VENCLYXTO 10 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Venclyxto 10 mg comprimidos recubiertos con película

Venclyxto 50 mg comprimidos recubiertos con película

Venclyxto 100 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Venclyxto 10 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 10 mg de venetoclax.

Venclyxto 50 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de venetoclax.

Venclyxto 100 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de venetoclax.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Venclyxto 10 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido de color amarillo pálido, redondo, biconvexo, de 6 mm de diámetro, marcado con una V en una cara y 10 en la otra.

Venclyxto 50 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido de color beige, oblongo, biconvexo, de 14 mm de largo y 8 mm de ancho, marcado con una V en una cara y 50 en la otra.

Venclyxto 100 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido de color amarillo pálido, oblongo, biconvexo, de 17,2 mm de largo y 9,5 mm de ancho, marcado con una V en una cara y 100 en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Venclyxto, en combinación con un agente hipometilante, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico que no son candidatos a recibir quimioterapia intensiva.

Venclyxto, en combinación con obinutuzumab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) que no han recibido tratamiento previo (ver sección 5.1).

Venclyxto, en combinación con rituximab, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo.

Venclyxto, en monoterapia, está indicado para el tratamiento de la LLC:

• en presencia de deleción 17p o mutación del gen TP53 en pacientes adultos que no son adecuados o han fallado al tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de antígenos del linfocito B, o
• en ausencia de deleción 17p o mutación del gen TP53 en pacientes adultos que han fallado al tratamiento con inmuno-quimioterapia y a un inhibidor de la vía del receptor de antígenos del linfocito B.

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento con venetoclax lo debe iniciar y supervisar un médico con experiencia en el uso de medicamentos contra el cáncer. Los pacientes tratados con venetoclax pueden desarrollar síndrome de lisis tumoral (SLT). Debe seguirse la información descrita en esta sección, que incluye la evaluación del riesgo, medidas profilácticas, calendario de ajuste de dosis, monitorización analítica y las interacciones de fármacos para prevenir y reducir el riesgo de SLT.

Posología

Leucemia Linfocítica Crónica

Calendario de ajuste de dosis

La dosis de inicio es de 20 mg de venetoclax una vez al día durante 7 días. La dosis tiene que aumentar de forma gradual durante un período de 5 semanas, hasta alcanzar la dosis diaria de 400 mg, tal y como se muestra en la Tabla 1.

Tabla 1: Calendario de aumento de dosis en pacientes con LLC

El calendario de ajuste de la dosis de 5 semanas está diseñado para reducir gradualmente la masa tumoral (citorreducción) y disminuir el riesgo de síndrome de lisis tumoral.

Venetoclax en combinación con obinutuzumab

Venetoclax se toma durante un total de 12 ciclos, cada ciclo constando de 28 días: 6 ciclos en

combinación con obinutuzumab, seguido de 6 ciclos de venetoclax en monoterapia.

Administrar 100 mg de obinutuzumab el Día 1 del Ciclo 1, seguidos de 900 mg que se pueden

administrar el Día 1 o el Día 2. Administrar 1000 mg los Días 8 y 15 del Ciclo 1 y el Día 1 de cada ciclo posterior de 28 días, durante un total de 6 ciclos.

El calendario de ajuste de la dosis de 5 semanas de venetoclax (ver tabla 1) comienza el Día 22 del Ciclo 1 y continua hasta el Día 28 del Ciclo 2.

Tras finalizar el calendario de ajuste de la dosis, la dosis recomendada de venetoclax es de 400 mg una vez al día desde el Día 1 del Ciclo 3 de obinutuzumab hasta el último día del Ciclo 12.

Dosis posterior al ajuste de dosis de venetoclax en combinación con rituximab

La dosis recomendada de venetoclax en combinación con rituximab es de 400 mg una vez al día (ver sección 5.1 para obtener información adicional sobre el tratamiento combinado).

Administrar rituximab después de que el paciente haya completado el calendario de ajuste de dosis y haya recibido la dosis diaria recomendada de 400 mg de venetoclax durante 7 días.

Venetoclax se toma durante 24 meses a partir del Día 1 del Ciclo 1 de rituximab (ver sección 5.1).

Dosis posterior al ajuste de dosis de venetoclax en monoterapia

La dosis recomendada de venetoclax es de 400 mg una vez al día. El tratamiento se continua hasta la progresión de la enfermedad o hasta que el paciente ya no lo tolere.

Leucemia Mieloide Aguda

La pauta posológica recomendada de venetoclax (incluido el ajuste de la dosis) se muestra en la Tabla 2.

Tabla 2: Calendario de aumento de dosis en pacientes con LMA

Azacitidina debe administrarse a 75 mg/m2 por vía intravenosa o subcutánea los días 1–7 de cada ciclo de 28 días comenzando el Día 1 del Ciclo 1.

Decitabina debe administrarse a 20 mg/m2 por vía intravenosa los días 1–5 de cada ciclo de 28 días comenzando el Día 1 del Ciclo 1.

La administración de venetoclax se puede suspender si es necesario para el manejo de toxicidades hematológicas y recuperación del hemograma (ver Tabla 6).

Venetoclax, en combinación con un agente hipometilante, debe continuarse hasta que se observe progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Prevención del síndrome de lisis tumoral (SLT)

Los pacientes tratados con venetoclax pueden desarrollar SLT. Debe consultarse la sección correspondiente a continuación para obtener información específica sobre el manejo según la indicación.

Leucemia Linfocítica Crónica

Venetoclax puede causar una rápida reducción tumoral y, por tanto, conlleva un riesgo de SLT en la fase inicial de ajuste de la dosis de 5 semanas en todos los pacientes con LLC, independientemente de la carga tumoral u otras características del paciente. Pueden darse desequilibrios electrolíticos indicativos de SLT que requieren un tratamiento rápido entre las 6 y las 8 horas posteriores a la primera dosis de venetoclax y en cada aumento de la dosis. Evaluar los factores específicos del paciente para el nivel de riesgo de SLT y proporcionar hidratación y anti-hiperuricémicos como profilaxis a los pacientes antes de la primera dosis de venetoclax para reducir el riesgo de SLT.

El riesgo de SLT es un riesgo constante que depende de múltiples factores, incluyendo comorbilidades, en concreto función renal disminuida (aclaramiento de creatinina [ACr] <80 ml/min), y la masa tumoral. La esplenomegalia puede contribuir al riesgo general de SLT. A medida que disminuye la masa tumoral con el tratamiento con venetoclax, puede disminuir el riesgo (ver sección 4.4).

Antes de iniciar la administración de venetoclax, tiene que evaluar la carga tumoral del paciente incluyendo una valoración radiológica (p. ej., Tomografía computerizada, TC). Se debe realizar un análisis bioquímico de la sangre (potasio, ácido úrico, fósforo, calcio y creatinina) y corregir las anomalías preexistentes.

La Tabla 3 describe la profilaxis del SLT y la monitorización recomendada durante el tratamiento con venetoclax, basadas en la determinación de la carga tumoral establecida a partir de los datos de ensayos clínicos (ver sección 4.4). Además, todas las comorbilidades de los pacientes deben considerarse para realizar una profilaxis y una monitorización adecuadas en función del riesgo, ya sean ambulatorias o en el hospital.

Tabla 3. Profilaxis del SLT recomendada en función de la carga tumoral de pacientes con LLC

Modificaciones de la dosis en caso de síndrome de lisis tumoral y otras toxicidades

Leucemia Linfocítica Crónica

Puede requerirse interrupción de la dosis y/o reducción de la dosis debida a toxicidades. Ver Tabla 4 y Tabla 5 para consultar las modificaciones de dosis recomendadas para toxicidades relacionadas con venetoclax.

Tabla 5 : Modificación de la dosis en caso de SLT y otras toxicidades para pacientes con LLC

En los pacientes que habían tenido una interrupción de la dosis de más de 1 semana durante las primeras 5 semanas de ajuste de la dosis o de más de 2 semanas tras haber completado la fase de ajuste de dosis, se debe volver a evaluar el riesgo de SLT para determinar si es necesario reiniciar a una dosis menor (p. ej., todos o algunos de los niveles de ajuste de la dosis; ver la Tabla 5).

Leucemia Mieloide Aguda

El ajuste de dosis diario de venetoclax es de 3 días con azacitidina o decitabina (ver Tabla 2).

Se deben seguir las medidas profilácticas listadas a continuación:

Todos los pacientes deben tener un recuento de leucocitos <25 × 109/l antes de iniciar la administración de venetoclax y puede ser necesaria una citorreducción previa antes del tratamiento.

Todos los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y recibir agentes antihiperuricémicos antes del inicio de la primera dosis de venetoclax y durante la fase de ajuste de dosis.

Se debe realizar un análisis bioquímico de la sangre (potasio, ácido úrico, fósforo, calcio y creatinina) y corregir las anomalías previamente existentes antes de iniciar el tratamiento con venetoclax.

Se debe monitorizar mediante análisis bioquímicos de la sangre la posibilidad de SLT antes de la dosis, de 6 a 8 horas después de cada nueva dosis durante el ajuste de dosis y 24 horas después de alcanzar la dosis final.

En el caso de pacientes con factores de riesgo para el SLT (p. ej., blastos circulantes, carga elevada de afectación de la leucemia en médula ósea, niveles elevados de lactato deshidrogenasa [LDH] antes del tratamiento o función renal disminuida) se deben considerar medidas adicionales, incluyendo una mayor monitorización de pruebas analíticas y reducción de la dosis inicial de venetoclax.

Se debe monitorizar los hemogramas con frecuencia hasta la resolución de las citopenias. La modificación y las suspensiones de la dosis en caso de citopenias dependen del estado de remisión. Las modificaciones de dosis de venetoclax en caso de reacciones adversas se facilitan en la Tabla 6.

Tabla 6: Modificaciones de la dosis recomendadas en caso de reacciones adversas en la LMA

Modificaciones de la dosis para el uso con inhibidores del CYP3A

El uso concomitante de venetoclax con inhibidores moderados o potentes del CYP3A incrementa la exposición a venetoclax (es decir, Cmáx y el AUC) y podría aumentar el riesgo de SLT al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis y por otros efectos tóxicos (ver sección 4.5).

