Ficha técnica - Verkazia
Verkazia 1 mg/ml colirio en emulsión
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Verkazia 1 mg/ml colirio en emulsión
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un ml de emulsión contiene 1 mg de ciclosporina (ciclosporin).
Excipiente con efecto conocido
Un ml de emulsión contiene 0,05 mg de cloruro de cetalconio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Colirio en emulsión.
Emulsión de color blanco lechoso.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicación terapéutica
Tratamiento de la queratoconjuntivitis vernal (VKC, por sus siglas en inglés) grave en niños de 4 años de edad o mayores y adolescentes.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Verkazia solo debe ser iniciado por un oftalmólogo o un profesional sanitario cualificado en el campo de la oftalmología.
Posología
Niños de 4 años de edad o mayores y adolescentes
La dosis recomendada es una gota de Verkazia cuatro veces al día (por la mañana, a mediodía, por la tarde y por la noche) que se aplicará en cada ojo afectado durante la temporada estacional de la VKC. Si los signos y síntomas de VKC persisten al final de la temporada estacional, se puede mantener el tratamiento con la dosis recomendada o reducir la dosis a una gota dos veces al día una vez alcanzado un control adecuado de los signos y síntomas. Se debe interrumpir el tratamiento una vez resueltos los signos y síntomas y se debe reiniciar cuando estos reaparezcan.
Dosis omitida
Si se olvida una dosis, se debe continuar con el tratamiento normal con la siguiente instilación. Se debe indicar a los pacientes que no instilen más de una gota en el (los) ojo(s) afectados en cada instilación.
Población pediátrica
El uso de Verkazia en niños menores de 4 años para el tratamiento de la queratoconjuntivitis vernal grave no es adecuado.
Pacientes con insuficiencia renal o hepática
No se ha estudiado el efecto de la administración de Verkazia en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Sin embargo, no es necesario un ajuste especial de la dosis en estas poblaciones.
Forma de administración
Vía oftálmica
Precauciones que se deben tomar antes de administrar el medicamento
Se debe indicar a los pacientes que se deben lavar las manos antes de la administración del medicamento.
Antes de la administración, se debe agitar suavemente el envase unidosis.
Exclusivamente de un solo uso. Cada envase unidosis es suficiente para tratar ambos ojos.
Se debe indicar a los pacientes que realicen la oclusión nasolagrimal y que cierren los párpados durante dos minutos después de la instilación para reducir la absorción sistémica. Esto puede dar lugar a una reducción de los efectos adversos sistémicos y un aumento de la actividad local (ver sección 4.4).
Si se utiliza más de un medicamento oftalmológico tópico, las aplicaciones se deben espaciar al menos quince minutos. Verkazia se debe administrar en último lugar (ver sección 4.4).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Neoplasias malignas oculares o perioculares, o afecciones preneoplásicas.
Infección ocular o periocular activa o sospechosa.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Lentes de contacto
No se ha estudiado a pacientes que usen lentes de contacto. Por consiguiente, no se recomienda el uso de Verkazia con lentes de contacto.
Tratamiento concomitante
La administración conjunta de Verkazia con un colirio que contenga corticoesteroides puede potenciar los efectos de Verkazia sobre el sistema inmunitario. Sin embargo, en estudios clínicos, 18 pacientes recibieron Verkazia (cuatro veces al día) de forma concomitante con colirios que contenían corticoesteroides y no se identificó un aumento del riesgo de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. Por consiguiente, se debe tener precaución al administrar corticoesteroides de forma conjunta con Verkazia (ver sección 4.5).
Efectos sobre el sistema inmunitario
Los medicamentos oftálmicos que afectan al sistema inmunitario (entre ellos la ciclosporina) pueden afectar a las defensas del huésped frente a infecciones locales y neoplasias malignas. Por consiguiente, se recomienda examinar el o los ojos con regularidad, por ejemplo cada 3-6 meses, cuando se utilice Verkazia durante más de 12 meses.
No se ha estudiado Verkazia en pacientes con infección bucofacial activa por el virus del herpes simple, antecedentes de herpes ocular, infección por el virus de la varicela-zóster o infección por el virus de la vaccinia y, por tanto, se debe usar con precaución en dichos pacientes.
