VITRAKVI 20 mg/ml solución oral – ficha técnica

Ficha técnica - Vitrakvi

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

3. FORMA FARMACÉUTICA

4. DATOS CLÍNICOS

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

6. DATOS FARMACÉUTICOS

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Ficha técnica - Vitrakvi

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

3. FORMA FARMACÉUTICA

4. DATOS CLÍNICOS

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

6. DATOS FARMACÉUTICOS

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Sobre este documento

Datos del medicamento Vitrakvi

4.1 Indicaciones terapéuticas

4.2 Posología y forma de administración

4.3 Contraindicaciones

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

4.9 Sobredosis

5.1 Propiedades farmacodinámicas

5.2 Propiedades farmacocinéticas

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

6.1 Lista de excipientes

6.2 Incompatibilidades

6.3 Periodo de validez

6.4 Precauciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del envase

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

AUTORIZACIÓN

4.1 Indicaciones terapéuticas

4.2 Posología y forma de administración

4.3 Contraindicaciones

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

4.8 Reacciones adversas

4.9 Sobredosis

5.1 Propiedades farmacodinámicas

5.2 Propiedades farmacocinéticas

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

6.1 Lista de excipientes

6.2 Incompatibilidades

6.3 Periodo de validez

6.4 Precauciones especiales de conservación

6.5 Naturaleza y contenido del envase

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

AUTORIZACIÓN

Tabla 1: Modificaciones de la dosis recomendada para VITRAKVI en caso de reacciones adversas

Tabla 2: Modificaciones de las dosis recomendadas y gestión del tratamiento con VITRAKVI en caso de anomalías en las pruebas de función hepática

Efecto de inductores de CYP3A y P-gp sobre larotrectinib

Trastornos del sistema nervioso

Trastornos gastrointestinales

Trastornos hepatobiliares

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Exploraciones complementarias

Electrofisiología cardiaca

Tabla 7: Tasa de respuesta global y duración de la respuesta por tipo de tumor*

Efecto de los fármacos elevadores del pH gástrico sobre larotrectinib

Tabla 1: Modificaciones de la dosis recomendada para VITRAKVI en caso de reacciones adversas

Tabla 2: Modificaciones de las dosis recomendadas y gestión del tratamiento con VITRAKVI en caso de anomalías en las pruebas de función hepática

Efecto de inductores de CYP3A y P-gp sobre larotrectinib

Trastornos del sistema nervioso

Trastornos gastrointestinales

Trastornos hepatobiliares

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Exploraciones complementarias

Electrofisiología cardiaca

Tabla 7: Tasa de respuesta global y duración de la respuesta por tipo de tumor*

Efecto de los fármacos elevadores del pH gástrico sobre larotrectinib

VITRAKVI 20 mg/ml solución oral

Cada ml de solución oral contiene sulfato de larotrectinib equivalente a 20 mg de larotrectinib.

Excipientes con efecto conocido:

Cada ml de solución oral contiene 2 mg de benzoato de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

Solución oral.

Solución incolora, de color amarillo o naranja o roja o marrón

VITRAKVI en monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos con
tumores sólidos que presentan una fusión del gen del receptor de tirosina quinasa neurotrófico
(Neurotrophic Tyrosine Receptor Kinase [NTRK]),
con una enfermedad localmente avanzada, metastática o cuya resección quirúrgica

probablemente genere una elevada morbilidad, y

con ausencia de opciones terapéuticas satisfactorias (ver secciones 4.4 y 5.1).

El tratamiento con VITRAKVI deben iniciarlo médicos con experiencia en la administración de
terapias anticancerosas.

La presencia de una fusión del gen NTRK en una muestra tumoral se debe confirmar mediante una
prueba validada antes del inicio del tratamiento con VITRAKVI.
Posología
Adultos
La dosis recomendada en adultos es de 100 mg de larotrectinib dos veces al día, hasta la progresión de
la enfermedad o hasta que se produzca una toxicidad inaceptable.

Población pediátrica
La dosificación en los pacientes pediátricos se basa en el área de superficie corporal (ASC). La dosis
recomendada en los pacientes pediátricos es de 100 mg/m²de larotrectinib dos veces al día, con un
máximo de 100 mg por dosis, hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se produzca una
toxicidad inaceptable

Para pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta menores de 3 meses, la dosis inicial recomendada

es de 50 mg/m²dos veces al día (ver sección 5.2).

Omisión de una dosis

Si omite una dosis, el paciente no debe tomar dos dosis al mismo tiempo para compensar la dosis

omitida, sino que debe tomar la dosis siguiente a la próxima hora programada. Si el paciente vomita

después de tomar una dosis, no debe tomar una dosis adicional para compensar el vómito.

Modificación de la dosis

En todas las reacciones adversas de grado 2, puede ser apropiado continuar con la dosificación,

aunque se recomienda una estrecha monitorización para garantizar que no se produce un

empeoramiento de la toxicidad.

En todas las reacciones adversas de grado 3 o 4 que no correspondan a anomalías en las pruebas de
función hepática

Se debe interrumpir la administración de VITRAKVI hasta que la reacción adversa se resuelva
o mejore a la situación basal o a grado 1. Reanudar en la siguiente modificación de la dosis si la resolución se produce en un plazo de 4 semanas.
Se debe suspender permanentemente la administración de VITRAKVI si la reacción adversa no se resuelve en un plazo de 4 semanas.

En la Tabla 1 se facilitan las modificaciones de las dosis recomendadas para VITRAKVI en caso de reacciones adversas.

Modificación de la dosis	Pacientes adultos y pediátricos con área de superficie corporal de al menos 1,0 m²	Pacientes pediátricos de 3 meses de edad o mayores con área de superficie corporal inferior a 1,0 m²	Pacientes pediátricos menores de 3 meses de edad
Primera	75 mg dos veces al día	75 mg/m²dos veces al día	25 mg/m²dos veces al día
Segunda	50 mg dos veces al día	50 mg/m²dos veces al día	-
Tercera	100 mg una vez al día	25 mg/m²dos veces al día^a	-

^aLos pacientes pediátricos que reciben en el tercer ajuste de la dosis 25 mg/m² dos veces al día deben continuar con esta dosis (25 mg/m²dos veces al día) incluso si el área de superficie corporal aumenta durante el tratamiento.

Se debe suspender permanentemente la administración de VITRAKVI en los pacientes incapaces de tolerar VITRAKVI tras tres modificaciones de la dosis.

En la Tabla 2 se facilitan las modificaciones de las dosis recomendadas en caso de anomalías en las pruebas de función hepática durante el tratamiento con VITRAKVI.

Parámetros analíticos				Medidas recomendadas
ALT y/o AST de grado 2 (>3 x LSN y ≤5 x LSN)				Realizar análisis sucesivos frecuentes tras la observación de la toxicidad de grado 2, hasta que se resuelva, para determinar si es necesario interrumpir o reducir la dosis.
ALT y/o AST de grado 3 (>5 x LSN y ≤20 x LSN) o ALT y/o AST de grado 4 (>20 x LSN), con bilirrubina <2 x LSN				Interrumpir el tratamiento hasta que la reacción adversa se resuelva o mejore a la situación basal. Monitorizar frecuentemente la función hepática hasta la resolución o el retorno a la situación basal. Suspender permanentemente el tratamiento si no se resuelve una reacción adversa. Reanudar en la siguiente modificación de la dosis si se resuelven las reacciones adversas. El tratamiento solo debe reanudarse en los pacientes en los que el beneficio supere al riesgo. Suspender permanentemente el tratamiento si se produce una elevación de grado 4 de la ALT y/o la AST tras la reanudación del tratamiento.
ALT y/o AST ≥3 x LSN con bilirrubina ≥2 x LSN				Interrumpir el tratamiento y monitorizar frecuentemente la función hepática hasta la resolución o el retorno a la situación basal. Considerar la suspensión permanente del tratamiento. El tratamiento solo debe reanudarse en los pacientes en los que el beneficio supere al riesgo. Si se reanuda el tratamiento, comenzar con la siguiente dosis más baja. Monitorizar frecuentemente la función hepática cuando se reinicie el tratamiento. Suspender permanentemente el tratamiento si la reacción adversa reaparece tras la reanudación del tratamiento.
ALT alanina aminotransferasa
AST aspartato aminotransferasa
LSN límite superior de la normalidad

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada
No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).
Insuficiencia hepática
Se debe reducir la dosis inicial de VITRAKVI en un 50% en los pacientes con insuficiencia hepática
moderada (Child-Pugh B) a grave (Child-Pugh C). No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes
con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal (ver sección 5.2).

