WAKIX 4,5 MG COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELICULA - Ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Wakix 4,5 mg comprimidos recubiertos con película

Wakix 18 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Wakix 4,5 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene de hidrocloruro de pitolisant que equivale a 4,45 mg de pitolisant.

Wakix 18 mg comprimidos recubiertos con película

Cada comprimido contiene de hidrocloruro de pitolisant que equivale a 17,8 mg de pitolisant.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película (comprimido)

Wakix 4,5 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color blanco, redondo, biconvexo, de 3,7 mm de diámetro y marcado con “5” en una cara.

Wakix 18 mg comprimidos recubiertos con película

Comprimido recubierto con película de color blanco, redondo, biconvexo, de 7,5 mm de diámetro y marcado con “20” en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Wakix está indicado para el tratamiento de la narcolepsia con o sin cataplejía en adultos (ver también sección 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con trastornos del sueño.

Posología

Wakix se debe administrar con la dosis efectiva más baja, en función de la respuesta y la tolerancia de cada paciente, con un ajuste ascendente de la dosis sin superar la dosis de 36 mg/día:

• Semana 1: dosis inicial de 9 mg (dos comprimidos de 4,5 mg) al día.
• Semana 2: se puede aumentar la dosis a 18 mg (un comprimido de 18 mg) al día o disminuir a 4,5 mg (un comprimido de 4,5 mg) al día.
• Semana 3: se puede aumentar la dosis a 36 mg (dos comprimidos de 18 mg) al día.

En cualquier momento se puede disminuir (hasta 4,5 mg al día) o aumentar (hasta 36 mg al día) la dosis en función de la valoración del médico y la respuesta del paciente.

La dosis diaria total se debe administrar como una dosis única por la mañana durante el desayuno.

Mantenimiento de la eficacia

Como los datos relacionados con la eficacia a largo plazo son escasos (ver sección 5.1), el médico deberá evaluar con regularidad la eficacia continuada del tratamiento.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

Se dispone de escasos datos en personas de edad avanzada. Por tanto, se debe ajustar la dosis con arreglo a la situación de su función renal y hepática.

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, la dosis máxima diaria debe ser de 18 mg.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), dos semanas después de iniciar el tratamiento se puede aumentar la dosis diaria sin superar la dosis máxima de 18 mg (ver sección 5.2).

Pitolisant está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) (ver sección 4.3).

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de pitolisant en niños de entre 0 y 18 años de edad. No se dispone de datos.

Metabolizadores lentos

En comparación con los metabolizadores rápidos de CYP2D6, en los metabolizadores lentos de DYP2D6 se observa una exposición sistémica mayor (hasta 3 veces). En el ajuste ascendente, el aumento de la dosis debe tener en cuenta esta mayor exposición.

Forma de administración

Vía oral.

4.3. Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).

Lactancia (ver sección 4.6).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trastornos psiquiátricos

Pitolisant se debe administrar con precaución en pacientes con antecedentes psiquiátricos como pueda ser un cuadro de ansiedad grave o depresión grave con riesgo de ideas de suicidio. Se han notificado ideas de suicidio en pacientes con antecedentes psiquiátricos tratados con pitolisant.

Insuficiencia hepática o renal

Pitolisant se debe administrar con precaución en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), y debe ajustarse la pauta posológica con arreglo a la sección 4.2.

Trastornos digestivos

Se han notificado reacciones de trastornos digestivos con pitolisant, por lo que se debe administrar con precaución en pacientes con trastornos digestivos asociados a la secreción ácida (ver sección 4.8) o cuando se administra de forma conjunta con irritantes gástricos como los corticoesteroides o AINE.

Trastornos de la nutrición

Pitolisant se debe administrar con precaución en pacientes con obesidad grave o anorexia grave (ver sección 4.8). En caso de pérdida de peso importante, el médico debe reconsiderar el tratamiento.

Trastornos cardíacos

En dos estudios específicos sobre el QT, las dosis supraterapéuticas de pitolisant (3–6 veces superior a la dosis terapéutica, es decir de 108 a 216 mg) tuvieron como resultado una prolongación de suave a moderada del intervalo QTc (10–13 ms). En los estudios clínicos, no se identificaron señales específicas relativas a la seguridad cardíaca en dosis terapéuticas de pitolisant. Sin embargo, los pacientes con trastorno cardíaco que siguen un tratamiento conjunto con otros medicamentos que prolongan el QT o que aumentan el riesgo de trastornos de repolarización o que siguen un tratamiento conjunto con medicamentos que aumentan significativamente la razón media de Cmáx y AUC de pitolisant (ver sección 4.5) o bien los pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática moderada (ver sección 4.4) se deben vigilar atentamente (ver sección 4.5).

