VIZAMYL 400 MBq/ml solucion inyectable Flutemetamol (18F) - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

VIZAMYL 400 MBq/ml solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución inyectable contiene 400 MBq de flutemetamol (18F) en la fecha y hora de calibración.

La actividad por vial oscila entre 400 MBq y 4000 MBq o entre 400 MBq y 6000 MBq en la fecha y hora de calibración.

El flúor (18F) decae a oxígeno estable (18O) con un periodo de semidesintegración de aproximadamente 110 minutos mediante emisión de positrones con una energía máxima de 634 keV, seguido de una radiación de aniquilación de positrones de 511 keV.

Excipientes con efecto conocido

Cada ml de solución contiene 55,2 mg de etanol y 4,1 mg de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.

Solución límpida, incolora a ligeramente amarilla.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Este medicamento es únicamente para uso diagnóstico.

VIZAMYL es un radiofármaco indicado para la obtención de imágenes mediante tomografía por emisión de positrones (PET) de la densidad de placas neuríticas de β-amiloide en el cerebro de pacientes adultos con deterioro cognitivo que están siendo evaluados por enfermedad de Alzheimer (EA) y otras causas de deterioro cognitivo. VIZAMYL debe utilizarse en combinación con la evaluación clínica.

Un estudio PET negativo indica densidad escasa o ausencia de placas, siendo incompatible con un diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer. Para las limitaciones en la interpretación de un estudio PET positivo, ver secciones 4.4 y 5.1.

4.2. Posología y forma de administración

El estudio PET con flutemetamol (18F) debe ser solicitado por médicos con experiencia en el manejo clínico de enfermedades neurodegenerativas.

Las imágenes con VIZAMYL solo deben ser interpretadas por lectores entrenados en la interpretación de imágenes PET con flutemetamol (18F). En aquellos casos en que no se tenga certeza de la localización de la sustancia gris y de los bordes de la sustancia gris/blanca en el estudio PET se recomienda disponer de un co-registro reciente de imágenes de tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) del paciente para obtener una imagen fusionada PET-TC o PET-RM (ver sección 4.4 Interpretación de imágenes con VIZAMYL).

Posología

Adultos

La actividad recomendada para un adulto es 185 MBq de flutemetamol (18F) administrados por vía intravenosa (como inyección en bolo en aproximadamente 40 segundos). El volumen de la inyección no debe ser menor de 1 ml ni exceder los 10 ml.

Poblaciones especiales

No se han realizado ensayos exhaustivos de rango y ajuste de dosis con el fármaco en poblaciones normales ni especiales.

Pacientes de edad avanzada

No se recomienda ajustar la dosis en función de la edad.

Insuficiencia renal y hepática

VIZAMYL no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática significativa. Se requiere una consideración cuidadosa de la actividad a administrar ya que en estos pacientes es posible que aumente la exposición a la radiación (ver sección 4.4). No se ha caracterizado la farmacocinética de flutemetamol (18F) en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Población pediátrica

No existe una recomendación de uso específica para VIZAMYL en la población pediátrica.

Forma de administración

VIZAMYL se administra por vía intravenosa.

La actividad de flutemetamol (18F) debe medirse con un calibrador de dosis inmediatamente antes de la inyección.

La inyección de VIZAMYL a través de un catéter intravenoso corto (aproximadamente de 12,5 cm o menos) disminuye la adsorción potencial del principio activo al catéter.

VIZAMYL se presenta en viales para uso multidosis. No debe diluirse.

La dosis se administra por inyección intravenosa en bolo en aproximadamente 40 segundos. Si utiliza una vía intravenosa, después de la inyección aplique un lavado intravenoso con 5–15 ml de una solución inyectable estéril de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) para garantizar la administración completa de la dosis.

La inyección de flutemetamol (18F) debe ser intravenosa para evitar la irradiación como consecuencia de la extravasación local así como los posibles artefactos en la imagen.

Adquisición de imágenes

Las imágenes PET de VIZAMYL se deben obtener a partir de los 90 minutos después de la inyección, utilizando una cámara PET en modo 3-D con las correcciones de datos oportunas. Coloque al paciente en decúbito supino con la cabeza posicionada de tal forma que el cerebro (incluyendo el cerebelo) esté dentro de un único campo de visión. La cabeza del paciente debe inclinarse de forma que el plano comisura anterior-comisura posterior (CA-CP) esté en ángulo recto con el eje longitudinal del orificio de la cámara PET, con la cabeza colocada en un soporte adecuado. Puede utilizar una cinta u otra sujeción flexible para reducir el movimiento de la cabeza.