Administración concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4
Si es necesaria la administración concomitante con un inhibidor potente de CYP3A4, se debe reducir
la dosis de VITRAKVI en un 50%. Una vez se haya suspendido el inhibidor durante 3 a 5 semividas
de eliminación, se debe reanudar VITRAKVI en la dosis administrada antes del inicio del inhibidor de
CYP3A4 (ver sección 4.5).
Forma de administración
VITRAKVI se administra por vía oral.

VITRAKVI se presenta en forma de cápsula o solución oral con biodisponibilidad oral equivalente y

puede ser utilizada de forma intercambiable.
La solución oral se debe administrar por boca utilizando una jeringa oral de 1 ml o 5 ml de volumen o
por vía entérica mediante la utilización de una sonda de alimentación nasogástrica.
Para dosis inferiores a 1 ml, se debe utilizar una jeringa oral de 1 ml. El volumen de dosis

calculado debe redondearse al 0,1 ml más próximo.

Para dosis iguales o superiores a 1 ml, se debe utilizar una jeringa oral de 5 ml. El volumen de

dosis calculado debe redondearse al 0,2 ml más próximo.
-	Si se administra mediante sonda de alimentación nasogástrica, no se debe mezclar VITRAKVI
	con fórmulas de alimentación, ya que pueden provocar interacciones con las mismas que
	generen bloqueos de la sonda.
-	Para consultar las instrucciones de uso de las jeringas orales y las sondas de alimentación, ver
	sección 6.6.

La solución oral se puede tomar acompañada o no de alimentos, pero no se debe tomar con pomelo ni

zumo de pomelo.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Eficacia a través de los tipos de tumores
El beneficio de VITRAKVI se ha establecido en estudios de un solo grupo implicando una muestra
relativamente pequeña de pacientes con tumores con una fusión del gen NTRK. Los efectos favorables
de VITRAKVI se han demostrado en base a la tasa de respuesta global y la duración de la respuesta en
un número limitado de tipos de tumores. El efecto podría ser cuantitativamente diferente dependiendo
del tipo de tumor, así como de las alteraciones genéticas concomitantes (ver sección 5.1). Por estos
motivos, VITRAKVI sólo debe ser usado si no hay opciones terapéuticas para las que el beneficio
clínico está establecido, o cuando dichas opciones de tratamiento se hayan agotado (es decir, cuando
no existan opciones de tratamiento satisfactorias).

Reacciones neurológicas

Se han notificado reacciones neurológicas, incluidas mareo, alteración de la marcha y parestesia, en

pacientes tratados con larotrectinib (ver sección 4.8). El inicio de la mayoría de las reacciones
neurológicas tuvo lugar en los primeros tres meses de tratamiento. Se debe considerar una
interrupción, una reducción o la discontinuación de la administración de VITRAKVI, dependiendo de
la gravedad y la persistencia de estos síntomas (ver sección 4.2).

Hepatotoxicidad

Se han observado anomalías en las pruebas de función hepática, incluyendo aumentos de la ALT, la

AST, la fosfatasa alcalina (FA) y la bilirrubina, en los pacientes tratados con larotrectinib (ver
sección 4.8). La mayoría de los aumentos de la ALT y la AST se produjeron en los 3 meses siguientes

al inicio del tratamiento. Se han notificado casos de hepatotoxicidad con aumentos de la ALT y/o la

AST de gravedad de grado 2, 3 o 4 y aumentos de la bilirrubina ≥2 x LSN.
En los pacientes con elevaciones de las transaminasas hepáticas, interrumpir la administración,
modificar la dosis o suspender permanentemente el tratamiento con VITRAKVI en función de la
gravedad (ver sección 4.2).
Se debe monitorizar la función hepática, incluyendo la ALT, la AST, la FA y la bilirrubina antes de la
primera dosis, luego cada 2 semanas durante el primer mes de tratamiento, luego mensualmente
durante los siguientes 6 meses de tratamiento y luego periódicamente durante el mismo. En los
pacientes que presenten elevaciones de las transaminasas, se necesitan análisis más frecuentes (ver
sección 4.2).

Administración concomitante con inductores de CYP3A4/P-gp

Evitar la administración concomitante con inductores potentes o moderados de CYP3A4/P-gp con
VITRAKVI debido al riesgo de exposición disminuida (ver sección 4.5).

Se debe indicar a los hombres en edad reproductiva con pareja no embarazada en edad fértil que usen métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento con VITRAKVI y hasta al menos un

mes después de la última dosis (ver sección 4.6).
Información importante sobre algunos de los componentes

enzoato de sodio: este medicamento contiene 2 mg por 1 ml.

Sodio: este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por 5 ml; esto es, esencialmente
“exento de sodio”.

Efectos de otros fármacos sobre larotrectinib
Efecto de los inhibidores de CYP3A, P-gp y BCRP sobre larotrectinib
Larotrectinib es un sustrato de la enzima del citocromo P450 (CYP) 3A, la glucoproteína P (P-gp) y la

proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP). La administración concomitante de VITRAKVI

con inhibidores potentes o moderados de CYP3A e inhibidores de P-gp y BCRP (p. ej., atazanavir,
claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir,
telitromicina, troleandomicina, voriconazol o pomelo) puede aumentar las concentraciones
plasmáticas de larotrectinib (ver sección 4.2)

. Los datos clínicos en adultos sanos indican que la administración concomitante de una dosis única de

100 mg de VITRAKVI con itraconazol (un potente inhibidor de CYP3A e inhibidor de P-gp y BCRP)
en dosis de 200 mg una vez al día durante 7 días, aumenta 2,8 y 4,3 veces la C_maxy el AUC de
larotrectinib, respectivamente.

Los datos clínicos en adultos sanos indican que la administración concomitante de una dosis única de

100 mg de VITRAKVI con una dosis única de 600 mg de rifampicina (un inhibidor de P-gp y BCRP),
aumenta 1,8 y 1,7 veces la C_maxy el AUC de larotrectinib, respectivamente.

La administración concomitante de VITRAKVI con inductores potentes o moderados de CYP3A e inductores potentes de P-gp (p. ej., carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina o

hierba de San Juan) puede reducir las concentraciones plasmáticas de larotrectinib y debe evitarse (v

sección 4.4).
Los datos clínicos en adultos sanos indican que la administración concomitante de una dosis única de

100 mg de VITRAKVI con rifampicina (un potente inductor de CYP3A y P-gp) en dosis de 600 mg

una vez al día durante 11 días, reduce en un 71% y un 81% la C_maxy el AUC de larotrectinib,
respectivamente. No hay datos clínicos disponibles sobre el efecto de un inductor moderado, pero se
espera una disminución en la exposición a larotrectinib.

Efectos de larotrectinib sobre otros fármacos
Efectos de larotrectinib sobre los sustratos de CYP3A
Los datos clínicos en adultos sanos indican que la administración concomitante de VITRAKVI
(100 mg dos veces al día durante 10 días) aumenta 1,7 veces la C_maxy el AUC del midazolam oral en
comparación con el midazolam solo, lo que sugiere que larotrectinib es un inhibidor débil de CYP3A

Se debe actuar con precaución en caso de uso concomitante de sustratos de CYP3A con estrecho
margen terapéutico (p. ej., alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo

pimozida, quinidina, sirolimus o tacrolimus) en pacientes tratados con VITRAKVI. Si es necesario e

uso concomitante de estos sustratos de CYP3A con estrecho margen terapéutico en pacientes tratado

s con VITRAKVI, puede ser necesario reducir las dosis de los sustratos de CYP3A a causa de

reacciones adversas.
Efecto de larotrectinib sobre los sustratos de CYP2B6

Los estudios in vitro indican que larotrectinib es un inductor de CYP2B6. La administración

concomitante de larotrectinib con sustratos de CYP2B6 (p. ej., bupropion, efavirenz) puede reducir l

exposición a los mismos.

Efecto de larotrectinib sobre otros sustratos transportadores

Los estudios in vitro indican que larotrectinib es un inhibidor de OATP1B1.

No se han realizado

ensayos clínicos para investigar las interacciones con sustratos de OATP1B1. Por lo tanto, no se puede

excluir que la administración concomitante de

larotrectinib con sustratos de OATP1B1 (p. ej.

valsartán, estatinas) pueda aumentar la exposición a los mismos.

Efecto de larotrectinib sobre los sustratos de enzimas reguladas por PXR

Los estudios in vitro indican que larotrectinib es un inductor débil de las enzimas reguladas por PXR

(p. ej., la familia CYP2C y UGT). La coadministración de larotrectinib con sustratos de CYP2C8,

CYP2C9 o CYP2C19 (p. ej., repaglinida, warfarina, tolbutamida u omeprazol) puede reducir la

exposición a los mismos.