Epilepsia

Se notificaron convulsiones con dosis altas en modelos animales (ver sección 5.3). En los estudios clínicos, se notificó un caso de empeoramiento de la epilepsia en un paciente epiléptico. Se deben tomar precauciones en el caso de pacientes con epilepsia grave.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil tienen que usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y al menos durante 21 días tras la interrupción del tratamiento (basado en la vida media de pitolisant/me­tabolitos). Pitolisant puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Por tanto, se debe utilizar otro método anticonceptivo seguro si la paciente estuviese tomando anticonceptivos hormonales (ver secciones 4.5 y 4.6).

Interacciones farmacológicas

Se debe evitar la combinación de pitolisant con sustratos de CYP3A4 y con un estrecho margen terapéutico (ver sección 4.5).

Efecto de rebote

No se ha notificado ningún efecto de rebote durante los estudios clínicos. Sin embargo, se debe supervisar la interrupción del tratamiento.

4.5. Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Antidepresivos

Los antidepresivos tricíclicos o tetracíclicos (por ejemplo, imipramina, clomipramina y mirtazapina) pueden reducir la eficacia de pitolisant, ya que muestran una actividad antagonista de los receptores H1 de la histamina y pueden posiblemente anular el efecto de la histamina endógena que el tratamiento libera en el cerebro.

Antihistamínicos

Los antihistamínicos (antagonistas de los receptores H1) que atraviesan la barrera hematoencefálica (por ejemplo, maleato de feniramina, clorfeniramina, difenhidramina, prometazina y mepiramina) pueden reducir la eficacia de pitolisant.

Sustancias que prolongan el QT o que aumentan el riesgo de producir trastornos de repolarización

Se debe vigilar atentamente la combinación con pitolisant (ver sección 4.4).

Interacciones farmacocinéticas

Medicamentos que afectan al metabolismo de pitolisant

• Inductores enzimáticos

La administración conjunta de pitolisant con rifampicina en dosis múltiples reduce significativamente la razón media de Cmáx y AUC de pitolisant en aproximadamente 39% y 50%, respectivamente. Por consiguiente, la administración conjunta de pitolisant con inductores de CYP3A4 potentes (por ejemplo, rifampicina, fenobarbital, carbamazepina y fenitoína) se debe realizar con precaución. En el caso de la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), debido a su fuerte efecto inductor de CYP3A4, se deben tomar precauciones cuando se toma al mismo tiempo que pitolisant. Se debe realizar una vigilancia clínica cuando se combinan ambos principios activos, así como un ajuste de la dosis durante la combinación y una semana después del tratamiento con inductores.

En un estudio clínico con múltiples dosis, la combinación de pitolisant con probenecid disminuyó el AUC de pitolisant en aproximadamen­te 34%.

• Inhibidores de CYP2D6

La administración conjunta de pitolisant con paroxetina aumenta significativamente la razón media de Cmáx y AUC0–72h de pitolisant en aproximadamente 47% y 105%, respectivamente. Dada la doble exposición al pitolisant, su administración conjunta con inhibidores de CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina, fluoxetina, venlafaxina, duloxetina, bupropión, quinidina, terbinafina y cinacalcet) se debe realizar con precaución. Eventualmente, se podría considerar realizar un ajuste de la dosis durante la combinación.

Medicamentos con los que pitolisant puede afectar al metabolismo

• Sustratos de CYP3A4 y CYP2B6

Según datos in vitro, pitolisant y sus principales metabolitos pueden tener un efecto inductor de CYP3A4 y CYP2B6 en concentraciones terapéuticas y, por extrapolación, de CYP2C, UGT y P-gp. No se dispone de datos clínicos sobre la magnitud de esta interacción. Por tanto, la combinación de pitolisant con sustratos de CYP3A4 y con un estrecho margen terapéutico (por ejemplo, inmunodepresores, docetaxel, inhibidores de la proteína quinasa, cisaprida, pimozida y halofantrina) se debe evitar (ver sección 4.4). Con otros sustratos de CYP3A4, CYP2B6 (efavirenzo y bupropión), CYP2C (repaglinida, fenitoína y warfarina), P-gp (dabigatrán y digoxina) y UGT (morfina, paracetamol e irinotecan), se deben tomar precauciones a través de un control clínico de su eficacia.