En pacientes con LLC, el uso concomitante de venetoclax con inhibidores potentes del CYP3A al inicio y durante la fase de ajuste de dosis está contraindicado (ver las secciones 4.3, 4.4 y 4.5).

En todos los pacientes, si debe utilizarse un inhibidor del CYP3A, seguir las recomendaciones para el manejo de las interacciones farmacológicas que se resumen en la Tabla 7. . La tabla 3 describe la contraindicación o la modificación de la dosis de venetoclax basada en el uso concomitante con un inhibidor moderado o potente del CYP3A. Se debe monitorizar más estrechamente a los pacientes para detectar signos de efectos tóxicos y se puede necesitar un nuevo ajuste de la dosis. La dosis de venetoclax utilizada antes de iniciar la administración de un inhibidor del CYP3A se debe reanudar de 2 a 3 días después de la interrupción del inhibidor (ver las secciones 4.3, 4.4 y 4.5).

Tabla 7: Manejo de las interacciones potenciales de venetoclax con los inhibidores del CYP3A

Dosis omitidas

Si un paciente olvida tomar una dosis de venetoclax en las 8 horas posteriores a la hora habitual de la toma, debe tomar la dosis olvidada ese mismo día lo antes posible. Si un paciente olvida tomar una dosis pero han transcurrido más de 8 horas con respecto a la hora habitual de la toma, no debe tomar la dosis olvidada, sino continuar con la pauta posológica habitual al día siguiente.

Si un paciente vomita después de la administración de la dosis, no debe tomar una dosis adicional ese día. La siguiente dosis prescrita se debe tomar a la hora habitual al día siguiente.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario realizar un ajuste específico de la dosis para los pacientes de edad avanzada (edad ≥65 años) (ver sección 5.1).

Insuficiencia renal

Es posible que los pacientes con insuficiencia renal (ACr <80 ml/min) necesiten profilaxis y seguimiento más intensivos, a fin de reducir el riesgo de SLT al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis (ver arriba “Prevención del síndrome de lisis tumoral”). Venetoclax se debe administrar a pacientes con insuficiencia renal grave (ACr ≥15 ml/min y <30 ml/min) solo si el beneficio es mayor que el riesgo; debido al mayor riesgo de SLT, se debe controlar estrechamente a los pacientes a fin de detectar signos de efectos tóxicos (ver sección 4.4).

No es necesario realizar un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave (ACr ≥15 ml/min y <90 ml/min) (ver sección 5.2).

Insuficiencia hepática

No se recomienda ajustar la dosis de los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Se debe controlar más estrechamente a los pacientes con insuficiencia hepática moderada para detectar signos de efectos tóxicos al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis (ver sección 4.8).

Se recomienda una reducción de al menos un 50% de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática grave (ver sección 5.2). Se debe controlar más estrechamente a estos pacientes para detectar signos de toxicidad (ver sección 4.8).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de venetoclax en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Los comprimidos recubiertos con película de Venclyxto son para uso por vía oral. Los pacientes deben ingerir los comprimidos enteros con agua, aproximadamente, a la misma hora cada día. Los comprimidos se deben tomar junto con una comida para evitar un riesgo de pérdida de eficacia (ver sección 5.2). Los comprimidos no se deben masticar, triturar ni partir antes de tragarlos.

Durante la fase de ajuste de la dosis, venetoclax se debe tomar por la mañana para facilitar la vigilancia mediante analíticas del laboratorio.

Los productos que contengan pomelo, las naranjas amargas y la carambola (fruta estrella) se deben evitar durante el tratamiento con venetoclax (ver sección 4.5).

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

En pacientes con LLC, uso concomitante con inhibidores potentes del CYP3A al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.5).

En todos los pacientes, uso concomitante con preparados que contengan hierba de San Juan (ver las secciones 4.4 y 4.5).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Síndrome de lisis tumoral

Se han dado casos de síndrome de lisis tumoral, algunos de ellos mortales y de insuficiencia renal que requiere diálisis en pacientes durante el tratamiento con venetoclax (ver sección 4.8).

Venetoclax puede causar una rápida reducción del tumor y, por tanto, conlleva un riesgo de SLT al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis. Pueden darse desequilibrios electrolíticos indicativos de SLT que requieren un tratamiento rápido, entre las 6 y las 8 horas posteriores a la primera dosis de venetoclax, y en cada aumento de la dosis.. Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se han notificado casos de SLT, incluidos eventos mortales, tras una dosis única de 20 mg de venetoclax. Debe seguirse la información descrita en la sección 4.2, que incluye evaluación del riesgo, medidas profilácticas, calendario de ajuste y modificación de dosis, monitorización mediante análisis, y las interacciones con fármacos, para prevenir y reducir el riesgo de SLT.

El riesgo de SLT es un riesgo constante que depende de múltiples factores, incluyendo comorbilidades (en particular, función renal reducida), masa tumoral, y esplenomegalia en LLC..

Se debe evaluar el riesgo de todos los pacientes, que deben recibir la profilaxis adecuada frente al SLT, como hidratación y antihiperuricé­micos. Se deben examinar los resultados del análisis bioquímico de la sangre y corregir las anomalías de inmediato. . A medida que aumente el riesgo general, se deben aplicar medidas más intensivas (hidratación por vía intravenosa, supervisión frecuente, hospitalización). La dosis debe interrumpirse si es necesario; cuando reanude venetoclax, siga las indicaciones de modificación de dosis (ver Tabla 4 y Tabla 5). Se deben seguir las instrucciones para la “Prevención del síndrome de lisis tumoral” (ver sección 4.2).

El uso concomitante de este medicamento con inhibidores moderados o potentes del CYP3A incrementa la exposición a venetoclax y podría aumentar el riesgo de SLT al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis (ver las secciones 4.2 y 4.3). Los inhibidores de la gp-P o BCRP también podrían aumentar la exposición a venetoclax (ver sección 4.5).

Neutropenia e infecciones

En pacientes con LLC, se han notificado casos de neutropenia de grado 3 o 4 en pacientes tratados con venetoclax en estudios en combinación con rituximab u obinutuzumab y en estudios en monoterapia (ver sección 4.8).

En pacientes con LMA, la neutropenia de grado 3 o 4 es frecuente antes de iniciar el tratamiento. El recuento de neutrófilos puede empeorar con venetoclax en combinación con un agente hipometilante. La neutropenia puede reaparecer con los ciclos posteriores de tratamiento.

Se deben supervisar los hemogramas completos durante todo el período de tratamiento. Se recomienda reducir o interrumpir la dosis en pacientes con neutropenia grave (ver sección 4.2).

Se han notificado infecciones graves incluyendo sepsis con desenlace mortal (ver sección 4.8). Se requiere la monitorización de cualquier signo y síntoma de infección. La sospecha de infecciones requiere recibir tratamiento de forma inmediata, incluyendo antimicrobianos, la suspensión o reducción de la dosis y el uso de factores de crecimiento (p. ej., G-CSF) según sea apropiado (ver sección 4.2).

Inmunización

No se han estudiado la seguridad y eficacia de la inmunización con vacunas vivas atenuadas durante el tratamiento con venetoclax ni después de este. No se deben administrar vacunas vivas durante el tratamiento ni después de este, hasta la recuperación de los linfocitos B.

Inductores del CYP3A

La administración concomitante de inductores del CYP3A4 puede reducir la exposición a venetoclax y, por tanto, dar lugar a un riesgo de falta de eficacia. Se debe evitar el uso concomitante con un inductor potente o moderado del CYP3A4 (ver las secciones 4.3 y 4.5).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil tienen que emplear un método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento con venetoclax (ver sección 4.6).

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Venetoclax es metabolizado principalmente por el CYP3A.

Compuestos que pueden modificar la concentración plasmática de venetoclax

Inhibidores del CYP3A

En 11 pacientes, la administración concomitante de ketoconazol 400 mg una vez al día, un inhibidor potente del CYP3A, la gp-P y la BCRP, durante 7 días aumentó la Cmáx de venetoclax 2,3 veces y el AUC 6,4 veces. La administración concomitante de ritonavir 50 mg una vez al día, un potente inhibidor CYP3A, y de gp-P, durante 14 días en 6 sujetos sanos aumentó la Cmáx de venetoclax 2,4 veces y el AUC 7,9 veces. En comparación con la administración en monoterapia de 400 mg de venetoclax, la administración concomitante de 300 mg de posaconazol, un inhibidor potente del CYP3A y la P-gp, 50 mg y 100 mg de venetoclax durante 7 días en 12 pacientes, aumentó la Cmáx de venetoclax 1,6 y 1,9 veces, y la AUC aumentó 1,9 y 2,4 veces, respectivamente. Se prevé que la administración concomitante de venetoclax con otros inhibidores potentes del CYP3A4 aumente el AUC por un promedio de 5,8 a 7,8 veces.

En los pacientes que requieran el uso concomitante de venetoclax con inhibidores potentes de la CYP3A (p. ej., itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromicina, ritonavir) o inhibidores moderados de la CYP3A (p. ej., ciprofloxacino, diltiazem, eritromicina, fluconazol, verapamilo), la dosis de venetoclax se debe administrar según la Tabla 7. Se debe supervisar más estrechamente a los pacientes para detectar signos de reacciones adversas y se puede necesitar un nuevo ajuste de la dosis. La dosis de venetoclax utilizada antes de iniciar la administración de un inhibidor del CYP3A se debe reanudar de 2 a 3 días después de la interrupción del inhibidor (ver sección 4.2).

Los productos que contengan pomelo, las naranjas amargas y la carambola (fruta estrella) deben evitarse durante el tratamiento con venetoclax porque contienen inhibidores del CYP3A.

Inhibidores de la gp-P y BCRP

Venetoclax es un sustrato de la gp-P y la BCRP. En 11 sujetos sanos, la administración concomitante de una sola dosis de 600 mg de rifampicina, un inhibidor de la gp-P, incrementó la Cmáx de venetoclax en un 106% y el AUC en un 78%. Se debe evitar el uso concomitante de venetoclax con inhibidores de la gp-P y la BCRP al inicio y durante la fase de ajuste de la dosis. Si se precisa tratamiento con un inhibidor de la gp-P y la BCRP, se debe supervisar estrechamente a los pacientes para detectar signos de toxicidad (ver sección 4.4).

