día) y tratados durante 30 semanas. El objeto del estudio era determinar la dosis óptima de valsartán para reducir la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2. A las 30 semanas, el cambio porcentual de la EUA se redujo significativamente en un 36% desde la situación basal con valsartán 160 mg (IC del 95%: 22 al 47%), y en un 44% con valsartán 320 mg (IC del 95%: 31 al 54%). Se concluyó que 160–320 mg de valsartán producían reducciones clínicamente relevantes de la EUA en pacientes hipertensos con diabetes de tipo 2.
Otros: bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)
Dos grandes estudios aleatorizados y controlados (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) y VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) han estudiado el uso de la combinación de un inhibidor de la ECA con un antagonista de los receptores de angiotensina II.
ONTARGET fue un estudio realizado en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular o cerebrovascular o diabetes mellitus tipo 2, acompañada con evidencia de daño a los órganos diana. VA NEPHRON-D fue un estudio en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y nefropatía diabética.
Estos estudios no mostraron ningún beneficio significativo sobre la mortalidad y los resultados renales y/o cardiovasculares, al tiempo que se observó un aumento del riesgo de hiperpotasemia, daño renal agudo y/o hipotensión, comparado con la monoterapia. Dada la similitud de sus propiedades farmacodinámicas, estos resultados también resultan apropiados para otros inhibidores de la ECA y antagonistas de los receptores de angiotensina II.
En consecuencia, los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de angiotensina II no deben utilizarse en forma concomitante en pacientes con nefropatía diabética.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) fue un estudio diseñado para evaluar el beneficio de añadir aliskireno a una terapia estándar con un inhibidor de la ECA o un antagonista de los receptores de angiotensina II en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad renal crónica, enfermedad cardiovascular, o ambas. El estudio se dio por finalizado prematuramente a raíz de un aumento en el riesgo de resultados adversos. La muerte por causas cardiovasculares y los ictus fueron en ambos casos numéricamente más frecuentes en el grupo de aliskireno que en el grupo de placebo, y se notificaron acontecimientos adversos y acontecimientos adversos graves de interés (hiperpotasemia, hipotensión y disfunción renal) con más frecuencia en el grupo de aliskireno que en el de placebo.
Hidroclorotiazida
El lugar de acción de los diuréticos tiazídicos es principalmente el túbulo contorneado distal renal. Se ha demostrado que en la corteza renal existe un receptor con una afinidad elevada que es el lugar de unión principal para la acción del diurético tiazídico y la inhibición del transporte de NaCl en el túbulo contorneado distal. El mecanismo de acción de las tiazidas consiste en la inhibición del sistema de cotransporte Na+Cl-, tal vez compitiendo por el lugar del Cl-, por lo que se afectan los mecanismos de reabsorción de los electrolitos: de manera directa aumentando la excreción de sodio y de cloruro en una magnitud aproximadamente igual, e indirectamente, por esta acción diurética, reduciendo el volumen plasmático y con aumentos consecuentes de la actividad de la renina plasmática, la secreción de aldosterona, la pérdida urinaria de potasio y una disminución del potasio sérico. El enlace renina-aldosterona está mediado por la angiotensina II, de manera que con la administración concomitante de valsartán, la reducción de potasio sérico es menos marcada que la observada con la monoterapia con hidroclorotiazida.