Anticonceptivos hormonales

Actualmente se desconoce si larotrectinib puede reducir la efectividad de los anticonceptivos

hormonales de acción sistémica.

Por lo tanto

, se debe aconsejar a las mujeres que usen de

anticonceptivos hormonales de acción sistémica que añadan un método de barrera.

Mujeres en edad fértil / Anticoncepción en hombres y mujeres

Debido a su mecanismo de acción, no se puede excluir el daño fetal cuando se administra larotrectini

a una mujer embarazada. Las mujeres en edad fértil se deben someter a una prueba de embarazo ante

de iniciar el tratamiento con VITRAKVI.

Se debe indicar a las mujeres en edad reproductiva que usen métodos anticonceptivos altamente

efectivos durante el tratamiento con VITRAKVI y hasta al menos un mes después de la última dosis.

Como actualmente se desconoce si larotrectinib puede reducir la efectividad de los anticonceptivos

hormonales de acción sistémica, se debe aconsejar a las mujeres usuarias de anticonceptivos
hormonales de acción sistémica que añadan un método de barrera.
Se debe indicar a los hombres en edad reproductiva con pareja no embarazada en edad fértil que usen
métodos anticonceptivos de alta eficacia durante el tratamiento con VITRAKVI y hasta al menos un
mes después de la última dosis.

Embarazo
No hay datos relativos al uso de larotrectinib en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de
toxicidad para la reproducción (ver sección 5.3).

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de VITRAKVI durante el embarazo.

Lactancia
Se desconoce si	larotrectinib/metabolitos	se excretan en la leche materna.
No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños.

La lactancia se debe interrumpir durante el tratamiento con VITRAKVI y durante 3 días después de la última dosis.

Fertilidad

No hay datos clínicos acerca del efecto de larotrectinib sobre la fertilidad. No se observaron efectos

relevantes sobre la fertilidad en los estudios de toxicidad a dosis repetidas (ver sección 5.3).

VITRAKVI

tiene una influencia moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se

han notificado mareo y fatiga en pacientes tratados con larotrectinib, sobre todo de grados 1 y 2

durante los primeros 3 meses de tratamiento. Esto puede afectar a la capacidad para conducir y utilizar

máquinas durante este periodo de tiempo. Se debe aconsejar a los pacientes que no conduzcan ni

utilicen máquinas hasta que estén razonablemente seguros de que el tratamiento con VITRAKVI no

les afecta de forma adversa (ver sección 4.4).

Resumen del perfil de seguridad
Las reacciones adversas de VITRAKVI más frecuentes (≥20%) en orden de frecuencia decreciente
fueron aumento de la ALT (36%), aumento de la AST (33%), vómitos (30%), anemia (28%)

estreñimiento (28%), diarrea (27%), náuseas (24%), fatiga (23%) y mareo (20%).
La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado 2 o 3. El grado 4 fue el grado más alt

notificado para las reacciones adversas de reducción del recuento de neutrófilos (2%), aumento de la

ALT (1%), aumento de la AST, reducción del recuento de leucocitos, reducción del recuento de

plaquetas, debilidad muscular y aumento de la fosfatasa alcalina en sangre (cada uno < 1%). El

grado más alto notificado fue el grado 3 para las reacciones adversas de anemia (7%), aumento d

peso (6%), diarrea (4%), alteración de la marcha y vómitos (cada uno 1%) y fatiga, mareo, parestesia,

náuseas, mialgia y estreñimiento (cada uno <1%).

La suspensión permanente de VITRAKVI debido a reacciones adversas surgidas durante el

tratamiento ocurrió en el 2% de los pacientes (2 casos cada uno de reducción del recuento de
neutrófilos, aumento de la ALT y aumento de la AST y 1 caso cada uno de alteración de la marcha y
debilidad muscular). La mayoría de las reacciones adversas que llevaron a una reducción de la dosis
tuvieron lugar en los primeros tres meses de tratamiento.

Tabla de reacciones adversas
La seguridad de VITRAKVI fue evaluada en 361 pacientes con cáncer positivo para fusión TRK en
uno de tres ensayos clínicos en curso, los estudios 1, 2 (“NAVIGATE”) y 3 (“SCOUT”) y durante la
poscomercialización. Las características de la población de seguridad consistían en pacientes con una
mediana de edad de 39,0 años (intervalo: 0; 90) con un 37% de pacientes pediátricos. La mediana del
tiempo en tratamiento para la población global de seguridad (n=361) fue de 16,2 meses (intervalo: 0,1;
89,1).
En la Tabla 3 y en la Tabla 4 se indican las reacciones adversas medicamentosas notificadas en los
pacientes (n=361) tratados con VITRAKVI.

Las reacciones adversas medicamentosas se categorizan según clasificación por órganos y sistemas.
Los grupos de frecuencia se definen de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10);
frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy
raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de
frecuencia.

Tabla 3: Reacciones adversas medicamentosas notificadas en los pacientes con cáncer positivos

para fusión TRK tratados con VITRAKVI en la dosis recomendada (población global de

seguridad, n=361) y durante la poscomercialización

Clasificación por órganos y sistemas de MedDRA

Frecuencia

Todos los grados

Grados 3 y 4

Trastornos de la sangre y del sistema

Muy frecuentes

Anemia

linfático

Reducción del recuento de

neutrófilos (neutropenia

)

Reducción del recuento de

leucocitos

(leucopenia)

Frecuentes

Reducción del recuento de plaquetas (trombocitopenia)

Anemia

Reducción del recuento de

neutrófilos (neutropenia)

Reducción del recuento de

leucocitos (leucopenia)^a

Poco frecuentes

Reducción del recuento de

plaquetas

(trombocitopenia)^{a, b}

Muy frecuentes

Mareo

Frecuentes

Alteración de la marcha

Parestesia

Poco frecuentes

Mareo

Parestesia

Muy frecuentes

Náuseas

Estreñimiento

Vómito

Diarrea

Frecuentes

Disgeusia^c

Diarrea

Vómito

Poco frecuentes

Náuseas

Estreñimiento

Frecuencia no

Lesión hepática^d

conocida

Trastornos musculoesqueléticos y del

Muy frecuentes

Mialgia

tejido conjuntivo

Frecuentes

Debilidad muscular

Poco frecuentes

Mialgia

Debilidad muscular^{a, b}

Muy frecuentes

Fatiga

Poco frecuentes

Fatiga

Muy frecuentes

Aumento de la alanina

aminotransferasa (ALT)

Aumento de la aspartato

aminotransferasa (AST)

Aumento de peso (aumento de

peso anómalo)

Frecuentes

Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre

Aumento de la alanina

aminotransferasa (ALT)

Aumento de la aspartato
aminotransferasa (AST)^a
Aumento de peso
(aumento de peso
anómalo)

Poco frecuentes

Aumento de la fosfatasa alcalina en sangre^{a, b}

^aSe notificaron reacciones de grado 4.

^bLa frecuencia de cada grado fue < 1%.

^cLa reacción adversa medicamentosa disgeusia incluye los términos preferentes “disgeusia” y “trastorno del gusto”. d

Incluye casos con ALT/AST ≥3 x LSN y bilirrubina ≥2 x LSN.

Tabla 4: Reacciones adversas medicamentosas notificadas en los pacientes pediátricos con

áncer positivos para fusión TRK tratados con VITRAKVI en la dosis recomendada (n=135);

odos los grados

Clasificación por órganos y

sistemas de

MedDRA

Frecuencia

Lactantes y niños

Niños

Adolescentes

Paciente

pequeño

pediátri

cos

(n=43)^a

(n=67)^b

(n=25)^c

(n=135)

Trastornos de la sangre y del

sistema linfático

Muy

Anemia

frecuentes

Reducción del

recuento de

recuento

neutrófil

(neutropenia)

Reducción del

Reducción de

recuento de

recuento

leucocit

leucocito

(leucopenia)

Reducción del

Reducción de

recuento de

recuento

plaqueta

(trombocitopenia)

(trombocitopenia

)

Frecuentes

Reducción del

recuento

plaqueta

(trombocitopenia)

Trastornos del sistema nervioso

Muy

Mareo

frecuentes

Frecuentes

Mareo

Parestesi

Mareo

Parestesi

Alteración de la

Parestesi

Alteración de la

marcha

Alteración de la

marcha

Trastornos

gastrointestinales

Muy

Náuseas

frecuentes

Estreñimiento

Vómitos

Diarrea

Frecuentes

Disgeusi

Trastornos

musculoesqueléti cos y del tejido conjuntivo

Muy

Mialgia

frecuentes

Frecuentes

Debilida

muscula

muscular

Trastornos

Muy

Fatiga

generales y

frecuentes

alteraciones en e

lugar de

administración

Exploraciones complementarias

Muy

Aumento de la

frecuentes

alanina

aminotransferasa

(ALT)

Aumento de la

aspartato

aminotransferasa

(AST)

Aumento de peso

(aumento de peso

anómalo

)

anómalo

)

anómalo

)

anómalo

)

Aumento de la

fosfatasa alcalina

en sangre

^aLactantes y niños pequeños (de 28 días a 23 meses): Se notificaron 5 reacciones de grado 4 de reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia) y 2 de aumento de la fosfatasa alcalina en sangre. Las reacciones de grado 3 incluyeron 11 casos de reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia), 4 casos de aumento de la ALT, 3 casos de cada de anemia, diarrea y aumento de peso (aumento de peso anómalo), 2 casos de cada de aumento de la fosfatasa alcalina en sangre y vómitos y 1 caso de aumento de la AST.

