Xenleta – ficha técnica

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xenleta 600 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene acetato de lefamulina, equivalente a

600 mg de lefamulina. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, azul, ovalado, (19,8 mm de longitud y 9,7 mm de ancho), con «LEF 600» impreso en negro en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xenleta está indicado para el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria (NEH) en adultos cuando no se considera apropiado utilizar antibacterianos recomendados habitualmente para el tratamiento inicial de la NEH o cuando estos han fallado (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso apropiado de los antibacterianos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

En la Tabla 1 se indica la dosificación recomendada de lefamulina.

Los pacientes pueden recibir todo el tratamiento con lefamulina por vía oral en función de su estado clínico. Los pacientes que comienzan el tratamiento por vía intravenosa (ver el resumen de las características del producto para Xenleta solución para perfusión) podrán pasar a los comprimidos orales cuando esté clínicamente indicado.

Tabla 1: Dosificación de Xenleta

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluidos los sometidos a hemodiálisis (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la lefamulina en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía oral.

Los comprimidos deberán tragarse enteros con agua. Xenleta se debe tomar con el estómago vacío al menos 1 hora antes o 2 horas después de una comida (ver sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a otros miembros de la clase de las pleuromutilinas.

La administración junto con inductores moderados o potentes del CYP3A (por ejemplo, efavirenz, fenitoína o rifampicina) o con inhibidores potentes de CYP3A (por ejemplo, carbamazepina, claritromicina, itraconazol o ritonavir) (ver la sección 4.5).

La administración junto con sustratos del CYP3A (por ejemplo, antipsicóticos, eritromicina o antidepresivos tricíclicos) que prolongan el intervalo QT (ver la sección 4.5).

La administración junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT como los antiarrítmicos de la clase IA (por ejemplo, quinidina, procainamida) o de la clase III (por ejemplo, amiodarona o sotalol) (ver la sección 4.5).

Prolongación del intervalo QT conocida.

Alteraciones electrolíticas, especialmente hipopotasemia no corregida.

Bradicardia clínica relevante, insuficiencia cardíaca congestiva inestable o antecedentes de arritmias ventriculares sintomáticas.

La administración junto con sustratos del CYP2C8 sensibles (por ejemplo, repinaglinida) (ver la sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Prolongación del intervalo QTc y posibles situaciones clínicas relacionadas con la prolongación del intervalo QTc

Se han observado cambios en la electrofisiología cardíaca en estudios preclínicos y clínicos con lefamulina. En los ensayos clínicos en pacientes con neumonía extrahospitalaria, el cambio medio en QTcF desde el inicio hasta el día 3 o 4 fue de 11,4 milisegundos (ms). Se observaron aumentos de QTcF > 30 ms y > 60 ms en el 17,9 % y en el 1,7 % de los pacientes, respectivamente, que fueron más frecuentes tras la administración de lefamulina por vía intravenosa que por vía oral.

La lefamulina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal que necesitan diálisis debido a que las alteraciones metabólicas asociadas a la insuficiencia renal pueden provocar una prolongación del intervalo QT.

La lefamulina se utilizará con precaución en pacientes con cirrosis leve, moderada o grave, ya que las alteraciones metabólicas asociadas a la insuficiencia hepática pueden provocar una prolongación del intervalo QT.

Diarrea asociada a Clostridioides (antes denominado Clostridium) difficile

Se ha notificado diarrea asociada a C. difficile (DACD) con lefamulina, que puede variar en cuanto a su gravedad de diarrea leve a colitis mortal. Se debe considerar la DACD en todos los pacientes que presenten diarrea durante o después de la administración de lefamulina (ver sección 4.8). Es necesaria una historia médica detallada, ya que se ha notificado la presencia de DACD en el plazo de dos meses desde la administración de medicamentos antibacterianos.

Si se sospecha o confirma DACD, puede ser necesario interrumpir el tratamiento en curso con medicamentos antibacterianos no dirigidos contra C. difficile. Se deben considerar las medidas de apoyo adecuadas junto con la administración de un tratamiento específico para Clostridioides difficile.

Microorganismos no sensibles

El uso prolongado puede provocar un crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles que puede requerir la interrupción del tratamiento u otras medidas adecuadas.

Efectos en las transaminasas hepáticas

Se recomienda el seguimiento de las transaminasas hepáticas (ALT, AST) durante el tratamiento, especialmente en pacientes cuyas transaminasas son elevadas al inicio (ver sección 4.8).

Insuficiencia hepática

En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child Pugh) o grave (clase C de Child-Pugh) la unión de la lefamulina a proteínas es menor que en sujetos sanos o con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh). Solo se debe iniciar el tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave después de una cuidadosa evaluación de los riesgos y beneficios debido a posibles reacciones adversas relacionadas con concentraciones más elevadas de lefamulina libre, incluida la prolongación del intervalo QTcF. Los pacientes deben ser objeto de un estrecho seguimiento durante el tratamiento.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, es esencialmente «exento de sodio».

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Está contraindicada la administración conjunta de lefamulina con otros medicamentos de los que se sabe que prolongan el intervalo QT (ver sección 4.3).

Interacciones farmacocinéticas

Efectos de otros medicamentos sobre la lefamulina

Uso con inductores moderados y potentes del CYP3A/P-gp

Los medicamentos que son inductores moderados o potentes de la enzima CYP3A (por ejemplo, rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenitoína, bosentán, efavirenz o primidona) podrían disminuir considerablemente la concentración plasmática de lefamulina y causar una disminución del efecto terapéutico de esta. La administración de estos medicamentos junto con lefamulina está contraindicada (ver la sección 4.3).

Uso con inhibidores potentes de CYP3A/P-gp

Los medicamentos que son inhibidores potentes del CYP3A y la P-gp (como, por ejemplo, claritromicina, diltiazem, itraconazol, nefazodona, posaconazol, tratamientos que contienen ritonavir o voriconazol) pueden alterar la absorción de la lefamulina y, por lo tanto, aumentar las concentraciones plasmáticas de ésta. La administración de tales medicamentos o de zumo de pomelo junto con lefamulina está contraindicada (ver la sección 4.3).

