Vijoice – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Vijoice 50 mg comprimidos recubiertos con película

Vijoice 125 mg comprimidos recubiertos con película

Vijoice 200 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Vijoice 50 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de alpelisib.

Vijoice 125 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 125 mg de alpelisib.

Vijoice 200 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de alpelisib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido).

Vijoice 50 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color amarillo claro, redondo, curvado, con bordes biselados, grabado con “C7” en una cara y “NVR” en la otra cara. Diámetro aproximado: 7 mm

Vijoice 125 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color amarillo oscuro, ovaloide, curvado, con bordes biselados, grabado con “Y7” en una cara y “NVR” en la otra cara. Tamaño aproximado: 13 mm x 6 mm.

Vijoice 200 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color amarillo pálido, ovaloide, curvado, con bordes biselados, grabado con “CL7” en una cara y “NVR” en la otra cara. Tamaño aproximado: 16 mm x 7 mm.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Vijoice está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 2 o más años de edad con manifestaciones graves o con riesgo vital del espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA (PROS, por sus siglas en inglés), que requieren tratamiento sistémico.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Vijoice lo debe iniciar un médico con experiencia en el manejo de PROS.

Posología

Adultos

La dosis recomendada en pacientes adultos es de 250 mg, tomados una vez al día. El tratamiento se debe interrumpir si se observa progresión de la enfermedad, empeoramiento de los síntomas relacionados con PROS o si aparece una toxicidad inaceptable, según la valoración del médico.

Población pediátrica (2 a < 18 años de edad)

La dosis inicial recomendada en pacientes pediátricos es de 50 mg, tomados una vez al día. El tratamiento se debe interrumpir si se observa progresión de la enfermedad, empeoramiento de los síntomas relacionados con PROS, o si aparece una toxicidad inaceptable, según la valoración del médico.

En pacientes pediátricos de ≥ 6 años de edad, se debe considerar un aumento de dosis a 125 mg una vez al día para optimizar la respuesta (clínica/radiológica) después de 24 semanas de tratamiento a 50 mg una vez al día. Cuando un paciente pediátrico cumple 18 años, se debe considerar un aumento gradual de la dosis hasta 250 mg. En la Tabla 1 se presentan los aumentos de dosis recomendados por grupos de edad.

Tabla 1 Niveles de dosis recomendados para la población pediátrica (2 a < 18 años de edad)

Dosis olvidada

Si se olvida tomar una dosis, se puede tomar inmediatamente después de una comida durante las 9 horas posteriores a la hora en que se toma habitualmente. Si han transcurrido más de 9 horas, se debe omitir la dosis de ese día. El siguiente día se debe tomar la dosis a la hora habitual.

Vómitos

Si el paciente vomita después de tomar la dosis, no debe tomar una dosis adicional ese día y debe retomar la pauta posológica habitual el día siguiente a la hora habitual.

Modificaciones de dosis

El manejo de reacciones adversas (RAs) graves o intolerables puede requerir una interrupción temporal, una reducción de la dosis, y/o una suspensión del tratamiento con Vijoice.

En la Tabla 2 se describen las reducciones de dosis recomendadas de Vijoice debidas a RAs en las poblaciones adulta y pediátrica.

Tabla 2 Recomendaciones de reducción de dosis de Vijoice por RAs en pacientes adultos y pediátricos

Se debe suspender el tratamiento con Vijoice en pacientes adultos y pediátricos que no puedan tolerar 50 mg al día.

Las Tablas 3 a 6 resumen las recomendaciones para la interrupción, reducción de dosis, o suspensión del tratamiento con Vijoice en el manejo de RAs específicas. El plan de tratamiento para cada paciente se debe basar en el criterio clínico del médico, según la valoración del beneficio/riesgo individual, incluyendo la confirmación de valores de laboratorio si se considera necesario.

Hiperglucemia

Se debe considerar siempre la consulta a un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia y se recomienda en el caso de pacientes que son pre-diabéticos o pacientes con valores de glucosa en ayunas (GA) > 250 mg/dl o 13,9 mmol/l, índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 o edad ≥ 75 años.

En pacientes con diabetes se debe consultar siempre con un diabetólogo o un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia.

Tabla 3 Modificación de dosis y manejo de la hiperglucemia

Grado 3

> 250-500 mg/dl o

> 13,9-27,8 mmol/l

Interrumpir el tratamiento con Vijoice.

Iniciar o aumentar el tratamiento antidiabético oral² y considerar medicamentos antidiabéticos adicionales como insulina³ durante 1-2 días hasta que se resuelva la hiperglucemia, según esté clínicamente indicado. Administrar hidratación intravenosa y considerar el tratamiento adecuado (p.ej. intervención para alteraciones de electrolitos / cetoacidosis / hiperosmolaridad).

Pacientes adultos:

• Si disminuye la GA a ≤ 160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 3 a 5 días con tratamiento antidiabético adecuado, reanudar el tratamiento con Vijoice al próximo nivel inferior de dosis.
• Si la GA no disminuye a ≤ 160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 3 a 5 días con tratamiento antidiabético adecuado, se recomienda consultar a un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de hiperglucemia.
• Si la GA no disminuye a ≤ 160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 21 días después del tratamiento antidiabético adecuado^2,3, interrumpir el tratamiento con Vijoice de forma permanente.

Pacientes pediátricos:

• Si disminuye la GA a ≤ 160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 3 a 5 días con tratamiento antidiabético adecuado, reanudar el tratamiento con 50 mg de Vijoice.
• Si la GA no disminuye a ≤ 160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 3 a 5 días con tratamiento antidiabético adecuado, se recomienda consultar a un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de hiperglucemia para determinar si el tratamiento con Vijoice se debe reanudar o interrumpir definitivamente.
• Si la GA no disminuye a ≤ 160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 21 días después del tratamiento antidiabético adecuado^2,3, interrumpir el tratamiento con Vijoice de forma permanente.
• Si recurre la hiperglucemia de grado ≥ 3, considerar la interrupción permanente de Vijoice.

Grado 4

> 500 mg/dl o

> 27,8 mmol/l

Interrumpir el tratamiento con Vijoice.

• Iniciar o aumentar el tratamiento antidiabético adecuado^2,3 (administrar hidratación intravenosa y considerar el tratamiento adecuado [p.ej. intervención para alteraciones de electrolitos / cetoacidosis / hiperosmolaridad]), re-controlar la GA a las 24 horas y según esté clínicamente indicado.
• Si la GA disminuye a ≤ 500 mg/dl o ≤ 27,8 mmol/l, seguir las recomendaciones específicas para grado 3.
• Si se confirma el valor de GA > 500 mg/dl o > 27,8 mmol/l, interrumpir de forma permanente el tratamiento con Vijoice. *LSN: límite superior de la normalidad

¹ Los niveles de glucosa en ayunas (GA) reflejan los grados de hiperglucemia según CTCAE Versión 4.03.

CTCAE=“Common Terminology Criteria for Adverse Events”.

² Se deben iniciar los medicamentos antidiabéticos aplicables, tales como metformina, en pacientes de

≥ 10 años o inhibidores SGLT2 o sensibilizantes a la insulina (tales como tiazolidinedionas o inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4) en pacientes adultos, y se deben consultar las recomendaciones de dosis y de titulación de dosis incluidas en las respectivas fichas técnicas, junto con las directrices locales de tratamiento diabético.

³ Tal como se recomendó en el programa de uso compasivo, se puede utilizar insulina durante 1-2 días hasta que se resuelva la hiperglucemia. Sin embargo, puede no ser necesario en la mayoría de los casos de hiperglucemia inducida por alpelisib, dada la vida media corta de alpelisib y la expectativa de normalización de los niveles de glucosa después de la interrupción del tratamiento con Vijoice.

Erupción

Al iniciar el tratamiento con Vijoice se puede considerar la administración de antihistamínicos orales de forma profiláctica. Además, los antihistamínicos están recomendados para tratar los síntomas de la erupción.

Con la aparición de los primeros signos de erupción se debe iniciar el tratamiento con corticoides tópicos y se debe considerar el uso de corticoides sistémicos para erupciones de moderadas a graves. Según la gravedad de la erupción, se puede necesitar interrumpir la dosis de Vijoice, reducirla o suspender el tratamiento, tal como se describe en la Tabla 4. Si el diagnóstico determina que se trata de una reacción adversa cutánea grave (RACG), se debe interrumpir el tratamiento con Vijoice de forma permanente (ver la sección 4.4).

Tabla 4 Modificación de dosis y manejo de la erupción

Diarrea o colitis

En pacientes pediátricos, se debe considerar la consulta con un médico con experiencia en el tratamiento de alteraciones gastrointestinales.

Tabla 5 Modificación de dosis y manejo de la diarrea o la colitis

Otras toxicidades

Tabla 6 Modificación de dosis y manejo de otras toxicidades (excluyendo hiperglucemia, erupción y diarrea o colitis)

Poblaciones especiales

Edad avanzada

No se requiere ajustar la dosis en pacientes con 65 años o mayores (ver sección 5.2). Se debe tener precaución con esta población ya que no se dispone de datos clínicos.

Insuficiencia hepática

En base a un estudio de insuficiencia hepática en participantes adultos con función hepática normal o alterada, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clase Child-Pugh A, B o C, respectivamente) (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

En base a un análisis farmacocinético (PK) de la población en pacientes adultos con cáncer y en pacientes adultos y pediátricos con PROS, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (eGFR 60 a < 90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr 60 a < 90 ml/min) o moderada (eGFR 30 a < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 5.2). Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m²) pues no se dispone de experiencia con alpelisib en esta población.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Vijoice en niños de < 2 años de edad (ver sección 5.1). No se dispone de datos.

Forma de administración

Vijoice es para administración por vía oral. Se debe tomar inmediatamente después de una comida, aproximadamente a la misma hora cada día (ver sección 5.2).

Los comprimidos se deben tragar enteros (no se deben masticar o partir antes de tragar) o bien administrados como una suspensión oral en pacientes que no pueden tragar los comprimidos (ver sección 6.6).

Los comprimidos de Vijoice que estén rotos, agrietados o dañados de otra manera en el momento de abrir el envase de tipo blíster, no se deben utilizar.

Para los pacientes que no pueden tragar, Vijoice se puede administrar mediante una sonda de alimentación. Los comprimidos recubiertos con película se deben preparar como una suspensión y administrar mediante una sonda nasogástrica de 5-12 Fr de diámetro, de silicona o poliuretano, o bien mediante una sonda gástrica de 12-24 Fr de diámetro, de silicona (ver sección 6.6)

Forma farmacéutica alternativa

Vijoice también está disponible como granulado en sobre de 50 mg. Vijoice granulado sólo se debe utilizar para la dosis de 50 mg, no se deben utilizar múltiples sobres ni una parte de un sobre de granulado.

Consultar la Ficha Técnica de Vijoice 50 mg granulado en sobre.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica)

En pacientes tratados con Vijoice se observaron reacciones de hipersensibilidad graves (incluyendo reacción anafiláctica, shock anafiláctico y angioedema), que se manifestaron por síntomas que incluyeron, aunque no exclusivamente, disnea, sofocos, erupción, fiebre o taquicardia (ver sección 4.8). En pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves se debe interrumpir el tratamiento con Vijoice de forma permanente y no se debe reintroducir. Se debe iniciar rápidamente el tratamiento adecuado.

Reacciones adversas cutáneas graves (RACG)

Se han observado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), eritema multiforme (EM), necrolisis epidérmica tóxica (NET), y reacciones al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés “drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms”) en pacientes adultos tratados con alpelisib en el ámbito oncológico y pueden aparecer en pacientes tratados con Vijoice.

No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con antecedentes de RACG.

Se debe advertir a los pacientes sobre los signos y síntomas de RACG (p.ej. prodromos de fiebre, síntomas gripales, lesiones en mucosas o erupción cutánea progresiva). Si se presentan signos y síntomas de RACG, se debe interrumpir el tratamiento con Vijoice hasta que se determine la etiología de la reacción. Se recomienda una consulta a un dermatólogo.

Si se confirma que se trata de una RACG, se debe interrumpir Vijoice de forma permanente. No se debe reintroducir Vijoice en pacientes que han experimentado RACG previas. Si no se confirma que se trata de una RACG, se puede necesitar una modificació de la dosis de Vijoice, corticoides tópicos o sistémicos, o tratamiento antihistamínico oral, tal como se describe en la Tabla 4 (ver sección 4.2).

Hiperglucemia

Se han observado casos de hiperglucemia grave, en algunos casos asociada con el síndrome hiperglucémico hiperosmolar no cetósico (SHHNC) en pacientes tratados con Vijoice (ver sección 4.8). Se han observado casos de cetoacidosis mortal en pacientes tratados con alpelisib en el ámbito oncológico.

En pacientes tratados con alpelisib en el ámbito oncológico se ha comprobado que el estado diabético y el estado prediabético basales, el IMC ≥ 30 y la edad ≥ 75 años al inicio del tratamiento son factores de riesgo para presentar hiperglucemia.

Como la hiperglucemia se puede presentar con un inicio rápido después de empezar el tratamiento, se recomienda un autocontrol frecuente las primeras 4 semanas y especialmente las 2 primeras semanas de tratamiento, según esté clínicamente indicado. En la Tabla 7 se recomienda una pauta específica para controlar la GA.

Se debe informar a todos los pacientes sobre los cambios en el estilo de vida que pueden reducir la hiperglucemia (p.ej. restricciones en la dieta y actividad física).