Con los anticonceptivos orales, se debe evitar la combinación con pitolisant y se debe utilizar otro método anticonceptivo fiable.

• Sustratos de OCT1

Pitolisant muestra una inhibición de los OCT1 (transportadores de cationes orgánicos 1) superior al 50% en 1,33 µM, el valor de IC50 extrapolado de pitolisant es de 0,795 µM.

Aunque no se establezca la relevancia clínica de este efecto, se recomienda precaución a la hora de administrar pitolisant con un sustrato de OCT1 (por ejemplo, metformina (biguanidas)) (ver sección 5.2).

La combinación de pitolisant con modafinilo o con oxibato de sodio, que son tratamientos habituales de la narcolepsia, se evaluó en voluntarios sanos, a dosis terapéuticas. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes en las combinaciones con modafinilo o con oxibato de sodio.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

4.6. Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo efectivo durante el tratamiento y al menos durante 21 días tras la interrupción del tratamiento (basado en la vida media de pitolisant/me­tabolitos). Pitolisant/me­tabolitos puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Por tanto, se debe utilizar otro método anticonceptivo seguro si la mujer estuviese tomando anticonceptivos hormonales (ver sección 4.5).

Embarazo

No hay datos relativos al uso de pitolisant en mujeres embarazadas o bien estos son muy limitados. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluida teratogenicidad. En ratas, se ha demostrado que pitolisant/me­tabolitos atraviesa la barrera placentaria (ver sección 5.3).

Pitolisant no se debe utilizar durante el embarazo a menos que los posibles beneficios compensen los posibles riesgos para el feto.

Lactancia

Los estudios en animales han demostrado que pitolisant/me­tabolitos se excreta en la leche materna. Por tanto, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con pitolisant (ver sección 4.3).

Fertilidad

Los estudios en animales han revelado efectos en los parámetros seminales, sin que hubiese ninguna repercusión significativa en la función reproductora de los machos, así como una reducción del porcentaje de fetos vivos en las hembras tratadas (ver sección 5.3).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de pitolisant sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña.

Los pacientes con niveles anormales de somnolencia que toman pitolisant deben ser advertidos de que su estado de vigilia puede no volver a la normalidad. Los pacientes con un nivel excesivo de somnolencia diurna, incluidos los que toman pitolisant, se deben someter con frecuencia a una reevaluación de su nivel de somnolencia y, si procede, ser advertidos de que eviten conducir coches o realizar cualquier otra actividad potencialmente peligrosa.

4.8. Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia con pitolisant son las siguientes: insomnio (8,4%), cefalea (7,7%), náuseas (4,8%), ansiedad (2,1%), irritabilidad (1,8%), mareo (1,4%), depresión (1,3%), temblores (1,2%), trastornos del sueño (1,1%), fatiga (1,1%), vómitos (1,0%), vértigo (1,0%), dispepsia (1,0%), aumento de peso (0,9%) y dolor en la parte superior del abdomen (0,9%). Las reacciones adversas más graves son la pérdida de peso anormal (0,09%) y los abortos espontáneos (0,09%).

Tabla de reacciones adversas

Se han notificado las siguientes reacciones adversas con pitolisant durante los estudios clínicos en narcolepsia,, asimismo se incluyen otras indicaciones según el término MedDRA preferente, con arreglo al sistema de clasificación de órganos y a la frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 a <1/100), raro (≥1/10.000 a <1/1.000) y muy raro (<1/10.000). En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad:

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Cefalea e insomnio

Durante los estudios clínicos, se han notificado episodios de cefalea e insomnio (7,7% a 8,4%). La mayoría de estas reacciones adversas fueron de suaves a moderadas. Si persisten los síntomas, se debe considerar reducir la dosis diaria o suspender el tratamiento.

Trastornos gástricos

Se han notificado trastornos digestivos causados por hiperacidez durante los estudios clínicos en el 3,5% de los pacientes que tomaban pitolisant. Estos efectos fueron principalmente de suaves a moderados. Si persisten, se podría iniciar un tratamiento correctivo con un inhibidor de la bomba de protones.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9. Sobredosis

Síntomas

Entre los síntomas de sobredosis con Wakix se pueden incluir cefalea, insomnio, irritabilidad, náuseas y dolor abdominal.