Potencial de la lefamulina para afectar a otros medicamentos

La lefamulina es un inhibidor moderado del CYP3A pero no tiene potencial de inducción.

La administración de lefamulina junto con fármacos metabolizados por el CYP3A, como alprazolam, alfentanilo, darunavir, diltiazem, ibrutinib, lovastatina, simvastatina, tipranavir, triazolam, vardenafilo y verapamilo, pueden dar lugar a una mayor concentración plasmática de estos medicamentos. (ver la tabla 2)

La administración de lefamulina junto con productos medicinales metabolizados por el CYP2C8 como la repaglinida, puede dar lugar a una mayor concentración plasmática de estos medicamentos. Está contraindicada la administración conjunta con sustratos sensibles del CYP2C8 (ver sección 4.3 y Tabla 2).

En un estudio clínico de interacción farmacológica no se observó ninguna interacción clínicamente relevante cuando se administró lefamulina simultáneamente con digoxina del sustrato de la gp-P. No se han realizado estudios clínicos de interacción entre medicamentos con lefamulina y sustratos de otros transportadores. Los estudios in vitro indicaron que la lefamulina actúa como un inhibidor de OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 y MATE1. Por tanto, se recomienda precaución al administrar lefamulina con sustratos sensibles de estos transportadores, especialmente entre los sustratos con un margen terapéutico estrecho.

La tabla 2 resume los efectos sobre las concentraciones plasmáticas de la lefamulina y los medicamentos administrados conjuntamente expresados como razón de medias de mínimos cuadrados (intervalo de confianza del 90 %). La flecha indica la dirección de la variación de las exposiciones (C_máx y ABC), donde ↑ indica un aumento superior al 25 %, ↓ indica una disminución de más del 25 %, e ↔ indica que no hay cambios (disminución o aumento igual o inferior al 25 %). En la tabla que figura a continuación no se incluyen todos.

Tabla 2: Interacciones y dosis recomendadas de Xenleta oral con otros medicamentos

*Basándose en estudios de interacción in vitro, se elaboró y utilizó para la predicción un modelo farmacocinético fisiológico.

^#Consultar el RCP correspondiente.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Xenleta. Las mujeres que toman anticonceptivos orales deben utilizar además un método anticonceptivo de barrera.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de la lefamulina en mujeres embarazadas.

Los estudios con animales han mostrado una mayor incidencia de mortinatos (ver sección 5.3). Los estudios en animales son insuficientes en lo que respecta al desarrollo embriofetal (ver sección 5.3).

No se recomienda Xenleta durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si la lefamulina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado la excreción de lefamulina/metabolitos en la leche (ver sección 5.3).

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Xenleta

Fertilidad

No se han estudiado los efectos de la lefamulina sobre la fertilidad en humanos. La lefamulina no causó ninguna alteración de la fertilidad o del rendimiento reproductivo en ratas (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Xenleta sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente son reacciones en el lugar de la administración (7 %), diarrea (7 %), náuseas (4 %), vómitos (2 %), elevación de las enzimas hepáticas (2 %), dolor de cabeza (1 %), hipopotasemia (1 %) e insomnio (1 %).

Los trastornos gastrointestinales estaban principalmente asociados a la presentación oral de la lefamulina y dieron lugar a la interrupción del tratamiento en < 1 %

La reacción adversa grave más frecuentemente notificada es la fibrilación auricular (< 1 %).

Tabla de reacciones adversas

A partir de los datos agrupados de ensayos en fase 3 con las presentaciones intravenosas y orales, se han identificado las siguientes reacciones adversas con la lefamulina. Las reacciones adversas se clasifican según el sistema de clasificación de órganos y su frecuencia. Las categorías de frecuencia son: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100),

raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles).

Tabla 3: Frecuencia de las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos a partir de ensayos clínicos

*En los ensayos en fase 3 (datos agrupados para las presentaciones intravenosas y orales), se produjeron valores posteriores al inicio de alanina aminotransferasa > 3x y > 5x LSN en el 5 % y el 2 % de los pacientes con Xenleta, en comparación con el 5 % y el 1 % de los pacientes con moxifloxacino. Se produjeron valores posteriores al inicio de aspartato-aminotransferasa > 3x y > 5x LSN en el 4 % y el 1 % de los pacientes con Xenleta, en comparación con el 2 % y el 1 % de los pacientes con moxifloxacino. Los afectados fueron asintomáticos con resultados de las analíticas clínicas reversibles que, por lo general, alcanzaron su nivel máximo en la primera semana de administración de Xenleta. Ningún paciente con Xenleta cumplió los criterios de la ley de Hy.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Las dosis únicas más elevadas de lefamulina administradas en ensayos clínicos fueron 750 mg por vía oral en pacientes sanos y no se asociaron con reacciones adversas graves. El intervalo QT puede aumentar con el incremento de la exposición a la lefamulina. El tratamiento de la sobredosis con lefamulina debe consistir en la observación y medidas de apoyo generales. La hemodiálisis no eliminará significativamente la lefamulina de la circulación sistémica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos de uso sistémico, otros antibacterianos, código

ATC: J01XX12.

Mecanismo de acción

La lefamulina es un fármaco antibacteriano. Inhibe la síntesis proteica bacteriana interaccionando con los sitios A- y P- del centro de la peptidil transferasa (PTC) en la parte central del dominio V del ARNr 23S de la subunidad ribosómica 50S, lo que impide el posicionamiento correcto del ARNt.

Resistencia

La resistencia a la lefamulina en especies normalmente sensibles puede deberse a mecanismos que incluyen la protección o modificación específica del objetivo ribosómico mediante proteínas ABC-F tales como vga (A, B, E), Cfr metil transferasa, o mediante mutaciones de las proteínas ribosomales L3 y L4 o en el dominio V del ARNr de 23S.

En general, Cfr confiere resistencia cruzada a las oxazolidinonas, las lincosamidas, los fenicoles y las estreptograminas del grupo A. Las proteínas ABC-F pueden conferir resistencia cruzada a las lincosamidas y las estreptograminas del grupo A.