Cáncer de piel no-melanoma: con base en los datos disponibles de estudios epidemiológicos, se ha observado una asociación dependiente de la dosis acumulada entre HCTZ y el CPNM. En un estudio se incluyó a una población formada por 71.533 casos de CBC y 8.629 casos de CCE emparejados con 1.430.833 y 172.462 controles de la población, respectivamente. El uso de dosis altas de HCTZ (≥50.000 mg acumulados) se asoció a una OR ajustada de 1,29 (IC del 95%: 1,23–1,35) para el CBC y de 3,98 (IC del 95%: 3,68–4,31) para el CCE. Se observó una clara relación entre la dosis acumulada y la respuesta tanto en el CBC como en el CCE. Otro estudio mostró una posible asociación entre el cáncer de labio (CCE) y la exposición a HCTZ: 633 casos de cáncer de labios se emparejaron con 63.067 controles de la población, utilizando una estrategia de muestreo basada en el riesgo. Se demostró una relación entre la dosis acumulada y la respuesta con una OR ajustada de 2,1 (IC del 95%: 1,7–2,6) que aumentó hasta una OR de 3,9 (3,0–4,9) con el uso de dosis altas (~25.000 mg) y una OR de 7,7 (5,7–10,5) con la dosis acumulada más alta (~100.000 mg) (ver también sección 4.4).
5.2. Propiedades farmacocinéticas
Valsartán/hidroclorotiazida
La disponibilidad sistémica de la hidroclorotiazida disminuye en aproximadamente un 30% al administrarse concomitantemente con valsartán. La cinética de valsartán no se modifica de manera marcada con la administración concomitante de hidroclorotiazida. Esta interacción no afecta el uso combinado de valsartán e hidroclorotiazida, ya que los ensayos clínicos controlados han demostrado un evidente efecto antihipertensivo, superior al que se obtiene con cada principio activo solo o con la administración de placebo.
Valsartán
Absorción
Tras la administración oral de valsartán en monoterapia, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de valsartán en 2–4 horas. La biodisponibilidad absoluta media es del 23%. Los alimentos reducen la exposición (medida por el AUC) de valsartán en un 40% aproximadamente y la concentración plasmática máxima (Cmáx) en un 50% aproximadamente, aunque a partir de 8 horas después de la administración, las concentraciones plasmáticas de valsartán son similares en los grupos que recibieron la medicación en ayunas y con alimento. Sin embargo, este descenso del AUC no se acompaña de una disminución clínicamente significativa del efecto terapéutico y, por tanto, valsartán puede administrarse con o sin alimentos.
Distribución
El volumen de distribución de valsartán en estado estacionario tras su administración intravenosa es de unos 17 litros, lo cual indica que valsartán no se distribuye ampliamente a los tejidos. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas séricas (94–97%), principalmente a la albúmina sérica.
Biotransformación
Valsartán no se biotransforma mucho, puesto que sólo se recupera aproximadamente el 20% de la dosis en forma de metabolitos. Se ha identificado un metabolito hidroxi en plasma a concentraciones bajas (menos del 10% del AUC de valsartán). Este metabolito es farmacológicamente inactivo.
Eliminación
La cinética de eliminación de valsartán es multiexponencial (t½a<1 h y t½ß aproximadamente 9 h). Valsartán se elimina principalmente en las heces (aproximadamente el 83% de la dosis) y en la orina (aproximadamente el 13% de la dosis), en su mayor parte como compuesto inalterado. Tras su administración intravenosa, el aclaramiento plasmático es de 2 l/h aproximadamente, y su aclaramiento renal es de 0,62 l/h (aproximadamente el 30% del aclaramiento total). La semivida de valsartán es de 6 horas.
Hidroclorotiazida
Absorción
La absorción de hidroclorotiazida es rápida (tmáx de aprox. 2 horas) después de una dosis oral. El aumento del AUC media es lineal y proporcional a la dosis dentro del rango terapéutico.
El efecto de la comida sobre la absorción de hidroclorotiazida, si existe, tiene una importancia clínica mínima. Después de la administración oral, la biodisponibilidad absoluta de hidroclorotiazida es del 70%.
Distribución
El volumen aparente de distribución es de 4–8 l/kg.
La hidroclorotiazida circulante se une a proteínas séricas (40–70%), principalmente a la albúmina sérica. La hidroclorotiazida también se acumula en los eritrocitos en aproximadamente 1,8 veces el nivel plasmático.