Se recomienda la reconstrucción iterativa o por retroproyección filtrada con un espesor de corte de 2 a 4 mm y un tamaño de matriz axial de 128 × 128 con un tamaño de píxel de aproximadamente 2 mm. En aquellos casos en los que se aplique un filtro de post-suavizado, se recomienda un filtro con anchura a

mitad de altura (AIMA) que no supere los 5 mm: la anchura a mitad de altura del filtro debe seleccionarse de tal forma que optimice la relación señal-ruido y al mismo tiempo preserve la nitidez de la imagen reconstruida. La duración habitual del estudio es de 20 minutos.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Posibles reacciones de hipersensibilidad o anafilácticas

Si ocurren reacciones de hipersensibilidad o anafilácticas, la administración del medicamento debe suspenderse inmediatamente e iniciarse tratamiento intravenoso si fuera necesario. Para permitir actuar de forma inmediata en caso de emergencia, los medicamentos y equipo necesarios tales como tubo endotraqueal y ventilador deben estar disponibles inmediatamente.

Justificación del riesgo/beneficio individual

Para todos los pacientes, la exposición a la radiación ionizante debe estar justificada en función del posible beneficio. La actividad administrada debe ser la mínima posible para obtener la información diagnóstica requerida.

Pacientes con insuficiencia renal y hepática

Se requiere una consideración cuidadosa de la relación riesgo/beneficio en estos pacientes, ya que en ellos es posible que aumente la exposición a la radiación. Flutemetamol (18F) se elimina en su mayor parte a través del sistema hepatobiliar y los pacientes con insuficiencia hepática pueden resultar más expuestos a la radiación. Ver sección 4.2.

Población pediátrica

Para las instrucciones sobre el uso en población pediátrica, ver secciones 4.2 o 5.1.

Interpretación de imágenes con VIZAMYL

Las imágenes con VIZAMYL solo deben ser interpretadas por lectores entrenados en la interpretación de imágenes PET con flutemetamol (18F). Un estudio PET negativo indica ausencia o densidad escasa de placas neuríticas de β-amiloide corticales. Un estudio PET positivo indica una densidad moderada a frecuente. Se han observado errores de interpretación de imágenes en la estimación de la densidad de la placa neurítica de β-amiloide cerebral, incluyendo falsos negativos y falsos positivos.

Las imágenes PET se deben leer utilizando una escala de color tipo Sokoloff, Rainbow o Spectrum. El lector debe comparar la intensidad de la señal en la sustancia gris cortical con la intensidad máxima de la señal en la sustancia blanca. Las imágenes deben visualizarse de forma sistemática (figura 1) empezando por el nivel de la protuberancia (p) y desplazándose hacia arriba.

• Los lóbulos frontales y cíngulo anterior (f,ac, revisión axial)
• Cíngulo posterior y precúneo (pc, revisión sagital)
• Zonas temporo-parietales incluyendo la Ínsula (in, revisión axial y tp-in, revisión coronal).
• Lóbulos temporales laterales (lt, revisión axial)
• Región estriatal (s, revisión axial)

La interpretación de las imágenes se realiza comparando visualmente la actividad en la sustancia gris cortical con la actividad en la sustancia blanca adyacente a la corteza.

• Se considera que una región tiene un patrón negativo (normal) si la señal del trazador en las regiones corticales es baja (es decir, con una intensidad de señal claramente inferior en comparación con la sustancia blanca adyacente y similar en intensidad a las regiones ricas en sustancia gris del cerebelo). La señal no estará completamente ausente en las imágenes de las regiones correspondientes a la sustancia gris, ya que la señal se infiltra desde la sustancia blanca adyacente a las regiones de sustancia gris debido al efecto de volumen parcial que afecta a la resolución del PET.
• Se considera que una región es positiva (anormal) si la señal de trazador en las regiones

corticales es alta (es decir, con una intensidad de señal similar o mayor que la sustancia blanca adyacente y mayor a la de las regiones ricas en sustancia gris del cerebelo).

• Si al menos una de estas regiones es claramente positiva (anormal), la imagen debe clasificarse como positiva (anormal). De lo contrario, debe clasificarse como negativa (normal).