Los microorganismos resistentes a otros antibacterianos de la clase de las pleuromutilinas tienen por lo general, resistencia cruzada a la lefamulina.

La actividad de la lefamulina no se ve afectada por mecanismos que confieren resistencia a betalactámicos, macrólidos, quinolonas, tetraciclinas, inhibidores de la vía del folato, mupirocina y glucopéptidos.

Existe resistencia inherente a la lefamulina en Enterobacterales (p.ej., Klebsiella pneumoniae) y en aerobios gramnegativos no fermentadores (p ej., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Actividad bacteriana en combinación con otros antibacterianos

En estudios in vitro, no se ha demostrado ningún tipo de antagonismo entre la lefamulina y amikacina, azitromicina, aztreonam, ceftriaxona, levofloxacino, linezolid, meropenem, penicilina, tigeciclina, trimetoprima/sulfametoxazol y vancomicina.

Criterios interpretativos de los análisis de sensibilidad

Los criterios interpretativos recomendados de los valores críticos de concentración inhibidora mínima (CIM) establecidos por el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) son:

Relación FC/FD

La actividad antimicrobiana de la lefamulina contra S. pneumoniae y S. aureus se correlacionó mejor con la proporción del área bajo la curva concentración-tiempo del fármaco libre durante 24 horas hasta la concentración mínima inhibitoria (proporción ABC 24h/CMI).

Eficacia clínica frente a patógenos específicos

Se ha demostrado en estudios clínicos la eficacia frente a los patógenos sensibles a la lefamulina in vitro que figuran en cada una de las indicaciones siguientes:

Neumonía extrahospitalaria

• Bacterias grampositivas

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus

• Bacterias gramnegativas

  • Haemophilus influenzae
  • Legionella pneumophila

• Otras bacterias:

  • Mycoplasma pneumoniae
  • Chlamydophila pneumoniae

No se ha demostrado la eficacia clínica frente a los siguientes agentes patógenos que son pertinentes para las indicaciones aprobadas, aunque estudios in vitro indican que podrían ser sensibles a la lefamulina en ausencia de mecanismos de resistencia adquiridos:

• Bacterias gramnegativas

  • Haemophilus parainfluenzae
  • Moraxella catarrahalis

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con Xenleta en uno o más subgrupos de población pediátrica para la neumonía extrahospitalaria (ver en la sección 4.2 información sobre el uso en la población pediátrica).

Información procedente de ensayos clínicos

En un análisis, realizado a posteriori y por subgrupos, de dos ensayos en fase 3 en pacientes con neumonía extrahospitalaria, los índices de curación clínica con una visita posterior al tratamiento en pacientes con cualquier cultivo positivo de esputo, sangre o una prueba positiva para antígenos urinarios positivos de S. pneumoniae fueron menores en los pacientes tratados con lefamulina que en los tratados con moxifloxacino. Cuando el tratamiento comenzó por vía intravenosa los índices de curación fueron de 28/36 [77,8%; (95% intervalos de confianza (CIs) 60,8% a 89,9%)] para la lefamjulina, frente al 26/31 [83,9%; (95% CI 66,3% a 94.6%)] para la moxifloxacina. Cuando el tratamiento se inició por vía oral, los índices de curación fueron de 19/25 (76%; 95% CI 55,9% a 90,6%) frente a 30/32 (93,8%; 95% CI 79,2% to 99,2%), respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Tras la administración oral de una presentación en comprimidos de 600 mg de liberación inmediata, la

biodisponibilidad oral de la lefamulina fue de 25,8 %. La exposición el día 1 (ABC_{0-12 h)} fue equivalente a la exposición obtenida con 150 mg de lefamulina administrados por vía intravenosa. La administración simultánea de un desayuno alto en grasas y calorías con una sola dosis oral de 600 mg de lefamulina (comprimido de liberación inmediata) provocó una ligera reducción de la biodisponibilidad absoluta (21,0 %).

Distribución

La lefamulina está unida a proteínas plasmáticas de forma alta o moderadamente (glucoproteína ácida alfa-1 > seroalbúmina humana) en un rango del 88-97 % a una concentración de 1 µg/ml, del 83- 94 % a 3 µg/ml y del 73-86 % a 10 µg/ml (en función del ensayo), lo que demuestra una unión no linear saturable entre 1 y 10 µg/ml. El volumen de distribución en el estado estacionario (Vee) es de aproximadamente 2,5 l/kg. Se demostró la rápida distribución de la lefamulina en piel y tejidos blandos mediante microdiálisis y en fluido de revestimiento epitelial (FRE) mediante lavado broncoalveolar.

Biotransformación

En el plasma, entre el 24 y el 42 % de la lefamulina se metaboliza principalmente mediante reacciones de fase I del CYP3A, que dan lugar principalmente a metabolitos hidroxilados desprovistos de propiedades antibacterianas, en particular el metabolito principal BC-8041 (2 R hidroxi lefamulina). BC- 8041 es el único metabolito en plasma que representó > 10 % (13,6 % 17,3 %) de todo el material relacionado con el fármaco tras la administración oral, mientras que ningún metabolito superó el 10 % (≤ 6,7 %) tras la administración intravenosa.

Eliminación

La eliminación fue multifásica y el t _1/2 terminal osciló entre 9 y 10 horas después de una única administración oral o intravenosa. En general, la lefamulina se eliminó principalmente a través de la vía no renal. Entre el 9,6 % y el -14,1 % de una dosis intravenosa de lefamulina se excreta como fármaco inalterado en la orina. El aclaramiento corporal total y el aclaramiento renal tras una perfusión intravenosa de 150 mg fueron aproximadamente 20 l/h y 1,6 l/h, respectivamente.

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la lefamulina en función del sexo, el grupo étnico o el peso.

Pacientes de edad avanzada

En los pacientes con NEH hubo una tendencia al incremento de la exposición de la lefamulina con el aumento de la edad, con un incremento de alrededor del 50 % en el ABC_0-24 en el estado estacionario en los pacientes de edad ≥ 85 años en comparación con los pacientes de edad < 65 años.