Inductores del CYP3A

En 10 sujetos sanos, la administración concomitante de rifampicina, un inductor potente del CYP3A, 600 mg una vez al día durante 13 días redujo la Cmáx de venetoclax en un 42% y el AUC en un 71%. Debe evitarse el uso concomitante de venetoclax con inductores potentes del CYP3A (p. ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina) o moderados (p. ej., bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo, nafcilina). Se debe estudiar la posibilidad de administrar otros tratamientos con menos inducción del CYP3A. Los preparados que contengan hierba de San Juan están contraindicados durante el tratamiento con venetoclax porque la eficacia se puede ver reducida (ver sección 4.3).

Azitromicina

En un estudio de interacciones farmacológicas en 12 sujetos sanos, la administración concomitante de 500 mg de azitromicina el primer día seguido de 250 mg de azitromicina una vez al día durante 4 días redujo la Cmáx de venetoclax en un 25% y el AUC en un 35%. No es necesario ajustar la dosis durante el uso a corto plazo de azitromicina cuando se administra de forma concomitante con venetoclax.

Compuestos que disminuyen la cantidad de ácido gástrico

De acuerdo con el análisis de farmacocinética poblacional, los compuestos que disminuyen el ácido gástrico (p. ej., inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2, antiácidos) no afectan a la biodisponibilidad de venetoclax.

Secuestradores de ácidos biliares

No se recomienda la administración concomitante de secuestradores de ácidos biliares con venetoclax ya que puede reducir la absorción de venetoclax. Si se precisa administrar un secuestrador de ácidos biliares con venetoclax, se debe seguir la Ficha técnica del secuestrador para reducir el riesgo de interacción, y se debe administrar venetoclax al menos 4–6 horas después del secuestrador.

Compuestos cuya concentración plasmática se puede ver afectada por venetoclax

Warfarina

En un estudio de interacciones farmacológicas en tres sujetos sanos, la administración de una sola dosis de 400 mg de venetoclax con 5 mg de warfarina resultó en un incremento del 18% al 28% en la Cmáx y el AUC de R-warfarina y S-warfarina. Puesto que venetoclax no se administró hasta alcanzar el estado estacionario, se recomienda supervisar estrechamente el índice internacional normalizado (INR) en pacientes que reciben warfarina.

Sustratos de la gp-P, la BCRP y el OATP1B1

Venetoclax es un inhibidor in vitro de la gp-P,la BCRP y del OATP1B1. En un estudio de interacciones farmacológicas, la administración de una única dosis de 100 mg de venetoclax con 0,5 mg de digoxina, un sustrato de gp-P, dio lugar a en un aumento del 35% en la Cmáx de la digoxina y un aumento del 9% en la AUC de la digoxina. Se debe evitar la administración concomitante de venetoclax con sustratos de la gp-P, la BCRP con un índice terapéutico estrecho (p. ej., digoxina, dabigatrán, everolimus, sirolimus).

Si se tiene que utilizar un sustrato de la gp-P o la BCRP con un índice terapéutico estrecho, se debe administrar con precaución. En el caso de utilizar un sustrato de la gp-P o la BCRP administrado de forma oral susceptible de inhibición en el tracto gastrointestinal (p. ej., dabigatrán etexilato), se debe separar su administración de la de venetoclax lo máximo posible para minimizar una posible interacción.

Se recomienda monitorizar la toxicidad asociada con estatinas cuando se utilice una estatina (un sustrato del OATP) de forma concomitante con venetoclax.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticon­cepción en mujeres

Las mujeres deben evitar quedarse embarazadas durante el tratamiento con Venclyxto y al menos durante los 30 días posteriores al fin del tratamiento. Por tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo muy eficaz mientras estén tomando venetoclax y durante los 30 días posteriores al fin del tratamiento. Actualmente se desconoce si venetoclax reduce la efectividad de los anticonceptivos hormonales; por ello, las mujeres que los utilicen deben añadir un método de barrera.

Embarazo

De acuerdo con los estudios de toxicidad embriofetal en animales (ver sección 5.3), venetoclax puede provocar daños al feto cuando se administra a mujeres embarazadas.

No hay datos o estos son limitados de estudios controlados relativos al uso de venetoclax en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3). No se recomienda utilizar venetoclax durante el embarazo, ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos altamente efectivos.

Lactancia

Se desconoce si venetoclax o sus metabolitos se excretan en la leche materna.

No se puede excluir el riesgo en lactantes.

Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con Venclyxto.

Fertilidad

No se dispone de datos acerca del efecto de venetoclax sobre la fertilidad en seres humanos. De acuerdo a la toxicidad testicular en perros con exposiciones clínicamente relevantes, es posible que el tratamiento con venetoclax afecte a la fertilidad masculina (ver sección 5.3). Se puede considerar un asesoramiento sobre almacenamiento de esperma en algunos pacientes varones antes de iniciar el tratamiento.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Venclyxto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante. Algunos pacientes que recibían venetoclax han notificado fatiga y mareo, lo cual debe tenerse en cuenta al evaluar la capacidad del paciente para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Leucemia Linfocítica Crónica

El perfil global de seguridad de Venclyxto se basa en los datos de 758 pacientes con LLC tratados en ensayos clínicos con venetoclax en combinación obinutuzumab o rituximab o en monoterapia. En el análisis de seguridad se incluyó a los pacientes de dos estudios fase 3 (CLL14 y MURANO), de dos estudios fase 2 (M13–982 y M14–032) y de un estudio fase 1 (M12–175). CLL14 era un ensayo aleatorizado, controlado en el que 212 pacientes con LLC sin tratamiento previo y con comorbilidades recibieron venetoclax en combinación con obinutuzumab. El estudio MURANO era un ensayo aleatorizado y controlado en el que 194 pacientes con LLC tratados previamente recibieron venetoclax en combinación con rituximab. En los estudios fase 2 y fase 1, 352 pacientes con LLC tratados previamente, que incluían 212 pacientes con deleción 17p y 146 pacientes a los que no les funcionó el tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de linfocitos B, recibieron tratamiento con venetoclax en monoterapia (ver sección 5.1).

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) de cualquier grado en los pacientes que recibieron venetoclax en los estudios de los tratamientos combinados con obinutuzumab o rituximab fueron neutropenia, diarrea, e infección del tracto respiratorio superior. En los estudios en monoterapia, las reacciones adversas más frecuentes fueron neutropenia/des­censo del recuento de neutrófilos, diarrea, náuseas, anemia, fatiga, e infección del tracto respiratorio superior.

Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia (≥2%) en los pacientes que recibieron venetoclax en combinación con obinutuzumab o rituximab fueron neumonía, sepsis, neutropenia febril y SLT. En los estudios en monoterapia las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia (≥2%) fueron neumonía y neutropenia febril.

Leucemia Mieloide Aguda

El perfil global de seguridad de Venclyxto se basa en los datos de 314 pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) de nuevo diagnóstico tratados en ensayos clínicos con venetoclax en combinación con un agente hipometilante (azacitidina o decitabina) (estudio fase 3 aleatorizado VIALE-A y estudio fase 1 no aleatorizado M14–358).

En el estudio VIALE-A, las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) de cualquier grado en los pacientes que recibieron venetoclax en combinación con azacitidina fueron trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril, náuseas, diarrea, vómitos, anemia, fatiga, neumonía, hipopotasemia y pérdida de apetito.

Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia (≥5%) en los pacientes que recibieron venetoclax en combinación con azacitidina fueron neutropenia febril, neumonía, sepsis y hemorragia.

En el estudio M14–358, las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) de cualquier grado en los pacientes que recibieron venetoclax en combinación con decitabina fueron trombocitopenia, neutropenia febril, náuseas, hemorragia, neumonía, diarrea, fatiga, mareo/síncope, vómitos, neutropenia, hipotensión, hipopotasemia, pérdidade apetito, cefalea, dolor abdominal y anemia. Las reacciones adversas graves notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron neutropenia febril, neumonía, bacteriemia y sepsis.

La tasa de mortalidad a 30 días en el estudio VIALE-A fue del 7,4% (21/283) con venetoclax en combinación con azacitidina y del 6,3% (9/144) en el brazo de placebo con azacitidina.

La tasa de mortalidad a 30 días en el estudio M14–358 con venetoclax en combinación con decitabina fue del 6,5% (2/31).

Tabla de reacciones adversas

A continuación se enumeran las reacciones adversas, según la clasificación de órganos del sistema MedDRA según frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada categoría de frecuencia.

Leucemia Linfocítica Crónica

Las frecuencias de reacciones adversas notificadas con Venclyxto, en combinación con obinutuzumab o rituximab, o en monoterapia en pacientes con LLC se resumen en la Tabla 8.

Tabla 8: Reacciones adversas notificadas en pacientes con LLC tratados con venetoclax

Leucemia Mieloide Aguda

Las frecuencias de reacciones adversas notificadas con Venclyxto en combinación con un agente hipometilante en pacientes con LMA se resumen en la Tabla 9.

Tabla 9: Reacciones adversas notificadas en pacientes con LMA tratados con venetoclax

Suspensión y reducción de dosis por reacciones adversas

Leucemia Linfocítica Crónica

Suspensiones de dosis debido a reacciones adversas ocurrieron en el 16% de los pacientes tratados con venetoclax en combinación con obinutuzumab o rituximab en los estudios CLL14 y MURANO, respectivamente. En los estudios con venetoclax en monoterapia, el 11% de los pacientes suspendieron el tratamiento debido a reacciones adversas.

Reducciones de dosis debido a reacciones adversas ocurrieron en el 21% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y obinutuzumab en el estudio CLL14, en el 15% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y rituximab en el estudio MURANO y en el 14% de los pacientes tratados con venetoclax en los estudios en monoterapia.