La atrofia puede estar presente en muchas áreas del cerebro y puede dificultar la interpretación de imágenes, ya que la pérdida de sustancia gris reducirá la fijación de trazador, dificultando el reconocimiento de un estudio positivo. Se recomienda revisar las imágenes de RM o TC cuando estén disponibles para facilitar la interpretación de imágenes con VIZAMYL, especialmente si se sospecha atrofia.

Figura 1

Casos que muestran ejemplos de un estudio PET con VIZAMYL negativo (izquierda) y otro positivo (derecha). Se muestran los cortesaxial (primera fila), sagital (segunda fila) y coronal (tercera fila).

Figura 1. Cortes axial (a), sagital (b) y coronal © de un estudio negativo (izquierda) y positivo (derecha) con flutemetamol (18F). Las imágenes negativas muestran un patrón de surcos/circun­voluciones en sustancia blanca. El patrón de surcos y circunvoluciones no se puede discernir en las imágenes positivas de la derecha. Observe que la intensidad es mayor (> 60% del máximo) en las regiones de sustancia gris de las imágenes positivas en comparación con las imágenes negativas y que la intensidad se extiende generando un borde convexo bien definido en las zonas laterales. Las imágenes negativas muestran una intensidad reducida hacia la periferia del tejido. Tenga en cuenta también las regiones mediales donde la intensidad de la sustancia gris también es mayor en las imágenes positivas de la derecha.

Leyenda: Sustancia gris: f frontal y ac cíngulo anterior, pc cíngulo posterior y precúneo, lt lateral temporal, tp temporo-parietal e in ínsula y s estriado. Sustancia blanca: p protuberancia y cc cuerpo calloso.

Se puede emplear un software validado y con marcado CE para la valoración cuantitativa de la intensidad de la señal cortical, a fin de ayudar en la estimación visual de la distribución de la señal radiactiva. Dicho software proporciona un cálculo de la carga amiloide cerebral, dividiendo la intensidad media de la imagen en las regiones corticales asociadas con el depósito amiloide (elevada en sujetos con Enfermedad de Alzheimer) con la intensidad media de la imagen en una región de referencia como el pons. La medida se conoce como SUVR (Standard Uptake Value Ratio).

Se validaron lecturas visuales dicotómicas para flutemetamol (18F) frente a valores entre la densidad escasa y moderada de placas neuríticas. Se ha determinado que un punto de corte de SUVR de 0,59 a 0,61 con el software con marcado CE y utilizando el pons como referencia, proporciona una concordancia muy alta con las lecturas visuales (ver sección 5.1), pudiendo utilizarse como complemento de la lectura visual.

Los usuarios deben ser formados por el fabricante en el uso de software con marcado CE y deben de haber completado el programa de formación para la interpretación visual de imágenes de Vizamyl.

En caso de discordancia entre la lectura visual y el resultado de la cuantificación, se deben considerar los siguientes pasos para llegar a una valoración final.

Los lectores deben interpretar el examen visualmente y después realizar un análisis de cuantificación de acuerdo con las instrucciones del fabricante, teniendo en cuenta los chequeos de calidad para el proceso de cuantificación. Los resultados de la cuantificación deben ser comparados con la interpretación visual, prestando atención a los rangos previstos para un examen negativo o positivo. Si los valores de cuantificación no son consistentes con la interpretación visual, el revisor deberá:

i)En caso de una lectura visual positiva y de un resultado cuantitativo negativo o en el límite, se deben comparar las regiones positivas visualmente con el área equivalente tomada por la ROI. En el caso de que la captación del trazador esté altamente focalizada, puede ser que la ROI muestree un área mayor y la media de la ROI devuelva un resultado negativo. Además, se puede realizar una lectura visual de manera que se eviten regiones atrofiadas, mientras que la cuantificación puede incluir estas áreas.

ii) En caso de una lectura visual negativa y un resultado cuantitativo positivo, la región de referencia debe examinarse y si hay alguna duda sobre la exactitud de la colocación de la ROI o si la captación reducida es evidente, se debe utilizar una región alternativa (el software puede permitir un número de regiones de referencia diferentes). Además, se debe comprobar la colocación de las ROIs corticales para determinar si se ha tomado una muestra de la sustancia blanca, pues puede incrementar los valores de cuantificación.