Excipiente
Verkazia contiene cloruro de cetalconio, que puede provocar irritación ocular.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacciones con Verkazia.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres
No se recomienda utilizar Verkazia en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de Verkazia en mujeres embarazadas.
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción tras la administración sistémica de ciclosporina con exposiciones consideradas lo bastante superiores a la exposición máxima en humanos, lo que indica escasa relevancia para el uso clínico de Verkazia.
No se recomienda utilizar Verkazia durante el embarazo a menos que el posible beneficio para la madre compense el posible riesgo para el feto.
Lactancia
Después de la absorción sistémica, la ciclosporina se excreta en laleche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de la ciclosporina en recién nacidos/lactantes. No obstante, a las dosis terapéuticas de ciclosporina en el colirio, es poco probable que haya cantidades suficientes del medicamento en la leche materna. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Verkazia tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No se dispone de datos sobre los efectos de Verkazia en la fertilidad humana.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Verkazia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.
Este medicamento puede provocar visión borrosa transitoria u otras alteraciones visuales que pueden afectar a la capacidad para conducir o usar máquinas (ver sección 4.8). Se debe recomendar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que se les haya aclarado la visión.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes con Verkazia son dolor ocular (11 %) y prurito ocular (9 %), que normalmente son transitorias y tienen lugar durante la instilación.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas que se mencionan a continuación fueron observadas en estudios clínicos. Se clasifican según y de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA | Frecuencia MedDRA | Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones | Frecuentes | Infección respiratoria alta. |
| Poco frecuentes | Queratitis bacteriana, herpes zóster oftálmico. | |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes | Cefalea. |
| Trastornos oculares | Muy frecuentes | Dolor ocular. |
| Frecuentes | Prurito ocular, hiperemia ocular, irritación ocular, molestias oculares, sensación de cuerpo extraño en los ojos, aumento del lagrimeo, visión borrosa, eritema palpebral, edema palpebral. | |
| Poco frecuentes | Blefaritis, edema conjuntival. | |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Frecuentes | Tos. |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
Se ha observado que la exposición sistémica a Verkazia después de su administración ocular tópica es desdeñable. Si se produce una sobredosis de Verkazia, se puede(n) enjuagar el(los) ojo(s) con agua y el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: oftalmológico, otros oftalmológicos, código ATC: S01XA18.
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
Tras la administración ocular, la ciclosporina es absorbida pasivamente por los linfocitos T, en los que su unión a la ciclofilina A desactiva la calcineurina e impide la translocación del factor nuclear de los linfocitos T activados (NF-AT) al núcleo, bloqueando así la liberación de citocinas proinflamatorias como la IL-2 y, por lo tanto, la activación de los linfocitos T. El bloqueo del NF-AT también interfiere en el proceso alérgico. La ciclosporina inhibe la liberación de histamina por los mastocitos y por los basófilos por medio de una reducción de la producción de IL-5, y puede reducir el reclutamiento de eosinófilos y sus efectos en la conjuntiva y la córnea. También se sabe que la ciclosporina aumenta la liberación de las citocinas antiinflamatorias. Toda la evidencia disponible indica que la ciclosporina actúa de manera específica y reversible sobre los linfocitos y que no reduce la hematopoyesis ni afecta a la función de las células fagocíticas.
Eficacia clínica
En un ensayo clínico pivotal de 12 meses, doble ciego y controlado con vehículo (estudio VEKTIS), 169 pacientes con VKC grave y queratitis grave (grados 4 o 5 en la escala de Oxford modificada) fueron asignados aleatoriamente para recibir cuatro gotas de Verkazia (dosis alta) o dos gotas de Verkazia (dosis baja) y dos gotas de vehículo o cuatro gotas de vehículo durante los primeros 4 meses (período 1). Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo del vehículo pasaron a recibir Verkazia (cuatro veces o dos veces al día) entre los meses 4 y 12 (periodo 2).
En los análisis de la eficacia se incluyó a 168 pacientes (127 niños [75,6 %] y 41 adolescentes [24,4 %]). La media de edad fue de 9,2 años (desviación típica: 3,3; intervalo de edades: 4-17 años). Había más pacientes varones (n = 132 [78,6 %]) que pacientes mujeres (n = 36 [21,4 %]).