Tabla 7 Plan de control de la GA

Se debe advertir a los pacientes sobre los signos y síntomas de la hiperglucemia (p.ej. sed excesiva, orinar de forma más frecuente de lo normal o con mayor cantidad de orina de lo habitual, aumento de apetito con pérdida de peso).

No se ha establecido la seguridad de Vijoice en pacientes con diabetes Tipo 1 y diabetes Tipo 2 no controlada. Los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus pueden requerir un tratamiento diabético intensificado y se deben controlar de forma estrecha.

Según la gravedad de la hiperglucemia, se puede necesitar interrumpir la dosis, reducirla o suspender el tratamiento con Vijoice, tal como se describe en la Tabla 3 (ver sección 4.2).

Neumonitis

En pacientes adultos tratados con alpelisib en el ámbito oncológico se han observado casos de neumonitis, incluyendo casos graves de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial y pueden aparecer en pacientes tratados con Vijoice. Se debe advertir a los pacientes que deben notificar rápidamente cualquier síntoma respiratorio nuevo o empeoramiento del mismo. En pacientes que presentan síntomas respiratorios nuevos o empeoramiento de los mismos o que se sospecha que han desarrollado neumonitis, se debe interrumpir el tratamiento con Vijoice inmediatamente y se debe evaluar la presencia de neumonitis en el paciente. Se debe considerar un diagnóstico de neumonitis no infecciosa en pacientes que presentan signos y síntomas respiratorios no específicos, tales como hipoxia, tos, disnea, o infiltrados intersticiales en el examen radiológico y en los que se han excluido causas infecciosas, neoplásicas y otras mediante las pruebas adecuadas. Se debe interrumpir el tratamiento con Vijoice de forma permanente en todos los pacientes con neumonitis confirmada.

Diarrea o colitis

Durante el tratamiento con alpelisib en el ámbito oncológico se han observado casos de diarrea grave y sus consecuencias clínicas, como deshidratación y daño renal agudo, y colitis, en pacientes adultos, y puede aparecer en pacientes tratados con Vijoice.

Se debe controlar a los pacientes para la aparición de diarrea y otros síntomas de colitis, como dolor abdominal y moco o sangre en las heces. Según la gravedad de la diarrea o colitis, puede ser necesario una interrupción del tratamiento, reducción de la dosis o suspensión de Vijoice, tal como se describe en la Tabla 5 (ver sección 4.2).

Se debe informar a los pacientes que inicien tratamiento antidiarreico, aumenten los líquidos orales y notifiquen a su médico si aparece diarrea u otros síntomas de colitis mientras reciben Vijoice. Los pacientes con colitis pueden necesitar tratamiento adicional, como corticoides de acción entérica y/o sistémicos.

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con alpelisib y durante al menos 1 semana después de finalizar el tratamiento con alpelisib. Dado que se desconoce actualmente si alpelisib puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben utilizar también un método de barrera (ver sección 4.6).

Los pacientes varones con parejas sexuales que están embarazadas, que es posible que estén embarazadas o que pueden quedarse embarazadas, deben utilizar preservativos durante las relaciones sexuales mientras estén tomando alpelisib y durante al menos 1 semana después de finalizar el tratamiento (ver sección 4.6).

Población pediátrica

Se desconocen los efectos a largo plazo de Vijoice sobre el crecimiento y el desarrollo de pacientes pediátricos de 2 a < 18 años de edad con PROS.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido recubierto con película; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de alpelisib

Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

Alpelisib es un sustrato de BCRP in vitro. El BCRP está implicado en la excreción hepatobiliar y en la secreción intestinal de alpelisib, por lo tanto la inhibición de BCRP en el hígado y en el intestino durante la eliminación puede suponer un aumento en la exposición sistémica de alpelisib. Por tanto, se recomienda precaución y un control de la toxicidad durante el tratamiento concomitante con inhibidores de BCRP (p.ej. ciclosporina).

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de alpelisib

Agentes antiácido

La administración conjunta del antagonista del receptor H2 ranitidina junto con una dosis oral única de 300 mg de alpelisib, recomendada en el ámbito oncológico, redujo ligeramente la biodisponibilidad de alpelisib y disminuyó la exposición global a alpelisib. En presencia de una comida baja en grasas y baja en calorías (LFLC), la AUC_inf disminuyó un promedio de 21% y la C_max un 36%, con ranitidina. En ausencia de comida, el efecto fue más pronunciado con una disminución del 30% en AUC_inf y un descenso del 51% en la C_max, con ranitidina comparado con el estado de ayunas sin la administración conjunta de ranitidina. El análisis PK de población no mostró un efecto significativo sobre la farmacocinética de alpelisib con la administración de agentes reductores del ácido, incluyendo inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de receptor H2 y antiácidos. Por tanto, se puede administrar de forma concomitante alpelisib con agentes reductores de ácido, siempre que alpelisib se tome inmediatamente después de la comida (ver sección 4.2).

Inductores de CYP3A4

La administración de 600 mg de rifampicina (un inductor potente de CYP3A4) una vez al día durante 7 días seguido de la administración conjunta de una dosis oral única de 300 mg de alpelisib en el día 8, disminuyó la C_max de alpelisib en un 38% y el AUC en un 57% en adultos sanos (N=25). La administración conjunta de 600 mg de rifampicina una vez al día durante 15 días con 300 mg de alpelisib una vez al día desde el día 8 hasta el día 15 disminuyó la C_max de alpelisib en el estado estacionario en un 59% y el AUC en un 74%.

La administración conjunta de un inductor potente de CYP3A4 disminuye el AUC de alpelisib, lo que puede reducir la eficacia de alpelisib. Se debe evitar la administración conjunta de alpelisib con inductores potentes de CYP3A4 (p.ej. apalutamida, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) y se debe considerar la selección de un medicamento concomitante alternativo, sin potencial o con un mínimo potencial de inducción de CYP3A4.

Medicamentos a los que alpelisib puede alterar la concentración plasmática

Sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2B6

No se requiere ajuste de dosis cuando se administra alpelisib junto con sustratos de CYP3A4 (p.ej. everolimus, midazolam), sustratos de CYP2C8 (p.ej. repaglinida), sustratos de CYP2C9 (p.ej. warfarina) o sustratos de CYP2C19 (p.ej. omeprazol). En el caso de sustratos de CYP2B6 (p.ej. bupropion) no se observaron cambios relevantes en la exposición cuando se administraron junto con alpelisib, sin embargo se deben interpretar los resultados con precaución debido a que los datos son limitados (ver sección 5.2).

En un estudio de interacción fármaco-fármaco, la administración conjunta de alpelisib con everolimus, un sustrato sensible de CYP3A4, confirmó que no hay interacciones PK clínicamente significativas (disminución en AUC de un 11,2%) entre alpelisib y sustratos de CYP3A4. No se observó cambio en la exposición a everolimus a dosis de alpelisib entre 250 y 300 mg.

En individuos sanos, la administración conjunta de un sustrato de CYP2C9 (S-warfarina) junto con alpelisib aumentó la exposición de S-warfarina una media de 34% y 19% para AUC_inf y C_max respectivamente, comparado con la administración de S-warfarina sola, lo que indica que alpelisib es un inhibidor leve de CYP2C9.

Sustancias que son sustratos de transportadores

Las evaluaciones in vitro indican que alpelisib (y/o su metabolito BZG791) tiene un potencial de inhibir las actividades de los transportadores de fármaco OAT3 y de BCRP intestinal y P-gp. Alpelisib se debe usar con precaución en combinación con sustratos sensibles de estos transportadores que presentan un estrecho margen terapéutico porque alpelisib puede aumentar la exposición sistémica a estos sustratos.

Anticonceptivos hormonales

No se han realizado ensayos clínicos evaluando el potencial de interacción fármaco-fármaco entre alpelisib y anticonceptivos hormonales.

Población pediátrica

Los estudios de interacción se han realizado sólo en adultos voluntarios sanos y en pacientes con cáncer (ver sección 5.2).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de finalizar el tratamiento. Dado que se desconoce actualmente si alpelisib puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben utilizar también un método de barrera.

Los pacientes varones con parejas sexuales que están embarazadas, que es posible que estén embarazadas o que pueden quedarse embarazadas, deben utilizar preservativos durante las relaciones sexuales mientras estén tomando Vijoice y durante al menos 1 semana después de finalizar el tratamiento.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de alpelisib en mujeres embarazadas. Sin embargo, el mecanismo de acción de alpelisib sugiere un riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No debe utilizarse Vijoice durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con alpelisib.

Antes de iniciar el tratamiento con Vijoice se debe verificar la ausencia de embarazo en mujeres con potencial reproductivo.

Lactancia

Se desconoce si alpelisib se excreta en la leche materna.

Debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante, se recomienda que las mujeres no den lactancia materna durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis de Vijoice.

Fertilidad

No hay datos clínicos sobre los efectos de alpelisib sobre la fertilidad. En base a estudios de toxicidad a dosis repetidas y de fertilidad en animales, alpelisib puede alterar la fertilidad en hombres y mujeres con potencial reproductivo (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Vijoice sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se ha observado fatiga y visión borrosa en pacientes adultos tratados con alpelisib en el ámbito oncológico, y pueden aparecer en pacientes tratados con Vijoice. Se debe advertir a los pacientes que tengan precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas en caso que presenten fatiga o visión borrosa durante el tratamiento (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En pacientes adultos incluidos en los estudios de revisión retrospectivos de historias clínicas, las RAs más frecuentes (todos los grados) fueron hiperglucemia (27,8%), diarrea (27,8%), cefalea (22,2%), estomatitis (16,7%), alopecia (16,7%), dermatitis (16,7%), sequedad de la piel (16,7%) y náusea (11,1%). Las RAs de grado 3-4 fueron disminución de fosfato en sangre (11,1%), deshidratación (5,6%), aumento de la creatinina en sangre (5,6%) y aumento de la glucosa (5,6%). Las RAs graves (todos los grados) fueron deshidratación (5,6%) e hiperglucemia (5,6%). La RA alopecia (todos los grados) conllevó una reducción de dosis (5,6%). Las RAs (todos los grados) que supusieron una interrupción del tratamiento fueron vómitos (5,6%), náusea (5,6%), sequedad de mucosas (5,6%) y cefalea (5,6%).

En pacientes pediátricos incluidos en los estudios de revisión retrospectivos de historias clínicas, las RAs (todos los grados) más frecuentes fueron estomatitis (23,1%) y diarrea (12,8%). No se notificaron RAs de grado 3-4. Las RAs graves (todos los grados) fueron vómitos (2,6%) y deshidratación (2,6%). Las RAs (todos los grados) que supusieron interrupción del tratamiento fueron vómitos (2,6%) y deshidratación (2,6%).

Las RAs (todos los grados) más frecuentes en pacientes pediátricos incluidos en el estudio clínico intervencional fase II fueron dolor abdominal (33,7%), cefalea (30,3%), diarrea (28,1%) y vómitos (24,7%). Las RAs de grado 3-4 fueron aumento de lipasa (3,4%), disminución del apetito (1,1%) y diarrea (1,1%). Las RAs graves (todos los grados) fueron diarrea (1,1%), cefalea (1,1%) y erupción (1,1%). Se observaron interrupciones del tratamiento debidas a una RA en un 9,0% de pacientes; las RAs más frecuentes que requirieron interrupción del tratamiento fueron vómitos (2,2%), erupción (2,2%) y diarrea (2,2%). Las RAs (todos los grados) que supusieron la suspensión permanente del tratamiento fueron alopecia (2,2%) y disminución del apetito (1,1%).

Tabla de reacciones adversas

La lista de reacciones adversas está basada en los datos de estudios retrospectivos de revisión de historias clínicas en 18 pacientes adultos y 39 pacientes pediátricos, que recibieron tratamiento con alpelisib en un programa de uso compasivo con una dosis de inicio de 250 mg en pacientes adultos y 50 mg en pacientes pediátricos. La mediana de duración de la exposición fue de 42 meses (intervalo: 3,4 a 74,8 meses). La lista de reacciones adversas también está basada en los datos de un estudio clínico intervencional fase II con 89 pacientes pediátricos (incluyendo 82 pacientes de 6 a < 18 años de edad y 7 pacientes de 2 a < 6 años de edad), que recibieron tratamiento con alpelisib con una dosis inicial de 50 mg, durante una mediana de duración de exposición de aproximadamente 30 meses.

Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las RAs se ordenan por frecuencia, siendo las primeras las reacciones más frecuentes. Dentro de cada grupo de frecuencia, las RAs se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada RA se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 8 RAs observadas en pacientes que recibieron Vijoice

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas gastrointestinales

En pacientes incluidos en los estudios de revisión retrospectiva de historias clínicas que presentaron al menos un acontecimiento de diarrea (10/57), la mediana de tiempo hasta el inicio de cualquier grado de diarrea fue de 61,3 semanas (intervalo: 3,3 a 123,1 semanas) y 12,4 semanas (intervalo: 2,4 a 133,4 semanas) en pacientes adultos y pediátricos, respectivamente. Se notificó diarrea de grado 2 (grado máximo) en un 2,6% de los pacientes pediátricos. Se utilizó medicación antidiarreica en un 11,1% de los pacientes adultos para manejar los síntomas (ver sección 4.2).

En pacientes pediátricos incluidos en el estudio clínico intervencional fase II que presentaron al menos un acontecimiento de diarrea (25/89), la mediana de tiempo hasta la aparición de diarrea de cualquier grado fue de 14,1 semanas (intervalo: 0,1 a 71,1 semanas). Se notificó diarrea de grado 2 y grado 3 en un 3,4% y 1,1% de los pacientes, respectivamente. El grado máximo fue grado 3. Se utilizó medicación antidiarreica en un 13,5% de los pacientes pediátricos para manejar los síntomas (ver sección 4.2).