Tratamiento

En caso de sobredosis, se recomiendan la hospitalización y el control de las funciones vitales. No se ha identificado un antídoto específico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso, código ATC: N07XX11.

Mecanismo de acción

Pitolisant es un potente antagonista/a­gonista inverso de los receptores H3 de la histamina activo por vía oral que, mediante el bloqueo de los autorreceptores de la histamina, aumenta la actividad de las neuronas histaminérgicas del cerebro, un gran sistema de activación cerebral con proyecciones que se extienden por todo el cerebro. Pitolisant también modula varios sistemas neurotransmisores, aumentando la liberación de acetilcolina, norepinefrina y dopamina en el cerebro. Sin embargo, en el caso de pitolisant no se ha observado ningún aumento de la liberación de dopamina en el complejo estriatal que incluye el núcleo accumbens.

Efectos farmacodinámicos

En pacientes narcolépticos con o sin cataplejía, pitolisant mejora el nivel y la duración del estado de vigilia y del estado de alerta diurno, evaluados a través de la medición objetiva de la capacidad para permanecer en estado de vigilia (por ejemplo, la prueba de mantenimiento de la vigilia (MWT, por sus siglas en inglés)) y de la atención (por ejemplo, la prueba de atención sostenida a la respuesta (SART, por sus siglas en inglés)).

Eficacia clínica y seguridad

La narcolepsia (con o sin cataplejía) es una enfermedad crónica. La eficacia de pitolisant con una dosis de hasta 36 mg administrada una vez al día, para el tratamiento de la narcolepsia con o sin cataplejía se ha establecido en dos importantes estudios doble ciego de grupos paralelos, controlados con placebo, aleatorizados y multicéntricos de 8 semanas de duración (Harmony I y Harmony CTP). Harmony Ibis, un estudio con un diseño similar, se limitaba a una dosis de 18 mg una vez al día. Hasta la fecha, se dispone de una cantidad limitada de datos procedentes de ensayos abiertos sobre la eficacia a largo plazo de Wakix para esta indicación.

El estudio Harmony 1, un estudio pivotal doble ciego de grupos paralelos, controlado con placebo y modafinilo (400 mg/día), aleatorizado y con un ajuste flexible de la dosis, incluía 94 pacientes (31 pacientes tratados con pitolisant, 30 con placebo y 33 con modafinilo). La dosis se inició con 9 mg una vez al día y se aumentó, en función de la respuesta de la eficacia y la tolerancia, a 18 mg o 36 mg una vez al día en intervalos de una semana. La mayoría de los pacientes (60%) alcanzaron la dosis de 36 mg una vez al día. Para evaluar la eficacia de pitolisant en la somnolencia diurna excesiva (EDS, por sus siglas en inglés), se utilizó la escala de somnolencia de Epworth (ESS, por sus siglas en inglés) como criterio principal de eficacia. Los resultados con pitolisant fueron significativamente superiores a los del grupo con placebo (diferencia media: –3,33; IC 95% [-5,83 a –0,83]; p < 0,05), aunque no fueron muy distintos a los resultados del grupo con modafinilo (diferencia media: 0,12; IC 95% [-2,5 a 2,7]). El efecto sobre el estado de vigilia de los dos principios activos presentó valores similares (Gráfico 1).

Gráfico 1: Cambios en la escala de somnolencia de Epworth (ESS) (promedio ± EEM) desde el punto de partida hasta la semana 8 del estudio Harmony 1

El efecto en la ESS se basó en dos análisis clínicos de vigilancia y atención (prueba de mantenimiento de la vigilia (MWT) (p=0,044) y prueba de atención sostenida a la respuesta (SART) (p=0,053, no significativo, pero próximo a serlo)).

Los ataques cataplécticos en pacientes que presentan síntomas decreció significativamente (p=0,034) con pitolisant (-65%) en comparación con el tratamiento con placebo (-10%). La tasa diaria de cataplejía (media geométrica) fue de 0,52 en el punto de partida y de 0,18 en la visita final para pitolisant, y de 0,43 en el punto de partida y de 0,39 en la visita final para placebo, con una razón de tasas de rR=0,38 [0,16; 0,93] (p=0,034).