La variable primaria de la eficacia fue la variación media ajustada en función de la penalización en la puntuación de tinción corneal con fluoresceína (CFS, Corneal Fluorescein Staining) respecto al nivel basal y durante el periodo 1, considerando a todos los pacientes (n = 168). La eficacia se evaluó todos los meses durante el periodo de tratamiento de 4 meses y en comparación con el nivel basal utilizando un criterio compuesto basado en la queratitis valorada mediante la escala de Oxford modificada, la necesidad de medicación de rescate (uso de esteroides tópicos) y la aparición de ulceración corneal.
La diferencia en la media de mínimos cuadrados en comparación con el vehículo fue de 0,76 (IC del 95 %: 0,26, 1,27) para el grupo de dosis alta y de 0,67 (IC del 95 %: 0,16, 1,18) para el grupo de dosis baja. Ambas diferencias fueron estadísticamente significativas con un valor p = 0,007 para el grupo de dosis alta y con un valor p = 0,010 para el grupo de dosis baja.
Sin embargo, la importancia clínica de la variable primaria de la eficacia fue difícil de determinar. En ese contexto, se consideró una variable más fiable los resultados de la tasa de pacientes con respuesta. Se definió paciente con respuesta como aquel paciente: 1) con una puntuación CFS media en los últimos 4 meses de tratamiento ≤ 50 % del valor basal, 2) que no se ha retirado del estudio por una razón posiblemente debida al tratamiento, 3) que no ha sufrido ulceración corneal y 4) que no ha utilizado medicación de rescate en los últimos 4 meses de tratamiento. Se observó un número significativamente más alto de pacientes con respuesta basada en la CFS en los dos grupos de tratamiento activo en comparación con el grupo del vehículo (p = 0,005 para el grupo de dosis alta y p = 0,010 para el grupo de dosis baja), con un 55,4 %, un 50,0 % y un 27,6 % de pacientes con respuesta en los grupos de dosis alta, de dosis baja y del vehículo, respectivamente. El aumento de la tasa con respecto al vehículo fue del 27,8 % para el nivel de dosis alta y del 22,4 % para el nivel de dosis baja.
El uso de medicación de rescate (esteroides tópicos) fue más frecuente con el vehículo que con el nivel de dosis alta: el 32,1 % del grupo de dosis alta y el 31,5 % del grupo de dosis baja recibieron al menos un ciclo de medicación de rescate, frente a un 53,4 % del grupo del vehículo.
Los cuatro síntomas (fotofobia, lagrimeo, prurito y secreción mucosa) mejoraron con el tiempo y la diferencia con respecto al nivel basal en el mes 4 para cada síntoma fue claramente superior a 10 mm.
Con respecto a la media de los síntomas de VKC, la diferencia en la media de mínimos cuadrados en el grupo de dosis alta frente al vehículo fue estadísticamente significativa en todos los puntos temporales en comparación con el vehículo: –19,4 mm (p < 0,05).
La calidad de vida de los pacientes (cuestionario de Quick) mejoró significativamente más en el grupo de dosis alta que en el grupo del vehículo. La mejoría fue clínicamente significativa tal como muestra la magnitud del efecto durante 4 meses (dominio de síntomas: 0,67; dominio de actividades diarias: 0,44).
En el periodo 2, los análisis demostraron la estabilidad de las mejorías conseguidas durante el periodo 1 para ambos niveles de dosis.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
No se han realizado estudios farmacocinéticos en humanos con Verkazia.
Las concentraciones de Verkazia en sangre se midieron usando un análisis de espectrometría de masas-cromatografía de líquidos a alta presión específico. En 166 pacientes en el momento basal de un estudio de eficacia (55 pacientes en el grupo de dosis alta, 53 en el grupo de dosis baja y 58 en el grupo del vehículo), se midieron las concentraciones plasmáticas de ciclosporina antes de la administración y después de 2, 4 y 12 meses de tratamiento.
En el grupo de dosis alta después de 4 meses de instilación ocular de Verkazia cuatro veces al día, el valor cuantificable máximo detectado en los 14 pacientes que tenían niveles de ciclosporina cuantificables fue de 0,670 ng/ml, lo que se considera un valor desdeñable. En el mes 12, el valor cuantificable máximo detectado en los 12 pacientes que tenían niveles cuantificables de ciclosporina fue de 0,291 ng/ml, lo cual se considera un valor desdeñable.