Alopecia

En pacientes adultos incluidos en los estudios de revisión retrospectiva de historias clínicas que presentaron al menos un acontecimiento de alopecia (3/18), la mediana de tiempo hasta el inicio de cualquier grado de alopecia fue de 31,6 semanas (intervalo: 13,0 a 34,0 semanas). En pacientes adultos incluidos en el estudio fase II intervencional tratados a la dosis de alpelisib no recomendada de 125 mg se notificó alopecia en un 36,3% de pacientes.

En pacientes pediátricos incluidos en el estudio clínico intervencional fase II que presentaron al menos un acontecimiento de alopecia (11/89), la mediana de tiempo hasta la aparición de alopecia de cualquier grado fue de 40,4 semanas (intervalo: 3,6 a 110,6 semanas).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Las reacciones adversas asociadas con sobredosis en el ámbito oncológico han sido consistentes con el perfil de seguridad de alpelisib e incluyeron hiperglucemia, náuseas, astenia y erupción.

Manejo

Se deben iniciar las medidas sintomáticas y de soporte generales en todos los casos de sobredosis cuando se considere necesario. No existe un antídoto conocido para Vijoice.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteina quinasa, inhibidores de la quinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K), código ATC: L01EM03

Mecanismo de acción

Alpelisib es un inhibidor de la fosfatidilinositol-3-cinasa, α-específico, de clase I (PI3Kα). Las mutaciones de ganancia funcional en la codificación genética de la subunidad catalítica α de PI3K producen la activación de la señal de PI3Kα y de AKT, la transformación celular y la generación de tumores en modelos in vitro e in vivo.

Se ha observado que mutaciones somáticas activadoras en PI3K, que generan un mosaico genético, inducen un espectro de sobrecrecimiento y malformaciones que incluyen un grupo amplio de alteraciones clínicamente reconocibles, conocidas como PROS.

Eficacia clínica y seguridad

EPIK-P1

Vijoice se evaluó en un estudio retrospectivo de historias clínicas en 57 pacientes de 2 o más años de edad con PROS, que recibieron Vijoice como parte de un programa de uso compasivo. Los pacientes elegibles presentaban manifestaciones clínicas de PROS que fueron evaluadas por el médico que los trataba como graves o con riesgo vital y que necesitaban tratamiento y disponían de evidencia documentada de mutación en el gen PIK3CA.

EPIK-P1 incluyó 18 pacientes adultos en los que la dosis recomendada de Vijoice fue de 250 mg. El estudio también incluyó 39 pacientes pediátricos (2 a < 18 años de edad), de los cuales 35 recibieron la dosis inicial recomendada de Vijoice de 50 mg. El veinticinco por ciento (25,6%) de los pacientes pediátricos necesitaron al menos un aumento de dosis de Vijoice durante el estudio.

En el momento de la inclusión, los pacientes tenían una mediana de edad de 14 años (intervalo: 2 a 50 años). El 19,3% de los pacientes tenían de 2 a < 6 años de edad, el 21,1% tenían entre 6 y < 12 años de edad, el 28,1% tenían entre 12 y < 18 años de edad, y el 31,6% tenían ≥ 18 años de edad; el 57,9% eran de sexo femenino. De los pacientes incluidos, el 93,0% presentaban sobrecrecimiento congénito, y el 7,0% presentaban un inicio temprano de sobrecrecimiento en la infancia. Los pacientes presentaron manifestaciones heterogéneas de PROS, incluyendo síndrome de sobrecrecimiento lipomatoso congénito, malformaciones vasculares, nevus epidérmicos y anomalías esqueléticas/espinales/escoliosis (CLOVES: 73,7%), megalencefalia-malformación capilar-polimicrogiria (MCAP; 14,0%), síndrome de Klippel-Trenaunay (KNS; 8,8%), lipomatosis infiltrante facial (FIL: 5,3%), megalencefalia-malformación capilar (MCM: 1,8%) y otras (3,5%). El siete por ciento (7,0%) de los pacientes presentaban manifestaciones concurrentes de CLOVES y MCAP.

La mediana de duración de la exposición a Vijoice fue de 18,1 meses (intervalo: 3,4 a 49,9 meses) en todos los pacientes, 19,2 meses (intervalo: 8 a 49,9 meses) en pacientes adultos, y 18 meses (intervalo: 3,4 a 41,8 meses) en pacientes pediátricos. El setenta y nueve por ciento (78,9%) de todos los pacientes, el 83,3% de los pacientes adultos y 76,9% de los pacientes pediátricos, recibieron Vijoice durante más de 12 meses.

La principal variable de eficacia del estudio fue la proporción de pacientes con respuesta radiológica a la semana 24, basada en una revisión radiológica centralizada independiente (RRCI), definida como alcanzar una reducción de ≥ 20% en la suma del volumen medible de las lesiones diana (de 1 a 3 lesiones) respecto al valor inicial, siempre que ninguna de las lesiones diana individuales presente un aumento de ≥ 20% del valor inicial y sin que las lesiones no diana presenten progresión y sin nuevas lesiones.

Como variable de eficacia adicional se incluyó la duración de la respuesta (DDR), definida como el tiempo desde la primera respuesta documentada hasta la fecha de la primera progresión de la enfermedad documentada o muerte debida a cualquier causa.

En la Tabla 9 se presentan los resultados de eficacia para los pacientes adultos, pediátricos y para todos los pacientes. El análisis primario se realizó en un subgrupo de la población de eficacia (N=37), que incluía 32 pacientes sin ninguna respuesta perdida en la semana 24 (análisis de caso completo).

Tabla 9 Resumen de los resultados de eficacia en EPIK-P1

Dos pacientes pediátricos necesitaron cirugía debido a la progresión clínica de la enfermedad (no confirmada radiológicamente) después de la semana 24. Ningún paciente desarrolló una nueva lesión mientras recibía Vijoice durante el estudio. Al final del estudio el 91,2% de todos los pacientes (88,9% de pacientes adultos y 92,3% de pacientes pediátricos) todavía recibían tratamiento con Vijoice.

EPIK-P3

EPIK-P3 es un estudio fase II, abierto, intervencional (precedido por un periodo retrospectivo no intervencional) en pacientes adultos y pediátricos con complicaciones de PROS graves o con riesgo vital que recibieron tratamiento con Vijoice como parte de un programa de uso compasivo, participaron en el estudio EPIK-P1, y continuaron recibiendo tratamiento con alpelisib después del final de EPIK-P1. Este fue principalmente un estudio de seguridad que incluyó algunos resultados de eficacia como variables secundarias. La mediana de duración de la exposición a Vijoice fue de 6,7 años (intervalo: 0,4 a 9,5).

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Vijoice en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de PROS según el plan de investigación pediátrico (PIP) P/0412/2022, para la indicación concedida (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se ha estudiado la farmacocinética de alpelisib comprimidos recubiertos con película en pacientes de 2 o más años de edad con PROS con una dosis oral que varía entre 50 mg y 250 mg diarios en condiciones de alimentación.

Absorción

Tras la administración oral de alpelisib con comida, la mediana de tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática pico (T_max) fue de 3,0 horas. La comida afecta la absorción de alpelisib a dosis altas y Vijoice se debe tomar inmediatamente después de la comida a aproximadamente la misma hora cada día (ver secciones 4.2 y 6.6).

Biodisponibilidad relativa

Un comprimido recubierto con película triturado administrado como una suspensión oral en agua no se ha demostrado que sea bioequivalente a un comprimido recubierto con película intacto. Sin embargo, en un estudio comparativo de biodisponibilidad relativa a una dosis de 300 mg recomendada en el ámbito oncológico, la suspensión triturada mostró una exposición similar a la de los comprimidos intactos (C_max ratio 1,00; AUC ratio 0,96), indicando que no existen diferencias clínicamente significativas en la exposición.

Los comprimidos recubiertos con película de alpelisib 50 mg son bioequivalentes a alpelisib 50 mg granulado en estado con alimentación tras una comida de baja grasa y bajas calorcorrectías (LFLC), indicando que no hay diferencia clínicamente relevante en la tasa y la magnitud de la absorción de alpelisib de estas dos formas farmacéuticas cuando se administran con comida.

Efecto de la comida

La absorción de alpelisib se ve afectada por la comida a dosis altas. En voluntarios adultos sanos después de una dosis única oral de 300 mg de alpelisib, recomendada en el ámbito oncológico, la ingestión de una comida de alto contenido graso y calórico (HFHC) aumentó la AUC_inf en un 73% y la C_max en un 84%, comparado con el estado de ayunas, y una comida de bajo contenido en grasa y calorías (LFLC) aumentó la AUC_inf en un 77% y la C_max en un 145%. La potencial causa del efecto de la comida es el aumento en la solubilidad gastrointestinal por la bilis, secretada en respuesta a la toma de alimentos independiente del contenido graso o calórico de la comida.

No se observó un efecto clínicamente relevante de la comida sobre la farmacocinética de alpelisib, después de una dosis oral única de 50 mg como granulado tomado con una comida LFLC comparado con la administración en ayunas (consultar la Ficha Técnica de Vijoice 50 mg granulado en sobre).

Distribución

Alpelisib se une de forma moderada a las proteínas con una fracción libre del 10,8% independientemente de la concentración. Alpelisib se distribuyó igualmente entre los glóbulos rojos y el plasma con una proporción sangre-plasma media in vivo de 1,03. Dado que alpelisib es un sustrato de transportadores de flujo humanos, no se espera que atraviese la barrera hematoencefálica. El volumen de distribución de alpelisib en el estado estacionario tras una dosificación oral (Vss/F) se estimó, mediante un modelo de población PK, que era aproximadamente de 136 litros en un paciente de referencia con PROS (mujer, función renal normal, 61 kg).

Biotransformación

Estudios in vitro han demostrado que la vía metabólica más importante fue la formación del metabolito de hidrólisis BZG791 por hidrólisis química y enzimática, seguida por una hidroxilación mediada por CYP3A4. La hidrólisis de alpelisib ocurre sistémicamente por descomposición química y por hidrólisis enzimática, expresada por vía de enzimas de alta capacidad (esterasas, amidasas, colinesterasa) de presencia generalizada, no limitada al hígado. Los metabolitos y glucurónidos mediados por CYP3A4 supusieron ~15% de la dosis; BZG791 supuso ~40-45% de la dosis. El resto de la dosis, que se encontró como alpelisib inalterado en orina y heces, se excretó o bien como alpelisib o no se absorbió.

Eliminación

La vida media de alpelisib se estimó, mediante un modelo de población PK, que era de 7,7 horas para un paciente de referencia con PROS (mujer, función renal normal, 61 kg).

En un estudio de equilibrio de masa en humanos, después de administración oral, alpelisib y sus metabolitos se encontraron principalmente en las heces (81,0%), como alpelisib, o bien metabolizado como BZG791. La excreción en orina es menor (13,5%), como alpelisib inalterado (2%). Después de una dosis única oral de [¹⁴C]-alpelisib, el 94,5% de la dosis radiactiva total administrada se recuperó en 8 días.

Linealidad/No linealidad

Se encontró que la farmacocinética era lineal con respecto a la dosis y el tiempo entre 30 y 450 mg en condiciones de después de tomar alimentos. Después de múltiples dosis, la exposición de alpelisib (AUC) en el estado estacionario es sólo ligeramente superior a la de una dosis única, con una acumulación media de 1,3 a 1,5 con una pauta posológica diaria.

Interacción metabólica

Sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2B6

En un estudio de interacción fármaco-fármaco, la administración conjunta de dosis repetidas de 300 mg de alpelisib con una dosis única de sustratos sensibles de CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinida), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) y CYP2B6 (bupropion), administrados como una mezcla (cocktail), se observó que no existe interacción PK clínicamente significativa. Los datos del sustrato de CYP2B6 (bupropion) se deben interpretar con precaución debido al pequeño tamaño de la muestra.

En individuos sanos, la administración conjunta de un sustrato de CYP2C9 (S-warfarina) con dosis repetidas de 300 mg de alpelisib en el estado estacionario, aumentaron la exposición a S-warfarina una media de 34% y 19% para AUC_inf y C_max respectivamente, comparado con la administración de S-warfarina sola. Esto indica que alpelisib es un inhibidor leve de CYP2C9.

En un estudio de interacción fármaco-fármaco con everolimus, un sustrato sensible de CYP3A4 y P-gp, en pacientes con tumores sólidos avanzados, la AUC disminuyó en un 11,2%. No se espera un cambio clínicamente significativo como resultado de la interacción con sustratos de CYP3A4.

Inductores de CYP3A4

En un estudio de interacción fármaco-fármaco la administración conjunta de alpelisib y rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, confirmó que existe una interacción PK clínicamente significativa entre alpelisib y los inductores potentes de CYP3A4 (ver sección 4.5).

Interacción basada en transportadores

En base a los datos in vitro, no se puede descartar la inhibición del transportador de anión orgánico renal OAT3 por alpelisib (y/o su metabolito BZG791) a la dosis terapéutica.

Alpelisib mostró sólo una inhibición débil in vitro respecto de los transportadores de flujo expresados de forma generalizada (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), trasportadores de portadores de solutos en la entrada del hígado (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) y transportadores de portadores de solutos en el riñón (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). La inhibición no se traduce en una relevancia clínica puesto que las concentraciones no unidas en el estado estacionario (o concentraciones en la entrada del hígado) a la dosis terapéutica y a la dosis máxima tolerada son significativamente menores a las constantes de inhibición no unidas determinadas experimentalmente o CI₅₀. Debido a las altas concentraciones de alpelisib en el lumen intestinal, no se puede excluir completamente un efecto sobre la P-gp intestinal y BCRP.