Se produjeron interrupciones de la administración debido a reacciones adversas en el 74% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y obinutuzumab en el estudio CLL14 y en el 71% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y rituximab en el estudio MURANO; la reacción adversa más frecuente que provocó la interrupción de la administración de venetoclax fue neutropenia (41% y 43% en los estudios CLL14 y MURANO, respectivamente). En los estudios con venetoclax en monoterapia, se produjeron interrupciones de la administración debido a reacciones adversas en el 40% de los pacientes; la reacción adversa más frecuente que provocó la interrupción de la administración de venetoclax fue neutropenia (5%).

Leucemia Mieloide Aguda

En el estudio VIALE-A se produjeron interrupciones de venetoclax debido a reacciones adversas en el 24% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y azacitidina. Se redujo la dosis de venetoclax debido a reacciones adversas en el 2% de los pacientes. Se suspendió la dosis de venetoclax debido a reacciones adversas en el 72% de los pacientes. Entre los pacientes que lograron la eliminación de la leucemia en médula ósea, el 53% suspendió la dosis debido a un RAN <500/microlitro. Las reacciones adversas más frecuentes que motivaron la suspensión de la dosis (>10%) de venetoclax fueron neutropenia febril, neutropenia, neumonía y trombocitopenia.

En el estudio M14–358 se interrumpió la administración de venetoclax debido a reacciones adversas en el 26% de los pacientes tratados con la combinación de venetoclax y decitabina. Se redujo la dosis debido a reacciones adversas en el 6% de los pacientes. Se suspendió la dosis debido a reacciones adversas en el 65% de los pacientes; las reacciones adversas más frecuentes que motivaron la suspensión de la dosis (≥5%) de venetoclax fueron neutropenia febril, neutropenia/re­cuento de neutrófilos disminuido, neumonía, recuento de plaquetas disminuido y recuento de leucocitos disminuido.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Síndrome de lisis tumoral

El síndrome de lisis tumoral es un riesgo identificado importante al iniciar venetoclax.

Leucemia linfocítica crónica

En los estudios iniciales de fase 1 para la determinación de la dosis, con una fase de ajuste de dosis más corta (de 2 a 3 semanas) y una dosis inicial mayor, la incidencia de SLT fue del 13% (10/77; 5 SLT analíticos; 5 SLT clínicos), con 2 acontecimientos adversos mortales y 3 acontecimientos de insuficiencia renal aguda, 1 de ellos con necesidad de diálisis.

El riesgo de SLT se redujo después de la revisión de la pauta posológica y la modificación de la profilaxis y las medidas de supervisión. En los estudios clínicos con venetoclax, los pacientes con algún ganglio linfático medible ≥10 cm o con RAL ≥25 × 109/l y algún ganglio linfático medible ≥5 cm fueron hospitalizados para permitir una hidratación y supervisión más intensivas, durante el primer día de la administración de 20 mg y 50 mg durante la fase de ajuste de la dosis (ver sección 4.2).

En 168 pacientes con LLC que comenzaron con una dosis diaria de 20 mg y fueron aumentándola a lo largo de 5 semanas hasta una dosis diaria de 400 mg en los estudios M13–982 y M14–032, la tasa de SLT fue del 2 %. Todos los acontecimientos fueron SLT analíticos (anomalías en los análisis clínicos que cumplieron un número ≥2 de los siguientes criterios dentro de un plazo de24 horas: potasio>6 mmol/l, ácido úrico >476 µmol/l, calcio <1,75 mmol/l o fósforo >1,5 mmol/l; o se notificaron como acontecimientos de SLT) y se produjeron en pacientes que tenían uno o más ganglios linfáticos ≥5 cm o RAL ≥25 × 109/l. No se observaron SLT con consecuencias clínicas, como insuficiencia renal aguda, arritmias cardíacas, muerte súbita y/o convulsiones en estos pacientes. Todos los pacientes tenían un ACr ≥50 ml/min.

En el estudio fase 3 abierto y aleatorizado (MURANO), la incidencia de SLT fue del 3% (6/194) en los pacientes tratados con venetoclax + rituximab. Después de la inclusión de 77/389 pacientes en el estudio, el protocolo se modificó para incorporar las medidas actuales de profilaxis y control del SLT descritas en Posología (ver sección 4.2). Todos los casos de SLT ocurrieron durante la fase de ajuste de dosis de venetoclax y se resolvieron en un plazo de dos días. Los seis pacientes completaron el ajuste de dosis y alcanzaron la dosis diaria recomendada de 400 mg de venetoclax. No se observó SLT clínico en los pacientes que siguieron el calendario actual de ajuste de dosis de 5 semanas y las medidas para la profilaxis y control del SLT (ver sección 4.2). La tasa de anormalidades de grado ≥3 en pruebas de laboratorio relacionadas con el SLT fueron hiperpotasemia 1%, hiperfosfatemia 1% e hiperuricemia 1%.

En el estudio fase 3 abierto, aleatorizado (CLL14), la incidencia de SLT fue del 1,4% (3/212) en los pacientes tratados con venetoclax + obinutuzumab. Los tres eventos de SLT se resolvieron y no conllevaron la retirada del estudio. La administración de obinutuzumab se retrasó en dos casos en respuesta a los eventos de SLT.

Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se han notificado casos de SLT, incluidos eventos mortales, tras una sola dosis de 20 mg de venetoclax (ver secciones 4.2 y 4.4).

Leucemia Mieloide Aguda

En el estudio fase 3 aleatorizado (VIALE-A) con venetoclax en combinación con azacitidina, la incidencia de SLT fue del 1,1% (3/283, 1 SLT clínico). El estudio requería la reducción del recuento de leucocitos a <25 × 109/l antes de iniciar la administración de venetoclax y un calendario de ajuste de dosis, además de la profilaxis y medidas de supervisión habituales (ver la sección 4.2). Todos los casos de SLT se produjeron durante el ajuste de dosis.

En el estudio M14–358 no se notificó ningún evento de SLT analítico o clínico con venetoclax en combinación con decitabina.

Neutropenia e infecciones

La neutropenia es un riesgo identificado del tratamiento con Venclyxto.

Leucemia Linfocítica Crónica

En el estudio CLL14 se notificaron casos de neutropenia (todos los grados) en el 58% de los pacientes del grupo con venetoclax + obinutuzumab; se interrumpió la dosis en el 41% de pacientes tratados con venetoclax + obinutuzumab y se suspendió el tratamiento con venetoclax en el 2% de los pacientes debido a la neutropenia. Se notificaron casos de neutropenia de grado 3 en el 25% de los pacientes y neutropenia de grado 4 en el 28% de los pacientes. La mediana de la duración de la neutropenia de grado 3 o 4 fue de 22 días (intervalo: 2a 363 días). Se notificaron casos de neutropenia febril en el 6% de los pacientes, infecciones de grado ≥3 en el 19%, e infecciones graves en el 19% de los pacientes. Un 1,9% de los pacientes falleció a causa de una infección durante el tratamiento y un 1,9% de los pacientes, tras la suspensión del tratamiento.

En el estudio MURANO, se notificaron casos de neutropenia (todos los grados) en el 61% de los pacientes del grupo con venetoclax + rituximab. Se interrumpió la dosis en el cuarenta y tres por ciento de los pacientes tratados con venetoclax + rituximab y se suspendió el tratamiento con venetoclax en el 3% de los pacientes debido a la neutropenia. Se notificaron casos de neutropenia de grado 3 en el 32% de los pacientes y neutropenia de grado 4 en el 26% de los pacientes. La mediana de duración de la neutropenia de grado 3 o 4 fue de 8 días (intervalo: 1 a 712 días). Con el tratamiento con venetoclax + rituximab, se notificaron casos de neutropenia febril en el 4% de los pacientes, infecciones de grado ≥3 en el 18%, e infecciones graves en el 21% de los pacientes.

Leucemia Mieloide Aguda

En el estudio VIALE-A se notificó neutropenia de grado ≥3 en el 45% de los pacientes. Las siguientes reacciones adversas se notificaron también en el brazo venetoclax + azacitidina frente al brazo placebo + azacitidina, respectivamente: neutropenia febril, 42% frente al 19%; infecciones de grado ≥3, 64% frente al 51% e infecciones graves, 57% frente al 44%.

En el estudio M14–358 se notificó neutropenia en el 35% (todos los grados) y el 35% (grado 3 y 4) de los pacientes del brazo venetoclax + decitabina.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

No existe un antídoto específico para venetoclax. Los pacientes que sufran una sobredosis deben ser estrechamente controlados y recibir el tratamiento sintomático adecuado. Durante la fase de ajuste de la dosis, se debe interrumpir el tratamiento y supervisar detenidamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de SLT (fiebre, escalofríos, náuseas, vómitos, confusión, disnea, convulsiones, latidos cardíacos irregulares, orina oscura o turbia, cansancio inusual, mialgia o artralgia, dolor y distensión abdominales), además de otras reacciones adversas (ver sección 4.2). Teniendo en cuenta el gran volumen de distribución de venetoclax y su alto grado de unión a proteínas, es poco probable que la diálisis resulte en una eliminación significativa de venetoclax.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: otros agentes antineoplásicos, código ATC: L01XX52

Mecanismo de acción

Venetoclax es un inhibidor potente y selectivo de la proteína antiapoptótica BCL-2 (B-cell lymphoma). Se ha demostrado que existe una sobreexpresión de BCL-2 en la LLC y la LMA, donde media la supervivencia de las células tumorales y se ha asociado a la resistencia a medicamentos antineoplásicos. Venetoclax se une directamente al sitio de unión del dominio BH3 de BCL-2 y, de este modo, desplaza a las proteínas proapoptóticas con dominios BH3, como BIM, para iniciar la permeabilización de la membrana mitocondrial externa (mitochondrial outer membrane permeabilization, MOMP), la activación de las caspasas y la muerte celular programada. En estudios preclínicos, se ha mostrado que venetoclax tiene actividad citotóxica en las células tumorales con sobreexpresión de BCL-2.

Efectos farmacodinámicos

Electrofisiología cardíaca

El efecto de dosis múltiples de hasta 1200 mg de venetoclax una vez al día sobre el intervalo QTc se evaluó en un estudio abierto de un solo brazo en 176 pacientes. Venetoclax no tuvo efectos sobre el intervalo QTc y no hubo una relación entre la exposición a venetoclax y el cambio en el intervalo QTc.