En el grupo de dosis baja, después de 4 meses de instilación ocular de Verkazia dos veces al día, el valor cuantificable máximo detectado en los 5 pacientes que tenían niveles cuantificables de ciclosporina fue de 0,336 ng/ml, lo que se considera un valor desdeñable. En el mes 12, el valor cuantificable máximo detectado en los 5 pacientes que tenían niveles cuantificables de ciclosporina fue de 0,300 ng/ml), lo que se considera un valor desdeñable.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, fototoxicidad y fotoalergia, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Triglicéridos de cadena media.
Cloruro de cetalconio.
Glicerol.
Tiloxapol.
Poloxámero 188.
Hidróxido de sodio (para ajustar el pH).
Agua para preparaciones inyectables.
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
3 años.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No congelar.
Conservar por debajo de 25 °C.
Mantener los envases unidosis en la bolsita para protegerlos de la luz y evitar la evaporación. Desechar inmediatamente después de su uso el envase unidosis abierto.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Envases unidosis de 0,3 ml de polietileno de baja densidad (PEBD), en una bolsita sellada de aluminio laminado.
Una bolsita contiene cinco envases unidosis.
Tamaños de 30, 60, 90 o 120 envases unidosis.
Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Santen Oy
Niittyhaankatu 20
33720 Tampere
Finlandia
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/17/1219/001
EU/1/17/1219/002
EU/1/17/1219/003
EU/1/17/1219/004
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 6 de julio de 2018
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.
Verkazia 1 mg/ml colirio en emulsión
1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO
Verkazia 1 mg/ml colirio en emulsión
2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Un ml de emulsión contiene 1 mg de ciclosporina (ciclosporin).
Excipiente con efecto conocido
Un ml de emulsión contiene 0,05 mg de cloruro de cetalconio.
Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
3. FORMA FARMACÉUTICA
Colirio en emulsión.
Emulsión de color blanco lechoso.
4. DATOS CLÍNICOS
4.1 Indicación terapéutica
Tratamiento de la queratoconjuntivitis vernal (VKC, por sus siglas en inglés) grave en niños de 4 años de edad o mayores y adolescentes.
4.2 Posología y forma de administración
El tratamiento con Verkazia debe ser iniciado por un oftalmólogo o un profesional sanitario cualificado en el campo de la oftalmología.
Posología
Niños de 4 años de edad o mayores y adolescentes
La dosis recomendada es una gota de Verkazia cuatro veces al día (por la mañana, a mediodía, por la tarde y por la noche) que se aplicará en cada ojo afectado durante la temporada estacional de la VKC. Si los signos y síntomas de VKC persisten al final de la temporada estacional, se puede mantener el tratamiento con la dosis recomendada o reducir la dosis a una gota dos veces al día una vez alcanzado un control adecuado de los signos y síntomas. Se debe interrumpir el tratamiento una vez resueltos los signos y síntomas y se debe reiniciar cuando estos reaparezcan.
Dosis omitida
Si se olvida una dosis, se debe continuar con el tratamiento normal con la siguiente instilación. Se debe indicar a los pacientes que no instilen más de una gota en el (los) ojo(s) afectados en cada instilación.
Población pediátrica
El uso de Verkazia en niños menores de 4 años para el tratamiento de la queratoconjuntivitis vernal grave no es adecuado.
Pacientes con insuficiencia renal o hepática
No se ha estudiado el efecto de la administración de Verkazia en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Sin embargo, no es necesario un ajuste especial de la dosis en estas poblaciones.
Forma de administración
Vía oftálmica
Precauciones que se deben tomar antes de administrar el medicamento
Se debe indicar a los pacientes que se deben lavar las manos antes de la administración del medicamento.
Antes de la administración, se debe agitar suavemente el frasco.
Se debe indicar a los pacientes que realicen la oclusión nasolagrimal y que cierren los párpados durante dos minutos después de la instilación para reducir la absorción sistémica. Esto puede dar lugar a una reducción de los efectos adversos sistémicos y un aumento de la actividad local (ver sección 4.4).