Insuficiencia renal

Se llevó a cabo un estudio para comparar la farmacocinética de la lefamulina tras la administración intravenosa de 150 mg en 8 sujetos con insuficiencia renal grave y 7 sujetos de control sanos. Otros 8 sujetos que requerían hemodiálisis recibieron 150 mg de lefamulina por vía intravenosa inmediatamente antes de la diálisis (con diálisis) y en un día sin diálisis (sin diálisis). El ABC, la C_máx y el CL de la lefamulina y su metabolito principal fueron similares entre sujetos con insuficiencia renal grave y sujetos sanos, y en los sujetos sometidos a hemodiálisis, ya fuera con o sin diálisis. Lefamulina y su metabolito principal no fueron dializables La insuficiencia renal no afecta a la eliminación de la lefamulina.

Insuficiencia hepática

Se llevó a cabo un estudio para comparar la farmacocinética de la lefamulina tras la administración intravenosa de 150 mg en 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), 8 sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) y 11 sujetos control sanos. No se observaron variaciones clínicamente significativas en el ABC total, la C_máx y el CL de la lefamulina y

su principal metabolito entre los sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave y los sujetos control sanos. La insuficiencia hepática no afectó de forma significativa a la eliminación de la lefamulina. La unión a proteínas plasmáticas disminuía con el aumento de la insuficiencia.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de estudios preclínicos no indican riesgos especiales para el humano según los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas y genotoxicidad.

En ratas no hubo efectos sobre la fertilidad masculina o femenina que se consideraran relacionados con la lefamulina. La lefamulina y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. Las concentraciones máximas de radiactividad en el plasma y la leche fueron 3,29 y 10,7 µg/g, respectivamente, tras una dosis única de 30 mg/kg de lefamulina radiomarcada. La lefamulina o sus metabolitos atravesaron la placenta en ratas preñadas. En el plasma de crías de ratas lactantes, se demostró la exposición a la lefamulina en solo 1 de 3 camadas de madres tratadas en cada uno de los grupos de dosis media y alta el día 4 postnatal. No se cuantificó el elemento de ensayo en el plasma de las crías el día postnatal 20.

Las reacciones adversas observadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:

En el estudio de la lefamulina en el desarrollo embriofetal de ratas durante la organogénesis (GD 6-17) hubo 1, 0, 2 y 1 fetos malformados en los grupos control y de dosis baja, media y alta, respectivamente. Los hallazgos incluían malformaciones (fisura palatina, mandíbula inferior corta, malformaciones en vértebras y costillas y un quiste en la región del cuello) con dosis medias y altas, pero la relación con el tratamiento se considera dudosa. La reducción o ausencia total de osificación de diversos elementos esqueléticos en todos los grupos tratados puede indicar un retraso en el desarrollo relacionado con el tratamiento con todas las dosis evaluadas.

En el estudio de la lefamulina en el desarrollo embriofetal de conejo durante la organogénesis (GD 6- 18), el bajo número de fetos vivos en el útero en los grupos tratados limitó la interpretación del estudio. Los hallazgos adicionales en el grupo con dosis alta fueron disminución del peso de los fetos y disminución o ausencia de osificación de elementos esqueléticos, que podrían ser indicativos de un retraso en el desarrollo.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, el índice de crías nacidas vivas se redujo (87,4 %) en el grupo de dosis alta. A falta de hallazgos relativos al mismo nivel de dosis en el estudio del desarrollo embriofetal de ratas, los mortinatos se consideraron un efecto de una fase tardía del embarazo o del parto.

La evidencia de anemia regenerativa dependiente de la dosis en ambas especies indica que la lefamulina era potencialmente hemolilítica a concentraciones superiores a la concentración de la solución de perfusión que se utilizará clínicamente. Este efecto no era observable en una evaluación in vitro de compatibilidad sanguínea utilizando sangre humana a una concentración de 0,6 mg/ml.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Manitol (E421)

Povidona

Celulosa microcristalina (E460)

Croscarmelosa sódica (E468)

Talco (E553b)

Dióxido de silicio coloidal

Estearato de magnesio

Recubrimiento del comprimido

Polialcohol vinílico (parcialmente hidrolizado) (E1203) Dióxido de titanio

Macrogol

Talco

Laca de aluminio carmín de índigo (E132)

Tinta de impresión

Goma laca

Óxido de hierro negro (E172)

Propilenglicol

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blísteres de PVC/PE/CTFE/aluminio con 10 comprimidos recubiertos con película.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Venipharm

4, Bureaux de la Colline

92210 Saint-Cloud

Francia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/20/1457/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 27 julio 2020

Fecha de la última renovación: 4 abril 2025

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Concentrado de 150 mg de Xenleta y disolvente para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial de concentrado contiene acetato de lefamulina equivalente a 15 ml de lefamulina en 15 ml de solución salina normal (cloruro de sodio al 0,9 %), para diluir hasta una concentración final de 0,6 mg/ml.

Excipiente con efecto conocido

Este medicamento contiene 1055 mg de sodio por dosis equivalente al 52,75 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado y disolvente para solución para perfusión

El concentrado es una solución incolora.

El disolvente es una solución incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xenleta está indicado para el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria (NEH) en adultos cuando no se considera apropiado utilizar antibacterianos recomendados habitualmente para el tratamiento inicial de la NEH o cuando estos han fallado (ver las secciones 4.4 y 5.1).

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso apropiado de los antibacterianos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología

En la Tabla 1 se indica la posología recomendada de Xenleta.

Los pacientes pueden recibir todo el tratamiento de lefamulina por vía oral en función de su estado clínico. Los pacientes que comienzan el tratamiento por vía intravenosa podrán pasar a comprimidos orales (ver el resumen de las características del producto para Xenleta 600 mg comprimidos) cuando esté clínicamente indicado.

Tabla 1: Dosificación de Xenleta

Lefamulina intravenosa con opción de cambiar a lefamulina oral:

150 mg de Xenleta cada 12 horas en perfusión intravenosa durante

60 minutos con la opción de pasar a un comprimido de Xenleta de

600 mg por vía oral cada 12 horas

7 días de tratamiento total por vía intravenosa o una combinación de ambas vías, intravenosa y oral.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver sección 5.2).