Eficacia clínica y seguridad

Leucemia Linfocítica Crónica

Venetoclax en combinación con obinutuzumab para el tratamiento de pacientes con LLC que no han sido previamente tratados – Estudio BO25323 (CLL14)

Un estudio fase 3 aleatorizado (1:1), multicéntrico, abierto que evaluó la eficacia y seguridad de venetoclax + obinutuzumab en comparación con obinutuzumab + clorambucilo en pacientes con LLC previamente no tratada y comorbilidades (puntuación total en la escala de valoración acumulativa de enfermedades total [CIRS] >6 o aclaramiento de creatinina [ACr] <70 ml/min). Se evaluó el riesgo de SLT de los pacientes del estudio y recibieron profilaxis por ello antes de la administración de obinutuzumab. Todos los pacientes recibieron obinutuzumab en dosis de 100 mg el Día 1 del Ciclo 1, seguido de 900 mg que podrían haber sido administrados el Día 1 o el Día 2 y, en adelante, 1000 mg en los Días 8 y 15 del Ciclo 1 y en el Día 1 de cada ciclo posterior, durante un total de 6 ciclos. El Día 22 del Ciclo 1, los pacientes del brazo de venetoclax + obinutuzumab empezaron el calendario de ajuste de la dosis de venetoclax durante 5 semanas, continuando hasta el Día 28 del Ciclo 2. Tras finalizar el calendario de ajuste de la dosis, los pacientes siguieron recibiendo 400 mg de venetoclax una vez al día desde el Día 1 del Ciclo 3 hasta el último día del Ciclo 12. Cada ciclo constaba de 28 días. Los pacientes aleatorizados al brazo de obinutuzumab + clorambucilo recibieron 0,5 mg/kg de clorambucilo por vía oral el Día 1 y el Día 15 de los ciclos 1–12. Se realizó un seguimiento de los pacientes para analizar la progresión de la enfermedad y la supervivencia global tras finalizar la terapia.

Las características demográficas basales y de la enfermedad fueron similares entre los brazos del estudio. La mediana de edad era de 72 años (intervalo: 41–89 años), el 89% eran de raza blanca, el 67% eran varones; el 36% y el 43% respectivamente presentaban un estadio B y C en la clasificación de Binet. La mediana de la puntuación CIRS fue 8,0 (intervalo: 0–28) y el 58% de los pacientes tenía un ACr <70 ml/min. Se detectó una deleción 17p en el 8% de los pacientes, mutaciones en TP53 en el 10%, deleción 11q en el 19% y genes IgVH no mutados en el 57%. La mediana del tiempo de seguimiento para el análisis principal fue de 28 meses (intervalo: de 0 a 36 meses).

Al inicio, la mediana del recuento de linfocitos fue 55 × 109 células/l en ambos brazos del estudio. El Día 15 del Ciclo 1, la mediana del recuento había descendido a 1,03 × 109 células/l (intervalo: de 0,2 a 43,4 × 109 células/l) en el brazo obinutuzumab + clorambucilo y a 1,27 × 109 células/l (intervalo: de 0,2 a 83,7 × 109 células/l) en el brazo de venetoclax + obinutuzumab.

La supervivencia libre de progresión (SLP) fue evaluada por los investigadores y un Comité de Revisión Independiente (CRI) con las directrices del National Cancer Institute-sponsored Working Group (NCI-WG) actualizadas en el International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) (2008).

Los resultados de eficacia correspondientes a la SLP evaluada por el investigador en el momento del análisis principal (fecha de corte de los datos 17 de agosto de 2018) se presentan en la tabla 10.

Tabla 10: Supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador en pacientes con LLC sin tratamiento previo en CLL14 (análisis principal)

En un análisis de eficacia actualizado (fecha de corte de los datos 23 de agosto de 2019 y una mediana de seguimiento de 40 meses), la mediana de la SLP no se había alcanzado en el brazo de venetoclax + obinutuzumab y fue de 35,6 meses [IC del 95%: 33,7–40,7] en el brazo de obinutuzumab + clorambucilo con un HR de 0,31 [IC del 95%: 0,22–0,44]. La SLP estimada a los 36 meses en el brazo venetoclax + obinutuzumab fue del 82% [IC del 95%: 76,5–87,3] y en el brazo de obinutuzumab + clorambucilo fue del 50 % [IC del 95%: 42,4, 56,6]. La curva de Kaplan Meier actualizada para la SLP se presenta en la figura 1.

Figura 1: Curva de Kaplan-Meier de supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador (población ITT) en CLL14 con un seguimiento de 40 meses.

Tabla 11: Resultados de eficacia adicionales en CLL14 (análisis principal)

El beneficio en la SLP con el tratamiento con venetoclax + obinutuzumab en comparación con obinutuzumab + clorambucilo se observó en los siguientes subgrupos: sexo, edad; estadio de Binet en la selección; ACr estimado; del(17p)/muta­ciónTP53; estado de mutación de IgVH.

Venetoclax en combinación con rituximab para el tratamiento de pacientes con LLC que han recibido al menos un tratamiento previo – estudio GO28667 (MURANO)

En un estudio fase 3 abierto, aleatorizado (1:1) y multicéntrico se evaluó la eficacia y la seguridad de venetoclax + rituximab frente BR (bendamustina + rituximab) en pacientes con LLC tratados previamente. Los pacientes del grupo con venetoclax + rituximab completaron el calendario de ajuste de dosis de 5 semanas de Venclyxto y, a continuación, recibieron 400 mg una vez al día durante 24 meses a partir del Día 1 del Ciclo 1 de rituximab, en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La administración de rituximab se inició después del calendario de ajuste de dosis de 5 semanas a una dosis de 375 mg/m2 para el Ciclo 1 y de 500 mg/m2 para los Ciclos 2–6. Cada ciclo fue de 28 días. Los pacientes aleatorizados al grupo con BR recibieron bendamustina a una dosis de 70 mg/m2 los días 1 y 2 durante 6 ciclos, y rituximab tal y como se ha descrito anteriormente.

La mediana de edad fue de 65 años (intervalo: 22 a 85); el 74% eran varones, y el 97% de raza blanca. La mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 6,7 años (intervalo: 0,3 a 29,5). La mediana de líneas previas de tratamiento fue de 1 (intervalo: 1 a 5); e incluyó agentes alquilantes (94%), anticuerpos anti-CD20 (77%), inhibidores de la vía del receptor de linfocitos B (2%) y análogos de purinas (81 %, incluido un 55% FCR [fludarabina + ciclofosfamida + rituximab]). Al inicio del estudio, el 47% de los pacientes tenía uno o más ganglios de tamaño ≥5 cm, y el 68% tenía un RAL ≥25 × 109/l. Se detectó una deleción 17p en el 27% de los pacientes, mutaciones en TP53 en el 26%, deleción 11q en el 37%, y genes IgVH no mutados en el 68%. La mediana del tiempo de seguimiento para el análisis principal fue de 23,8 meses (intervalo: 0,0 a 37,4 meses).

La supervivencia libre de progresión (SLP) fue evaluada por los investigadores mediante las directrices del Grupo de trabajo del Instituto Nacional del Cáncer estadounidense (National Cancer Institute-sponsored Working Group, NCI-WG (por sus siglas en inglés) actualizadas por el Grupo de trabajo internacional en leucemia linfocítica crónica (International Workshop for Chronic Lymphocytic Leukemia, IWCLL (por sus siglas en inglés) (2008).

En el momento del análisis principal (fecha de corte de los datos 8 de mayo de 2017), el 16% (32/194) de los pacientes en el brazo venetoclax + rituximab experimentaron un evento de SLP, en comparación con el 58% (114/195) en el brazo bendamustina + rituximab (hazard ratio: 0,17 [IC del 95%: 0,11–0,25]; P<0,0001, prueba estratificada de rango logarítmico). Los eventos de SLP incluyeron 21 casos de progresión de la enfermedad y 11 eventos de muerte en el brazo venetoclax + rituximab, y 98 casos de progresión de la enfermedad y 16 eventos de muerte en el brazo bendamustina + rituximab. La mediana de SLP no se alcanzó en el brazo venetoclax + rituximab y fue de 17,0 meses [IC del 95%: 15,5–21,6] en el brazo bendamustina + rituximab.

La SLP estimada a los 12 y a los 24 meses fue del 93% [IC del 95%: 89,1–96,4] y el 85% [IC del 95%: 79,1–90,6] en el brazo venetoclax + rituximab y del 73% [IC del 95%: 65,9–79,1] y del 36% [IC del 95%: 28,5–44,0] en el brazo bendamustina + rituximab, respectivamente.

Los resultados de eficacia obtenidos en el análisis principal también fueron evaluados por un Comité de Revisión Independiente (CRI) y mostraron una reducción del riesgo de progresión o de muerte estadísticamente significativa del 81%, en los pacientes tratados con venetoclax + rituximab (Hazard ratio: 0,19 [IC 95 %: 0,13–0,28]; p <0,0001).

La TRG evaluada por el investigador para pacientes tratados con venetoclax + rituximab fue del 93% [IC del 95%: 88,8–96,4], con una tasa de RC + RCi del 27%, tasa de RPg del 3% y tasa de RP del 63%. Para pacientes tratados con bendamustina + rituximab, la TRG fue del 68% [IC del 95%: 60,6–74,2], con una tasa de RC + RCi del 8%, tasa de RPg del 6%, y tasa de RP del 53%. La mediana de DdR no se alcanzó con una mediana de seguimiento aproximada de 23,8 meses. La TRG evaluada por el CRI para los pacientes tratados con venetoclax + rituximab fue del 92% [IC del 95%: 87,6–95,6], con una tasa de RC + RCi del 8%, tasa de RPg del 2%, y tasa de RP del 82%. Para los pacientes tratados con bendamustina + rituximab, la TRG evaluada por el CRI fue del 72% [IC del 95%: 65,5–78,5], con una tasa de RC + RCi del 4%, tasa de RPg del 1%, y tasa de RP del 68%. La discrepancia entre las tasas de RC evaluadas por el CRI y por el investigador se debió a la interpretación de la adenopatía residual en los TAC. Dieciocho pacientes en el brazo venetoclax + rituximab y 3 pacientes en el brazo bendamustina + rituximab tuvieron resultados negativos en la muestra de médula ósea y ganglios linfáticos de tamaño <2 cm.