Limitaciones de uso

Un estudio PET positivo no establece de forma independiente un diagnóstico de EA u otro trastorno cognitivo, debido a que la acumulación de placas neuríticas en la sustancia gris puede estar presente en pacientes de edad avanzada asintomáticos y en algunos pacientes con demencias neurodegenerativas

(enfermedad de Alzheimer, y también demencia con cuerpos de Lewy y demencia de la enfermedad de Parkinson).

Para las limitaciones de uso en pacientes con deterioro cognitivo leve (DCL), ver sección 5.1.

No se ha establecido la eficacia de flutemetamol (18F) para predecir el desarrollo de EA o para monitorizar la respuesta al tratamiento (ver sección 5.1).

Algunos estudios PET pueden ser difíciles de interpretar debido a ruido en la imagen, atrofia con adelgazamiento de la lámina cortical o imagen borrosa, lo que puede conducir a errores en la interpretación. Para los casos en los que no se conoce con certeza la ubicación de la sustancia gris y del límite de la sustancia gris/blanca en el estudio PET, y se dispone de una imagen TC o RM reciente, la persona que interpreta la imagen debe examinar la imagen fusionada PET-TC o PET-RM para aclarar la relación entre la radiactividad mostrada en la imagen PET y la anatomía de la sustancia gris.

Después del procedimiento

Debe restringirse el contacto directo con niños pequeños y mujeres embarazadas durante las primeras 24 horas después de la inyección.

Advertencias específicas

Este medicamento contiene un 7% de su volumen de etanol (alcohol), esto es hasta 552 mg por dosis (aproximadamente 0,7 ml) por dosis. Esta cantidad puede ser perjudicial para los pacientes que sufren alcoholismo. Se debe tener en cuenta en mujeres embarazadas o en periodo de lactancia y grupos de alto riesgo como pacientes con enfermedad hepática o epilepsia.

Este medicamento contiene hasta 41 mg (o 1,8 mmol) de sodio por dosis, equivalente al 2% de la ingesta máxima diaria de 2g de sodio recomendada por la OMS para un adulto, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Para las precauciones relacionadas con peligros medioambientales ver sección 6.6.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios farmacodinámicos de interacción entre medicamentos en pacientes para definir el grado, si existe, en que los medicamentos concomitantes pueden alterar los resultados de la imagen de VIZAMYL.

No se han realizado estudios de interacciones in vivo.

En los ensayos de unión in vitro no se ha observado que la presencia de otros medicamentos comúnmente utilizados por pacientes con EA interfiera en la unión de flutemetamol (18F) a las placas de β-amiloide.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Cuando sea necesario administrar radiofármacos a una mujer en edad fértil, es importante determinar si está o no embarazada. Toda mujer que presente un retraso en la menstruación debe considerarse embarazada mientras no se demuestre lo contrario. En caso de duda sobre un posible embarazo (si la mujer ha sufrido un retraso en la menstruación, si el período es muy irregular, etc.), deben ofrecerse a la paciente técnicas alternativas que no impliquen el uso de radiaciones ionizantes (si existiesen).

Embarazo

No se han realizado estudios en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios en animales para investigar los efectos de flutemetamol (18F) en la función reproductora (ver sección 5.3).

Los procedimientos con radionucleidos llevados a cabo en mujeres embarazadas suponen además dosis de radiación al feto. Durante el embarazo únicamente se realizarán los procedimientos estrictamente necesarios y sólo cuando el beneficio supere el riesgo para la madre y el feto.

Lactancia

Se desconoce si flutemetamol (18F) se excreta en la leche materna durante la lactancia. Antes de administrar radiofármacos a una madre en período de lactancia, se debe considerar la posibilidad de retrasar la administración del radionucleido hasta que la madre haya terminado el periodo de lactancia, y debe plantearse si se ha seleccionado el radiofármaco más apropiado, teniendo en cuenta la secreción de radiactividad en la leche materna. Si la administración es necesaria, la lactancia materna debe suspenderse durante 24 horas y desecharse la leche extraída durante ese periodo.

Debe restringirse el contacto directo con niños durante las primeras 24 horas después de la inyección.

Fertilidad

No se han realizado estudios de fertilidad.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de VIZAMYL sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula o insignificante.

Sin embargo, VIZAMYL puede causar mareos y vértigo transitorios. Por consiguiente, después de la administración de VIZAMYL, se recomienda que los pacientes no conduzcan, utilicen máquinas complejas o lleven a cabo otras actividades potencialmente peligrosas hasta que los efectos hayan desaparecido por completo.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

El perfil de seguridad global de VIZAMYL se basa en datos de administraciones a 831 sujetos.