^bNiños (de 2 a 11 años): Se notificó 1 reacción de grado 4 de reducción del recuento de leucocitos. 9 casos notificados de grado 3 de reducción del recuento de neutrófilos (neutropenia), 4 casos de aumento de peso (aumento de peso anómalo), 2 casos de cada de aumento de la ALT, anemia, diarrea y vómitos y 1 caso de cada de aumento de la AST, alteración de la marcha, parestesia y mialgia.

^cAdolescentes (de 12 a <18 años): No se notificaron reacciones de grado 4. Se notificaron reacciones de grado 3 en 1 caso de cada de aumento de la ALT, aumento de la AST, fatiga, alteración de la marcha y debilidad muscular.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Reacciones neurológicas
En la base de datos de seguridad global (n=361), las reacciones adversas neurológicas de máximo

grado observadas fueron de grado 3 o 4, aparecieron en 10 (3%) pacientes y consistieron en alteración

de la marcha (4 pacientes, 1%), mareo (3 pacientes, <1%) y parestesia (3 pacientes, <1%). La
incidencia global fue del 20% para el mareo, del 7% para la parestesia y del 5% para la alteración de la
marcha. Las reacciones neurológicas que conllevaron una modificación de la dosis o interrupciones
del tratamiento consistieron en mareo (1%), alteración de la marcha (<1%) y parestesia (<1%). U

n paciente suspendió permanentemente el tratamiento debido a la alteración de la marcha de grado 3. En todos los casos excepto en uno, los pacientes con datos de actividad antitumoral que precisaron una reducción de la dosis pudieron continuar la administración en una dosis y/o pauta reducidas (ver

sección 4.4).

Hepatotoxicidad

Se han observado anomalías en las pruebas de función hepática, incluyendo ALT, AST, FA y

bilirrubina, en pacientes tratados con VITRAKVI.

En la base de datos de seguridad global (n=361), la elevación de transaminasas de máximo grado

observada fue un aumento de la ALT de grado 4 en 7 pacientes (2%) y un aumento de la AST en

4 pacientes (1%) y aumentos de la ALT y de la AST de grado 3 en 26 (7%) y 22 (6%) pacientes,

respectivamente. La mayoría de las elevaciones de grado 3 fueron transitorias, aparecieron en los

primeros tres meses de tratamiento y se resolvieron a grado 1 en los meses 3-4. Se observaron

aumentos de la ALT y de la AST de grado 2 en 37 (10%) y 33 (9%) pacientes, respectivamente, y

aumentos de la ALT y de la AST de grado 1 en 173 (48%) y 177 (49%) pacientes, respectivamente.

Los aumentos de la ALT y la AST que llevaron a modificaciones de la dosis o a interrupciones de

tratamiento se produjeron en 25 (7%) y 21 (6%) pacientes, respectivamente (ver sección 4.4). Do

pacientes suspendieron permanentemente el tratamiento, uno de ellos debido a aumentos de la ALT y

de la AST de grado 3.

Se han notificado casos de hepatotoxicidad con aumentos de la ALT y/o la AST de gravedad de

grado 2, 3 o 4 y aumentos de la bilirrubina ≥2 x LSN. En algunos casos, se interrumpió la

administración de VITRAKVI y se reanudó con una dosis más baja, mientras que, en otros, el

tratamiento se suspendió permanentemente (ver sección 4.4).

Información adicional sobre poblaciones especiales

Población pediátrica

De los 361 pacientes tratados con VITRAKVI, 135 (37%) pacientes tenían una edad comprendid

desde el nacimiento hasta < 18 años de edad (n=13 desde el nacimiento hasta < 3 meses, n=4

≥ 3 meses hasta < 6 meses, n=17 ≥ 6 meses hasta < 12 meses, n=9 ≥ 12 meses hasta < 2 años, n=30

≥ 2 años hasta < 6 años, n=37 ≥ 6 años hasta < 12 años, n=25 ≥ 12 años hasta < 18 años). La mayoría

de las reacciones adversas presentaron una gravedad de grado 1 o 2 y se resolvieron sin modificar la

dosis ni interrumpir el tratamiento con VITRAKVI. En general, las reacciones adversas de grado 3 o 4

fueron observadas más frecuentemente en pacientes < 6 años de edad. Éstas fueron notificadas en el

77% de pacientes desde el nacimiento hasta < 3 meses y en el 47% de los pacientes ≥ 3 meses hasta

< 6 años. Se ha notificado reducción del recuento de neutrófilos que ha provocado la interrupción del

fármaco del ensayo, la modificación de la dosis y la interrupción de la dosis.

Pacientes de edad avanzada
De los 361 pacientes de la población de seguridad global que recibieron VITRAKVI, 69 (19%) tenían
una edad igual o superior a 65 años y 22 (6%) una edad igual o superior a 75 años. El perfil de

seguridad en los pacientes de mayor edad (≥65 años) concuerda con el observado en los pacientes de

menor edad. Las reacciones adversas de mareo (30% frente a 28% en todos los adultos), anemia (36%
frente a 28% en todos los adultos), diarrea (25% frente a 23% en todos los adultos), debilidad

muscular (13% frente a 11% en todos los adultos), reducción del recuento de plaquetas (12% frente a 6% en todos los adultos), alteración de la marcha (9% frente a 5% en todos los adultos) y disgeusia (9% frente a 6% en todos los adultos) fueron más frecuentes en los pacientes de edad igual o superior

a 65 años.
Notificación de sospechas de reacciones adversas
Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ell

permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional

de notificación incluido en el Apéndice V

Existe experiencia limitada con la sobredosis de VITRAKVI. No se han establecido los síntomas de la
sobredosis.

En caso de sobredosis, los médicos deben seguir las medidas generales de apoyo y

administrar tratamiento sintomático.

Grupo farmacoterapéutico: fármacos antineoplásicos e inmunomoduladores, fármacos antineoplásicos,
inhibidores de la proteinquinasa; Código ATC: L01EX12.
Mecanismo de acción
Larotrectinib es un inhibidor selectivo del receptor de la tropomiosina quinasa (TRK), competitivo con
el trifosfato de adenosina (ATP), que fue racionalmente diseñado para evitar actividad sobre otras
quinasas. La diana de larotrectinib es la familia de proteínas TRK, entre las que se encuentran TRKA,

TRKB y TRKC, codificadas por los genes NTRK1, NTRK2 y NTRK3, respectivamente. En un amplio

panel de ensayos con enzimas purificadas, larotrectinib inhibió a TRKA, TRKB y TRKC con unos
valores de CI₅₀comprendidos entre 5 y 11 nM. La única actividad quinasa adicional tuvo lugar en
concentraciones 100 veces más altas. En los modelos tumorales in vitro e in vivo, larotrectinib
demostró actividad antitumoral en células con activación constitutiva de las proteínas TRK resultantes
de fusiones de genes, deleción de un dominio regulador proteico o en células con sobreexpresión de
proteínas TRK.

Los genes de fusión resultantes de reordenamientos cromosómicos de los genes humanos NTRK1,
NTRK2 y NTRK3, llevan a la formación de proteínas de fusión TRK oncogénicas. Estas nuevas

proteínas oncogénicas quiméricas resultantes se expresan de forma aberrante impulsando la actividad quinasa de forma constitutiva, con la subsiguiente activación de vías de señalización celular descendentes implicadas en la proliferación y la supervivencia de las células y el consiguiente cáncer con fusión positiva de TRK.