Insuficiencia renal

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluidos los sometidos a hemodiálisis (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver las secciones 4.4 y 5.2).

Población pediátrica

No se ha establecido la seguridad y eficacia de la lefamulina en niños y adolescentes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración

Vía intravenosa.

Xenleta se administra en perfusión intravenosa durante 60 minutos en un volumen de perfusión de 250 ml. No se debe sobrepasar la dosis de perfusión recomendada.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración, ver la sección 6.6.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.

Hipersensibilidad a otros miembros de la clase de las pleuromutilinas.

La administración junto con inductores moderados o potentes del CYP3A (por ejemplo, efavirenz, fenitoína, rifampicina) (ver la sección 4.5).

La administración junto con sustratos del CYP3A (por ejemplo, antipsicóticos, eritromicina o antidepresivos tricíclicos) que prolongan el intervalo QT (ver la sección 4.5).

La administración junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT como los antiarrítmicos de la clase IA (por ejemplo, quinidina, o procainamida) o de la clase III (por ejemplo, amiodarona o sotalol) (ver la sección 4.5).

Prolongación del intervalo QT conocida.

Alteraciones electrolíticas, especialmente hipopotasemia no corregida.

Bradicardia clínica relevante, insuficiencia cardíaca congestiva inestable o antecedentes de arritmias ventriculares sintomáticas.

La administración junto con sustratos del CYP2C8 sensibles (por ejemplo, repinaglinida) (ver la sección 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Prolongación del intervalo QTc y posibles situaciones clínicas relacionadas con la prolongación del intervalo QTc

Se han observado cambios en la electrofisiología cardíaca en estudios clínicos y preclínicos con lefamulina. En los ensayos clínicos en pacientes con neumonía extrahospitalaria, el cambio medio en QTcF desde el inicio hasta el día 3 o 4 fue de 11,4 milisegundos (ms). Se observaron aumentos de QTcF > 30 ms y > 60 ms en el 17,9 % y en el 1,7 % de los pacientes, respectivamente, que fueron más frecuentes tras la administración de lefamulina por vía intravenosa que por vía oral.

La magnitud de la prolongación del intervalo QT puede aumentar con el incremento de la concentración de lefamulina o el aumento de la velocidad de perfusión de la formulación intravenosa. Por lo tanto, no se debe sobrepasar la dosis recomendada ni la velocidad de perfusión.

La lefamulina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal que necesitan diálisis debido a que las alteraciones metabólicas asociadas a la insuficiencia renal pueden provocar una prolongación del intervalo QT.

La lefamulina se utilizará con precaución en pacientes con cirrosis leve, moderada o grave, ya que las alteraciones metabólicas asociadas a la insuficiencia hepática pueden provocar una prolongación del intervalo QT.

Diarrea asociada a Clostridioides (antes denominado Clostridium) difficile

Se ha notificado diarrea asociada a C. difficile (DACD) con lefamulina, que puede variar en cuanto a su gravedad de diarrea leve a colitis mortal. Se debe considerar la DACD en todos los pacientes que presenten diarrea durante o después de la administración de lefamulina (ver sección 4.8). Es necesaria una historia médica detallada, ya que se ha notificado la presencia de DACD en el plazo de dos meses desde la administración de medicamentos antibacterianos.

Si se sospecha o confirma DACD, puede ser necesario interrumpir el tratamiento en curso con medicamentos antibacterianos no dirigidos contra C. difficile. Deben considerarse las medidas de apoyo adecuadas junto con la administración de un tratamiento específico para Clostridioides difficile.

Microorganismos no sensibles

El uso prolongado puede provocar un crecimiento excesivo de microorganismos no sensibles que puede requerir la interrupción del tratamiento u otras medidas adecuadas.

Efectos en las transaminasas hepáticas

Se recomienda el seguimiento de las transaminasas hepáticas (ALT, AST) durante el tratamiento, especialmente en pacientes cuyas transaminasas son elevadas al inicio (ver sección 4.8).

Insuficiencia hepática

En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child Pugh) o grave (clase C de Child-Pugh) la unión de la lefamulina a proteínas es menor que en sujetos sanos o con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh). Solo se debe iniciar el tratamiento en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave después de una cuidadosa evaluación de los riesgos y

beneficios debido a posibles reacciones adversas relacionadas con concentraciones más elevadas de lefamulina libre, incluida la prolongación del intervalo QTcF. Los pacientes deben ser objeto de un estrecho seguimiento durante el tratamiento.

Excipientes

Este medicamento contiene 1055 mg de sodio por dosis equivalente al 52,75 % de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS de 2 g de sodio para un adulto.

4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Está contraindicada la administración de la lefamulina junto con otros medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT (ver sección 4.3).

Interacciones farmacocinéticas

Efectos de otros medicamentos sobre la lefamulina

Uso con inductores moderados y potentes del CYP3A/P-gp

Los medicamentos que son inductores moderados o potentes de la enzima CYP3A (por ejemplo, rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum], carbamazepina, fenitoína, bosentán, efavirenz o primidona) podrían disminuir considerablemente la concentración plasmática de lefamulina y causar una disminución del efecto terapéutico de esta. La administración de estos medicamentos junto con lefamulina está contraindicada (ver la sección 4.3).

Potencial de la lefamulina para afectar a otros medicamentos

La administración de la lefamulina junto con sustratos del CYP2C8 como la repaglinida puede dar lugar a una mayor concentración plasmática de estos medicamentos. Está contraindicada la administración conjunta con substratos sensibles del CYP2C8 (véase la sección 4.3 y la Tala 2).

En un estudio clínico de interacción farmacológica, no se observó ninguna interacción clínicamente relevante cuando se administró lefamulina simultáneamente con digoxina del sustrato de la gp-P. No se han realizado estudios clínicos de interacción entre medicamentos con lefamulina y sustratos de otros transportadores. Los estudios in vitro indicaron que lefamulina actúa como un inhibidor de los transportadores de OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT2 y MATE1. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre lefamulina con sustratos sensibles de estos transportadores, especialmente para aquellos sustratos con una ventana terapéutica estrecha.