Poblaciones especiales

Efecto de la edad y el género

Análisis PK de la población, basados en datos de pacientes adultos con cáncer y pacientes adultos y pediátricos con PROS indicaron que los efectos de la edad y el género sobre la exposición sistémica de alpelisib no hacen prever que se requiera ajuste de dosis.

Efecto del peso corporal

Análisis PK de la población basados en datos de pacientes adultos con cáncer y pacientes adultos y pediátricos con PROS indican que el aclaramiento aparente y el volumen de distribución de alpelisib aumentan con el peso corporal. Como resultado, un peso corporal más bajo se asocia con una mayor exposición sistémica, mientras que un peso corporal mayor se asocia con una exposición menor para la misma dosis. En base a los datos disponibles, la magnitud de este efecto no se considera clínicamente relevante y no requiere ajuste de dosis en pacientes adultos con PROS.

Población pediátrica (menores de 18 años)

Los datos PK observados en el estado estacionario en pacientes pediátricos con PROS indican un efecto claro del peso corporal sobre la exposición a alpelisib. En pacientes pediátricos de 6 a < 18 años de edad, tratados con 50 mg de alpelisib una vez al día, la media de AUC_24h en el estado estacionario disminuyó de aproximadamente 7 250 ng·h/ml en pacientes < 30 kg a 2 540 ng·h/ml en pacientes ≥ 60 kg (disminución ≈65%), mientras que la media de C_max,ss disminuyó de unos 747 ng/ml a 300 ng/ml (disminución ≈60%).

No se ha establecido la farmacocinética de alpelisib en pacientes pediátricos menores de 2 años.

Pacientes de edad avanzada

En base a un análisis de población PK en pacientes con cáncer y pacientes con PROS que incluyó 174 pacientes con cáncer de 65 años o mayores, con una edad máxima de 87 años, no se prevé ningún efecto clínicamente relevante de la edad sobre la exposición sistémica de alpelisib. No se dispone de datos PK para pacientes de edad avanzada con PROS.

Raza/Etnicidad

El análisis de población PK de datos de pacientes adultos con cáncer y pacientes adultos y pediátricos con PROS que incluyó 542 pacientes de raza blanca, 107 pacientes asiáticos, 12 pacientes negros o afroamericanos, 21 pacientes de otras razas y 15 pacientes de raza desconocida, indican que no existe efecto clínicamente relevante de la raza sobre la exposición sistémica de alpelisib.

El análisis de población PK de datos de pacientes adultos con cáncer y pacientes adultos y pediátricos con PROS que incluyó 105 pacientes de etnia hispana o latina, 523 pacientes no de etnia hispana o latina y 69 pacientes de etnia desconocida, indican que no existe efecto clínicamente relevante de la etnicidad sobre la exposición sistémica de alpelisib.

Insuficiencia hepática

Un estudio PK en participantes adultos con función hepática normal o alterada indican que la insuficiencia hepática moderada y grave no tienen efecto clínicamente significativo en la exposición de alpelisib (ver sección 4.2). En participantes con insuficiencia hepática grave, la exposición pico a alpelisib fue comparable a la de participantes sanos (C_max GMR [ratio de media geométrica]=1,00) y la exposición total de alpelisib fue aproximadamente 26% superior (AUC_last GMR=1,26, AUC_inf GMR=1,25).

Insuficiencia renal

El análisis PK de la población de los datos de pacientes adultos con cáncer y pacientes adultos y pediátricos con PROS que incluyó 433 pacientes con función renal normal (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr ≥ 90 ml/min), 198 pacientes con insuficiencia renal leve (eGFR 60 a < 90 ml/min/1,73 m²)/ (CLcr 60 a < 90 ml/min), y 66 pacientes con insuficiencia renal moderada (eGFR 30 a < 60 ml/min/1,73 m²), indica que la insuficiencia renal leve y moderada no tiene efecto sobre la exposición de alpelisib que requiera ajuste de dosis. No se dispone de datos PK para pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas

La mayoría de los efectos observados con alpelisib estaban relacionados con la actividad farmacológica de alpelisib como inhibidor especifico de p110α de la vía PI3K, como la influencia sobre la homeostasis de la glucosa, que supone la aparición de hiperglucemia y el riesgo de aumento de la tensión arterial. Los principales órganos diana para los acontecimientos adversos fueron la médula ósea y el tejido linfoide, el páncreas y algunos órganos reproductivos de ambos géneros. En estudios de toxicidad a dosis repetidas de 4 o 13 semanas, iniciados en ratas con 8 a 10 semanas, se observaron efectos degenerativos en los incisivos y en las placas de crecimiento de los huesos. Al nivel de no observación de efectos adversos (NOAEL) en estudios de toxicidad a dosis repetidas de 4 semanas, los niveles de exposición fueron 1,3 y 2,5 veces la exposición estimada (AUC) en pacientes adultos y pediátricos a la dosis recomendada de 250 y 50 mg/día, respectivamente. En estudios de toxicidad a dosis repetidas de 13 semanas, los niveles de exposición fueron 0,2 y 0,3 veces la exposición estimada (AUC) en pacientes adultos y pediátricos a la dosis recomendada de 250 y 50 mg/día, respectivamente. Los efectos sobre la médula ósea, las placas de crecimiento de los huesos, los incisivos y el tejido linfoide fueron generalmente reversibles con el cese del tratamiento. Los efectos sobre el páncreas y los órganos reproductivos no se revertieron completamente pero se mostró una clara tendencia a la reversión. En estudios exploratorios en ratas se encontró evidencia de cambios inflamatorios de la piel. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, se observaron acontecimientos adversos a dosis clinicamente relevantes sobre la AUC.

Farmacología de la seguridad cardiovascular

Se observó la inhibición in vitro de los canales hERG (CI₅₀ de 9,4 µM, correspondiendo a aproximadamente 4,2 µg/ml del fármaco libre) a concentraciones ~21 veces y ~31 veces más altas que la concentración plasmática máxima estimada (pico) de alpelisib no ligado en humanos a la dosis máxima recomendada de alpelisib en adultos y pediátricos de 250 mg/día (adultos) o 50 mg/día (edad 2 a 5 años), respectivamente. No se observó efecto electrofisiológico relevante en perros.

Carcinogenicidad y genotoxicidad

Alpelisib no fue carcinogénico en un estudio de carcinogenicidad de 2 años realizado en ratas en el que se administró diariamente mediante sonda oral, a dosis de hasta 4 mg/kg (aproximadamente 0,3 veces la exposición clínica en pacientes a la dosis más alta recomendada de 250 mg/día en base a la AUC).

Los resultados de los estudios estándar de genotoxicidad in vitro con alpelisib fueron negativos. En un estudio de toxicidad a dosis repetidas en ratas, en el que estaba integrado un análisis de micronúcleo, alpelisib no presentó genotoxicidad, hasta unos niveles de exposición aproximadamente 2,6 y 5,0 veces la exposición estimada (AUC) en humanos a la dosis recomendada de alpelisib de 250 o 50 mg/día, respectivamente.

Toxicidad para la reproducción

Estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos han demostrado que la administración oral de alpelisib durante la organogenesis indujo embriotoxicidad, fetotoxicidad y teratogenicidad. En ratas y conejos, tras la exposición prenatal a alpelisib, se observaron una mayor incidencia de pérdidas pre y posimplantación, reducción del peso fetal y mayor incidencia de anormalidades fetales (ventrículo cerebral aumentado, disminución de la osificación de los huesos y malformaciones esqueléticas), a exposiciones por debajo de la exposición media esperada para pacientes adultos tratados con 250 mg/día de alpelisib, indicando una potencial relevancia clínica.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas, se observaron acontecimientos adversos en órganos reproductivos, tales como atrofia vaginal o uterina y variaciones del ciclo de celo en ratas, disminución del peso de próstata y testículos en ratas y perros y atrofia de próstata en perros a dosis clínicamente relevantes en base a la AUC.

En estudios de fertilidad realizados en ratas macho y hembra, se observaron efectos similares. En las hembras se observó un aumento en las pérdidas pre y posimplantación, lo que supuso una reducción en el número de lugares de implementación y de embriones vivos, a niveles de exposición (AUC) aproximadamente dos veces la dosis recomendada en adultos de 250 mg. En machos, la fertilidad y la actividad reproductiva, incluyendo el recuento espermático y los parámetros de motilidad no se vieron afectados a niveles de exposición equivalentes a la exposición estimada (AUC) en humanos a la dosis recomendada de 250 mg/día. Sin embargo, a niveles de exposición (AUC) de la dosis recomendada en humanos de 250 mg/día o inferior, se redujo el peso de las glándulas accesorias (vesículas seminales, próstata) y se correlacionaron microscópicamente con atrofia y/o secreción reducida en la próstata y las vesículas seminales, respectivamente.

Fototoxicidad

Un ensayo de fototoxicidad in vitro en líneas celulares Balb/c 3T3 de fibroblastos de ratón no identificó un potencial de fototoxicidad relevante para alpelisib.

Estudios en animales jóvenes

En un estudio de toxicidad en ratas jóvenes de 9 semanas iniciado en animales de 7 días de vida, el NOAEL de 6 mg/kg/día resultó en unos niveles de exposición menores (AUC) que en pacientes pediátricos a la dosis recomendada de 50 mg/día. A la dosis de 20 mg/kg/día (2,2 a 4,2 veces la exposición estimada [AUC] en pacientes pediátricos a la dosis recomendada de 50 mg/día), se observaron efectos renales adversos y no reversibles e incluyeron un aumento de mínimo a moderado en la deposición de la matriz extracelular vascular/perivascular en vasos pequeños, y una degeneración/regeneración tubular en la papila y médula renales de mínima a moderada. De forma mínimamente correlacionada, se observaron al final del periodo de recuperación concentraciones de nitrógeno ureico. Estos efectos no se cree que puedan ser clínicamente relevantes para pacientes de 2 años de edad o mayores en base a la comparación interespecies del desarrollo renal posnatal.

Además se observaron menores pesos corporales, menores ganancias de pesos, un retraso en la maduración sexual en los machos y una reducción de la longitud del fémur a 20 mg/kg/día. No se notificaron hallazgos histopatológicos en el hueso (incluyendo el crecimiento de la placa).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina (E460)

Manitol (E421)

Almidón glicolato sódico

Hipromelosa (E464)

Estearato de magnesio (E470b)

Recubrimiento

Hipromelosa (E464)

Óxido de hierro, amarillo (E172)

Óxido de hierro, rojo (E172), aplicable sólo a las dosis de 50 mg y 200 mg Dióxido de titanio (E171)

Macrogol (E1521)

Talco (E553b)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blíster de PVC/PCTFE/alu (polivinilcloruro/policlorotrifluoroetileno/aluminio) sellados en una lámina de blíster que contiene 14 comprimidos recubiertos con película.

Vijoice 50 mg comprimidos recubiertos con película

Envases que contienen 28 comprimidos recubiertos con película.

Vijoice 125 mg comprimidos recubiertos con película

Envases que contienen 28 comprimidos recubiertos con película.

Vijoice 50 mg y 200 mg comprimidos recubiertos con película

Envases que contienen 56 comprimidos recubiertos con película (28 de 50 mg y 28 de 200 mg).

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Instrucciones para la preparación y administración de Vijoice como una suspensión oral

Para pacientes que no pueden tragar los comprimidos, Vijoice se puede preparar como una suspensión oral y se puede tomar con comida (ver sección 4.2):

• Colocar el(los) comprimido(s) de Vijoice en un vaso que contenga de 50 a 150 ml de agua y dejarlo reposar durante aproximadamente 5 minutos antes de triturarlo. Preparar la suspensión solamente con agua.
• Triturar el(los) comprimido(s) con una cuchara y remover hasta tener una suspensión oral.
• Administrar la suspensión oral inmediatamente después de la preparación.
• Después de administrar la suspensión oral, añadir aproximadamente de 20 a 50 ml de agua en el mismo vaso. Remover con la misma cuchara para re-suspender cualquier partícula que haya quedado y administrar el contenido completo del vaso. Si quedan partículas, repetir este paso.
• Desechar la suspensión oral si no se administra durante los 60 minutos posteriores a la preparación.

Instrucciones para la preparación y administración de Vijoice mediante sonda de alimentación

Para pacientes que no pueden tragar, Vijoice se puede administrar mediante una sonda de alimentación. Se debe preparar Vijoice comprimidos recubiertos con película como una suspensión y administrar mediante una sonda nasogástrica de 5-12 Fr de diámetro de silicona o poliuretano (máxima longitud de la sonda evaluada: 160 cm), o bien mediante una sonda gástrica de 12-24 Fr de diámetro de silicona (máxima longitud de la sonda evaluada: 3,5 cm) (ver sección 4.2).

Los comprimidos de Vijoice se deben preparar como una suspensión de la siguiente manera:

• Colocar el(los) comprimido(s) de Vijoice en un vaso que contenga aproximadamente 40 ml de agua y dejar reposar durante aproximadamente 5 minutos antes de triturar. Preparar la suspensión sólo con agua.
• Triturar el(los) comprimido(s) con una cuchara y remover hasta obtener una suspensión.
• Inmediatamente después de la preparación, pasar la suspensión desde el vaso a una jeringa y administrar mediante la sonda de alimentación.
• Después de la administración de la suspensión mediante la sonda de alimentación, añadir aproximadamente 40 ml de agua al mismo vaso. Remover el líquido con la misma cuchara para re-suspender cualquier partícula que haya quedado. Traspasar el contenido del vaso a la misma jeringa y administrar mediante la sonda de alimentación. Si quedan partículas repetir este paso.
• Desechar la suspensión si no se ha administrado durante 60 minutos después de la preparación.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/26/2042/001-003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Vijoice 50 mg granulado en sobre

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada sobre contiene 50 mg de alpelisib.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Granulado en sobre (granulado).