Se han observado mutaciones de resistencia adquirida tras la progresión con inhibidores de TRK. Larotrectinib presentó una actividad mínima en las líneas celulares con mutaciones puntuales en el dominio de la quinasa TRKA, incluida la mutación de resistencia adquirida clínicamente identificada,

G595R. Entre las mutaciones puntuales del dominio de la quinasa TRKC con resistencia adquirida
clínicamente identificada a larotrectinib se encuentran G623R, G696A y F617L.
Se desconocen las causas moleculares a la resistencia primaria a larotrectinib. Es por ello que se
desconoce si la presencia de un controlador concomitante oncogénico además de una fusión del ge

NTRK afecta la eficacia de la inhibición TRK. El impacto medido de cualquier alteración genómica
concomitante en la eficacia de larotrectinib se incluye más adelante (ver eficacia clínica).
Efectos farmacodinámicos

En 36 sujetos adultos sanos tratados con dosis únicas de 100 mg a 900 mg, VITRAKVI no prolongó el
intervalo QT en ningún grado clínicamente relevante.
La dosis de 200 mg corresponde a una exposición máxima (C_max) similar a la observada con

larotrectinib 100 mg dos veces al día en el estado estacionario. Se observó un acortamiento del QTcF

con la administración de VITRAKVI, con un efecto medio máximo observado entre 3 y 24 hora

después de la C_max, con una reducción de la media geométrica del QTcF con respecto a la situación
basal de -13,2 ms (intervalo: -10 a -15,6 ms). No se ha establecido la relevancia clínica de este
hallazgo.
Eficacia clínica
Sinopsis de los ensayos
La eficacia y la seguridad de VITRAKVI se estudiaron en tres ensayos clínicos multicéntricos,

abiertos y de un solo grupo en pacientes oncológicos adultos y pediátricos (Tabla 5). Dos ensayos aún

siguen en curso.
En los ensayos 1 y 3 (“SCOUT”), se permitió participar a pacientes con y sin fusión documentada de
genes NTRK. Los pacientes reclutados en el ensayo 2 (“NAVIGATE”) tenían que presentar un cáncer
con fusión positiva de TRK. El conjunto de análisis primario combinado de la eficacia incluyó a
364 pacientes con cáncer con fusión positiva de TRK reclutados en estos tres ensayos, con enfermedad
medible conforme a los criterios de evaluación de la respuesta en los tumores sólidos (RECIST v1.1),
un tumor primario fuera del SNC y tratados con al menos una dosis de larotrectinib en julio de 2024.
Estos pacientes tenían que haber recibido tratamiento estándar previo adecuado para su tipo de tumor
y estadio de la enfermedad o, en opinión del investigador, tendrían que haber sido sometidos a cirugía
radical (como una amputación de un miembro, una resección facial o un procedimiento causante de
parálisis) o probablemente no tolerarían o no recibirían un beneficio clínicamente significativo de los
tratamientos con pautas de cuidado estándar disponibles en el contexto de una enfermedad avanzada.
Las variables principales de eficacia fueron la tasa de respuesta global (TRG) y la duración de la
respuesta (DR), determinadas por un comité de revisión independiente (CRI) en régimen de
enmascaramiento.
Además, 60 pacientes con tumores primarios del SNC y enfermedad medible en la situación basal
recibieron tratamiento en el ensayo 2 (“NAVIGATE”) y en el ensayo 3 (“SCOUT”). Cincuenta y siete
de los 60 pacientes con tumores primarios del SNC habían recibido tratamiento oncológico previo
(cirugía, radioterapia y/o terapia sistémica previa). El investigador evaluó las respuestas tumorales
utilizando los criterios de evaluación de la respuesta en neuroncología (RANO) o RECIST v1.1.

La identificación de las fusiones de los genes NTRK se realizó en muestras de tejido para los métodos

de análisis molecular de secuenciación de nueva generación (NGS) en 327 pacientes, la reacción e

cadena de la polimerasa (PCR) en 14 pacientes, la hibridación fluorescente in situ (FISH) en
18 pacientes y otros métodos de análisis (secuenciación, la tecnología Nanostring, secuenciación
Sanger o Microarray Cromosómico) en 5 pacientes.

Tabla 5: Ensayos clínicos que contribuyeron a los análisis de la eficacia en los tumores sólidos y
primarios del SNC

Nombre del ensayo, diseño y población de pacientes

Dosis y formulación

	Tipos de tumores
	incluidos en el

análisis de la

								n
	eficacia

Ensayo 1

Dosis de hasta 200 mg

NCT02122913

una o dos veces al día

(cápsulas de 25 mg,

•

Fase 1, abierto, con escalado de dosis y

100 mg o solución oral

estudio de expansión; en la fase de

de 20 mg/ml)

expansión se requirieron tumores con una

fusión en un gen NTRK

Pacientes adultos (≥18 años) con tumores

sólidos avanzados con una fusión en un

gen NTRK

Tiroides (n=4) Glándula salival (n=3)

GIST (n=2)^a

Sarcoma de partes blandas (n=2)

CPNM (n=1)^{b, c}

Cáncer primario desconocido (n=1)

Ensayo 2 “NAVIGATE”

100 mg dos veces al dí

NCT02576431

Estudio “basket” de fase 2 multinacional, abierto
Pacientes adultos y pediátricos ≥12 años con tumores sólidos avanzados con una fusión en un gen NTRK

(cápsulas de 25 mg,

100 mg o solución oral

de 20 mg/ml)

CPNM (n=29)^{b, c}Sarcoma de partes blandas (n=28) Tiroides (n=26)^bColon (n=25)

Glándula salival (n=24)

Primario del SNC (n=19)

Melanoma (n=10)^bMama, no secretor (n=10)^b

Páncreas (n=7) Mama, secretor (n=5)

Colangiocarcinoma

(n=4)

GIST (n=3)^a

Gástrico (n=3)

Próstata (n=2)

Apéndice, cáncer de pulmón carcinoide atípico, sarcoma óseo, cuello uterino, hepático^e, duodenal, conducto auditivo externo^b, esofágico, CPM^{b, d}, rectal, testículos^b, timo, cáncer primario desconocido,

urotelial, útero (n=1 cada uno)

210

Ensayo 3 “SCOUT”

Dosis de hasta

NCT02637687

100 mg/m²dos veces a

•

Ensayo fase 1/2, multinacional, abierto,

con escalado de dosis y estudio de

expansión; en la cohorte de expansión de la

fase 2 se requirieron tumores sólidos

día (cápsulas de 25 mg,

100 mg o solución oral

de 20 mg/ml)

	Fibrosarcoma infantil
	(n=49)
	Sarcoma de partes
	blandas (n=42)

										141
	Primario del SNC
	(n=41)
	Nefroma

avanzados con una fusión en un gen NTRK, incluido el fibrosarcoma infantil localmente avanzado

Pacientes pediátricos desde el nacimiento hasta los 21 años con cáncer avanzado o tumores primarios del SNC

mesoblástico

congénito (n=2

)

Sarcoma óseo (n=2)

Mama secretor,

cuello uterino,

lipofibromatosis,

melanoma, tiroides

(n=1 cada uno)

Número total de pacientes (n)*

364

^*constituido por 304 pacientes con evaluación de la respuesta tumoral por parte del CRI y 60 pacientes con tumores

primarios del SNC (incluidos astrocitoma, ganglioglioma, glioblastoma, glioma, tumores glioneuronales, tumores

neuronales y neurogliales mixtos, oligodendroglioma y tumor neuroectodérmico primitivo, no específico) con evaluació

de la respuesta tumoral por parte del investigador

^aGIST: tumor del estroma gastrointestinal
^bse observaron metástasis cerebrales en algunos pacientes con los siguientes tipos de tumor: pulmón (CPNM, CPM)

tiroides, melanoma, cáncer de mama (no secretor), conducto auditivo externo, sarcoma de partes blandas y testículo

^cCPNM: cáncer de pulmón no microcítico
^dCPM: cáncer de pulmón microcítico
^ecarcinoma hepatocelular
Las características basales de los 304 pacientes combinados con tumores sólidos con una fusión de un
gen NTRK fueron las siguientes: mediana de edad 44,5 años (intervalo: 0-90 años); 33% <18 años d

edad y 67% ≥18 años; 55% blancos y 47% varones; ECOG PS 0-1 (88%), 2 (10%) o 3 (2%). El
noventa y uno porciento de los pacientes habían recibido tratamiento oncológico previo, definid

como cirugía, radioterapia o terapia sistémica. De ellos, el 72% habían recibido terapia sistémic

previa, con una mediana de 1 pauta terapéutica sistémica previa. El veintiocho porciento de todos lo

pacientes no habían recibido terapia sistémica previa. De esos 304 pacientes, los tipos de tumores más
frecuentemente representados fueron el sarcoma de partes blandas (24%), el fibrosarcoma infan

til

(16%), el cáncer de pulmón (11%), el cáncer de tiroides (10%), el tumor de glándulas salivales (9%) y
el cáncer de colon (8%).
Las características basales de los 60 pacientes con tumores primarios del SNC con una fusión de un
gen NTRK evaluada por el investigador fueron las siguientes: mediana de edad 9,1 años (intervalo:
0-79 años); 43 pacientes <18 años y 17 pacientes ≥18 años; 39 pacientes blancos y 28 pacientes
varones; ECOG PS 0-1 (52 pacientes) o 2 (5 pacientes). Cincuenta y siete (95%) de los paciente

habían recibido tratamiento oncológico previo, definido como cirugía, radioterapia o terapia sistémica

Hubo una mediana de 1 pauta terapéutica sistémica previa recibida.
Resultados de eficacia

En la Tabla 6 y en la Tabla 7 se presentan los resultados de eficacia combinados para la tasa de

respuesta global, la duración de la respuesta y el tiempo transcurrido hasta la primera respuesta en la
población de análisis primario (n=304) y después, añadiendo la población con tumores primarios del
SNC (n=60), resultando en la población combinada (n=364).