La tabla 2 resume los efectos sobre las concentraciones plasmáticas de la lefamulina y los medicamentos administrados conjuntamente expresados como razón de medias de mínimos cuadrados (intervalo de confianza del 90 %). La flecha indica la dirección de la variación de las exposiciones (C_máx y ABC), donde ↑ indica un aumento superior al 25 %, ↓ indica una disminución de más del 25 %, e ↔ indica que no hay cambios (disminución o aumento igual o inferior al 25 %).

Tabla 2: Interacciones y dosis recomendadas de Xenleta intravenosa con otros medicamentos

*Basándose en estudios de interacción in vitro, se elaboró y utilizó para la predicción un modelo farmacocinético fisiológico.

^#Consultar el RCP correspondiente.

4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Xenleta Las mujeres que toman anticonceptivos orales deben utilizar además un método anticonceptivo de barrera.

Embarazo

No hay datos relativos al uso de la lefamulina en mujeres embarazadas.

Los estudios con animales han mostrado una mayor incidencia de mortinatos (ver sección 5.3). Los estudios en animales son insuficientes en lo que respecta al desarrollo embriofetal (ver sección 5.3).

No se recomienda Xenleta durante el embarazo.

Lactancia

Se desconoce si la lefamulina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Los datos farmacocinéticos disponibles en animales han demostrado la excreción de lefamulina/metabolitos en la leche (ver sección 5.3).

No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes.

Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Xenleta

Fertilidad

No se han estudiado los efectos de la lefamulina sobre la fertilidad en humanos. La lefamulina no causó ninguna alteración de la fertilidad o del rendimiento reproductivo en ratas (ver sección 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Xenleta sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente son reacciones en el lugar de la administración (7 %), diarrea (7 %), náuseas (4 %), vómitos (2 %), elevación de las enzimas hepáticas (2 %), dolor de cabeza (1 %), hipopotasemia (1 %) e insomnio (1 %).

Las reacciones del lugar de administración son aplicables a la administración intravenosa, lo que provoca la interrupción del tratamiento en <1 %. Los trastornos gastrointestinales estaban principalmente asociados a la presentación oral de la lefamulina y dieron lugar a la interrupción del tratamiento en < 1 %

La reacción adversa grave más frecuentemente notificada es la fibrilación auricular (< 1 %).

Tabla de reacciones adversas

A partir de los datos agrupados de ensayos en fase 3 con las presentaciones intravenosas y orales, se han identificado las siguientes reacciones adversas con la lefamulina. Las reacciones adversas se clasifican según el sistema de clasificación de órganos y su frecuencia. Las categorías de frecuencia son: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y frecuencia no conocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles).

Tabla 3: Frecuencia de las reacciones adversas según el sistema de clasificación de órganos a partir de ensayos clínicos

*En los ensayos en fase 3 (datos agrupados para las presentaciones intravenosas y orales), se produjeron valores posteriores al inicio de alanina aminotransferasa > 3x y > 5x LSN en el 5 % y el 2 % de los pacientes con Xenleta, en comparación con el 5 % y el 1 % de los pacientes con moxifloxacino. Se produjeron valores posteriores al inicio de aspartato-aminotransferasa > 3x y > 5x LSN en el 4 % y el 1 % de los pacientes con Xenleta, en comparación con el 2 % y el 1 % de los pacientes con moxifloxacino. Los afectados fueron asintomáticos con resultados de las analíticas clínicas reversibles que, por lo general, alcanzaron su nivel máximo en la primera semana de administración de Xenleta. Ningún paciente con Xenleta cumplió los criterios de la ley de Hy.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación incluido en el Apéndice V.

4.9 Sobredosis

Las dosis únicas más elevadas de lefamulina administradas en ensayos clínicos fueron 400 mg por vía intravenosa en pacientes sanos y no se asociaron con reacciones adversas graves. El intervalo QT puede aumentar con el incrementode la exposición a la lefamulina. El tratamiento de la sobredosis con lefamulina debe consistir en la observación y medidas de apoyo generales. La hemodiálisis no eliminará significativamente la lefamulina de la circulación sistémica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antibacterianos para uso sistémico, otros antibacterianos, código ATC: J01XX12

Mecanismo de acción

La lefamulina es un fármaco antibacteriano. Inhibe la síntesis proteica bacteriana interaccionando con los sitios A- y P- del centro de la peptidil transferasa (PTC) en la parte central del dominio V del ARNr 23S de la subunidad ribosómica 50S, lo que impide el posicionamiento correcto del ARNt.

Resistencia

La resistencia a la lefamulina en especies normalmente sensibles puede deberse a mecanismos que incluyen la protección o modificación específica del objetivo ribosómico mediante proteínas ABC-F tales como vga (A, B, E), Cfr metil transferasa, o mediante mutaciones de las proteínas ribosomales L3 y L4 o en el dominio V del ARNr de 23S.

En general, Cfr confiere resistencia cruzada a las oxazolidinonas, las lincosamidas, los fenicoles y las estreptograminas del grupo A. Las proteínas ABC-F pueden conferir resistencia cruzada a las lincosamidas y las estreptograminas del grupo A.

Los microorganismos resistentes a otros antibacterianos de la clase de las pleuromutilinas tienen por lo general, resistencia cruzada a la lefamulina.

La actividad de la lefamulina no se ve afectada por mecanismos que confieren resistencia a betalactámicos, macrólidos, quinolonas, tetraciclinas, inhibidores de la vía del folato, mupirocina y glucopéptidos.

Existe resistencia inherente a la lefamulina en Enterobacterales (p. ej., Klebsiella pneumoniae) y en aerobios gramnegativos no fermentadores (p. ej., Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii).

Actividad bacteriana en combinación con otros antibacterianos

En estudios in vitro no se ha demostrado ningún tipo de antagonismo entre la lefamulina y amikacina, azitromicina, aztreonam, ceftriaxona, levofloxacino, linezolid, meropenem, penicilina, tigeciclina, trimetoprima/sulfametoxazol y vancomicina.