Si se utiliza más de un medicamento oftalmológico tópico, las aplicaciones se deben espaciar al menos quince minutos. Verkazia se debe administrar en último lugar (ver sección 4.4).
4.3 Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1. Neoplasias malignas oculares o perioculares, o afecciones preneoplásicas.
Infección ocular o periocular activa o sospechosa.
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Lentes de contacto
No se ha estudiado a pacientes que usen lentes de contacto. Por consiguiente, no se recomienda el uso de Verkazia con lentes de contacto.
Tratamiento concomitante
La administración conjunta de Verkazia con un colirio que contenga corticoesteroides puede potenciar los efectos de Verkazia sobre el sistema inmunitario. Sin embargo, en estudios clínicos, 18 pacientes recibieron Verkazia (cuatro veces al día) de forma concomitante con colirios que contenían corticoesteroides y no se identificó un aumento del riesgo de reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. Por consiguiente, se debe tener precaución al administrar corticoesteroides de forma conjunta con Verkazia (ver sección 4.5).
Efectos sobre el sistema inmunitario
Los medicamentos oftálmicos que afectan al sistema inmunitario (entre ellos la ciclosporina) pueden afectar a las defensas del huésped frente a infecciones locales y neoplasias malignas. Por consiguiente, se recomienda examinar el o los ojos con regularidad, por ejemplo cada 3-6 meses, cuando se utilice Verkazia durante más de 12 meses.
No se ha estudiado Verkazia en pacientes con infección bucofacial activa por el virus del herpes simple, antecedentes de herpes ocular, infección por el virus de la varicela-zóster o infección por el virus de la vaccinia y, por tanto, se debe usar con precaución en dichos pacientes.
Excipiente
Verkazia contiene cloruro de cetalconio, que puede provocar irritación ocular.
4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
No se han realizado estudios de interacciones con Verkazia.
4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia
Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres
No se recomienda utilizar Verkazia en mujeres en edad fértil que no estén utilizando métodos anticonceptivos eficaces.
Embarazo
No hay datos relativos al uso de Verkazia en mujeres embarazadas.
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción tras la administración sistémica de ciclosporina con exposiciones consideradas lo bastante superiores a la exposición máxima en humanos, lo que indica escasa relevancia para el uso clínico de Verkazia.
No se recomienda utilizar Verkazia durante el embarazo a menos que el posible beneficio para la madre compense el posible riesgo para el feto.
Lactancia
Después de la absorción sistémica, la ciclosporina se excreta en laleche materna. No hay datos suficientes sobre los efectos de la ciclosporina en recién nacidos/lactantes. No obstante, a las dosis terapéuticas de ciclosporina en el colirio, es poco probable que haya cantidades suficientes del medicamento en la leche materna. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Verkazia tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.
Fertilidad
No hay datos sobre los efectos de Verkazia en la fertilidad humana.
4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
La influencia de Verkazia sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es moderada.
Este medicamento puede provocar visión borrosa transitoria u otras alteraciones visuales que pueden afectar a la capacidad para conducir o usar máquinas (ver sección 4.8). Se debe recomendar a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas hasta que se les haya aclarado la visión.
4.8 Reacciones adversas
Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas más frecuentes con Verkazia son dolor ocular (11 %) y prurito ocular (9 %), que normalmente son transitorias y tienen lugar durante la instilación.
Tabla de reacciones adversas
Las reacciones adversas que se mencionan a continuación fueron observadas en estudios clínicos. Se clasifican según y de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), o frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
| Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA | MedDRA sobre frecuencia | Reacción adversa |
| Infecciones e infestaciones | Frecuentes | Infección respiratoria alta. |
| Poco frecuentes | Queratitis bacteriana, herpes zóster oftálmico. | |
| Trastornos del sistema nervioso | Frecuentes | Cefalea. |
| Trastornos oculares | Muy frecuentes | Dolor ocular. |
| Frecuentes | Prurito ocular, hiperemia ocular, irritación ocular, molestias oculares, sensación de cuerpo extraño en los ojos, aumento del lagrimeo, visión borrosa, eritema palpebral, edema palpebral. | |
| Poco frecuentes | Blefaritis, edema conjuntival. | |
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos | Frecuentes | Tos. |
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.