Mezcla de polvo y granulado, suelto, de color blanco a blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Vijoice está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 2 o más años de edad con manifestaciones graves o con riesgo vital del espectro de sobrecrecimiento relacionado con PIK3CA (PROS, por sus siglas en inglés), que requieren tratamiento sistémico.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Vijoice lo debe iniciar un médico con experiencia en el manejo de PROS.

Posología

Adultos

La dosis recomendada en pacientes adultos es de 250 mg, tomados una vez al día. El tratamiento se debe interrumpir si se observa progresión de la enfermedad, empeoramiento de los síntomas relacionados con PROS o si aparece una toxicidad inaceptable, según la valoración del médico.

Población pediátrica (2 a < 18 años de edad)

La dosis inicial recomendada en pacientes pediátricos es de 50 mg, tomados una vez al día. El tratamiento se debe interrumpir si se observa progresión de la enfermedad, empeoramiento de los síntomas relacionados con PROS, o si aparece una toxicidad inaceptable, según la valoración del médico.

En pacientes pediátricos de ≥ 6 años de edad, se debe considerar un aumento de dosis a 125 mg una vez al día para optimizar la respuesta (clínica/radiológica) después de 24 semanas de tratamiento a 50 mg una vez al día. Cuando un paciente pediátrico cumple 18 años, se debe considerar un aumento gradual de la dosis hasta 250 mg. En la Tabla 1 se presentan los aumentos de dosis recomendados por grupos de edad.

Tabla 1 Niveles de dosis recomendados para la población pediátrica (2 a < 18 años de edad)

La forma farmacéutica de granulado en sobre de 50 mg sólo debe utilizarse para conseguir una dosis de 50 mg. En pacientes adultos, la forma farmacéutica de granulado en sobre de 50 mg sólo debe utilizarse en caso de reducción de dosis (ver la Tabla 2). No se deben agrupar varios sobres de granulado de 50 mg para formar una dosis de 125 mg, 200 mg o 250 mg.

Dosis olvidada

Si se olvida tomar una dosis, se puede tomar inmediatamente después de una comida durante las 9 horas posteriores a la hora en que se toma habitualmente. Si han transcurrido más de 9 horas, se debe omitir la dosis de ese día. El siguiente día se debe tomar la dosis a la hora habitual.

Vómitos

Si el paciente vomita después de tomar la dosis, no debe tomar una dosis adicional ese día y debe retomar la pauta posológica habitual el día siguiente a la hora habitual.

Modificaciones de dosis

El manejo de reacciones adversas (RAs) graves o intolerables puede requerir una interrupción temporal, una reducción de la dosis, y/o una suspensión del tratamiento con Vijoice.

En la Tabla 2 se describen las reducciones de dosis recomendadas de Vijoice debidas a RAs en las poblaciones adulta y pediátrica.

Tabla 2 Recomendaciones de reducción de dosis de Vijoice por RAs en pacientes adultos y pediátricos

Se debe suspender el tratamiento con Vijoice en pacientes adultos y pediátricos que no puedan tolerar 50 mg al día.

Las Tablas 3 a 6 resumen las recomendaciones para la interrupción, reducción de dosis, o suspensión del tratamiento con Vijoice en el manejo de RAs específicas. El plan de tratamiento para cada paciente se debe basar en el criterio clínico del médico, según la valoración del beneficio/riesgo individual, incluyendo la confirmación de valores de laboratorio si se considera necesario.

Hiperglucemia

Se debe considerar siempre la consulta a un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia y se recomienda en el caso de pacientes que son pre-diabéticos o pacientes con valores de glucosa en ayunas (GA) > 250 mg/dl o 13,9 mmol/l, índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 o edad ≥ 75 años.

En pacientes con diabetes se debe consultar siempre con un diabetólogo o un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de la hiperglucemia.

Tabla 3 Modificación de dosis y manejo de la hiperglucemia

Valores de GA¹ Recomendación para pacientes adultos y pediátricos Las modificaciones y el manejo de dosis se deben basar sólo en los valores de GA (plasma/sangre).

Grado 1

> LSN*-160 mg/dl o

> LSN-8,9 mmol/l

No se requiere ajustar la dosis de Vijoice.

Iniciar o aumentar el tratamiento antidiabético oral².

Grado 2

> 160-250 mg/dl o

> 8,9-13,9 mmol/l

No se requiere ajustar la dosis de Vijoice.

Iniciar o aumentar el tratamiento antidiabético oral².

Pacientes adultos:

• Si la GA no disminuye a ≤ 160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 21 días con el tratamiento antidiabético oral adecuado^2,3, reducir la dosis de Vijoice en 1 nivel de dosis, y seguir las recomendaciones específicas para el valor de GA.

Pacientes pediátricos:

• Si la GA no disminuye a ≤ 160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 21 días con el tratamiento antidiabético oral adecuado^2,3, interrumpir el tratamiento con Vijoice hasta la mejoría a grado ≤ 1, entonces reanudar Vijoice a 50 mg, y seguir las recomendaciones específicas para el valor de GA. Grado 3

> 250-500 mg/dl o

> 13,9-27,8 mmol/l

Interrumpir el tratamiento con Vijoice.

Iniciar o aumentar el tratamiento antidiabético oral² y considerar medicamentos antidiabéticos adicionales como insulina³ durante 1-2 días hasta que se resuelva la hiperglucemia, según esté clínicamente indicado. Administrar hidratación intravenosa y considerar el tratamiento adecuado (p.ej. intervención para alteraciones de electrolitos / cetoacidosis / hiperosmolaridad).

Pacientes adultos:

• Si disminuye la GA a ≤ 160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 3 a 5 días con tratamiento antidiabético adecuado, reanudar el tratamiento con Vijoice al próximo nivel inferior de dosis.
• Si la GA no disminuye a ≤ 160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 3 a 5 días con tratamiento antidiabético adecuado, se recomienda consultar a un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de hiperglucemia.
• Si la GA no disminuye a ≤ 160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 21 días después del tratamiento antidiabético adecuado^2,3, interrumpir el tratamiento con Vijoice de forma permanente.

Pacientes pediátricos:

• Si disminuye la GA a ≤ 160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 3 a 5 días con tratamiento antidiabético adecuado, reanudar el tratamiento con 50 mg de Vijoice.
• Si la GA no disminuye a ≤ 160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 3 a 5 días con tratamiento antidiabético adecuado, se recomienda consultar a un profesional sanitario con experiencia en el tratamiento de hiperglucemia para determinar si el tratamiento con Vijoice se debe reanudar o interrumpir definitivamente.
• Si la GA no disminuye a ≤ 160 mg/dl o 8,9 mmol/l en 21 días después del tratamiento antidiabético adecuado^2,3, interrumpir el tratamiento con Vijoice de forma permanente.
• Si recurre la hiperglucemia de grado ≥ 3, considerar la interrupción permanente de Vijoice.

Erupción

Al iniciar el tratamiento con Vijoice se puede considerar la administración de antihistamínicos orales de forma profiláctica. Además, los antihistamínicos están recomendados para tratar los síntomas de la erupción.

Con la aparición de los primeros signos de erupción se debe iniciar el tratamiento con corticoides tópicos y se debe considerar el uso de corticoides sistémicos para erupciones de moderadas a graves. Según la gravedad de la erupción, se puede necesitar interrumpir la dosis de Vijoice, reducirla o suspender el tratamiento, tal como se describe en la Tabla 4. Si el diagnóstico determina que se trata de una reacción adversa cutánea grave (RACG), se debe interrumpir el tratamiento con Vijoice de forma permanente (ver la sección 4.4).

Tabla 4 Modificación de dosis y manejo de la erupción

Diarrea o colitis

En pacientes pediátricos, se debe considerar la consulta con un médico con experiencia en el tratamiento de alteraciones gastrointestinales.

Tabla 5 Modificación de dosis y manejo de la diarrea o la colitis

Otras toxicidades

Tabla 6 Modificación de dosis y manejo de otras toxicidades (excluyendo hiperglucemia, erupción y diarrea o colitis)

Poblaciones especiales

Edad avanzada

No se requiere ajustar la dosis en pacientes con 65 años o mayores (ver sección 5.2). Se debe tener precaución con esta población ya que no se dispone de datos clínicos.

Insuficiencia hepática

En base a un estudio de insuficiencia hepática en participantes adultos con función hepática normal o alterada, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave (clase Child-Pugh A, B o C, respectivamente) (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

En base a un análisis farmacocinético (PK) de la población en pacientes adultos con cáncer y en pacientes adultos y pediátricos con PROS, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (eGFR 60 a < 90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr 60 a < 90 ml/min) o moderada (eGFR 30 a < 60 ml/min/1,73 m²) (ver sección 5.2). Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR ≤ 30 ml/min/1,73 m²) pues no se dispone de experiencia con alpelisib en esta población.

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Vijoice en niños de < 2 años de edad (ver sección 5.1). No se dispone de datos.

Forma de administración

Vijoice es para administración por vía oral. Se debe tomar inmediatamente después de una comida, aproximadamente a la misma hora cada día (ver sección 5.2).

El granulado se puede poner directamente sobre la lengua o bien mezclarlo con agua, leche, zumo de manzana, yogur o salsa de manzana (puré de manzana) (ver sección 6.6)

Cada sobre es sólo para un único uso. No se deben utilizar cantidades de granulado parciales de un sobre para preparar una dosis.

No se debe utilizar ningún sobre si el cierre del sobre está roto.

Para los pacientes que no pueden tragar, Vijoice se puede administrar mediante una sonda de alimentación. El granulado se debe administrar mediante una sonda nasogástrica de 8-12 Fr de diámetro, de silicona o poliuretano, o bien mediante una sonda gástrica de 12-24 Fr de diámetro, de silicona (ver sección 6.6)

No se deben combinar Vijoice granulado y Vijoice comprimidos recubiertos con película para conseguir la dosis de 125 mg o 250 mg. Los pacientes que reciban estas dosis más altas deben tomar los comprimidos recubiertos con película. Consultar la Ficha Técnica de Vijoice comprimidos recubiertos con película.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipersensibilidad (incluyendo reacción anafiláctica)

En pacientes tratados con Vijoice se observaron reacciones de hipersensibilidad graves (incluyendo reacción anafiláctica, shock anafiláctico y angioedema), que se manifestaron por síntomas que incluyeron, aunque no exclusivamente, disnea, sofocos, erupción, fiebre o taquicardia (ver sección 4.8). En pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves se debe interrumpir el tratamiento con Vijoice de forma permanente y no se debe reintroducir. Se debe iniciar rápidamente el tratamiento adecuado.

Reacciones adversas cutáneas graves (RACG)

Se han observado reacciones adversas cutáneas graves (RACG), incluyendo síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), eritema multiforme (EM), necrolisis epidérmica tóxica (NET), y reacciones al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés “drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms”) en pacientes adultos tratados con alpelisib en el ámbito oncológico y pueden aparecer en pacientes tratados con Vijoice.

No se debe iniciar el tratamiento en pacientes con antecedentes de RACG.

Se debe advertir a los pacientes sobre los signos y síntomas de RACG (p.ej. prodromos de fiebre, síntomas gripales, lesiones en mucosas o erupción cutánea progresiva). Si se presentan signos y síntomas de RACG, se debe interrumpir el tratamiento con Vijoice hasta que se determine la etiología de la reacción. Se recomienda una consulta a un dermatólogo.

Si se confirma que se trata de una RACG, se debe interrumpir Vijoice de forma permanente. No se debe reintroducir Vijoice en pacientes que han experimentado RACG previas. Si no se confirma que se trata de una RACG, se puede necesitar una modificació de la dosis de Vijoice, corticoides tópicos o sistémicos, o tratamiento antihistamínico oral, tal como se describe en la Tabla 4 (ver sección 4.2).

Hiperglucemia

Se han observado casos de hiperglucemia grave, en algunos casos asociada con el síndrome hiperglucémico hiperosmolar no cetósico (SHHNC) en pacientes tratados con Vijoice (ver sección 4.8). Se han observado casos de cetoacidosis mortal en pacientes tratados con alpelisib en el ámbito oncológico.

En pacientes tratados con alpelisib en el ámbito oncológico se ha comprobado que el estado diabético y el estado prediabético basales, el IMC ≥ 30 y la edad ≥ 75 años al inicio del tratamiento son factores de riesgo para presentar hiperglucemia.

Como la hiperglucemia se puede presentar con un inicio rápido después de empezar el tratamiento, se recomienda un autocontrol frecuente las primeras 4 semanas y especialmente las 2 primeras semanas de tratamiento, según esté clínicamente indicado. En la Tabla 7 se recomienda una pauta específica para controlar la GA.

Se debe informar a todos los pacientes sobre los cambios en el estilo de vida que pueden reducir la hiperglucemia (p.ej. restricciones en la dieta y actividad física).

Tabla 7 Plan de control de la GA

Se debe advertir a los pacientes sobre los signos y síntomas de la hiperglucemia (p.ej. sed excesiva, orinar de forma más frecuente de lo normal o con mayor cantidad de orina de lo habitual, aumento de apetito con pérdida de peso).

No se ha establecido la seguridad de Vijoice en pacientes con diabetes Tipo 1 y diabetes Tipo 2 no controlada. Los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus pueden requerir un tratamiento diabético intensificado y se deben controlar de forma estrecha.