Eliminación
La hidroclorotiazida se elimina predominantemente como fármaco inalterado. La hidroclorotiazida se elimina del plasma con una vida media de 6 a 15 horas en la fase de eliminación terminal. No hay cambios en la cinética de hidroclorotiazida a dosis repetidas, y la acumulación es mínima cuando se administra una vez al día. Más del 95% de la dosis absorbida se excreta como compuesto inalterado con la orina. El aclaramiento renal consta de filtración pasiva y de secreción activa en el túbulo renal.
Poblaciones especiales
Pacientes de edad avanzada
Algunas personas de edad avanzada muestran una exposición sistémica a valsartán algo más elevada que los sujetos jóvenes; sin embargo, esta diferencia no ha mostrado tener ninguna importancia clínica.
Los limitados resultados de que se dispone sugieren que el aclaramiento sistémico de hidroclorotiazida disminuye en personas de edad avanzada, tanto sanas como hipertensas, cuando se compara con voluntarios sanos jóvenes.
Insuficiencia renal
No se requiere un ajuste de las dosis recomendadas de valsartán/hidroclorotiazida en pacientes con una Tasa de Filtración Glomerular (TFG) de 30–70 ml/min.
No se dispone de información respecto al uso de valsartán/hidroclorotiazida en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG <30 ml/min) y en pacientes sometidos a diálisis. Valsartán presenta una elevada fijación a las proteínas plasmáticas y no puede eliminarse por diálisis, mientras que la hidroclorotiazida sí.
En presencia de insuficiencia renal, las concentraciones plasmáticas máximas medias y los valores del AUC de hidroclorotiazida se ven aumentados y la tasa de excreción urinaria se reduce. En pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada, se ha observado un AUC de hidroclorotiazida 3 veces superior. En pacientes con insuficiencia renal grave se ha observado un AUC 8 veces mayor. La hidroclorotiazida está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.3).
Insuficiencia hepática
En un ensayo farmacocinético en pacientes con disfunción hepática de leve (n=6) a moderada (n=5), la exposición a valsartán ha demostrado un aumento de aproximadamente el doble en comparación con voluntarios sanos (ver secciones 4.2 y 4.4).
No se dispone de datos sobre el uso de valsartán en pacientes con disfunción hepática grave (ver sección 4.3). La enfermedad hepática no afecta de forma significativa la farmacocinética de hidroclorotiazida.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
Se investigó la toxicidad potencial de la combinación de valsartán/hidroclorotiazida tras la administración oral en ratas y monos titís en estudios de hasta seis meses de duración. No surgieron hallazgos que excluyeran su uso a dosis terapéuticas en el hombre.
Los cambios producidos por la combinación en los estudios de toxicidad crónica parecen causados probablemente por valsartán. El órgano diana toxicológico era el riñón, siendo la reacción más marcada en monos titís que en ratas. La combinación dio lugar a una lesión renal (nefropatía con basofilia tubular, aumentos de la urea plasmática, la creatinina plasmática y el potasio sérico, aumentos del volumen de orina y de electrolitos urinarios desde 30 mg/kg/día de valsartán + 9 mg/kg/día de hidroclorotiazida en ratas y 10 + 3 mg/kg/día en monos titís), probablemente debido a una hemodinámica renal alterada. Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida, calculada en mg/m2. En monos titís, estas dosis representan, respectivamente, 0,3 y 1,2 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida, calculada en mg/m2 (los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg).
Dosis altas de la combinación valsartán – hidroclorotiazida causaron disminuciones en los índices eritrocitarios (recuento de eritrocitos, hemoglobina, hematocrito, a partir de 100 + 31 mg/kg/día en ratas y 30 + 9 mg/kg/día en monos titís). Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 3,0 y 12 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida, calculada en mg/m2. En monos titís, estas dosis representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida, calculada en mg/m2 (los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg).