El segundo estudio pivotal (Harmony Ibis) incluía 165 pacientes (67 tratados con pitolisant, 33 con placebo y 65 con modafinilo). El diseño de este estudio era similar al estudio Harmony I, salvo que la dosis máxima de pitolisant a la que llegaba el 75% de los pacientes era de 18 mg una vez al día, en lugar de 36 mg en el caso de Harmony I. Dado que un notable desequilibrio llevó a comparar los resultados con o sin grupos seleccionados de sitios, el enfoque más conservador no mostró ninguna disminución significativa de la escala ESS con pitolisant en comparación con placebo (pitolisant-placebo=-1,94 con p=0,065). Los resultados de la tasa de cataplejía con una dosis de 18 mg una vez al día no fueron coherentes con los del primer estudio pivotal (36 mg una vez al día).

Los resultados de las dos pruebas objetivas de estado de vigilia y atención, MWT y SART, mejoraron significativamente con pitolisant con respecto a placebo (p=0,009 y p=0,002, respectivamente), pero no mejoraron significativamente con respecto a modafinilo (p=0,713 y p=0,294, respectivamente).

El estudio Harmony CTP, un estudio de apoyo doble ciego de grupos paralelos, aleatorizado y controlado con pitolisant y placebo, se diseñó para establecer la eficacia de pitolisant en pacientes con una alta tasa de frecuencia de cataplejía en la narcolepsia. El criterio principal de valoración de la eficacia era el cambio en el promedio de los ataques cataplécticos por semana entre las 2 semanas del punto de partida y las 4 semanas del periodo estable del tratamiento al final del estudio. Se incluyeron 105 pacientes narcolépticos con una alta tasa de frecuencia semanal de cataplejía en el punto de partida (54 pacientes tratados con pitolisant y 51, con placebo). La dosis de inicio fue de 4,5 mg una vez al día y se aumentó, en función de la respuesta de la eficacia y la tolerancia, a dosis de 9 mg, 18 mg o 36 mg una vez al día en intervalos de una semana. La mayoría de los pacientes (65%) alcanzaron la dosis de 36 mg una vez al día.

Con respecto a la tasa semanal de episodios de cataplejía (TSEC), el criterio principal de valoración, los resultados con pitolisant fueron significativamente superiores a los del grupo con placebo (p < 0,0001), con una disminución progresiva del 64% del punto de partida al final del tratamiento (Gráfico 2). En el punto de partida, la media geométrica de TSEC fue de 7,31 (mediana=6,5 [4,5; 12]) y de 9,15 (mediana=8,5 [5,5; 15.5]) en los grupos de placebo y pitolisant, respectivamente. Durante el periodo estable (hasta el final del tratamiento), la media geométrica de TSEC disminuyó a 6,79 (mediana=6 [3; 15]) y 3,28 (mediana=3 [1,3; 6]) en los grupos de placebo y pitolisant, respectivamente en pacientes que han tenido al menos un episodio de cataplejía. La TSEC observada en el grupo de pitolisant fue aproximadamente la mitad de la correspondiente al grupo de placebo. La magnitud del efecto de pitolisant en comparación con placebo se resumió con la siguiente razón de tasas: rR(Pt/Pb), rR=0,512; IC 95% [0,435 a 0,603]; p < 0,0001). La magnitud del efecto de pitolisant en comparación con placebo basado en un modelo de TSEC basado en TUOD con centro como efectos fijos fue de 0,581, IC 95% [0,493 a 0,686]; p<0,0001.

Gráfico 2: Cambios en los episodios semanales de cataplejía (media geométrica) desde el punto de partida hasta la semana 7 del estudio Harmony CTP

También se evaluó en esta población mediante la escala ESS el efecto de pitolisant en la EDS. En el grupo con pitolisant, la ESS disminuyó perceptiblemente entre el punto de partida y el final del tratamiento en comparación con el placebo, donde se observó un cambio medio de –1,9 ± 4,3 y –5,4 ± 4,3 (promedio ± DE) para el placebo y el pitolisant, respectivamente (p < 0,0001) (Gráfico 3). Los resultados de la prueba de mantenimiento de la vigilia (MWT) confirmaron este efecto en la EDS. La media geométrica de las razones (Final de MWT/punto de partida de MWT) fue de 1,8 (IC 95% 1,19; 2,71, p=0,005). El valor de MWT en el grupo de pitolisant fue un 80% mayor que en el grupo de placebo.