Según la gravedad de la hiperglucemia, se puede necesitar interrumpir la dosis, reducirla o suspender el tratamiento con Vijoice, tal como se describe en la Tabla 3 (ver sección 4.2).

Neumonitis

En pacientes adultos tratados con alpelisib en el ámbito oncológico se han observado casos de neumonitis, incluyendo casos graves de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial y pueden aparecer en pacientes tratados con Vijoice. Se debe advertir a los pacientes que deben notificar rápidamente cualquier síntoma respiratorio nuevo o empeoramiento del mismo. En pacientes que presentan síntomas respiratorios nuevos o empeoramiento de los mismos o que se sospecha que han desarrollado neumonitis, se debe interrumpir el tratamiento con Vijoice inmediatamente y se debe evaluar la presencia de neumonitis en el paciente. Se debe considerar un diagnóstico de neumonitis no infecciosa en pacientes que presentan signos y síntomas respiratorios no específicos, tales como hipoxia, tos, disnea, o infiltrados intersticiales en el examen radiológico y en los que se han excluido causas infecciosas, neoplásicas y otras mediante las pruebas adecuadas. Se debe interrumpir el tratamiento con Vijoice de forma permanente en todos los pacientes con neumonitis confirmada.

Diarrea o colitis

Durante el tratamiento con alpelisib en el ámbito oncológico se han observado casos de diarrea grave y sus consecuencias clínicas, como deshidratación y daño renal agudo, y colitis, en pacientes adultos, y puede aparecer en pacientes tratados con Vijoice.

Se debe controlar a los pacientes para la aparición de diarrea y otros síntomas de colitis, como dolor abdominal y moco o sangre en las heces. Según la gravedad de la diarrea o colitis, puede ser necesario una interrupción del tratamiento, reducción de la dosis o suspensión de Vijoice, tal como se describe en la Tabla 5 (ver sección 4.2).

Se debe informar a los pacientes que inicien tratamiento antidiarreico, aumenten los líquidos orales y notifiquen a su médico si aparece diarrea u otros síntomas de colitis mientras reciben Vijoice. Los pacientes con colitis pueden necesitar tratamiento adicional, como corticoides de acción entérica y/o sistémicos.

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con alpelisib y durante al menos 1 semana después de finalizar el tratamiento con alpelisib. Dado que se desconoce actualmente si alpelisib puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben utilizar también un método de barrera (ver sección 4.6).

Los pacientes varones con parejas sexuales que están embarazadas, que es posible que estén embarazadas o que pueden quedarse embarazadas, deben utilizar preservativos durante las relaciones sexuales mientras estén tomando alpelisib y durante al menos 1 semana después de finalizar el tratamiento (ver sección 4.6).

Población pediátrica

Se desconocen los efectos a largo plazo de Vijoice sobre el crecimiento y el desarrollo de pacientes pediátricos de 2 a < 18 años de edad con PROS.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por sobre; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de alpelisib

Inhibidores de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP)

Alpelisib es un sustrato de BCRP in vitro. El BCRP está implicado en la excreción hepatobiliar y en la secreción intestinal de alpelisib, por lo tanto la inhibición de BCRP en el hígado y en el intestino durante la eliminación puede suponer un aumento en la exposición sistémica de alpelisib. Por tanto, se recomienda precaución y un control de la toxicidad durante el tratamiento concomitante con inhibidores de BCRP (p.ej. ciclosporina).

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de alpelisib

Agentes antiácido

La administración conjunta del antagonista del receptor H2 ranitidina junto con una dosis oral única de 300 mg de alpelisib, recomendada en el ámbito oncológico, redujo ligeramente la biodisponibilidad de alpelisib y disminuyó la exposición global a alpelisib. En presencia de una comida baja en grasas y baja en calorías (LFLC), la AUC_inf disminuyó un promedio de 21% y la C_max un 36%, con ranitidina. En ausencia de comida, el efecto fue más pronunciado con una disminución del 30% en AUC_inf y un descenso del 51% en la C_max, con ranitidina comparado con el estado de ayunas sin la administración conjunta de ranitidina. El análisis PK de población no mostró un efecto significativo sobre la farmacocinética de alpelisib con la administración de agentes reductores del ácido, incluyendo inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de receptor H2 y antiácidos. Por tanto, se puede administrar de forma concomitante alpelisib con agentes reductores de ácido, siempre que alpelisib se tome inmediatamente después de la comida (ver sección 4.2).

Inductores de CYP3A4

La administración de 600 mg de rifampicina (un inductor potente de CYP3A4) una vez al día durante 7 días seguido de la administración conjunta de una dosis oral única de 300 mg de alpelisib en el día 8, disminuyó la C_max de alpelisib en un 38% y el AUC en un 57% en adultos sanos (N=25). La administración conjunta de 600 mg de rifampicina una vez al día durante 15 días con 300 mg de alpelisib una vez al día desde el día 8 hasta el día 15 disminuyó la C_max de alpelisib en el estado estacionario en un 59% y el AUC en un 74%.

La administración conjunta de un inductor potente de CYP3A4 disminuye el AUC de alpelisib, lo que puede reducir la eficacia de alpelisib. Se debe evitar la administración conjunta de alpelisib con inductores potentes de CYP3A4 (p.ej. apalutamida, carbamazepina, enzalutamida, mitotano, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) y se debe considerar la selección de un medicamento concomitante alternativo, sin potencial o con un mínimo potencial de inducción de CYP3A4.

Medicamentos a los que alpelisib puede alterar la concentración plasmática

Sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2B6

No se requiere ajuste de dosis cuando se administra alpelisib junto con sustratos de CYP3A4 (p.ej. everolimus, midazolam), sustratos de CYP2C8 (p.ej. repaglinida), sustratos de CYP2C9 (p.ej. warfarina) o sustratos de CYP2C19 (p.ej. omeprazol). En el caso de sustratos de CYP2B6 (p.ej. bupropion) no se observaron cambios relevantes en la exposición cuando se administraron junto con alpelisib, sin embargo se deben interpretar los resultados con precaución debido a que los datos son limitados (ver sección 5.2).

En un estudio de interacción fármaco-fármaco, la administración conjunta de alpelisib con everolimus, un sustrato sensible de CYP3A4, confirmó que no hay interacciones PK clínicamente significativas (disminución en AUC de un 11,2%) entre alpelisib y sustratos de CYP3A4. No se observó cambio en la exposición a everolimus a dosis de alpelisib entre 250 y 300 mg.

En individuos sanos, la administración conjunta de un sustrato de CYP2C9 (S-warfarina) junto con alpelisib aumentó la exposición de S-warfarina una media de 34% y 19% para AUC_inf y C_max respectivamente, comparado con la administración de S-warfarina sola, lo que indica que alpelisib es un inhibidor leve de CYP2C9.

Sustancias que son sustratos de transportadores

Las evaluaciones in vitro indican que alpelisib (y/o su metabolito BZG791) tiene un potencial de inhibir las actividades de los transportadores de fármaco OAT3 y de BCRP intestinal y P-gp. Alpelisib se debe usar con precaución en combinación con sustratos sensibles de estos transportadores que presentan un estrecho margen terapéutico porque alpelisib puede aumentar la exposición sistémica a estos sustratos.

Anticonceptivos hormonales

No se han realizado ensayos clínicos evaluando el potencial de interacción fármaco-fármaco entre alpelisib y anticonceptivos hormonales.

Población pediátrica

Los estudios de interacción se han realizado sólo en adultos voluntarios sanos y en pacientes con cáncer (ver sección 5.2).

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil /Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de finalizar el tratamiento. Dado que se desconoce actualmente si alpelisib puede reducir la efectividad de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben utilizar también un método de barrera.

Los pacientes varones con parejas sexuales que están embarazadas, que es posible que estén embarazadas o que pueden quedarse embarazadas, deben utilizar preservativos durante las relaciones sexuales mientras estén tomando Vijoice y durante al menos 1 semana después de finalizar el tratamiento.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de alpelisib en mujeres embarazadas. Sin embargo, el mecanismo de acción de alpelisib sugiere un riesgo de malformaciones congénitas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

No debe utilizarse Vijoice durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con alpelisib.

Antes de iniciar el tratamiento con Vijoice se debe verificar la ausencia de embarazo en mujeres con potencial reproductivo.

Lactancia

Se desconoce si alpelisib se excreta en la leche materna.

Debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante, se recomienda que las mujeres no den lactancia materna durante el tratamiento y durante al menos 1 semana después de la última dosis de Vijoice.

Fertilidad

No hay datos clínicos sobre los efectos de alpelisib sobre la fertilidad. En base a estudios de toxicidad a dosis repetidas y de fertilidad en animales, alpelisib puede alterar la fertilidad en hombres y mujeres con potencial reproductivo (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Vijoice sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se ha observado fatiga y visión borrosa en pacientes adultos tratados con alpelisib en el ámbito oncológico, y pueden aparecer en pacientes tratados con Vijoice. Se debe advertir a los pacientes que tengan precaución cuando conduzcan o utilicen máquinas en caso que presenten fatiga o visión borrosa durante el tratamiento (ver sección 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

En pacientes adultos incluidos en los estudios de revisión retrospectivos de historias clínicas, las RAs más frecuentes (todos los grados) fueron hiperglucemia (27,8%), diarrea (27,8%), cefalea (22,2%), estomatitis (16,7%), alopecia (16,7%), dermatitis (16,7%), sequedad de la piel (16,7%) y náusea (11,1%). Las RAs de grado 3-4 fueron disminución de fosfato en sangre (11,1%), deshidratación (5,6%), aumento de la creatinina en sangre (5,6%) y aumento de la glucosa (5,6%). Las RAs graves (todos los grados) fueron deshidratación (5,6%) e hiperglucemia (5,6%). La RA alopecia (todos los grados) conllevó una reducción de dosis (5,6%). Las RAs (todos los grados) que supusieron una interrupción del tratamiento fueron vómitos (5,6%), náusea (5,6%), sequedad de mucosas (5,6%) y cefalea (5,6%).

En pacientes pediátricos incluidos en los estudios de revisión retrospectivos de historias clínicas, las RAs (todos los grados) más frecuentes fueron estomatitis (23,1%) y diarrea (12,8%). No se notificaron RAs de grado 3-4. Las RAs graves (todos los grados) fueron vómitos (2,6%) y deshidratación (2,6%). Las RAs (todos los grados) que supusieron interrupción del tratamiento fueron vómitos (2,6%) y deshidratación (2,6%).

Las RAs (todos los grados) más frecuentes en pacientes pediátricos incluidos en el estudio clínico intervencional fase II fueron dolor abdominal (33,7%), cefalea (30,3%), diarrea (28,1%) y vómitos (24,7%). Las RAs de grado 3-4 fueron aumento de lipasa (3,4%), disminución del apetito (1,1%) y diarrea (1,1%). Las RAs graves (todos los grados) fueron diarrea (1,1%), cefalea (1,1%) y erupción (1,1%). Se observaron interrupciones del tratamiento debidas a una RA en un 9,0% de pacientes; las RAs más frecuentes que requirieron interrupción del tratamiento fueron vómitos (2,2%), erupción (2,2%) y diarrea (2,2%). Las RAs (todos los grados) que supusieron la suspensión permanente del tratamiento fueron alopecia (2,2%) y disminución del apetito (1,1%).

Tabla de reacciones adversas

La lista de reacciones adversas está basada en los datos de estudios retrospectivos de revisión de historias clínicas en 18 pacientes adultos y 39 pacientes pediátricos, que recibieron tratamiento con alpelisib en un programa de uso compasivo con una dosis de inicio de 250 mg en pacientes adultos y 50 mg en pacientes pediátricos. La mediana de duración de la exposición fue de 42 meses (intervalo: 3,4 a 74,8 meses). La lista de reacciones adversas también está basada en los datos de un estudio clínico intervencional fase II con 89 pacientes pediátricos (incluyendo 82 pacientes de 6 a < 18 años de edad y 7 pacientes de 2 a < 6 años de edad), que recibieron tratamiento con alpelisib con una dosis inicial de 50 mg, durante una mediana de duración de exposición de aproximadamente 30 meses.

Dentro de cada clasificación por órganos y sistemas, las RAs se ordenan por frecuencia, siendo las primeras las reacciones más frecuentes. Dentro de cada grupo de frecuencia, las RAs se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, la correspondiente categoría de frecuencia para cada RA se basa en la siguiente convención: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1 000 a < 1/100); raras (≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Tabla 8 RAs observadas en pacientes que recibieron Vijoice

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones adversas gastrointestinales

En pacientes incluidos en los estudios de revisión retrospectiva de historias clínicas que presentaron al menos un acontecimiento de diarrea (10/57), la mediana de tiempo hasta el inicio de cualquier grado de diarrea fue de 61,3 semanas (intervalo: 3,3 a 123,1 semanas) y 12,4 semanas (intervalo: 2,4 a 133,4 semanas) en pacientes adultos y pediátricos, respectivamente. Se notificó diarrea de grado 2 (grado máximo) en un 2,6% de los pacientes pediátricos. Se utilizó medicación antidiarreica en un 11,1% de los pacientes adultos para manejar los síntomas (ver sección 4.2).

En pacientes pediátricos incluidos en el estudio clínico intervencional fase II que presentaron al menos un acontecimiento de diarrea (25/89), la mediana de tiempo hasta la aparición de diarrea de cualquier grado fue de 14,1 semanas (intervalo: 0,1 a 71,1 semanas). Se notificó diarrea de grado 2 y grado 3 en un 3,4% y 1,1% de los pacientes, respectivamente. El grado máximo fue grado 3. Se utilizó medicación antidiarreica en un 13,5% de los pacientes pediátricos para manejar los síntomas (ver sección 4.2).