En monos titís, se observó daño en la mucosa gástrica (a partir de 30 + 9 mg/kg/d). La combinación también dio lugar a hiperplasia de las arteriolas aferentes renales (con 600 + 188 mg/kg/d en ratas y a partir de 30 + 9 mg/kg/d en monos titís). Estas dosis en monos titís representan, respectivamente, 0,9 y 3,5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida, calculada en mg/m2. Estas dosis en ratas representan, respectivamente, 18 y 73 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD) de valsartán e hidroclorotiazida, calculada en mg/m2 (los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día de valsartán en combinación con 25 mg/día de hidroclorotiazida y un paciente de 60 kg).
Los efectos mencionados parecen ser debidos a los efectos farmacológicos de las dosis elevadas de valsartán (bloqueo de la inhibición de la liberación de renina inducida por la angiotensina-II, con estimulación de las células productoras de renina), y también se presentan con los inhibidores de la ECA. Parece que estos hallazgos carecen de relevancia para el uso de dosis terapéuticas de valsartán en el hombre.
No se ha estudiado la mutagenicidad, rotura cromosómica o carcinogénesis de la combinación valsartán/hidroclorotiazida dado que no existe evidencia de interacción entre las dos sustancias. No obstante, estas pruebas se realizaron de forma separada con valsartán e hidroclorotiazida y no mostraron evidencia de mutagenicidad, rotura cromosómica ni carcinogénesis.
En ratas, unas dosis maternas tóxicas de valsartán (600 mg/kg/día) durante los últimos días de gestación y durante la lactancia provocaron menor supervivencia, menor aumento de peso y retraso en el desarrollo (desprendimiento del pabellón auditivo y apertura del canal auditivo) en la descendencia (ver sección 4.6). Estas dosis en ratas (600 mg/kg/día) son aproximadamente 18 veces la dosis máxima recomendada en el hombre, calculadas mg/m2 (los cálculos consideran una dosis oral de 320 mg/día y un paciente de 60 kg). Hallazgos similares se observaron con valsartán/hidroclorotiazida en ratas y en conejos. En estudios sobre el desarrollo embriofetal (segmento II) con valsartán/hidroclorotiazida en ratas y conejos, no hubo evidencia de teratogénesis; sin embargo, se observó fetotoxicidad asociada a toxicidad materna.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1. Lista de excipientes
Núcleo del comprimido
Celulosa microcristalina
Lactosa monohidrato
Crospovidona (Tipo B)
Sílice coloidal anhidra
Hipromelosa (5 cps)
Laurilsulfato sódico
Estearato de magnesio
Talco
Recubrimiento
80 mg/12,5 mg y 160 mg/12,5 mg
Hipromelosa (6 cps)
Dióxido de titanio (E171)
Talco
Macrogol (8000)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
160 mg/25 mg
Hipromelosa (6 cps)
Dióxido de titanio (E171)
Talco
Macrogol (4000)
Óxido de hierro amarillo (E172)
Óxido de hierro negro (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
320 mg/12,5 mg
Hipromelosa (6 cps)
Dióxido de titanio (E171)
Talco
Macrogol (4000)
Óxido de hierro negro (E172)
Óxido de hierro rojo (E172)
320 mg/25 mg
Hipromelosa (6 cps)
Dióxido de titanio (E171)
Talco
Macrogol (4000)
Óxido de hierro amarillo (E172)
6.2. Incompatibilidades
No procede.
6.3. Periodo de validez
3 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
Conservar por debajo de 30ºC.
6.5. Naturaleza y contenido del envase
Valsartán/hidroclorotiazida está disponible en envases blíster de PVC/Aclar transparente-Aluminio.
Tamaños de envase:
Blíster: 14, 28, 56 y 98 comprimidos.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Aurovitas Spain, S.A.U.
Avda. de Burgos, 16-D
28036 Madrid
España
8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 80 mg/12,5 mg: 81.646
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 160 mg/12,5 mg: 81.647
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 160 mg/25 mg: 81.648
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 320 mg/12,5 mg: 81.649
Valsartán/Hidroclorotiazida Aurovitas 320 mg/25 mg: 81.650
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Enero 2016
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
02/2022
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) (http://www.aemps.gob.es/).