Tabla 6: Resultados combinados de eficacia en los tumores sólidos incluyendo y excluyendo

tumores primarios del SNC

Parámetro de eficacia

Análisis de los tumores sólidos excluyendo tumores primarios del SNC (n=304)^a

Análisis de los tumores

sólidos incluyendo

tumores primarios del

SNC (n=364)^{a, b}

Tasa de respuesta global (TRG) % (n)

65% (198)

60% (219

)

[IC del 95 %]

[59, 70]

[55, 65]

Respuesta completa (RC)

22% (66)

20% (71)

Respuesta patológica completa

7% (20)

5% (20)

Respuesta parcial (RP)

37% (112)

35% (128)

Tiempo transcurrido hasta la primera respuesta

1,84

(mediana, meses) [intervalo]

[0,89; 22,90]

[0,89; 49,87]

Duración de la respuesta (mediana, meses)

43,3

[intervalo]

[0,0+; 84,7+]

[0,0+; 84,7+

]

% con una duración ≥12 meses

80%

79%

% con una duración ≥24 meses

66%

65%

% con una duración ≥36 meses

57%

54%

% con una duración ≥48 meses

48%

47%

+ denota en curso

^aAnálisis del comité de revisión independiente conforme a RECIST v1.1 para los tumores sólidos, excepto los tumores

primarios del SNC (304 pacientes)

^bEvaluado utilizando los criterios RANO o los criterios RECIST v1.1 para los tumores primarios del SNC (60 pacientes).

^cUna respuesta patológica completa fue una respuesta completa lograda por los pacientes tratados con larotrectinib y

sometidos posteriormente a una resección quirúrgica sin células tumorales viables y con márgenes negativos en la evaluación posquirúrgica de la patología. La mejor respuesta prequirúrgica de estos pacientes se reclasificó como respuesta patológica completa tras la intervención conforme a RECIST v.1.1.

Tipo de tumor	Pacientes (n=364)	TRG^a		DR
		%	IC del 95%	meses								Intervalo (meses)
					≥	12		≥	24		≥36
Sarcoma de partes blandas	72	68%	56%, 79%	80%			72%			60%		0,03+, 84,7+
Primario del SNC	60	35%	23%, 48%	66%			50%			50%		2.8+, 70.9+
Fibrosarcoma infantil	49	94%	83%, 99%	83%			66%			60%		1,6+, 73,7+
Pulmón	32	69%	50%, 84%	75%			52%			45%		1,9+, 67,2+
Tiroides	31	65%	45%, 81%	85%			63%			47%		3,7, 83,9+
Glándula salival	27	85%	66%, 96%	91%			86%			76%		2,7, 81,1+
Colon	25	48%	28%, 69%	83%			62%			31%		3,9, 56,3+
Mama	16
No secretor^c	10	30%	7%, 65%	67%			0%			0%		7,4, 15,3
Secretor^b	6	83%	36%, 100%	80%			80%			80%		11,1, 69,2+
Melanoma	11	45%	17%, 77%	50%			NA			NA		1,9+, 23,2+
Páncreas	7	14%	0%, 58%	0%			0%			0%		5,8, 5,8
Tumor del estroma gastrointestinal	5	80%	28%, 99%	75%			38%			38%		9,5, 50,4+
Sarcoma óseo	3	33%	1%, 91%	0%			0%			0%		9,5, 9,5
Nefroma mesoblástico congénito	2	100%	16%, 100%	100%			100%			50%		32,9, 44,5
Cuello uterino	2	50%	1%, 99%	100%			NA			NA		18,7+, 18,7+
Cáncer primario desconocido	2	100%	16%, 100%	0			0			0		5,6, 7,4
Conducto auditivo externo	1	100%	3%, 100%	100%			100%			100%		45,1+, 45,1+
Lipofibromatosis	1	100%	3%, 100%	100%			NA			NA		17,7+, 17,7+

DR: duración de la respuesta

NE: no evaluable

NA: no alcanzado

* no se dispone de datos para los siguientes tipos de tumores: colangiocarcinoma (n=4); gástrico (n=3); próstata (n=2); apéndice, hepático, duodenal, esofágico, rectal, testículos, timo, urotelial, útero (n=1 cada uno) + denota respuesta en curso

^aevaluado por el análisis del comité de revisión independiente conforme a RECIST v1.1 para todos los tipos de tumores
	excepto los pacientes con un tumor primario del SNC que se valoraron utilizando los criterios RANO o los criterios
	RECIST v1.1
^bcon 2 respuestas completas, 2 respuestas parciales
^ccon 1 respuesta completa, 2 respuestas parciales
Debido a la rareza del cáncer con fusión positiva TRK, se estudió a pacientes con múltiples tipos de
tumor con un número limitado de pacientes en algunos de ellos, causando incerteza en la tasa de
respuesta global (TRG) estimada por tipo de tumor. La TRG en la población total puede no reflejar la
respuesta esperada en un tipo de tumor específico.
En la subpoblación adulta (n=222), la TRG fue del 51%. En la subpoblación pediátrica (n=142), la
TRG fue del 74%.

En 257 pacientes con caracterización molecular amplia antes del tratamiento con larotrectinib, la TRG

en 120 pacientes que tenían otras alteraciones genómicas además de la fusión al gen NTRK fue de 53%
y en 137 pacientes sin otras alteraciones genómicas, la TRG fue de 68%.

Conjunto de análisis primario combinado

El conjunto de análisis primario combinado consistió en 304 pacientes y no se incluyeron tumores

primarios del SNC. La mediana del tiempo en tratamiento antes de la progresión de la enfermedad fue
de 15,9 meses (intervalo: 0,1 a 99,4 meses) basado en el corte de datos de julio 2024. El cincuenta y
cinco por ciento de los pacientes habían recibido VITRAKVI durante 12 meses o más, el 37% durante
24 meses o más y el 28% durante 36 meses o más. El seguimiento seguía en curso en el momento del
análisis para el 27% de los pacientes.
En el momento del análisis, la mediana de la duración de la respuesta es de 43,3 meses (intervalo: 0,0

a 84,7+), un estimado 80% [IC del 95%: 74, 86] de los pacientes presentaban respuestas de 12 meses

o más de duración, un 66% [IC del 95%: 59, 74] de 24 meses o más y un 57% [IC del 95%: 49, 64] de 36 meses o más. El ochenta y tres por ciento (83%) [IC del 95%: 79, 88] de los pacientes tratados estaban vivos un año después del inicio del tratamiento, el 73% [IC del 95%: 68, 78] después de dos

años tras el inicio del tratamiento y el 68% [IC del 95%: 63, 74] después de tres años sin que se
hubiera alcanzado aún la mediana de la supervivencia global. La mediana de la supervivencia libre de
progresión era de 28,0 meses en el momento del análisis, con una tasa de supervivencia libre de

progresión del 63% [IC del 95%: 57, 69] al cabo de un año, del 54% [IC del 95%: 48, 60] a los dos

años y del 44% [IC del 95%: 38, 50] a los tres años.
La mediana del cambio en el tamaño del tumor en el conjunto de análisis primarios combinados fue d

una reducción del 66%.
Pacientes con tumores primarios del SNC

En el momento del corte de los datos, en los 60 pacientes con tumores primarios del SNC se observó

una respuesta confirmada en 21 pacientes (35%), mostrando 5 de los 60 pacientes (8%) una respuesta
completa y 16 pacientes (27%) una respuesta parcial.

Otros 24 pacientes (40%) tenían enfermedad estable. 13 pacientes (22%) tenían enfermedad progresiva. En el momento del corte de los datos, el tiempo de tratamiento oscilaba entre 1,2 y 67,3 meses y se encontraba en curso en 20 de los 60 pacientes, todos los pacientes recibieron tratamiento después de la progresión.