Tabla de reacciones adversas

Las frecuencias de las reacciones adversas se definen a continuación:

Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Las siguientes reacciones adversas se enumeran a continuación en la Tabla 1:

Tabla 1 Lista de reacciones adversas

La exposición a la radiación ionizante está vinculada a la inducción de cáncer y a la posibilidad de desarrollar defectos hereditarios. Dado que la dosis efectiva resultante de la administración de la máxima actividad recomendada de 185 MBq de flutemetamol (18F) es de 5,9 mSv, la probabilidad de que se produzcan estas reacciones adversas es baja.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Las siguientes reacciones adversas pueden ocurrir como síntomas y signos de una reacción de hipersensibilidad a VIZAMYL o cualquiera de sus excipientes (ver sección 6.1): tumefacción ocular/facial, palidez, disnea, irritación de garganta, vómitos, erupción cutánea, prurito, tirantez cutánea, opresión en el pecho (ver también sección 4.4).

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Anexo V.

4.9. Sobredosis

Debido a la baja cantidad de flutemetamol (18F) contenida en cada dosis, no se espera que una sobredosis produzca efectos farmacológicos. En el caso de administración de una sobredosis de radiación, la dosis de radiación recibida por el paciente debe reducirse, en la medida de lo posible, aumentando la eliminación corporal del radionucleido mediante micción frecuente y defecación. Puede ser útil estimar la dosis efectiva aplicada.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: radiofármacos para el diagnóstico del sistema nervioso central, código

ATC: V09AX04

Mecanismo de acción

El flutemetamol (18F) se une a las placas neuríticas de β-amiloide en el cerebro.

In vitro, el flutemetamol (18F) se une a las placas neuríticas de β-amiloide en el cerebro, con una unión

insignificante a los ovillos neurofibrilares. Los datos sugieren que el flutemetamol (18F) marca los

depósitos de β-amiloide agregado o difuso y las placas neuríticas. No hay evidencia de que el

flutemetamol se una a formas solubles de β-amiloide.

In vivo, se cuantificó en pacientes terminales la correlación entre el nivel de captación de flutemetamol

(18F) en sustancia gris cortical y la carga total de β-amiloide en muestras de autopsia utilizando el

anticuerpo antiamiloide 4G8 que marca el β-amiloide tanto en las placas neuríticas como en las

difusas. In vivo, el flutemetamol (18F) puede detectar las placas difusas de β-amiloide si son frecuentes.

Se desconoce la fijación in vivo a otras estructuras de β-amiloide y otros receptores o estructuras

cerebrales.

Efectos farmacodinámicos

A las bajas concentraciones presentes en VIZAMYL, no se ha detectado ninguna actividad

farmacodinámica del flutemetamol (18F).

No se ha evaluado la distribución y la captación del flutemetamol (18F) en el cerebro en ningún estudio

específico de evaluación farmacodinámica. En dos estudios similares de biodistribución y en un

estudio clínico de fase II, los valores medios cuantitativos de captación en las imágenes del estudio

PET fueron diferentes entre los sujetos con Enfermedad de Alzheimer probable y voluntarios sanos, en

la mayor parte de las áreas del cerebro examinadas.

Eficacia clínica y seguridad

Se realizó un estudio pivotal en 68 pacientes terminales con el objetivo de establecer la eficacia

diagnóstica de flutemetamol (18F) para detectar la densidad de placa neurítica cortical. Se compararon

los resultados en la prueba PET con la densidad de placa neurítica medida en cortes de ocho regiones

cerebrales predefinidas, obtenidas en la autopsia del paciente. El estudio anatomopatológico incluyó,

entre otras, las regiones de los criterios CERAD. No se determinó el estado cognitivo de los pacientes.

En los 68 pacientes, una lectura ciega de las imágenes PET por 5 lectores resultó en una sensibilidad

del 86% (IC 95%: 72, 95) y una especificidad del 92% (IC 95%: 74, 99) considerando el resultado de

la mayoría de los lectores.