Criterios interpretativos de los análisis de sensibilidad

Los criterios interpretativos recomendados de los valores críticos de concentración inhibidora mínima (CIM) establecidos por el European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) son:

Relación FC/FD

La actividad antimicrobiana de la lefamulina contra S. pneumoniae y S. aureus se correlacionó mejor con la proporción del área bajo la curva concentración-tiempo del fármaco libre durante 24 horas hasta la concentración mínima inhibitoria (proporción ABC 24h/CMI).

Eficacia clínica frente a patógenos específicos

Se ha demostrado en estudios clínicos la eficacia frente a los patógenos sensibles a la lefamulina in vitro que figuran en cada una de las indicaciones siguientes:

Neumonía extrahospitalaria

• Bacterias grampositivas

  • Streptococcus pneumoniae
  • Staphylococcus aureus

• Bacterias gramnegativas

  • Haemophilus influenzae
  • Legionella pneumophila

• Otras bacterias:

  • Mycoplasma pneumoniae
  • Chlamydophila pneumoniae

No se ha demostrado la eficacia clínica frente a los siguientes agentes patógenos que son pertinentes para las indicaciones aprobadas, aunque estudios in vitro indican que podrían ser sensibles a la lefamulina en ausencia de mecanismos de resistencia adquiridos:

• Bacterias gramnegativas

  • Haemophilus parainfluenzae
  • Moraxella catarrahalis

Población pediátrica

La Agencia Europea de Medicamentos ha concedido al titular un aplazamiento para presentar los resultados de los estudios realizados con Xenleta en uno o más subgrupos de población pediátrica para la neumonía extrahospitalaria (ver en la sección 4.2 información sobre el uso en la población pediátrica).

Información procedente de ensayos clínicos

En un análisis, realizado a posteriori y por subgrupos, de dos ensayos en fase 3 en pacientes con neumonía extrahospitalaria, las tasas de curación clínica con una visita posterior al tratamiento en pacientes con cualquier cultivo positivo de esputo, sangre o una prueba positiva para antígenos urinarios positivos de S. pneumoniae fueron menores en los pacientes tratados con lefamulina que en los tratados con moxifloxacino. Cuando el tratamiento comenzó por vía intravenosa los índices de curación fueron de 28/36 [77,8%; (95% intervalos de confianza (CIs) 60,8% a 89,9%)] para la lefamjulina, frente al 26/31 [83,9%; (95% CI 66,3% a 94.6%)] para la moxifloxacina. Cuando el tratamiento se inició por vía oral, los índices de curación fueron de 19/25 (76%; 95% CI 55,9% a 90,6%) frente a 30/32 (93,8%; 95% CI 79,2% to 99,2%), respectivamente.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

No procede.

Distribución

La lefamulina está alta o moderadamente unida a proteínas plasmáticas (glucoproteína ácida alfa-1 > seroalbúmina humana) en un rango del 88-97 % a una concentración de 1 µg/ml, del 83-94 % a 3 µg/ml y del 73-86 % a 10 µg/ml (en función del ensayo), lo que demuestra una unión no linear saturable. El volumen de distribución en el estado estacionario (Vee) es de aproximadamente 2,5 l/kg. Se demostró la rápida distribución de la lefamulina en piel y tejidos blandos mediante microdiálisis y en fluido de revestimiento epitelial (FRE) mediante lavado broncoalveolar.

Biotransformación

En el plasma, entre el 24 y el 42 % de la lefamulina se metaboliza principalmente mediante reacciones de fase I del CYP3A, que dan lugar principalmente a metabolitos hidroxilados desprovistos de propiedades antibacterianas, en particular el metabolito principal BC-8041 (2 R hidroxi lefamulina). BC- 8041 es el único metabolito en plasma que representó > 10 % (13,6 % 17,3 %) de todo el material relacionado con el fármaco tras la administración oral, mientras que ningún metabolito superó el 10 % (≤ 6,7 %) tras la administración intravenosa.

Eliminación

La eliminación fue multifásica y el t _1/2 terminal osciló entre 9 y 10 horas después de una única administración oral o intravenosa. En general, la lefamulina se eliminó principalmente a través de la vía no renal. Entre el 9,6 % y el -14,1 % de una dosis intravenosa de lefamulina se excreta como fármaco inalterado en la orina. El aclaramiento corporal total y el aclaramiento renal tras una perfusión intravenosa de 150 mg fueron aproximadamente 20 l/h y 1,6 l/h, respectivamente.

Poblaciones especiales

No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la lefamulina en función del sexo, el grupo étnico o el peso.

Pacientes de edad avanzada

En los pacientes con NEH hubo una tendencia al incremento de la exposición de la lefamulina con el aumento de la edad, con un incremento de alrededor del 50 % en el ABC_0-24 en el estado estacionario en los pacientes de edad ≥ 85 años en comparación con los pacientes de edad < 65 años.

Insuficiencia renal

Se llevó a cabo un estudio para comparar la farmacocinética de la lefamulina tras la administración intravenosa de 150 mg en 8 sujetos con insuficiencia renal grave y 7 sujetos de control sanos. Otros 8 sujetos que requerían hemodiálisis recibieron 150 mg de lefamulina por vía intravenosa inmediatamente antes de la diálisis (con diálisis) y en un día sin diálisis (sin diálisis). El ABC, la C_máx y el CL de la lefamulina y su metabolito principal fueron similares entre sujetos con insuficiencia renal grave y sujetos sanos, y en los sujetos sometidos a hemodiálisis, ya fuera con o sin diálisis. Lefamulina y su metabolito principal no fueron dializables La insuficiencia renal no afecta a la eliminación de la lefamulina.

Insuficiencia hepática

Se llevó a cabo un estudio para comparar la farmacocinética de la lefamulina tras la administración intravenosa de 150 mg en 8 sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), 8 sujetos con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh) y 11 sujetos control sanos. No se observaron variaciones clínicamente significativas en el ABC total, la C_máx y el CL de la lefamulina y su principal metabolito entre los sujetos con insuficiencia hepática moderada o grave y los sujetos control sanos. La insuficiencia hepática no afectó de forma significativa a la eliminación de la lefamulina. La unión a proteínas plasmáticas disminuía con el aumento de la insuficiencia.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de estudios preclínicos no indican riesgos especiales para el humano según los estudios convencionales de toxicidad con dosis repetidas y genotoxicidad.