Aprobación condicional

Este medicamento se ha autorizado con una «aprobación condicional». Esta modalidad de aprobación significa que se espera obtener más información sobre este medicamento.

La Agencia Europea de Medicamentos revisará la información nueva de este medicamento al menos una vez al año y esta ficha técnica o resumen de las características del producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

En los pacientes oncológicos tratados con cápsulas de VITRAKVI, las concentraciones plasmáticas
máximas (C_max) de larotrectinib se alcanzaron aproximadamente 1 hora después de la administración.
La semivida (t_½) es de aproximadamente 3 horas y el estado estacionario se alcanza en un plazo de
8 días con una acumulación sistémica de 1,6 veces. En la dosis recomendada de 100 mg administrado

dos veces al día, las medias aritméticas (± desviación estándar) en el estado estacionario de la C_maxy e

AUC diaria en los adultos fueron de 914 ± 445 ng/ml y 5.410 ± 3.813 ng*h/ml, respectivamente. Los
estudios in vitro indican que larotrectinib no es un sustrato ni de OATP1B1 ni de OATP1B3.
Los estudios in vitro indican que larotrectinib no inhibe a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 o CYP2D6 en concentraciones clínicamente relevantes y es improbable que afecte al
aclaramiento de los sustratos de estas CYPs.

Los estudios in vitro indican que larotrectinib no inhibe a los transportadores BCRP, P-gp, OAT1,

OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B3, BSEP, MATE1 y MATE2-K en concentraciones clínicamente
relevantes y es improbable que afecte al aclaramiento de los sustratos de estos transportadores.

Absorción
VITRAKVI se presenta en formulaciones de cápsula y solución oral.
La biodisponibilidad absoluta media de larotrectinib fue del 34% (intervalo: 32% a 37%) tras una
dosis oral única de 100 mg. En sujetos adultos sanos, el AUC de larotrectinib de la formulación en
solución oral fue similar a la de la cápsula, con una C_maxun 36% más alta con la formulación en
solución oral.
La C_maxde larotrectinib se redujo en aproximadamente un 35% y no hubo ningún efecto sobre el AUC
en sujetos sanos tratados con VITRAKVI tras una comida de alto contenido graso y calórico, en
comparación con la C_maxy el AUC tras ayuno nocturno.

La solubilidad de larotrectinib depende del pH. Los estudios in vitro muestran que en volúmenes de líquido aplicables al tracto gastrointestinal (GI), larotrectinib es completamente soluble a lo largo de todo el intervalo de pH del tracto GI. Por lo tanto, es improbable que larotrectinib se vea afectado por

los fármacos modificadores del pH.
Distribución
El volumen de distribución medio de larotrectinib en sujetos adultos sanos fue de 48 l tras la

administración intravenosa de un microtrazador IV junto con una dosis oral de 100 mg. La unión de larotrectinib a las proteínas plasmáticas humanas in vitro fue de aproximadamente el 70% e independiente de la concentración del fármaco. El cociente de la concentración sangre/plasma fue de

aproximadamente 0,9.
Biotransformación
Larotrectinib se metabolizó predominantemente a través de CYP3A4/5 in vitro. Tras la administración

oral de una dosis única de 100 mg de larotrectinib marcado radiactivamente a sujetos adultos sanos,

larotrectinib inalterado (19%) y un O-glucurónido formado tras la pérdida de la mitad
hidroxipirrolidina-urea (26%) fueron los principales componentes farmacológicos radiactivos
circulantes.
Eliminación
La semivida de larotrectinib en el plasma de los pacientes con cáncer tratados con 100 mg dos veces a

l día de VITRAKVI fue de aproximadamente 3 horas. El aclaramiento (Acl) medio de larotrectinib fue de aproximadamente 34 l/h tras la administración intravenosa de un microtrazador IV junto con una

dosis oral de 100 mg de VITRAKVI.
Excreción
Tras la administración oral de 100 mg de larotrectinib marcado radiactivamente a sujetos adultos
sanos, el 58% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces y el 39% en la orina, y cuando
se administró una dosis de microtrazador IV junto con una dosis oral de 100 mg de larotrectinib, el
35% de la radiactividad administrada se recuperó en las heces y el 53% en la orina. La fracción
excretada en forma de fármaco inalterado por la orina fue del 29% tras la dosis de microtrazador IV, l

que indica que la excreción renal directa representó un 29% del aclaramiento total.
Linealidad/No linealidad

El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC) y la concentración plasmática máxima (C_max) de larotrectinib tras una dosis única en los sujetos adultos sanos fueron proporcionales a la dosis hasta los 400 mg y ligeramente más altas que proporcionales en dosis de 600 a 900 mg.

Poblaciones especiales
Pacientes pediátricos
En base a un análisis farmacocinético de población, la exposición (C_maxy AUC) en los pacientes
pediátricos en la dosis recomendada de 100 mg/m²con un máximo de 100 mg dos veces al día fue
superior a la de los adultos (≥18 años de edad) tratados con la dosis de 100 mg dos veces al día (ver
Tabla 8).
Los datos que definen la exposición en niños pequeños (1 mes a <2 años de edad) a la dosis
recomendada son limitados (n=46).

Tabla 8: Exposición (C_maxy AUC^a) en grupos de pacientes por grupo de edad a la dosis recomendada de 100 mg/m²con un máximo de 100 mg dos veces al día

Grupo de edad		n=438^b	Diferencia de veces comparado a pacientes ≥ 18 años de edad^c
			Cmax	AUC^a
	1 a < 3 meses	12	3,2	4,5
	3 a < 6 meses	4	3,0	3,2
	6 a < 12 meses	19	2,1	1,7
	1 a < 2 años	11	1,6	1,1
	2 a < 6 años	37	1,6	1,1
	6 a < 12 años	38	1,3	1,2
	12 a < 18 años	32	0,9	0,8
	≥ 18 años	285	1,0	1,0
^aárea bajo la curva de la concentración plasmática frente al tiempo en estado estacionario
^bnúmero de pacientes del corte de datos de 23 de septiembre de 2024
^cla diferencia de veces es la relación entre el grupo de edad indicado y el grupo de ≥18 años. Una diferencia de veces de 1
equivale a no diferencia
Las simulaciones han mostrado que la dosis de 50 mg/m², administrada dos veces al día (BID), en
pacientes menores de 3 meses produce exposiciones comparables a las observadas en pacientes de 3
meses hasta menores de 2 años de edad tratados con 100 mg/m²BID, sin que las métricas de
exposición (C_max, AUC, C_trough) caigan por debajo de la exposición simulada en el grupo de pacientes
de 3 meses hasta menores de 2 años de edad. No existen datos clínicos con la dosis de 50 mg/m²BID
en pacientes menores de 3 meses de edad.
Pacientes de edad avanzada
No existe ninguna diferencia clínicamente significativa en la exposición a larotrectinib en pacientes
> 65 años en comparación con pacientes más jóvenes (< 65 años).
Pacientes con insuficiencia hepática
Se realizó un estudio farmacocinético en sujetos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A),
moderada (Child-Pugh B) y grave (Child-Pugh C) y en sujetos adultos sanos de control con función

hepática normal agrupados por edad, índice de masa corporal y sexo. Todos los sujetos recibieron una dosis única de 100 mg de larotrectinib. Se observó un aumento del AUC_0-infde larotrectinib en los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave 1,3, 2 y 3,2 veces superior, respectivamente,

a la de los sujetos con función hepática normal. Se observó que la C_maxexperimentó un ligero aumento
de 1,1, 1,1 y 1,5 veces, respectivamente.
Pacientes con insuficiencia renal
Se realizó un estudio farmacocinético en sujetos con enfermedad renal terminal que necesitaban
diálisis y en sujetos adultos sanos de control con función renal normal agrupados por edad, índice de
masa corporal y sexo. Todos los sujetos recibieron una dosis única de 100 mg de larotrectinib. Se
observó un aumento de la C_maxy el AUC_0-infde larotrectinib por 1,25 y 1,46 veces, respectivamente, en
los sujetos con insuficiencia renal frente a los sujetos con función renal normal.

Otras poblaciones especiales
El sexo y la raza no afectan a la exposición sistémica a larotrectinib según un análisis farmacocinético
poblacional.