Gráfico 3: Cambios en la escala de somnolencia de Epworth (ESS) (promedio ± EEM) desde el punto de partida hasta la semana 7 del estudio Harmony CTP

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los ensayos realizados con Wakix en uno o más grupos de la población pediátrica con narcolepsia con o sin cataplejía (ver sección 4.2 para consultar la información sobre el uso en la población pediátrica).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

En los estudios se evaluó la exposición a pitolisant en voluntarios sanos, donde más de 200 sujetos recibieron una dosis única de pitolisant de hasta 216 mg y con una duración de hasta 28 días.

Absorción

Pitolisant se absorbe bien y rápidamente, y se alcanzó la concentración pico plasmática aproximadamente tres horas después de la administración.

Distribución

Pitolisant muestra un alto nivel de unión a proteínas séricas (> 90%) y una distribución casi equivalente entre glóbulos rojos y células plasmáticas.

Biotransformación

La metabolización de pitolisant en seres humanos está completamente identificada. Los principales metabolitos no conjugados son derivados hidroxilados en varias posiciones y formas escindidas de pitolisant que dan lugar al metabolito inactivo del principal ácido carboxílico que se encuentra en la orina y en el suero. Se forman por acción del CYP3A4 y CYP2D6. Se han identificado algunos metabolitos conjugados, de los cuales los principales (inactivos) son dos metabolitos conjugados de glicina del ácido de pitolisant y un glucurónido de un metabolito cetónico de pitolisant desaturado monohidroxi.

En microsomas hepáticos, pitolisant y sus metabolitos principales no inhiben perceptiblemente la actividad de los citocromos CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP2B6, CYP2E1 o CYP3A4 ni de las isoformas de la uridin difosfato glucuronil transferasa UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7 hasta alcanzar una concentración de 13,3 µM, un nivel considerablemente alto en comparación con los niveles alcanzados con la dosis terapéutica. Pitolisant es un inhibidor de CYP2D6 de potencia moderada (IC50 = 2,6 µM).

Pitolisant induce CYP3A4, CYP1A2 y CYP2B6 in vitro. Se esperan interacciones clínicamente relevantes con los sustratos CYP3A4 y CYP2B6 y, por extrapolación, de los sustratos UGT, CYP2C y P-gp (ver sección 4.5).

Los estudios in vitro indican que pitolisant no es un sustrato ni un inhibidor de la glicoproteína-P humana ni de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). Pitolisant no es un sustrato de OATP1B1 ni OATP1B3. Pitolisant no es un inhibidor significativo de OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 o MATE2K en la concentración probada. Pitolisant muestra una inhibición de los OCT1 (transportadores de cationes orgánicos 1) superior al 50% en 1,33 µM, el valor de IC50 extrapolado de pitolisant es de 0,795 µM (ver sección 4.5).

Eliminación

Pitolisant tiene una vida media plasmática de 10–12 horas. Con la administración repetida, se alcanza el estado estacionario tras 5–6 días de administración que conduce a un aumento de la concentración sérica del 100% aproximadamente. La variabilidad interindividual es bastante alta y algunos voluntarios presentaron niveles anormalmente elevados (sin problemas de tolerancia).

La eliminación se consigue principalmente a través de la orina (aproximadamente el 63%) mediante un metabolito no conjugado inactivo (BP2.951) y un metabolito conjugado de glicina. El 25% de la dosis se excreta a través del aire expirado y una pequeña parte (< 3%) se recupera en las heces donde la cantidad de pitolisant o de BP2.951 era insignificante.

Linealidad/No linealidad

Cuando se duplica la dosis de pitolisant de 27 a 54 mg, la AUC0-∞ aumenta con un factor de 2,3 aproximada­mente.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

En pacientes de 68 a 80 años de edad, la farmacocinética de pitolisant no es diferente en comparación con pacientes más jóvenes (de 18 a 45 años de edad). En pacientes mayores de 80 años, la cinética muestra una ligera variación sin relevancia clínica. Se dispone de escasos datos en personas de edad avanzada. Por tanto, se debe ajustar la dosis con arreglo a la situación de su función renal y hepática (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal (etapas 2 a 4 con arreglo a la clasificación internacional de insuficiencias renales crónicas, es decir, con aclaramiento de creatinina de entre 15 y 89 ml/min), la Cmáx y la AUC tendieron a aumentar con un factor de 2,5 sin ninguna repercusión en la vida media (ver sección 4.2).