La enfermedad mínima residual (EMR) al final del tratamiento combinado se evaluó mediante reacción en cadena de la polimerasa de oligonucleótidos alelo-específicos (ASO-PCR) y/o citometría de flujo. La EMR indetectable se definió como menos de una célula de LLC por cada 104 leucocitos. Las tasas de EMR indetectable en sangre periférica fueron del 62% (IC del 95%: 55,2–69,2) en el brazo venetoclax + rituximab en comparación con el 13% (IC del 95%: 8,9–18,9) en el brazo bendamustina + rituximab. De aquellos con resultados disponibles del análisis de EMR en sangre periférica, el 72% (121/167) en el brazo venetoclax + rituximab y el 20% (26/128) en el brazo bendamustina + rituximab presentaban EMR indetectable. Las tasas de EMR indetectable en la médula ósea fueron del 16% (IC del 95%: 10,7–21,3) en el brazo venetoclax + rituximab y del 1% (IC del 95%: 0,1–3,7) en el brazo bendamustina + rituximab. De aquellos con resultados disponibles del análisis de EMR en médula ósea, el 77% (30/39) en el brazo venetoclax + rituximab y el 7% (2/30) en el brazo bendamustina + rituximab presentaban EMR indetectable.

La mediana de SG no se alcanzó en ninguno de los brazos de tratamiento. Un 8% (15/194) de los pacientes en tratamiento con venetoclax + rituximab y un 14% (27/195) de los pacientes en tratamiento con bendamustina + rituximab fallecieron (hazard ratio: 0,48 [IC del 95%: 0,25–0,90]).

En la fecha de corte de los datos, el 12% (23/194) de los pacientes en el brazo venetoclax + rituximab y el 43% (83/195) de los pacientes en el brazo bendamustina + rituximab habían iniciado un nuevo tratamiento antileucémico o habían fallecido (hazard ratio estratificado: 0,19; [IC del 95%: 0,12–0,31]). La mediana de tiempo hasta el nuevo tratamiento antileucémico o la muerte no se alcanzó en el brazo venetoclax + rituximab y fue de 26,4 meses en el brazo con bendamustina + rituximab.

Seguimiento a los 59 meses

La eficacia se evaluó tras una mediana de seguimiento de 59 meses (fecha de corte de los datos 8 de mayo de 2020).

Los resultados de eficacia para el seguimiento de 59 meses en MURANO se presentan en la Tabla 12.

Tabla 12: Resultados de eficacia evaluados por el investigador en MURANO (seguimiento de 59 meses)

En total, 130 pacientes en el brazo venetoclax + rituximab completaron 2 años de tratamiento con venetoclax sin progresión. Para estos pacientes, la SLP estimada a los 3 años postratamiento fue del 51% [IC del 95%: 40,2–61,9].

La curva de Kaplan-Meier de la SLP evaluada por el investigador se muestra en la Figura 2.

Figura 2: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador (población por intención de tratar) en MURANO (fecha de corte de los datos 8 de mayo de 2020) con un seguimiento de 59 meses

La curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global se presenta en la Figura 3.

Figura 3: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global (población por intención de tratar) en MURANO (fecha de corte de los datos 8 de mayo de 2020) con un seguimiento de 59 meses.

Resultados de los análisis de subgrupos

El beneficio observado en SLP de venetoclax + rituximab en comparación con bendamustina + rituximab se observó de forma consistente a través de todos los subgrupos de pacientes evaluados, incluyendo los pacientes de alto riesgo con deleción 17p/mutación TP53 y/o IgVH no mutados (Figura 4).

Figura 4: Forest plot de la supervivencia libre de progresión evaluada por el investigador en subgrupos del estudio MURANO (fecha de corte de los datos 8 de mayo de 2020) con un seguimiento de 59 meses

El estado relativo a la deleción 17p se determinó sobre la base de los resultados del laboratorio central.

El Hazard ratio no estratificado se muestra en el eje X con escala logarítmica.

NE = no evaluable.

Venetoclax en monoterapia para el tratamiento de pacientes con LLC portadores de deleción 17p o mutación del gen TP53-estudio M13–982

La seguridad y eficacia de venetoclax se evaluaron en un estudio abierto, multicéntrico, de un solo brazo (M13–982), en 107 pacientes con LLC y deleción 17p tratados previamente. Los pacientes siguieron un esquema de ajuste de dosis de 4 a 5 semanas, comenzando con 20 mg y aumentándola a 50 mg, 100 mg, 200 mg y, finalmente, a 400 mg una vez al día. Los pacientes continuaron recibiendo venetoclax 400 mg una vez al día hasta que se observó progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La mediana de edad fue de 67 años (intervalo: de 37 a 85 años); el 65% eran varones y el 97%, de raza blanca. La mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 6,8 años (intervalo: de 0,1 a 32 años; N = 106). La mediana del número de tratamientos previos contra la LLC fue de 2 (intervalo: de 1 a 10 tratamientos): el 49,5% con un análogo nucleosídico, el 38% con rituximab y el 94% con un agente alquilante (incluido un 33% con bendamustina). Al inicio del estudio, el 53% de los pacientes tenía uno o más ganglios de tamaño ≥5 cm y el 51%, un RAL ≥25 × 109/l. El 37% (34/91) de los pacientes eran resistentes a fludarabina, el 81% (30/37) portaban genes IgVH no mutados y el 72% (60/83) tenía mutaciones en TP53. La mediana de duración del tratamiento en el momento de la evaluación fue de 12,1 meses (intervalo: de 0 a 22 meses).

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta global (TRG) evaluada por un Comité de Revisión Independiente (CRI), mediante las directrices del NCI-WG actualizadas por el IWCLL (2008). Los resultados de la eficacia se muestran en la Tabla 13. Se presentan datos de eficacia en 107 pacientes con fecha de corte de los datos de 30 de Abril de 2015. Se incluyeron 51 pacientes adicionales en una cohorte de expansión de seguridad. Se presentan los resultados de eficacia evaluados por los investigadores en 158 pacientes, con una fecha de corte de los datos posterior, a 10 de Junio de 2016. La mediana de tiempo de tratamiento para los 158 pacientes fue de 17 meses (intervalo:de 0 a 34 meses).

Tabla 13: Resultados de eficacia en pacientes con LLC tratada previamente y con deleción 17p (estudio M13–982)

La enfermedad mínima residual (EMR) se evaluó mediante citometría de flujo en 93 de 158 pacientes que lograron una remisión completa (RC), una remisión completa con recuperación medular incompleta (RCi) o una remisión parcial (RP) con enfermedad residual limitada, con el tratamiento con venetoclax. La ausencia de EMR se definió como un resultado inferior a 0,0001 (<1 célula de LLC por cada 104 leucocitos en la muestra). El veintisiete por ciento % (42/158) de los pacientes no tenían EMR en sangre periférica, incluidos 16 pacientes que tampoco presentaban EMR en la médula ósea.

Venetoclax en monoterapia para el tratamiento de pacientes con LLC que han fallado al tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de linfocitos B - estudio M14–032

La eficacia y seguridad de venetoclax en pacientes con LLC que habían recibido previamente ibrutinib o idelalisib y para los que dicho tratamiento no había funcionado, se evaluó en un estudio fase II abierto, multicéntrico y no aleatorizado (M14–032). Los pacientes recibieron venetoclax mediante un esquema de ajuste de la dosis recomendado. Los pacientes continuaron recibiendo venetoclax 400 mg una vez al día hasta que se observó progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

En la fecha de corte de los datos (26 de julio de 2017), se habían incluido y tratado con venetoclax 127 pacientes. De estos, 91 pacientes habían recibido tratamiento previo con ibrutinib (grupo A) y 36 con idelalisib (grupo B). La mediana de edad fue de 66 años (intervalo: de 28 a 85 años), el 70% eran varones y el 92%, de raza blanca. La mediana del tiempo desde el diagnóstico fue de 8,3 años (intervalo: de 0,3 a 18,5 años; N = 96). Las alteraciones cromosómicas fueron deleción 11q (34%, 43/127), deleción 17p (40%, 50/126), mutaciones en TP53 (38%, 26/68) y genes IgVH no mutados (78%, 72/92). Al inicio del estudio, el 41% de los pacientes tenían uno o más ganglios de tamaño ≥5 cm y el 31%, un RAL ≥25 × 109/l. La mediana del número de tratamientos oncológicos previos fue de 4 (intervalo: de 1 a 15) en los pacientes tratados con ibrutinib y de 3 (intervalo: de 1 a 11) en los pacientes tratados con idelalisib. En total, el 65% de los pacientes había recibido anteriormente un análogo nucleosídico, el 86% rituximab, el 39% otros anticuerpos monoclonales y el 72% un alquilante (el 41% bendamustina). En el momento de la evaluación, la mediana de duración del tratamiento con venetoclax era de 14,3 meses (intervalo: de 0,1 a 31,4 meses).

La variable principal de eficacia fue la TRG según las directrices del NCI-WG actualizadas por el IWCLL. Las evaluaciones de la respuesta se realizaron a las 8 semanas, a las 24 semanas y, a partir de entonces, cada 12 semanas.

Tabla 14: Resultados de eficacia evaluados por los investigadores en pacientes con fracaso del tratamiento con un inhibidor de la vía del receptor de linfocitos B (estudio M14–032)

Los datos de eficacia fueron evaluados asimismo por un CRI, dando una TRG combinada de 70% (Grupo A: 70%; Grupo B: 69%). Un paciente (del grupo con fracaso a ibrutinib) logró una remisión completa con recuperación medular incompleta. La TRG para pacientes con deleción 17p y/o mutación en TP53 fue de 72% (33/46) (IC 95%: 56,5–84,0) en el Grupo A y de 67% (8/12) (IC 95%: 34,9–90,1) en el Grupo B. Para pacientes sin deleción 17p y/o mutación en TP53, la TRG fue de 69% (31/45) (IC 95%: 53,4–81,8) en el Grupo A y de 71% (17/24) (IC 95%: 48,9–87,4) en el Grupo B.