La sensibilidad y especificidad de flutemetamol (18F) para determinar el depósito de β-amiloide se

estudió en mayor profundidad en un estudio adicional, donde un grupo distinto de lectores ciegos

formados mediante una aplicación electrónica, interpretó las imágenes de los mismos 68 pacientes

seguidos hasta la autopsia del estudio pivotal. Se utilizaron los resultados anatomopatoló­gicos del

estudio pivotal anterior. La sensibilidad y especificidad fue del 93% (IC 95%: 81, 99) y del 84% (IC

95%: 64, 96) respectivamente, considerando el resultado de la mayoría de los lectores.

En un estudio de reevaluación que incrementó la población estudiada del estudio pivotal en 38

pacientes adicionales con autopsia (es decir, 106 pacientes en total), la sensibilidad y especificidad

para detectar una densidad moderada-frecuente de placas neuríticas de β-amiloide en el análisis

principal fue del 91% (IC 95%: 82,96) y del 90% (IC 95%: 74, 98) respectivamente considerando las

lecturas mayoritarias (es decir, de al menos 3 de 5 lectores tras seguir una formación electrónica). En

un análisis secundario que usó como patrón de referencia, la región con mayor presencia de placa

neurítica de las 3 regiones neocorticales inicialmente recomendadas por CERAD, la sensibilidad fue

del 92% (IC 95%: 83,97) y la especificidad del 88% (IC 95%: 71, 97).

En un estudio longitudinal, 232 pacientes diagnosticados clínicamente de deterioro cognitivo leve de

tipo amnésico (DCLa) fueron sometidos a un estudio PET con flutemetamol (18F) y seguidos durante

36 meses para evaluar la relación entre las imágenes con flutemetamol (18F) y los cambios de

diagnóstico. En 98 (42%) de los 232 pacientes el estudio de flutemetamol (18F) fue anormal (positivo).

De los 232 pacientes incluidos, 224 fueron revisados al menos una vez por un comité independiente y

fueron incluidos en el análisis. En el seguimiento de los 36 meses, 81 (35%) convirtieron a

enfermedad de Alzheimer clínica. De los 97 pacientes con DCLa con un estudio PET positivo y al

menos una evaluación del comité, 52 (54%) fueron clasificados clínicamente como conversores a

enfermedad de Alzheimer clínica a los 36 meses, en comparación con 29 (23%) de los 127 que habían

tenido un estudio negativo y al menos una evaluación por el comité. A los 36 meses, la sensibilidad de

los estudios de flutemetamol (18F) para predecir la conversión de DCLa a EA en 81 conversores fue

del 64% (IC 95%: 54,75) y la especificidad en 143 no conversores fue del 69% (IC 95%: 60,76). En

base a las lecturas mayoritarias, los cocientes de probabilidad positivo y negativo fueron 2,04 y 0,52

respectivamente. El diseño de este estudio no permite estimar el riesgo de progresión de DCLa a EA

clínica.

Estudios clínicos sobre uso complementario de información cuantitativa para la interpretación de

Imágenes

La fiabilidad del uso de la información cuantitativa como complemento a la inspección visual se

analizó en dos estudios clínicos donde se comparó la concordancia entre estos dos métodos de

interpretación de imagen. En ambos estudios (total n=379) se utilizó un software con marcado CE de

cuantificación amiloide y el porcentaje de concordancia entre las lecturas visuales y la cuantificación

fue del 98,8% – 99%.

En el primer estudio, los valores de referencia para la cuantificación de amiloide se calcularon en base

a la confirmación del estado amiloide cerebral post-mortem como estandar de referencia (a partir de la

cohorte de autopsias en el estudio pivotal n=68) y a una cohorte de voluntarios sanos de n=105

utilizada para definir el rango de referencia para las medidas cuantitativas normales. Los valores de

referencia resultantes fueron utilizados para clasificar una cohorte de prueba de 172 exámenes (33 con

Enfermedad de Alzheimer probable , 80 con deterioro cognitivo leve con amnesia y 59 voluntarios

sanos) como negativos o positivos y compararlos con la clasificación obtenida según lectura visual.

La concordancia fue del 98,8% (170/172 exámenes).

En el segundo estudio, que investigaba el impacto del PET de amiloide con flutemetamol (18F) en el

manejo diagnóstico y terapéutico de una cohorte de pacientes que asisten a una clínica de memoria, se

obtuvieron 207 imágenes de pacientes interpretadas mediante inspección visual o software con

marcado CE, con una concordancia del 99% entre los dos métodos (205/207 exámenes).