Toxicidad sistémica

La toxicidad sistémica se evaluó en estudios de administración oral diaria durante un máximo de 3 meses en ratas y monos. Solo se observaron lesiones cutáneas limitantes de la dosis en las ratas y fueron las principales responsables de la morbimortalidad. No se observaron lesiones cutáneas en los

monos.
Los signos clínicos de toxicidad gastrointestinal fueron limitantes de la dosis en los monos. En la

ratas, se observó toxicidad grave (STD10) en dosis correspondientes a 1 a 2 veces el AUC humana en

la dosis clínica recomendada. No se observó toxicidad sistémica relevante en los monos en dosis

correspondientes a >10 veces el AUC humana en la dosis clínica recomendada.
Embriotoxicidad/Teratogenia

Larotrectinib no fue teratógeno ni embriotóxico cuando se administró diariamente durante el periodo

de organogénesis a ratas y conejas gestantes en dosis tóxicas para las madres, por ejemplo,
correspondientes a 32 veces (ratas) y 16 veces (conejas) el AUC humana en la dosis clínica
recomendada. Larotrectinib atraviesa la placenta en ambas especies.
Toxicidad para la reproducción
No se han realizado estudios de fertilidad con larotrectinib. En los estudios de toxicidad de 3 meses d

duración, larotrectinib no tuvo efecto histológico sobre los órganos reproductores masculinos de ratas
y monos en las dosis más altas estudiadas correspondientes a aproximadamente 7 veces (ratas macho)
y 10 veces (monos macho) el AUC humana en la dosis clínica recomendada. Además, larotrectinib no
tuvo efecto sobre la espermatogénesis en las ratas.

En un estudio a dosis repetidas de 1 mes de duración en ratas, se observaron un menor número de
cuerpos lúteos, una incidencia aumentada de anestro y una reducción del peso uterino con atrofia
uterina; estos efectos fueron reversibles. No se observaron efectos sobre los órganos reproductore

femeninos en los estudios de toxicidad de 3 meses de duración en ratas y monos en dosis
correspondientes a aproximadamente 3 veces (ratas hembra) y 17 veces (monos hembra) el AUC
humana en la dosis clínica recomendada.

Se administró larotrectinib a ratas jóvenes desde el día posnatal (DPN) 7 al 70. Se observó mortalidad antes del destete (antes del DPN 21) en el nivel de dosis altas correspondiente a 2,5 a 4 veces el AUC en la dosis recomendada. Se constataron efectos sobre el crecimiento y el sistema nervioso en niveles de 0,5 a 4 veces el AUC en la dosis recomendada. El aumento de peso corporal se redujo en los cachorros machos y hembras antes del destete, con un aumento posterior al destete en las hembras al final de la exposición, mientras que en los machos también se constató una reducción de la ganancia de peso corporal después del destete, sin recuperación. La reducción del crecimiento en los machos se asoció a un retraso de la pubertad. Los efectos sobre el sistema nervioso (es decir, alteraciones en la funcionalidad en las patas traseras y, probablemente, aumento del cierre palpebral) mostraron una recuperación parcial. También se notificó una reducción de la tasa de gestación a pesar de un apareamiento normal en el nivel de dosis altas.

Genotoxicidad y carcinogenicidad
No se han realizado estudios de carcinogenicidad con larotrectinib.

Larotrectinib no fue mutágeno en los ensayos de mutación inversa en bacterias (Ames) ni en los

ensayos de mutagénesis en mamíferos in vitro. Larotrectinib fue negativo en la prueba de
micronúcleos murinos in vivo en la dosis máxima tolerada de 500 mg/kg.

Farmacología de seguridad

La farmacología de seguridad de larotrectinib se evaluó en varios estudios in vitro e in vivo en los que

se analizaron los efectos sobre los sistemas cardiovascular, nervioso central, respiratorio y GI en

diversas especies. Larotrectinib no tuvo efecto adverso sobre los parámetros hemodinámicos ni sobre

los intervalos ECG en las telemetrías realizadas a los monos con exposiciones (C_max)

aproximadamente 6 veces superiores a las exposiciones terapéuticas humanas. Larotrectinib no se

asoció a hallazgos neuroconductuales en los animales adultos (ratas, ratones y monos cangrejeros) en

una exposición (C_max) al menos 7 veces superiores a la exposición humana. Larotrectinib no tuvo

efecto sobre la función respiratoria en las ratas en exposiciones (C_max) al menos 8 veces superiores a l

exposición terapéutica humana. En las ratas, larotrectinib aceleró el tránsito intestinal y aumentó la

secreción y acidez gástricas.

Agua purificada

Hidroxipropil betadex 0,69

Sucralosa (E 955)

Citrato de sodio (E 331)

Benzoato de sodio (E 211)

Sabor a fresa

Ácido cítrico (E 330)

No procede.

3 años.

Tras la primera apertura: 10 días.

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C).
No congelar.

Para las condiciones de conservación tras la primera apertura del medicamento, ver sección 6.3.

Frasco de vidrio ámbar (tipo III), con cierre de rosca de polipropileno (PP) a prueba de niños.

Cada caja contiene dos frascos con 50 ml de solución oral cada uno.

Instrucciones de uso

Jeringa oral

Utilizar una jeringa oral adecuada con marcado CE y un adaptador para el frasco (de 28 mm d

diámetro) cuando corresponda

Para volúmenes inferiores a 1 ml, utilizar una jeringa oral de 1 ml con graduación d

0,1 ml.

Para volúmenes iguales o superiores a 1 ml, utilizar una jeringa oral de 5 ml con

graduación de 0,2 ml.

Abrir el frasco: presionar el cierre de rosca del frasco y girarlo en sentido antihorario.

Insertar el adaptador del frasco en el cuello del frasco y asegurarse de que quede bien acoplad

Tomar la jeringa oral y asegurarse de que el émbolo esté introducido hasta el tope. Colocar la

jeringa oral en la apertura del adaptador. Invertir el frasco hacia abajo

Llenar la jeringa oral con una pequeña cantidad de solución tirando hacia abajo del émbolo; a

continuación, empujar el émbolo hacia arriba para expulsar cualquier posible burbuja.

Tirar hacia abajo del émbolo hasta la marca de graduación correspondiente a la cantidad

prescrita en ml.

Invertir el frasco hacia arriba y extraer la jeringa oral del adaptador del frasco.

Empujar lentamente el émbolo dirigiendo el líquido hacia el interior de la mejilla para permiti

una deglución natural.

Cerrar el frasco con el cierre de rosca original del frasco (dejando el adaptador colocado).

Sonda de alimentación nasogástrica

Utilizar una sonda de alimentación nasogástrica adecuada. El diámetro externo de la sonda de

alimentación nasogástrica debe seleccionarse en función de las características del paciente. En

la Tabla 9 se presentan los diámetros y longitudes habituales de la sonda y los volúmenes de

cebado correspondientes.

Se debe detener la alimentación y lavar la sonda con al menos 10 ml de agua. NOTA: Ver las

excepciones respecto a neonatos y a pacientes con restricción de fluidos en el subpunto

directamente debajo.

Se debe utilizar una jeringa adecuada para administrar VITRAKVI a la sonda de alimentación

nasogástrica.

La sonda debe lavarse de nuevo con al menos 10 ml de agua para garantizar el suministro de

VITRAKVI y para limpiar la sonda.

Los recién nacidos y los niños con restricciones de líquidos pueden requerir un volumen d

lavado mínimo de 0,5 a 1 ml o un lavado con aire para el suministro de VITRAKVI.

Reanudar la alimentación.

Tabla 9: Dimensiones recomendadas de la sonda por grupo de edad

Paciente

Diámetro de la sonda para alimentaciones

estándar

Diámetro de la sonda para alimentaciones de

alta densidad

Longitud de la sonda (cm)

Volumen de cebado de la sonda (ml)

Recién nacido

4-5 FR

6 FR

40-50

0,25-0,5

Niño

6 FR

8 FR

50-80

0,7-1,4

Adulto

8 FR

10 FR

80-120

1,4-4,2

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto

con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Bayer AG
51368 Leverkusen
Alemania

EU/1/19/1385/004

VITRAKVI 20 mg/ml solución oral

Fecha de la primera autorización: 19 de septiembre de 2019
Fecha de la última renovación: 18 de julio de 2025

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos https://www.ema.europa.eu.

Número de autorización UE	EU/1/19/1385
Principio activo (DCI)	larotrectinib sulfate
Código ATC	L01XE53 – Larotrectinib
Titular de la autorización de comercialización	Bayer AG
Estado de la autorización	Autorizado (19/09/2019) Aprobación condicional
Seguimiento adicional	Este medicamento está sujeto a seguimiento adicional, lo que agilizará la detección de nueva información sobre su seguridad.
Fuente	Página del medicamento en la web de la EMA

Anticoncepción en mujeres y hombres

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos

de alta eficacia

mientras estén

VITRAKVI y durante al menos un mes después de la suspensión del tratamiento (ver

secciones 4.5 y 4.6)