La mediana de SG y DR no se alcanzó con una mediana de seguimiento de 14,3 meses para el Grupo A y 14,7 meses para el Grupo B.

El veinticinco por ciento (32/127) de los pacientes no presentaba EMR en sangre periférica, incluidos 8 pacientes que también fueron EMR negativo en la médula ósea.

Leucemia Mieloide Aguda

Venetoclax se estudió en pacientes adultos ≥75 años o que tenían comorbilidades que impedían el uso de quimioterapia de inducción intensiva basado en, al menos uno de los siguientes criterios: estado funcional basal según el Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG, por sus siglas en inglés) de 2–3, comorbilidad cardiaca o pulmonar grave, insuficiencia hepática moderada, aclaramiento de creatinina (ACr) <45 ml/min u otra comorbilidad.

Venetoclax en combinación con azacitidina para el tratamiento de pacientes con LMA de nuevo diagnóstico – Estudio M15–656 (VIALE-A)

El estudio VIALE-A era un estudio fase 3, doble ciego, controlado con placebo y aleatorizado (2:1) en el que se evaluó la eficacia y la seguridad de venetoclax en combinación con azacitidina en pacientes con LMA de nuevo diagnóstico que no eran candidatos a recibir quimioterapia intensiva.

Los pacientes del estudio VIALE-A completaron el calendario de ajuste de dosis de 3 días hasta una dosis final de 400 mg una vez al día durante el primer ciclo de tratamiento (ver la sección 4.2) y recibieron venetoclax 400 mg una vez al día por vía oral los Días 1–28 y azacitidina 75 mg/m2 por vía intravenosa o subcutánea los Días 1–7 de cada ciclo de 28 días comenzando el Día 1 del Ciclo 1. Durante el ajuste de dosis, los pacientes recibieron profilaxis para el SLT y fueron hospitalizados para su seguimiento. Una vez que la evaluación de la médula ósea confirma la remisión, definida como menos del 5% de blastos leucémicos con citopenia de grado 4 tras el Ciclo 1 de tratamiento, se suspendió la administración de venetoclax o placebo durante un máximo de 14 días o hasta obtener un valor de RAN ≥500/microlitro y un recuento de plaquetas ≥50 × 103/microlitro. En el caso de pacientes con enfermedad resistente al final del Ciclo 1, se realizó una evaluación de la médula ósea después del Ciclo 2 ó 3 cuando estaba clínicamente indicado. Tras la suspensión, la administración de azacitidina se reanudó el mismo día que venetoclax o placebo (ver la sección 4.2). En el ensayo clínico se implementó la reducción de la dosis de azacitidina para manejar la toxicidad hematológica (ver la ficha técnica de azacitidina). Los pacientes continuaron recibiendo ciclos de tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Se aleatorizaron un total de 431 pacientes: 286 al brazo de venetoclax + azacitidina y 145 al brazo de placebo + azacitidina. Las características demográficas basales y de la enfermedad fueron similares entre los brazos de venetoclax + azacitidina y placebo + azacitidina. En general, la mediana de edad fue de 76 años (intervalo: 49 a 91 años), el 76% eran de raza blanca, el 60% eran varones y el estado funcional general según el ECOG al inicio del estudio fue de 0 o 1 en el 55% de los pacientes, 2 en el 40% de los pacientes y 3 en el 5% de los pacientes. El 75% de los pacientes tenían LMA de novo y el 25% tenían LMA secundaria. Al inicio del estudio, el 29% de los pacientes tenían un recuento de blastos en médula ósea <30%, el 22% de los pacientes tenían un recuento de blastos en médula ósea de ≥30% – <50%, y el 49% tenían ≥50%. El 63% y el 37% de los pacientes presentaban un riesgo citogenético intermedio o desfavorable, respectivamente. Se identificaron las siguientes mutaciones: mutaciones en TP53 en el 21% (52/249), mutación en IDH1 o IDH2 en el 24% (89/372), 9% (34/372) con IDH1; 16% (58/372) con IDH2, 16% (51/314) con FLT3 y 18% (44/249) con NPM1.

Las variables principales de eficacia del estudio fueron la supervivencia global (SG), determinada desde la fecha de la aleatorización hasta la muerte por cualquier causa, y la tasa de remisión completa compuesta (remisión completa + remisión completa con recuperación incompleta del hemograma [RC + RCi]). La mediana global del tiempo de seguimiento para el análisis fue de 20,5 meses (intervalo: <0,1 a 30,7 meses).

Venetoclax + azacitidina demostró una reducción del 34% en el riesgo de muerte en comparación con placebo + azacitidina (P <0,001). Los resultados se muestran en la Tabla 15.

Tabla 15: Resultados de eficacia en el estudio VIALE-A

Figura 5: Curva de Kaplan-Meier de la supervivencia global en el estudio VIALE-A

Las principales variables secundarias de eficacia se presentan en la Tabla 16.

Tabla 16: Variables de eficacia adicionales en VIALE-A

En los pacientes con mutación en FLT3, las tasas de RC+RCi fueron del 72% (21/29; [IC del 95%: 53–87]) y del 36% (8/22; [IC del 95%: 17–59]) en los brazos venetoclax + azacitidina y placebo + azacitidina, respectivamente (p=0,021).

En los pacientes con mutaciones en IDH1/IDH2, las tasas de RC+RCi fueron del 75% (46/61; [IC del 95%: 63–86]) y del 11% (3/28; [IC del 95%: 2–28]) en los brazos venetoclax + azacitidina y placebo + azacitidina, respectivamente (p <0,001).

De los pacientes que dependían de transfusiones de eritrocitos al inicio del estudio y que fueron tratados con venetoclax + azacitidina, el 49% (71/144) dejaron de depender de transfusiones. De los pacientes que dependían de transfusiones de plaquetas al inicio del estudio y que fueron tratados con venetoclax + azacitidina, el 50% (34/68) dejaron de depender de transfusiones.

La mediana de tiempo hasta la primera respuesta de RC o RCi fue de 1,3 meses (intervalo: 0,6 a 9,9 meses) con tratamiento con venetoclax + azacitidina. La mediana de tiempo hasta la mejor respuesta de RC o RCi fue de 2,3 meses (intervalo: 0,6 a 24,5 meses).

Figura 6: Forest plot de la supervivencia global por subgrupos de VIALE-A

NA = no alcanzada.

Para la variable secundaria preespecificada de SG en el subgrupo con mutación en IDH1/2, p <0,0001 (prueba de rango logarítmico no estratificada).

El hazard ratio (HR) no estratificado se muestra en el eje X con escala logarítmica.

Venetoclax en combinación con azacitidina o decitabina para el tratamiento de pacientes con LMA de nuevo diagnóstico – Estudio M14–358

El estudio M14–358 era un ensayo clínico fase 1/2 no aleatorizado de venetoclax en combinación con azacitidina (n = 84) o decitabina (n = 31) en pacientes con LMA de nuevo diagnóstico que no eran candidatos a recibir quimioterapia intensiva. Los pacientes recibieron venetoclax con ajuste de dosis diaria hasta una dosis final de 400 mg una vez al día. La administración de azacitidina en el estudio M14–358 fue similar a la del estudio aleatorizado VIALE-A. Decitabina se administró a 20 mg/m2 por vía intravenosa los Días 1–5 de cada ciclo de 28 días comenzando el Día 1 del Ciclo 1.

La mediana de seguimiento fue de 40,4 meses (intervalo: 0,7 a 42,7 meses) para venetoclax + decitabina.

La mediana de edad de los pacientes tratados con venetoclax + decitabina fue de 72 años (intervalo: 65–86 años), el 87% eran de raza blanca, el 48% eran varones y el 87% tenían una puntuación ECOG de 0 ó 1. La tasa de RC+RCi fue del 74% (IC del 95%: 55–88) en combinación con decitabina.

Pacientes de edad avanzada

De los 194 pacientes con LLC previamente tratados que recibieron venetoclax en combinación con rituximab, el 50% tenían 65 años de edad o más.

De los 107 pacientes en los que se evaluó la eficacia en el estudio M13‑982, el 57% tenían 65 años de edad o más. De los 127 pacientes en los que se evaluó la eficacia en el estudio M14–032, el 58% tenían 65 años de edad o más.

De los 352 pacientes en los que se evaluó la seguridad en 3 ensayos clínicos abiertos en monoterapia, el 57% tenían 65 años de edad o más.

De los 283 pacientes con LMA de nuevo diagnóstico tratados en VIALE-A (venetoclax + azacitidina), el 96% tenían ≥65 años y el 60% tenían ≥75 años. De los 31 pacientes tratados con venetoclax en combinación con decitabina en M14–358, el 100% tenían ≥65 años y el 26% tenían ≥75 años.

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la seguridad ni la eficacia entre los pacientes más mayores y los más jóvenes en el estudio del tratamiento combinado ni en los estudios en monoterapia.

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha eximido al titular de la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Venclyxto en todos los grupos de la población pediátrica en la LLC (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

La Agencia Europea de Medicamentos ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los ensayos realizados con Venclyxto en uno o más subgrupos de la población pediátrica en la LMA (ver la sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras múltiples administraciones orales, la concentración plasmática máxima de venetoclax se alcanzó a las 5–8 horas después de la dosis. El AUC de venetoclax en estado estacionario aumentó proporcionalmente a lo largo del intervalo de dosis de 150–800 mg. Tras una comida baja en grasas, la media (± desviación estándar) de la Cmáx de venetoclax en estado estacionario fue de 2,1 ± 1,1 μg/ml y el AUC24, de 32,8 ± 16,9 μg.h/ml a la dosis de 400 mg una vez al día.

Efecto de los alimentos

La administración con una comida baja en grasas aumentó la exposición a venetoclax en aproximadamente 3,4 veces y la administración con una comida rica en grasas aumentó la exposición a venetoclax de 5,1 a 5,3 veces, en comparación con la administración en ayunas. Se recomienda que venetoclax se administre junto con una comida (ver sección 4.2).