En ratas no hubo efectos sobre la fertilidad masculina o femenina que se consideraran relacionados con la lefamulina. La lefamulina y sus metabolitos se excretan en la leche de ratas lactantes. Las concentraciones máximas de radiactividad en el plasma y la leche fueron 3,29 y 10,7 µg/g, respectivamente, tras una dosis única de 30 mg/kg de lefamulina radiomarcada. La lefamulina o sus metabolitos atravesaron la placenta en ratas preñadas. En el plasma de crías de ratas lactantes, se demostró la exposición a la lefamulina en solo 1 de 3 camadas de madres tratadas en cada uno de los grupos de dosis media y alta el día 4 postnatal. No se cuantificó el elemento de ensayo en el plasma de las crías el día postnatal 20.

Las reacciones adversas observadas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible repercusión en el uso clínico fueron las siguientes:

En el estudio de la lefamulina en el desarrollo embriofetal de ratas durante la organogénesis (GD 6-17) hubo 1, 0, 2 y 1 fetos malformados en los grupos control y de dosis baja, media y alta, respectivamente. Los hallazgos incluían malformaciones (fisura palatina, mandíbula inferior corta, malformaciones en vértebras y costillas yun quisteen la región del cuello) con dosis medias y altas, pero la relación con el tratamiento se considera dudosa. La reducción o ausencia total de osificación de diversos elementos esqueléticos en todos los grupos tratados puede indicar un retraso en el desarrollo relacionado con el tratamiento con todas las dosis evaluadas.

En el estudio de la lefamulina en el desarrollo embriofetal de conejo durante la organogénesis (GD 6- 18), el bajo número de fetos vivos en el útero en los grupos tratados limitó la interpretación del estudio. Los hallazgos adicionales en el grupo con dosis alta fueron disminución del peso de los fetos y disminución o ausencia de osificación de elementos esqueléticos, que podrían ser indicativos de un retraso en el desarrollo.

En un estudio de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, el índice de crías nacidas vivas se redujo (87,4 %) en el grupo de dosis alta. A falta de hallazgos relativos al mismo nivel de dosis en el estudio del desarrollo embriofetal de ratas, los mortinatos se consideraron un efecto de una fase tardía del embarazo o del parto.

La evidencia de anemia regenerativa dependiente de la dosis en ambas especies indica que la lefamulina era potencialmente hemolilítica a concentraciones diez veces superiores a la concentración de la solución de perfusión que se utilizará clínicamente. Este efecto no era observable en una evaluación in vitro de compatibilidad sanguínea utilizando sangre humana a una concentración de 0,6 mg/ml.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Concentrado

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

Disolvente

Ácido cítrico (E330)

Citrato de sodio (E331)

Cloruro de sodio

Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

4 años.

Tras la dilución:

Se ha demostrado que la solución diluida presenta estabilidad química y física durante 24 horas a temperatura ambiente y 48 horas entre 2 °C y 8°°C. Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar de inmediato. Si no se utiliza de inmediato, el usuario será responsable de los periodos de tiempo y condiciones de conservación durante el uso que, normalmente, no deberían exceder las 24 horas a entre 2 °C y 8 °C, salvo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Concentrado

Conservar en nevera (entre 2 °C y 8 °C). No congelar.

Disolvente

Conservar por debajo de 25 °C. No congelar.

Para las condiciones de conservación tras la dilución del medicamento, ver la sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Concentrado

Frasco de vidrio con tapón de goma de clorobutilo y sello de aluminio con cápsula de cierre flip-off de plástico.

Disolvente

Bolsa de perfusión de polipropileno

Tamaño del envase

Un envase contiene 2 viales de 15 ml de concentrado cada uno y 2 bolsas de 250 ml de disolvente cada una.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Precauciones generales

Cada vial y cada bolsa de perfusión son válidos para un solo uso.

Deben utilizarse técnicas asépticas estándar para la preparación de soluciones y la administración.

Instrucciones para dilución y perfusión

El concentrado de Xenleta debe mezclarse en la bolsa de disolvente que contiene 250 ml de solución salina con tampón citrato 10 mM y administrada mediante perfusión.

1. 1. Extraer en condiciones asépticas 15 ml de Xenleta del vial de concentrado.
2. 2. Transferir el concentrado a la bolsa de disolvente que contiene 250 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9% con tampón citrato 10 mM inyectable.
3. 3. Desechar todo el contenido no utilizado del vial de concentrado. El vial de concentrado y la bolsa de solución de disolvente son de un solo uso.
4. 4. La solución diluida debe ser transparente e incolora. Los medicamentos por vía parenteral se deben inspeccionar visualmente antes de su administración para detectar la presencia de partículas y cambios de color, siempre que la solución y el recipiente lo permitan.
5. 5. Administrar en perfusión intravenosa durante un período de 60 minutos mediante perfusión directa o a través de un equipo de perfusión intravenosa en Y que pueda estar ya en funcionamiento. Evitar una perfusión intravenosa rápida o en bolo.
6. 6. Administrar solo en perfusión intravenosa.

No se ha demostrado la compatibilidad de Xenleta reconstituido con medicamentos intravenosos, aditivos o sustancias distintas del cloruro de sodio al 0,9 % con tampón citrato 10mM en perfusión intravenosa o cloruro de sodio al 0,9 % en perfusión intravenosa. Si se utiliza una vía intravenosa común para administrar otros medicamentos además de Xenleta, la vía debe aclararse antes y después de la administración de Xenleta administrando cloruro de sodio al 0,9 % en perfusión intravenosa.

Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Venipharm

4, Bureaux de la Colline

92210 Saint-Cloud

Francia

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/20/1457/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 27 julio 2020

Fecha de la última renovación: 4 abril 2025

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos http://www.ema.europa.eu.