Alopecia

En pacientes adultos incluidos en los estudios de revisión retrospectiva de historias clínicas que presentaron al menos un acontecimiento de alopecia (3/18), la mediana de tiempo hasta el inicio de cualquier grado de alopecia fue de 31,6 semanas (intervalo: 13,0 a 34,0 semanas). En pacientes adultos incluidos en el estudio fase II intervencional tratados a la dosis de alpelisib no recomendada de 125 mg se notificó alopecia en un 36,3% de pacientes.

En pacientes pediátricos incluidos en el estudio clínico intervencional fase II que presentaron al menos un acontecimiento de alopecia (11/89), la mediana de tiempo hasta la aparición de alopecia de cualquier grado fue de 40,4 semanas (intervalo: 3,6 a 110,6 semanas).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Síntomas

Las reacciones adversas asociadas con sobredosis en el ámbito oncológico han sido consistentes con el perfil de seguridad de alpelisib e incluyeron hiperglucemia, náuseas, astenia y erupción.

Manejo

Se deben iniciar las medidas sintomáticas y de soporte generales en todos los casos de sobredosis cuando se considere necesario. No existe un antídoto conocido para Vijoice.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, inhibidores de la proteina quinasa, inhibidores de la quinasa fosfatidilinositol-3 (PI3K), código ATC: L01EM03

Mecanismo de acción

Alpelisib es un inhibidor de la fosfatidilinositol-3-cinasa, α-específico, de clase I (PI3Kα). Las mutaciones de ganancia funcional en la codificación genética de la subunidad catalítica α de PI3K producen la activación de la señal de PI3Kα y de AKT, la transformación celular y la generación de tumores en modelos in vitro e in vivo.

Se ha observado que mutaciones somáticas activadoras en PI3K, que generan un mosaico genético, inducen un espectro de sobrecrecimiento y malformaciones que incluyen un grupo amplio de alteraciones clínicamente reconocibles, conocidas como PROS.

Eficacia clínica y seguridad

EPIK-P1

Vijoice se evaluó en un estudio retrospectivo de historias clínicas en 57 pacientes de 2 o más años de edad con PROS, que recibieron Vijoice como parte de un programa de uso compasivo. Los pacientes elegibles presentaban manifestaciones clínicas de PROS que fueron evaluadas por el médico que los trataba como graves o con riesgo vital y que necesitaban tratamiento y disponían de evidencia documentada de mutación en el gen PIK3CA.

EPIK-P1 incluyó 18 pacientes adultos en los que la dosis recomendada de Vijoice fue de 250 mg. El estudio también incluyó 39 pacientes pediátricos (2 a < 18 años de edad), de los cuales 35 recibieron la dosis inicial recomendada de Vijoice de 50 mg. El veinticinco por ciento (25,6%) de los pacientes pediátricos necesitaron al menos un aumento de dosis de Vijoice durante el estudio.

En el momento de la inclusión, los pacientes tenían una mediana de edad de 14 años (intervalo: 2 a 50 años). El 19,3% de los pacientes tenían de 2 a < 6 años de edad, el 21,1% tenían entre 6 y < 12 años de edad, el 28,1% tenían entre 12 y < 18 años de edad, y el 31,6% tenían ≥ 18 años de edad; el 57,9% eran de sexo femenino. De los pacientes incluidos, el 93,0% presentaban sobrecrecimiento congénito, y el 7,0% presentaban un inicio temprano de sobrecrecimiento en la infancia. Los pacientes presentaron manifestaciones heterogéneas de PROS, incluyendo síndrome de sobrecrecimiento lipomatoso congénito, malformaciones vasculares, nevus epidérmicos y anomalías esqueléticas/espinales/escoliosis (CLOVES: 73,7%), megalencefalia-malformación capilar-polimicrogiria (MCAP; 14,0%), síndrome de Klippel-Trenaunay (KNS; 8,8%), lipomatosis infiltrante facial (FIL: 5,3%), megalencefalia-malformación capilar (MCM: 1,8%) y otras (3,5%). El siete por ciento (7,0%) de los pacientes presentaban manifestaciones concurrentes de CLOVES y MCAP.

La mediana de duración de la exposición a Vijoice fue de 18,1 meses (intervalo: 3,4 a 49,9 meses) en todos los pacientes, 19,2 meses (intervalo: 8 a 49,9 meses) en pacientes adultos, y 18 meses (intervalo: 3,4 a 41,8 meses) en pacientes pediátricos. El setenta y nueve por ciento (78,9%) de todos los pacientes, el 83,3% de los pacientes adultos y 76,9% de los pacientes pediátricos, recibieron Vijoice durante más de 12 meses.

La principal variable de eficacia del estudio fue la proporción de pacientes con respuesta radiológica a la semana 24, basada en una revisión radiológica centralizada independiente (RRCI), definida como alcanzar una reducción de ≥ 20% en la suma del volumen medible de las lesiones diana (de 1 a 3 lesiones) respecto al valor inicial, siempre que ninguna de las lesiones diana individuales presente un aumento de ≥ 20% del valor inicial y sin que las lesiones no diana presenten progresión y sin nuevas lesiones.

Como variable de eficacia adicional se incluyó la duración de la respuesta (DDR), definida como el tiempo desde la primera respuesta documentada hasta la fecha de la primera progresión de la enfermedad documentada o muerte debida a cualquier causa.

En la Tabla 9 se presentan los resultados de eficacia para los pacientes adultos, pediátricos y para todos los pacientes. El análisis primario se realizó en un subgrupo de la población de eficacia (N=37), que incluía 32 pacientes sin ninguna respuesta perdida en la semana 24 (análisis de caso completo).

Tabla 9 Resumen de los resultados de eficacia en EPIK-P1

Dos pacientes pediátricos necesitaron cirugía debido a la progresión clínica de la enfermedad (no confirmada radiológicamente) después de la semana 24. Ningún paciente desarrolló una nueva lesión mientras recibía Vijoice durante el estudio. Al final del estudio el 91,2% de todos los pacientes (88,9% de pacientes adultos y 92,3% de pacientes pediátricos) todavía recibían tratamiento con Vijoice.

EPIK-P3

EPIK-P3 es un estudio fase II, abierto, intervencional (precedido por un periodo retrospectivo no intervencional) en pacientes adultos y pediátricos con complicaciones de PROS graves o con riesgo vital que recibieron tratamiento con Vijoice como parte de un programa de uso compasivo, participaron en el estudio EPIK-P1, y continuaron recibiendo tratamiento con alpelisib después del final de EPIK-P1. Este fue principalmente un estudio de seguridad que incluyó algunos resultados de eficacia como variables secundarias. La mediana de duración de la exposición a Vijoice fue de 6,7 años (intervalo: 0,4 a 9,5),

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Vijoice en uno o más grupos de la población pediátrica en el tratamiento de PROS según el plan de investigación pediátrico (PIP) P/0412/2022, para la indicación concedida (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se ha estudiado la farmacocinética de alpelisib comprimidos recubiertos con película en pacientes de 2 o más años de edad con PROS con una dosis oral que varía entre 50 mg y 250 mg diarios en condiciones de alimentación.

Absorción

Tras la administración oral de alpelisib con comida, la mediana de tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática pico (T_max) fue de 3,0 horas. La comida afecta la absorción de alpelisib a dosis altas y Vijoice se debe tomar inmediatamente después de la comida a aproximadamente la misma hora cada día (ver secciones 4.2 y 6.6).

Biodisponibilidad relativa

Un comprimido recubierto con película triturado administrado como una suspensión oral en agua no se ha demostrado que sea bioequivalente a un comprimido recubierto con película intacto. Sin embargo, en un estudio comparativo de biodisponibilidad relativa a una dosis de 300 mg recomendada en el ámbito oncológico, la suspensión triturada mostró una exposición similar a la de los comprimidos intactos (C_max ratio 1,00; AUC ratio 0,96), indicando que no existen diferencias clínicamente significativas en la exposición.

El granulado de alpelisib 50 mg es bioequivalente a los comprimidos recubiertos con película de alpelisib 50 mg en estado con alimentación tras una comida de baja grasa y bajas calorías (LFLC), indicando que no hay diferencia clínicamente relevante en la tasa y la magnitud de la absorción de alpelisib de estas dos formas farmacéuticas cuando se administran con comida.

Efecto de la comida

La absorción de alpelisib se ve afectada por la comida a dosis altas. En voluntarios adultos sanos después de una dosis única oral de 300 mg de alpelisib, recomendada en el ámbito oncológico, la ingestión de una comida de alto contenido graso y calórico (HFHC) aumentó la AUC_inf en un 73% y la C_max en un 84%, comparado con el estado de ayunas, y una comida de bajo contenido en grasa y calorías (LFLC) aumentó la AUC_inf en un 77% y la C_max en un 145%. La potencial causa del efecto de la comida es el aumento en la solubilidad gastrointestinal por la bilis, secretada en respuesta a la toma de alimentos independiente del contenido graso o calórico de la comida.

No se observó un efecto clínicamente relevante de la comida sobre la farmacocinética de alpelisib, después de una dosis oral única de 50 mg como granulado tomado con una comida LFLC comparado con la administración en ayunas.

Distribución

Alpelisib se une de forma moderada a las proteínas con una fracción libre del 10,8% independientemente de la concentración. Alpelisib se distribuyó igualmente entre los glóbulos rojos y el plasma con una proporción sangre-plasma media in vivo de 1,03. Dado que alpelisib es un sustrato de transportadores de flujo humanos, no se espera que atraviese la barrera hematoencefálica. El volumen de distribución de alpelisib en el estado estacionario tras una dosificación oral (Vss/F) se estimó, mediante un modelo de población PK, que era aproximadamente de 136 litros en un paciente de referencia con PROS (mujer, función renal normal, 61 kg).

Biotransformación

Estudios in vitro han demostrado que la vía metabólica más importante fue la formación del metabolito de hidrólisis BZG791 por hidrólisis química y enzimática, seguida por una hidroxilación mediada por CYP3A4. La hidrólisis de alpelisib ocurre sistémicamente por descomposición química y por hidrólisis enzimática, expresada por vía de enzimas de alta capacidad (esterasas, amidasas, colinesterasa) de presencia generalizada, no limitada al hígado. Los metabolitos y glucurónidos mediados por CYP3A4 supusieron ~15% de la dosis; BZG791 supuso ~40-45% de la dosis. El resto de la dosis, que se encontró como alpelisib inalterado en orina y heces, se excretó o bien como alpelisib o no se absorbió.

Eliminación

La vida media de alpelisib se estimó, mediante un modelo de población PK, que era de 7,7 horas para un paciente de referencia con PROS (mujer, función renal normal, 61 kg).

En un estudio de equilibrio de masa en humanos, después de administración oral, alpelisib y sus metabolitos se encontraron principalmente en las heces (81,0%), como alpelisib, o bien metabolizado como BZG791. La excreción en orina es menor (13,5%), como alpelisib inalterado (2%). Después de una dosis única oral de [¹⁴C]-alpelisib, el 94,5% de la dosis radiactiva total administrada se recuperó en 8 días.

Linealidad/No linealidad

Se encontró que la farmacocinética era lineal con respecto a la dosis y el tiempo entre 30 y 450 mg en condiciones de después de tomar alimentos. Después de múltiples dosis, la exposición de alpelisib (AUC) en el estado estacionario es sólo ligeramente superior a la de una dosis única, con una acumulación media de 1,3 a 1,5 con una pauta posológica diaria.

Interacción metabólica

Sustratos de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2B6

En un estudio de interacción fármaco-fármaco, la administración conjunta de dosis repetidas de 300 mg de alpelisib con una dosis única de sustratos sensibles de CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinida), CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) y CYP2B6 (bupropion), administrados como una mezcla (cocktail), se observó que no existe interacción PK clínicamente significativa. Los datos del sustrato de CYP2B6 (bupropion) se deben interpretar con precaución debido al pequeño tamaño de la muestra.

En individuos sanos, la administración conjunta de un sustrato de CYP2C9 (S-warfarina) con dosis repetidas de 300 mg de alpelisib en el estado estacionario, aumentaron la exposición a S-warfarina una media de 34% y 19% para AUC_inf y C_max respectivamente, comparado con la administración de S-warfarina sola. Esto indica que alpelisib es un inhibidor leve de CYP2C9.

En un estudio de interacción fármaco-fármaco con everolimus, un sustrato sensible de CYP3A4 y P-gp, en pacientes con tumores sólidos avanzados, la AUC disminuyó en un 11,2%. No se espera un cambio clínicamente significativo como resultado de la interacción con sustratos de CYP3A4.

Inductores de CYP3A4

En un estudio de interacción fármaco-fármaco la administración conjunta de alpelisib y rifampicina, un inductor potente de CYP3A4, confirmó que existe una interacción PK clínicamente significativa entre alpelisib y los inductores potentes de CYP3A4 (ver sección 4.5).

Interacción basada en transportadores

En base a los datos in vitro, no se puede descartar la inhibición del transportador de anión orgánico renal OAT3 por alpelisib (y/o su metabolito BZG791) a la dosis terapéutica.

Alpelisib mostró sólo una inhibición débil in vitro respecto de los transportadores de flujo expresados de forma generalizada (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), trasportadores de portadores de solutos en la entrada del hígado (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) y transportadores de portadores de solutos en el riñón (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). La inhibición no se traduce en una relevancia clínica puesto que las concentraciones no unidas en el estado estacionario (o concentraciones en la entrada del hígado) a la dosis terapéutica y a la dosis máxima tolerada son significativamente menores a las constantes de inhibición no unidas determinadas experimentalmente o CI₅₀. Debido a las altas concentraciones de alpelisib en el lumen intestinal, no se puede excluir completamente un efecto sobre la P-gp intestinal y BCRP.