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A), no hubo cambios importantes en la farmacocinética en comparación con voluntarios sanos normales. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B), la AUC aumentó con un factor de 2,4 y se duplicó la vida media (ver sección 4.2). No se ha evaluado aún la farmacocinética de pitolisant tras una administración repetida en pacientes con insuficiencia hepática.

Metabolizadores lentos de CYP2D6

La exposición a pitolisant fue mayor en los metabolizadores lentos de CYP2D6 después de una dosis única y en un estado estable; la Cmax y la AUC(0-tau) fueron aproximadamente 2,7 y 3,2 veces superiores el día 1 y 2,1 y 2,4 veces superiores el día 7. La vida media de pitolisant en suero fue superior en los metabolizadores lentos de CYP2D6 en comparación con los metabolizadores rápidos.

Raza

No se ha evaluado el efecto de la raza en el metabolismo de pitolisant.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Tras 1 mes en ratones, 6 meses en ratas y 9 meses en monos, el nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 75, 30 y 12 mg/kg/día, vía oral, respectivamente, con márgenes de seguridad de 9, 1 y 0,4, respectivamente, en comparación con la exposición al fármaco con dosis terapéuticas en seres humanos. En ratas, los episodios convulsivos reversibles transitorios se produjeron en Tmáx, lo que se podría atribuir a un metabolito abundante en estas especies pero no en seres humanos. En monos, en las dosis más altas se notificaron signos clínicos transitorios relacionados con el SNC, incluidos los vómitos, los temblores y las convulsiones. En las dosis más altas, no se registraron cambios histopatológicos en monos y en ratas se observaron algunos cambios histopatológicos limitados en algunos órganos (hígado, duodeno, timo, glándula suprarrenal y pulmón).

Pitolisant no mostró efectos genotóxicos ni carcinogénicos.

Se ha observado un efecto teratogénico de pitolisant a dosis maternas tóxicas (margen de seguridad de teratogenicidad de < 1 en ratas y conejos). En altas dosis, pitolisant indujo anomalías morfológicas de los espermatozoides y redujo la motilidad sin efectos significativos en las tasas de fertilidad en ratas macho, y redujo el porcentaje de fetos vivos y aumentó la pérdida posimplantación en ratas hembra (margen de seguridad de 1). Causó el retraso del desarrollo posnatal (margen de seguridad de 1).

Se ha demostrado que pitolisant/me­tabolitos atraviesa la barrera placentaria en animales.

Los estudios de toxicidad juvenil en ratas revelaron que la administración de pitolisant en altas dosis inducía una mortalidad relacionada con la dosis, así como episodios convulsivos que se pueden atribuir a un metabolito abundante en ratas pero no en seres humanos.

Pitolisant bloqueó el canal hERG con un IC50 superior a las concentraciones terapéuticas, e indujo una leve prolongación del intervalo QTc en perros.

En ensayos preclínicos, se realizaron estudios de predisposición a la farmacodependencia y la toxicomanía en ratones, monos y ratas. Sin embargo, no ha sido posible extraer ninguna conclusión definitiva acerca de los estudios sobre tolerancia, dependencia y autoadministración.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina

Crospovidona tipo A

Talco

Estearato de magnesio

Sílice coloidal anhidra

Recubrimiento

Alcohol polivinílico

Dióxido de titanio (E171)

Macrogol 3350

Talco

6.2. Incompatibilidades

No procede.

6.3. Periodo de validez

Wakix 4,5 mg comprimidos

3 años

Wakix 18 mg comprimidos

3 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Frasco de polietileno de alta densidad (PEAD) con tapón de rosca de polipropileno, precinto de seguridad, cierre a prueba de niños y desecante (gel de sílice).

Frasco de 30 o 90 comprimidos recubiertos con película.

Wakix 4,5 mg

Disponible en envases con 1 frasco de 30 comprimidos.

Wakix 18 mg

Disponible en envases con 1 frasco de 30 comprimidos o envases con 1 frasco de 90 comprimidos o envases múltiples de 90 (3 frascos de 30) comprimidos.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial para su eliminación.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bioprojet Pharma

9, rue Rameau

75002 París

Francia

Tel.: +33 (0)1 47 03 66 33

Fax: +33 (0)1 47 03 66 30

Correo electrónico: contact@bioprojet.com

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

UE/1/15/1068/001

UE/1/15/1068/002

UE/1/15/1068/003

UE/1/15/1068/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/ RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 31/03/2016

Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada sobre este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.