Población pediátrica

La Agencia Europea del Medicamento ha eximido al titular de la obligación de presentar los

resultados de los ensayos realizados con flutemetamol (18F) en los diferentes grupos de la población

pediátrica, ya que la enfermedad o condición para la cual se contempla utilizar solo se presenta en

adultos (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Distribución

Flutemetamol (18F) se distribuye en el cuerpo pocos minutos después de su inyección. Después de 20 minutos, aproximadamente el 20% del compuesto activo flutemetamol (18F) permanece en la circulación y se reduce al 10% en 180 minutos.

Captación en los órganos

La captación máxima del flutemetamol (18F) en el cerebro es del 7% aproximadamente y se produce en los dos minutos posteriores a la administración. Esta captación viene seguida por un aclaramiento cerebral rápido en los primeros 90 minutos (el tiempo recomendado para la iniciar el estudio), seguida de un aclaramiento más gradual. Los cinco órganos/tejidos con las actividades acumuladas más altas fueron la pared del intestino delgado, el hígado, la pared de la vejiga urinaria, la pared del intestino grueso superior y la pared de la vesícula biliar.

Los sujetos sanos control muestran bajos niveles de retención de flutemetamol (18F) en la corteza cerebral. El nivel más alto de captación se produce en la protuberancia y otras regiones con predominio de sustancia blanca. En pacientes con EA, se produce una captación considerablemente mayor en regiones corticales y regiones estriatales comparadas con las regiones corticales en controles. Tanto en pacientes con EA como en sujetos control, se produce una alta captación en la protuberancia y otras áreas de sustancia blanca.

Las bases biofísicas de la retención de flutemetamol (18F) en la sustancia blanca del cerebro humano in vivo no se pueden explicar de forma definitiva. Se plantea la hipótesis de que la solubilidad del radiofármaco en los lípidos que contienen los tejidos del cerebro puede contribuir a la retención en la sustancia blanca.

Eliminación y semivida

El flutemetamol (18F) se aclara rápidamente de la circulación (a través de los tractos intestinal y urinario). A los 20 minutos después de la inyección, el 75% de la radiactividad en el plasma está presente en forma de metabolitos polares. A los 180 minutos, el 90% de la radiactividad está presente en el plasma en forma de metabolitos polares. La eliminación de flutemetamol (18F) es aproximadamente 37% renal y 52% hepatobiliar. La semivida de eliminación aparente es de 4,5 horas, mientras que el período de semidesintegración radiactivo de flutemetamol (18F) es de 110 minutos.

Pacientes con insuficiencia renal y hepática

No se ha caracterizado la farmacocinética en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios preclínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad y toxicidad a dosis repetida.

Flutemetamol (18F) obtuvo resultados positivos en pruebas de genotoxicidad in vitro en bacterias y células de mamífero, pero resultados negativos en tres ensayos in vivo diferentes con dosis suficientemente altas. Por lo tanto, cualquier potencial mutagénico relevante clínicamente se considera altamente improbable.

No se han realizado ensayos de carcinogenicidad ni de toxicología sobre la función reproductora con flutemetamol (18F).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Cloruro de sodio

Etanol anhidro

Polisorbato 80

Fosfato de sodio dihidrogenado dihidrato

Fosfato disódico de hidrógeno dodecahidrato

Agua para preparaciones inyectables

6.2. Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3. Periodo de validez

Ocho horas a partir de la fecha y hora de calibración.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

La conservación de radiofármacos debe realizarse conforme a la normativa nacional sobre materiales radiactivos.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

VIZAMYL se suministra en viales de vidrio de Tipo I de 10 ml y 15 ml con tapones de goma halobutílica y sellos de aluminio.

Como resultado del proceso de fabricación, algunos viales se distribuyen con tapones de goma perforados.

Tamaño del envase

Un vial multidosis de 10 ml de capacidad contiene de 1 a 10 ml de solución, que corresponde de 400 a 4.000 MBq en la fecha y hora de calibración.

Un vial multidosis de 15 ml de capacidad contiene de 1 a 15 ml de solución, que corresponde de 400 a 6000 MBq en la fecha y hora de calibración.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Las extracciones deben realizarse en condiciones asépticas. Los viales no deben abrirse antes de desinfectar el tapón. La solución debe extraerse a través del tapón, utilizando o bien una jeringa de un solo uso equipada con un blindaje de protección adecuado y una aguja estéril desechable o un sistema de aplicación automática autorizado. Si la integridad del vial está comprometida, el producto no debe utilizarse.