Poblaciones especiales

Efecto de la edad y el género

Análisis PK de la población, basados en datos de pacientes adultos con cáncer y pacientes adultos y pediátricos con PROS indicaron que los efectos de la edad y el género sobre la exposición sistémica de alpelisib no hacen prever que se requiera ajuste de dosis.

Efecto del peso corporal

Análisis PK de la población basados en datos de pacientes adultos con cáncer y pacientes adultos y pediátricos con PROS indican que el aclaramiento aparente y el volumen de distribución de alpelisib aumentan con el peso corporal. Como resultado, un peso corporal más bajo se asocia con una mayor exposición sistémica, mientras que un peso corporal mayor se asocia con una exposición menor para la misma dosis. En base a los datos disponibles, la magnitud de este efecto no se considera clínicamente relevante y no requiere ajuste de dosis en pacientes adultos con PROS.

Población pediátrica (menores de 18 años)

Los datos PK observados en el estado estacionario en pacientes pediátricos con PROS indican un efecto claro del peso corporal sobre la exposición a alpelisib. En pacientes pediátricos de 6 a < 18 años de edad, tratados con 50 mg de alpelisib una vez al día, la media de AUC_24h en el estado estacionario disminuyó de aproximadamente 7 250 ng·h/ml en pacientes < 30 kg a 2 540 ng·h/ml en pacientes ≥ 60 kg (disminución ≈65%), mientras que la media de C_max,ss disminuyó de unos 747 ng/ml a 300 ng/ml (disminución ≈60%).

No se ha establecido la farmacocinética de alpelisib en pacientes pediátricos menores de 2 años.

Pacientes de edad avanzada

En base a un análisis de población PK en pacientes con cáncer y pacientes con PROS que incluyó 174 pacientes con cáncer de 65 años o mayores, con una edad máxima de 87 años, no se prevé ningún efecto clínicamente relevante de la edad sobre la exposición sistémica de alpelisib. No se dispone de datos PK para pacientes de edad avanzada con PROS.

Raza/Etnicidad

El análisis de población PK de datos de pacientes adultos con cáncer y pacientes adultos y pediátricos con PROS que incluyó 542 pacientes de raza blanca, 107 pacientes asiáticos, 12 pacientes negros o afroamericanos, 21 pacientes de otras razas y 15 pacientes de raza desconocida, indican que no existe efecto clínicamente relevante de la raza sobre la exposición sistémica de alpelisib.

El análisis de población PK de datos de pacientes adultos con cáncer y pacientes adultos y pediátricos con PROS que incluyó 105 pacientes de etnia hispana o latina, 523 pacientes no de etnia hispana o latina y 69 pacientes de etnia desconocida, indican que no existe efecto clínicamente relevante de la etnicidad sobre la exposición sistémica de alpelisib.

Además, los parámetros farmacocinéticos tras dosis diarias únicas y múltiples de alpelisib que van de 90 mg a 400 mg de un estudio fase I en pacientes japoneses adultos con cáncer mostró que los parámetros PK eran similares a los reportados en la población adulta caucásica.

Insuficiencia hepática

Un estudio PK en participantes adultos con función hepática normal o alterada indican que la insuficiencia hepática moderada y grave no tienen efecto clínicamente significativo en la exposición de alpelisib (ver sección 4.2). En participantes con insuficiencia hepática grave, la exposición pico a alpelisib fue comparable a la de participantes sanos (C_max GMR [ratio de media geométrica]=1,00 y la exposición total de alpelisib fue aproximadamente 26% superior (AUC_last GMR=1,26, AUC_inf GMR=1,25).

Insuficiencia renal

El análisis PK de la población de los datos de pacientes adultos con cáncer y pacientes adultos y pediátricos con PROS que incluyó 433 pacientes con función renal normal (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²) / (CLcr ≥ 90 ml/min), 198 pacientes con insuficiencia renal leve (eGFR 60 a < 90 ml/min/1,73 m²)/ (CLcr 60 a < 90 ml/min), y 66 pacientes con insuficiencia renal moderada (eGFR 30 a < 60 ml/min/1,73 m²), indica que la insuficiencia renal leve y moderada no tiene efecto sobre la exposición de alpelisib que requiera ajuste de dosis. No se dispone de datos PK para pacientes con insuficiencia renal grave (ver sección 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetidas

La mayoría de los efectos observados con alpelisib estaban relacionados con la actividad farmacológica de alpelisib como inhibidor especifico de p110α de la vía PI3K, como la influencia sobre la homeostasis de la glucosa, que supone la aparición de hiperglucemia y el riesgo de aumento de la tensión arterial. Los principales órganos diana para los acontecimientos adversos fueron la médula ósea y el tejido linfoide, el páncreas y algunos órganos reproductivos de ambos géneros. En estudios de toxicidad a dosis repetidas de 4 o 13 semanas, iniciados en ratas con 8 a 10 semanas, se observaron efectos degenerativos en los incisivos y en las placas de crecimiento de los huesos. Al nivel de no observación de efectos adversos (NOAEL) en estudios de toxicidad a dosis repetidas de 4 semanas, los niveles de exposición fueron 1,3 y 2,5 veces la exposición estimada (AUC) en pacientes adultos y pediátricos a la dosis recomendada de 250 y 50 mg/día, respectivamente. En estudios de toxicidad a dosis repetidas de 13 semanas, los niveles de exposición fueron 0,2 y 0,3 veces la exposición estimada (AUC) en pacientes adultos y pediátricos a la dosis recomendada de 250 y 50 mg/día, respectivamente. Los efectos sobre la médula ósea, las placas de crecimiento de los huesos, los incisivos y el tejido linfoide fueron generalmente reversibles con el cese del tratamiento. Los efectos sobre el páncreas y los órganos reproductivos no se revertieron completamente pero se mostró una clara tendencia a la reversión. En estudios exploratorios en ratas se encontró evidencia de cambios inflamatorios de la piel. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, se observaron acontecimientos adversos a dosis clinicamente relevantes sobre la AUC.

Farmacología de la seguridad cardiovascular

Se observó la inhibición in vitro de los canales hERG (CI₅₀ de 9,4 µM, correspondiendo a aproximadamente 4,2 µg/ml del fármaco libre) a concentraciones ~21 veces y ~31 veces más altas que la concentración plasmática máxima estimada (pico) de alpelisib no ligado en humanos a la dosis máxima recomendada de alpelisib en adultos y pediátricos de 250 mg/día (adultos) o 50 mg/día (edad 2 a 5 años), respectivamente. No se observó efecto electrofisiológico relevante en perros.

Carcinogenicidad y genotoxicidad

Alpelisib no fue carcinogénico en un estudio de carcinogenicidad de 2 años realizado en ratas en el que se administró diariamente mediante sonda oral, a dosis de hasta 4 mg/kg (aproximadamente 0,3 veces la exposición clínica en pacientes a la dosis más alta recomendada de 250 mg/día en base a la AUC).

Los resultados de los estudios estándar de genotoxicidad in vitro con alpelisib fueron negativos. En un estudio de toxicidad a dosis repetidas en ratas, en el que estaba integrado un análisis de micronúcleo, alpelisib no presentó genotoxicidad, hasta unos niveles de exposición aproximadamente 2,6 y 5,0 veces la exposición estimada (AUC) en humanos a la dosis recomendada de alpelisib de 250 o 50 mg/día, respectivamente.

Toxicidad para la reproducción

Estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejos han demostrado que la administración oral de alpelisib durante la organogenesis indujo embriotoxicidad, fetotoxicidad y teratogenicidad. En ratas y conejos, tras la exposición prenatal a alpelisib, se observaron una mayor incidencia de pérdidas pre y posimplantación, reducción del peso fetal y mayor incidencia de anormalidades fetales (ventrículo cerebral aumentado, disminución de la osificación de los huesos y malformaciones esqueléticas), a exposiciones por debajo de la exposición media esperada para pacientes adultos tratados con 250 mg de alpelisib, indicando una potencial relevancia clínica.

En estudios de toxicidad a dosis repetidas, se observaron acontecimientos adversos en órganos reproductivos, tales como atrofia vaginal o uterina y variaciones del ciclo de celo en ratas, disminución del peso de próstata y testículos en ratas y perros y atrofia de próstata en perros a dosis clínicamente relevantes en base a la AUC.

En estudios de fertilidad realizados en ratas macho y hembra, se observaron efectos similares. En las hembras se observó un aumento en las pérdidas pre y posimplantación, lo que supuso una reducción en el número de lugares de implementación y de embriones vivos, a niveles de exposición (AUC) aproximadamente dos veces la dosis recomendada en adultos de 250 mg. En machos, la fertilidad y la actividad reproductiva, incluyendo el recuento espermático y los parámetros de motilidad no se vieron afectados a niveles de exposición equivalentes a la exposición estimada (AUC) en humanos a la dosis recomendada de 250 mg/día. Sin embargo, a niveles de exposición (AUC) de la dosis recomendada en humanos de 250 mg/día o inferior, se redujo el peso de las glándulas accesorias (vesículas seminales, próstata) y se correlacionaron microscópicamente con atrofia y/o secreción reducida en la próstata y las vesículas seminales, respectivamente.

Fototoxicidad

Un ensayo de fototoxicidad in vitro en líneas celulares Balb/c 3T3 de fibroblastos de ratón no identificó un potencial de fototoxicidad relevante para alpelisib.

Estudios en animales jóvenes

En un estudio de toxicidad en ratas jóvenes de 9 semanas iniciado en animales de 7 días de vida, el NOAEL de 6 mg/kg/día resultó en unos niveles de exposición menores (AUC) que en pacientes pediátricos a la dosis recomendada de 50 mg/día. A la dosis de 20 mg/kg/día (2,2 a 4,2 veces la exposición estimada [AUC] en pacientes pediátricos a la dosis recomendada de 50 mg/día, se observaron efectos renales adversos y no reversibles e incluyeron un aumento de mínimo a moderado en la deposición de la matriz extracelular vascular/perivascular en vasos pequeños, y una degeneración/regeneración tubular en la papila y médula renales de mínima a moderada. De forma mínimamente correlacionada, se observaron al final del periodo de recuperación concentraciones de nitrógeno ureico. Estos efectos no se cree que puedan ser clínicamente relevantes para pacientes de 2 años de edad o mayores en base a la comparación interespecies del desarrollo renal posnatal.

Además se observaron menores pesos corporales, menores ganancias de pesos, un retraso en la maduración sexual en los machos y una reducción de la longitud del fémur a 20 mg/kg/día. No se notificaron hallazgos histopatológicos en el hueso (incluyendo el crecimiento de la placa).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Celulosa microcristalina (E460)

Manitol (E421)

Almidón glicolato sódico

Hipromelosa (E464)

Estearato de magnesio (E470b)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere ninguna temperatura especial de conservación.

Conservar en el sobre original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Sobres con lámina de PET/alu/PE (polietileno tereftalato/aluminio/polietileno)

Envases que contienen 28 sobres.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Instrucciones para la preparación y administración de granulado por vía oral

Para los pacientes a los que se ha prescrito una dosis de 50 mg diarios, Vijoice granulado se debe administrar de una de las siguientes maneras:

• Colocar el contenido de un sobre directamente sobre la lengua y tragarlo con aproximadamente

  50 a 150 ml de agua. Si es necesario, enjuagar la boca con más agua y tragar de nuevo para asegurar que no quedan partículas en la boca.

• Colocar el contenido de un sobre en un vaso. Añadir 5 a 15 ml de una bebida (sólo agua, leche o zumo de manzana) o un alimento blando (sólo puré de manzana o yogur) y administrar la mezcla inmediatamente. Enjuagar el vaso con aproximadamente 10 a 40 ml de la misma bebida

  o del mismo alimento blando. Administrar la mezcla inmediatamente y asegurar que se administra la dosis completa. Si quedan partículas, repetir hasta que se administre la dosis completa.

• Desechar la mezcla si no se administra en las 2 horas siguientes a la preparación.

Instrucciones para la preparación y administración de granulado mediante sonda de alimentación

Para pacientes que no pueden tragar, Vijoice se puede administrar mediante una sonda de alimentación. Vijoice granulado se debe administrar mediante una sonda nasogástrica de 8-12 Fr de diámetro de silicona o poliuretano (máxima longitud de la sonda evaluada: 160 cm), o bien mediante una sonda gástrica de 12-24 Fr de diámetro de silicona (máxima longitud de la sonda evaluada: 3,5 cm) (ver sección 4.2).

Vijoice granulado se debe preparar y administrar de la siguiente manera:

• Colocar el contenido de un sobre en un vaso. Añadir 20 ml de agua y remover con una cuchara hasta que se obtenga una mezcla. Preparar la mezcla sólo con agua.
• Inmediatamente después de la preparación, pasar la mezcla desde el vaso a una jeringa y administrar mediante la sonda de alimentación.
• Después de la administración del granulado mediante la sonda de alimentación, añadir 20 ml de agua al mismo vaso. Remover el líquido con la misma cuchara para re-suspender cualquier partícula que haya quedado. Traspasar el contenido del vaso a la misma jeringa y administrar mediante la sonda de alimentación. Si quedan partículas repetir este paso.
• Desechar la mezcla si no se ha administrado durante 60 minutos después de la preparación.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road

Dublin 4

Irlanda

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/26/2042/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.