4.9 Sobredosis
Se ha observado que la exposición sistémica a Verkazia después de su administración ocular tópica es desdeñable. Si se produce una sobredosis de Verkazia, se puede(n) enjuagar el(los) ojo(s) con agua y el tratamiento debe ser sintomático y de apoyo.
5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1 Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: oftalmológico, otros oftalmológicos, código ATC: S01XA18.
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
Tras la administración ocular, la ciclosporina es absorbida pasivamente por los linfocitos T, en los que su unión a la ciclofilina A desactiva la calcineurina e impide la translocación del factor nuclear de los linfocitos T activados (NF-AT) al núcleo, bloqueando así la liberación de citocinas proinflamatorias como la IL-2 y, por lo tanto, la activación de los linfocitos T. El bloqueo del NF-AT también interfiere en el proceso alérgico. La ciclosporina inhibe la liberación de histamina por los mastocitos y por los basófilos por medio de una reducción de la producción de IL-5, y puede reducir el reclutamiento de eosinófilos y sus efectos en la conjuntiva y la córnea. También se sabe que la ciclosporina aumenta la liberación de las citocinas antiinflamatorias. Toda la evidencia disponible indica que la ciclosporina actúa de manera específica y reversible sobre los linfocitos y que no reduce la hematopoyesis ni afecta a la función de las células fagocíticas.
Eficacia clínica
En un ensayo clínico pivotal de 12 meses, doble ciego y controlado con vehículo (estudio VEKTIS), 169 pacientes con VKC grave y queratitis grave (grados 4 o 5 en la escala de Oxford modificada) fueron asignados aleatoriamente para recibir cuatro gotas de Verkazia (dosis alta) o dos gotas de Verkazia (dosis baja) y dos gotas de vehículo o cuatro gotas de vehículo durante los primeros 4 meses (período 1). Los pacientes asignados aleatoriamente al grupo del vehículo pasaron a recibir Verkazia (cuatro veces o dos veces al día) entre los meses 4 y 12 (periodo 2).
En los análisis de la eficacia se incluyó a 168 pacientes (127 niños [75,6 %] y 41 adolescentes [24,4 %]). La media de edad fue de 9,2 años (desviación típica: 3,3; intervalo de edades: 4-17 años). Había más pacientes varones (n = 132 [78,6 %]) que pacientes mujeres (n = 36 [21,4 %]).
La variable primaria de la eficacia fue la variación media ajustada en función de la penalización en la puntuación de tinción corneal con fluoresceína (CFS, Corneal Fluorescein Staining) respecto al nivel basal y durante el periodo 1, considerando a todos los pacientes (n = 168). La eficacia se evaluó todos los meses durante el periodo de tratamiento de 4 meses y en comparación con el nivel basal utilizando un criterio compuesto basado en la queratitis valorada mediante la escala de Oxford modificada, la necesidad de medicación de rescate (uso de esteroides tópicos) y la aparición de ulceración corneal.
La diferencia en la media de mínimos cuadrados en comparación con el vehículo fue de 0,76 (IC del 95 %: 0,26, 1,27) para el grupo de dosis alta y de 0,67 (IC del 95 %: 0,16, 1,18) para el grupo de dosis baja. Ambas diferencias fueron estadísticamente significativas con un valor p = 0,007 para el grupo de dosis alta y con un valor p = 0,010 para el grupo de dosis baja.
Sin embargo, la importancia clínica de la variable primaria de la eficacia fue difícil de determinar. En ese contexto, se consideró una variable más fiable los resultados de la tasa de pacientes con respuesta. Se definió paciente con respuesta como aquel paciente: 1) con una puntuación CFS media en los últimos 4 meses de tratamiento ≤ 50 % del valor basal, 2) que no se ha retirado del estudio por una razón posiblemente debida al tratamiento, 3) que no ha sufrido ulceración corneal y 4) que no ha utilizado medicación de rescate en los últimos 4 meses de tratamiento. Se observó un número significativamente más alto de pacientes con respuesta basada en la CFS en los dos grupos de tratamiento activo en comparación con el grupo del vehículo (p = 0,005 para el grupo de dosis alta y p = 0,010 para el grupo de dosis baja), con un 55,4 %, un 50,0 % y un 27,6 % de pacientes con respuesta en los grupos de dosis alta, de dosis baja y del vehículo, respectivamente. El aumento de la tasa con respecto al vehículo fue del 27,8 % para el nivel de dosis alta y del 22,4 % para el nivel de dosis baja.