Distribución

Venetoclax se encuentra unido en gran medida a proteínas plasmáticas humanas, siendo la fracción libre en plasma <0,01 en un intervalo de concentración de 1‑30 µM (0,87‑26 µg/ml). La media del cociente en sangre/plasma fue de 0,57. El valor poblacional estimado del volumen de distribución aparente (Vdss/F) de venetoclax estuvo comprendido entre 256‑321 L en los pacientes.

Biotransformación

Los estudios in vitro demostraron que venetoclax es metabolizado principalmente por el citocromo P450 CYP3A4. M27 fue identificado como uno de los metabolitos principales en plasma, con una actividad inhibidora de BCL-2 al menos 58 veces inferior a la de venetoclax in vitro.

Estudios de interacciones in vitro

Administración concomitante con sustratos del CYP y la UGT

Estudios in vitro indicaron que venetoclax no es inductor ni inhibidor del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6 ni CYP3A4, a concentraciones clínicamente relevantes. Venetoclax es un inhibidor débil del CYP2C8, CYP2C9 y UGT1A1 in vitro, pero no está previsto que cause una inhibición clínicamente relevante. Venetoclax no es un inhibidor de UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 ni UGT2B7.

Administración concomitante con sustratos/inhi­bidores de transportadores

Venetoclax es un sustrato de la gp-P y la BCRP, así como un inhibidor de la gp-P y la BCRP y un inhibidor débil del OATP1B1 in vitro (ver sección 4.5). No está previsto que venetoclax inhiba el OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 ni MATE2K a concentraciones clínicamente relevantes.

Eliminación

El valor poblacional estimado de la semivida de eliminación terminal de venetoclax fue de aproximadamente 26 horas. Venetoclax presenta una acumulación mínima con un cociente de acumulación de 1,30–1,44. Tras una única administración por vía oral de 200 mg de [14C]-venetoclax radiomarcado a sujetos sanos, una cantidad >99,9% se recuperó en las heces y una cantidad <0,1% se excretó en la orina en un plazo de 9 días. Venetoclax inalterado supuso el 20,8% de la dosis radiactiva administrada excretada en las heces. La farmacocinética de venetoclax no cambia a lo largo del tiempo.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal

Sobre la base de un análisis de farmacocinética poblacional que incluyó a 321 participantes con insuficiencia renal leve (ACr ≥60 y <90ml/min), 219 participantes con insuficiencia renal moderada (ACr ≥30 y <60 ml/min), 5 participantes con insuficiencia renal grave (ACr ≥15 y <30 ml/min) y 224 participantes con un funcionamiento renal normal (ACr ≥90 ml/min), la exposición a venetoclax en casos de insuficiencia renal leve, moderada o grave es similar a la observada cuando el funcionamiento renal es normal. La farmacocinética de venetoclax no se ha estudiado en pacientes con ACr <15 ml/min ni en pacientes que reciben diálisis (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

Sobre la base de un análisis de farmacocinética poblacional que incluyó a 74 participantes con insuficiencia hepática leve, 7 participantes con insuficiencia hepática moderada y 442 participantes con un funcionamiento hepático normal, la exposición a venetoclax en casos de insuficiencia hepática leve o moderada es similar a la observada cuando el funcionamiento hepático es normal. La insuficiencia hepática leve se definió como un valor de bilirrubina total normal y de aspartato-aminotransferasa (AST) > límite superior de la normalidad (LSN) o de bilirrubina total >1,0 a 1,5 veces el LSN; la insuficiencia hepática moderada, como un valor de bilirrubina total >1,5 a 3,0 veces el LSN; y la insuficiencia hepática grave, como bilirrubina total >3,0 veces el LSN. La farmacocinética de venetoclax se está estudiando en pacientes con insuficiencia hepática grave.

En un estudio sobre la insuficiencia hepática, la Cmáx y el AUC en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A; n=6) o moderada (Child-Pugh B; n=6), la insuficiencia hepática fue similar en pacientes con una función hepática normal tras recibir una dosis única de 50 mg de venetoclax. En pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C; n=5), la Cmáx media fue similar a pacientes con una función hepática normal, pero la media del AUCinf para venetoclax fue 2,7 veces mayor (intervalo: sin cambios hasta 5 veces mayor) que el AUCinf en pacientes con la función hepática normal (ver sección 4.2).

Efectos de la edad, el sexo, el peso y la raza

Sobre la base de los análisis de farmacocinética poblacional, la edad, el sexo y el peso no afectan al aclaramiento de venetoclax. La exposición es un 67% superior en sujetos asiáticos en comparación con sujetos no asiáticos. La diferencia no se considera clínicamente relevante.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Las reacciones adversas observadas en estudios en animales con venetoclax fueron reducciones dependientes de la dosis de linfocitos y de la masa eritrocitaria. Ambos efectos fueron reversibles tras la interrupción de la administración de venetoclax; la recuperación de los linfocitos ocurrió 18 semanas después del tratamiento. Tanto los linfocitos B como los linfocitos T se vieron afectados, pero los descensos más significativos se produjeron con los linfocitos B.

Venetoclax también causó necrosis unicelular en diversos tejidos, como la vesícula biliar y el páncreas exocrino, sin signos de alteración de la integridad tisular ni de disfunción orgánica; la magnitud de estos hallazgos fue de mínima a leve.

Después de aproximadamente 3 meses de administración diaria en perros, venetoclax causó una discromía blanca progresiva de la capa de pelo, debido a la pérdida de melanina en el pelo.

Carcinogenici­dad/genotoxici­dad

Venetoclax y el metabolito humano principal M27 no fueron carcinógenos en un estudio de carcinogenicidad de 6 meses de duración en ratones transgénicos (Tg.rasH2) en dosis por vía oral de hasta 400 mg/kg/día de venetoclax y un único nivel de dosis de 250 mg/kg/día de M27. Los márgenes de exposición (AUC), relativos a el AUC clínica con 400 mg/día, fueron aproximadamente 2 veces para venetoclax y 5,8 veces para M27.

Venetoclax no fue genotóxico en la prueba de mutagenicidad en bacterias, el análisis de aberraciones cromosómicas in vitro ni en el análisis de micronúcleos de ratón in vivo. El metabolito M27 no fue genotóxico en la prueba de mutagenicidad en bacterias ni en el análisis de aberraciones cromosómicas.

Toxicidad para la reproducción

No se observaron efectos sobre la fertilidad en los estudios de fertilidad y desarrollo embrionario inicial en ratones de ambos sexos. La toxicidad testicular (pérdida de células germinales) se observó en los estudios de toxicidad general en perros a exposiciones de 0,5 a 18 veces la exposición en seres humanos, expresada como el AUC, a una dosis de 400 mg. No se ha mostrado la reversibilidad de este hallazgo.

En estudios de desarrollo embriofetal en ratones, venetoclax se asoció con un aumento de las pérdidas posimplantación y con una disminución del peso corporal fetal tras exposiciones 1,1 veces superior al AUC a una dosis de 400 mg. El metabolito humano principal M27 se asoció con pérdida tras la implantación y reabsorciones en exposiciones de aproximadamente 9 veces superiores al AUC de M27 humano en una dosis de 400 mg de venetoclax. En conejos, venetoclax produjo toxicidad materna, pero no toxicidad fetal, tras exposiciones 0,1 veces superior al AUC a una dosis de 400 mg en humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Venclyxto 10 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido

Copovidona (K 28)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Polisorbato 80 (E433)

Estearil fumarato de sodio

Hidrogenofosfato de calcio anhidro (E341 [ii])

Cubierta pelicular

Óxido de hierro amarillo (E172)

Alcohol polivinílico (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

Venclyxto 50 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido

Copovidona (K 28)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Polisorbato 80 (E433)

Estearil fumarato de sodio

Hidrogenofosfato de calcio anhidro (E341 [ii])

Cubierta pelicular

Óxido de hierro amarillo (E172)

Óxido de hierro rojo (E172)

Óxido de hierro negro (E172)

Alcohol polivinílico (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

Venclyxto 100 mg comprimidos recubiertos con película

Núcleo del comprimido

Copovidona (K 28)

Sílice coloidal anhidra (E551)

Polisorbato 80 (E433)

Estearil fumarato de sodio

Hidrogenofosfato de calcio anhidro (E341 [ii])

Cubierta pelicular

Óxido de hierro amarillo (E172)

Alcohol polivinílico (E1203)

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350 (E1521)

Talco (E553b)

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

Venclyxto 10 mg comprimidos recubiertos con película

2 años.

Venclyxto 50 mg comprimidos recubiertos con película

2 años.

Venclyxto 100 mg comprimidos recubiertos con película

3 años.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Los comprimidos recubiertos con película de Venclyxto se presentan en blísters de PVC/PE/PCTFE con lámina de aluminio que contienen 1, 2 o 4 comprimidos recubiertos.

Venclyxto 10 mg comprimidos

Los comprimidos recubiertos con película se presentan en estuches que contienen 10 o 14 comprimidos (en blísters de 2 comprimidos).

Venclyxto 50 mg comprimidos

Los comprimidos recubiertos con película se presentan en estuches que contienen 5 o 7 comprimidos (en blísters de 1 comprimido).

Venclyxto 100 mg comprimidos

Los comprimidos recubiertos con película se presentan en estuches que contienen 7 (en blísters de 1 comprimido) o 14 comprimidos (en blísters de 2 comprimidos); o en envase múltiple que contiene 112 comprimidos (4 × 28 comprimidos (en blísters de 4 comprimidos)).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Knollstrasse

67061 Ludwigshafen

Alemania

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/16/1138/001 (10 mg, 10 comprimidos)

EU/1/16/1138/002 (10 mg, 14 comprimidos)

EU/1/16/1138/003 (50 mg, 5 comprimidos)

EU/1/16/1138/004 (50 mg, 7 comprimidos)

EU/1/16/1138/005 (100 mg, 7 comprimidos)

EU/1/16/1138/006 (100 mg, 14 comprimidos)

EU/1/16/1138/007 (100 mg, 112 (4 × 28) comprimidos)

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 05/Diciembre/2016

Fecha de la última renovación: 06/Septiembre/2018

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.