Advertencia general

Los radiofármacos deben ser recibidos, utilizados y administrados exclusivamente por personal cualificado, que esté debidamente autorizado para el uso y manipulación de radionucleidos, y en centros asistenciales autorizados. Su recepción, almacenamiento, uso, transporte y eliminación están sujetos a las normas y/o licencias correspondientes de los organismos oficiales competentes.

Los radiofármacos deben ser preparados por el usuario de manera que cumplan tanto los requisitos de seguridad radiológica como de calidad farmacéutica. Se deben tomar las precauciones asépticas apropiadas.

VIZAMYL es un medicamento radiactivo que emite positrones que se aniquilan con los electrones para producir rayos gamma. Este producto debe manipularse respetando las medidas de seguridad para minimizar la exposición a la radiación de los pacientes y el personal clínico. VIZAMYL debe ser utilizado por, o bajo el control de, médicos que estén cualificados mediante formación y experiencia específicas en el uso y la manipulación segura de radionucleidos, y cuya experiencia y formación hayan sido aprobadas por la agencia gubernamental pertinente autorizada a conceder licencias de uso de radiofármacos. Para minimizar la dosis de radiación a la vejiga, se debe asegurar una buena hidratación antes y después de la administración de VIZAMYL para permitir una micción frecuente. Se debe indicar al paciente que debe miccionar antes y después de la obtención de la imagen con VIZAMYL, y con frecuencia durante las siguientes 24 horas.

Si en cualquier momento durante la preparación de este producto se compromete la integridad del vial, no debe utilizarse.

La administración debe realizarse de forma que se minimice el riesgo de contaminación por el medicamento y la irradiación de los operadores. Es obligatorio utilizar un blindaje adecuado.

La administración de radiofármacos supone un riesgo para otras personas por la radiación externa o la contaminación por derrames de orina, vómitos, etc. Por lo tanto, deben adoptarse medidas de protección radiológica conforme a la legislación nacional.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GE Healthcare AS

Nycoveien 1

NO-0485 Oslo

Noruega

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/14/941/001

EU/1/14/941/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 22 agosto 2014

Fecha de la última renovación: 25 julio 2019

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

11. DOSIMETRÍA

La Tabla 2 de más abajo muestra la dosimetría calculada utilizando el software OLINDA/EXM

(Organ Level Internal Dose Assessment/Ex­ponential Modeling valoración de la dosis interna en los órganos/modelo exponencial). Las dosis de radiación absorbida estimadas para adultos después de la inyección intravenosa de VIZAMYL se indican en la Tabla 2. Los valores se han calculado asumiendo el vaciado de la vejiga urinaria a intervalos de 3,5 horas y los datos de biodistribución humana utilizando el software OLINDA/EXM.

Tabla 2 Estimación de dosis de radiación absorbida por inyección intravenosa de VIZAMYL (adultos)

La dosis efectiva para adultos resultante de la administración de una actividad recomendada máxima de 185 MBq para un adulto de 70 kg de peso es de aproximadamente 5, 9 mSv. Para una actividad administrada de 185 MBq, la dosis de radiación típica para el órgano objetivo (cerebro) es de 2,0 mGy. Si se realiza un estudio TC simultáneamente como parte del procedimiento PET, la exposición a la radiación ionizante aumentará en una cantidad que dependerá de los ajustes utilizados en la adquisición de TC.

Para una actividad administrada de 185 MBq, las dosis de radiación típicas suministradas a los órganos críticos, vesícula biliar, pared de la vejiga, porción superior del intestino grueso, pared del intestino grueso inferior, intestino delgado e hígado son 53,1 mGy, 26,8 mGy, 21,6 mGy, 7,8 mGy, 18,9 mGy y 10,5 mGy, respectivamente.

12. INSTRUCCIONES PARA LA PREPARACIÓN DE RADIOFÁRMACOS

Método de preparación

El envase debe comprobarse antes del uso y la actividad debe medirse utilizando un calibrador de dosis.

Ver las precauciones especiales de manipulación en la sección 6.6.

Flutemetamol (18F) no debe diluirse.

Control de calidad

La solución debe inspeccionarse visualmente antes del uso. Solo deben utilizarse las soluciones

límpidas, sin partículas visibles.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto

con él se realizará de acuerdo con la normativa local (ver sección 6.6).

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea

de Medicamentos: http://www.ema.europa.eu.