El uso de medicación de rescate (esteroides tópicos) fue más frecuente con el vehículo que con el nivel de dosis alta: el 32,1 % del grupo de dosis alta y el 31,5 % del grupo de dosis baja recibieron al menos un ciclo de medicación de rescate, frente a un 53,4 % del grupo del vehículo.
Los cuatro síntomas (fotofobia, lagrimeo, prurito y secreción mucosa) mejoraron con el tiempo y la diferencia con respecto al nivel basal en el mes 4 para cada síntoma fue claramente superior a 10 mm.
Con respecto a la media de los síntomas de VKC, la diferencia en la media de mínimos cuadrados en el grupo de dosis alta frente al vehículo fue estadísticamente significativa en todos los puntos temporales en comparación con el vehículo: –19,4 mm (p < 0,05).
La calidad de vida de los pacientes (cuestionario de Quick) mejoró significativamente más en el grupo de dosis alta que en el grupo del vehículo. La mejoría fue clínicamente significativa tal como muestra la magnitud del efecto durante 4 meses (dominio de síntomas: 0,67; dominio de actividades diarias: 0,44).
En el periodo 2, los análisis demostraron la estabilidad de las mejorías conseguidas durante el periodo 1 para ambos niveles de dosis.
5.2 Propiedades farmacocinéticas
No se han realizado estudios farmacocinéticos formales en humanos con Verkazia.
Las concentraciones de Verkazia en sangre se midieron usando un análisis de espectrometría de masas-cromatografía de líquidos a alta presión específico. En 166 pacientes en el momento basal de un estudio de eficacia (55 pacientes en el grupo de dosis alta, 53 en el grupo de dosis baja y 58 en el grupo del vehículo), se midieron las concentraciones plasmáticas de ciclosporina antes de la administración y después de 2, 4 y 12 meses de tratamiento.
En el grupo de dosis alta después de 4 meses de instilación ocular de Verkazia cuatro veces al día, el valor cuantificable máximo detectado en los 14 pacientes que tenían niveles de ciclosporina cuantificables fue de 0,670 ng/ml, lo que se considera un valor desdeñable. En el mes 12, el valor cuantificable máximo detectado en los 12 pacientes que tenían niveles cuantificables de ciclosporina fue de 0,291 ng/ml, lo que se considera un valor desdeñable.
En el grupo de dosis baja, después de 4 meses de instilación ocular de Verkazia dos veces al día, el valor cuantificable máximo detectado en los 5 pacientes que tenían niveles cuantificables de ciclosporina fue de 0,336 ng/ml, lo que se considera un valor desdeñable. En el mes 12, el valor cuantificable máximo detectado en los 5 pacientes que tenían niveles cuantificables de ciclosporina fue de 0,300 ng/ml), lo que se considera un valor desdeñable.
5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, fototoxicidad y fotoalergia, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción y el desarrollo.
6. DATOS FARMACÉUTICOS
6.1 Lista de excipientes
Triglicéridos de cadena media.
Cloruro de cetalconio.
Glicerol.
Tiloxapol.
Poloxámero 188.
Hidróxido de sodio (para ajustar el pH).
Agua para preparaciones inyectables.
6.2 Incompatibilidades
No procede.
6.3 Periodo de validez
2 años.
Después de la primera apertura del frasco: 4 semanas.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No congelar.
Conservar por debajo de 25 °C.
6.5 Naturaleza y contenido del envase
Verkazia se suministra estéril en un frasco blanco de polietileno de baja densidad (9 ml de llenado en un envase de 11 ml) y boquilla blanca con sistema de seguridad.
La caja exterior contiene 1 frasco.
6.6 Precauciones especiales de eliminación
La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.
7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Santen Oy
Niittyhaankatu 20
33720 Tampere
Finlandia
8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/17/1219/005
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN
Fecha de la primera autorización: 6 de julio de 2018
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.